TW200400824A - Novel compounds - Google Patents

Description

200400824 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種新穎化合物、其製備方法、含其之醫藥 組合物及其用於治療之用途。 【先前技術】 發炎為對组織損傷或微生物侵入之主要反應且特徵為白 血球黏附至表皮、血球滲出及組織内之活化。白血球活化 可導致毒性氧物種產生（如超過氧陰離子），及釋出顆粒產物 (如過氧化酶及蛋白酶）。循環白血球包含嗜中性白血球、嗜 酸性白血球、嗜鹼性白血球及淋巴細胞。不同型態之發炎 包含不同類型之浸入白血球，該特定之輪廓係藉組織中黏 附分子、細胞素及趨化因子表現之輪廓調節。 白血球之主要功能為宿主抵抗侵入之有機體如細菌及寄 生蟲。一旦组織損傷或感染，發生一系列事件引起白血球 自循環系統局部補充至受影響之组織。白血球補充係控制 成使外來物或死亡細胞之依序破壞及噬菌作用，接著修復 組織且分解發炎浸入物。然而於慢性發炎狀態中，補充經 常不適當，分解未適當控制且發炎反應引起組織破壞。 有漸多證據顯示氣喘特徵之支氣管發炎代表特異化型態 之細胞調節免疫性，其中細胞產物如由τ-輔助細胞2 (Th2) 淋巴細胞所釋出之IL-4及IL-5可指揮粒細胞之累積及活 化，尤其是嗜酸性白血球以及較少程度之嗜鹼性白血球。 藉由細胞毒性為主之蛋白質、發炎原調節物及氧游離基之 釋出，嗜酸性白血球產生黏膜損傷並起始構成支氣管過度 84382 -10- 200400824 活性之機制。因此，阻斷Th2細胞及嗜酸性白血球之補充及 活化似乎在氣喘中具有消炎活性。此外，嗜酸性白血球與 其他疾病類型有關，如鼻炎、溼疹、刺激性腸徵候群及寄 生蟲感染。 化學激活素為涉及白血球溝通及補充之小蛋白質之大族 群（例如參見Luster,新英格蘭醫藥期刊，338, 436-445 (1998)) 。其藉廣泛種類之細胞釋出並作用而吸引及活化各種細胞 類型，包含嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、 巨噬菌、T及B淋巴細胞。有兩種主要類之化學激活素： CXC-(a)及CC-(P)化學激活素，係依據靠近化學激活素蛋白 質胺基末端之兩個保守半胱胺酸殘間之間隔加以分類。化 學激活素結合至特定細胞表面受體，其屬於G-蛋白質-偶合 之7種轉膜區域蛋白質之家族（參見Luster，1998)。該等反應 中，化學激活素受體之活化導致細胞内#5增加、細胞形狀 改變、細胞黏附分子表現增加、脫粒化及促進細胞移動（化 學增活作用）。 目前已鑑定出數種CC化學激活素受體且尤其重要地是 本發明有關一種CC-化學激活素受體-3 (CCR-3)，其優勢地 表現在嗜酸性白血球上，且亦表現在嗜鹼性白血球、肥大 細胞及Th2細胞上。作用載CCR-3之化學激活素如RANTES、 MCP-3及MCP-4已知可補充且活化嗜酸性白血球。尤其感興 趣的是趨曙紅素（eotaxin)及趨曙紅素-2，其特異地結合至 CCR-3 〇 CCR-3化學激活素t局兽JM匕&功能顯示其在H 1¾ 敏疾病如氣喘中扮演中樞角色。因此，CCR-3特異地表現在 ίο 84382 -11 - 200400824 涉及發炎過敏反應之所有主要細胞類型上作用載CCR-3之 化學激活素反應於發炎刺激而產生並作用而補充該等細胞 類型至發炎位置，該處引起其活化（如Gri册ths等人，J· ΕχΡ. Med.，179, 881-887(1994)’ Lloyd等人.，J。Exp. Med” 191， 265-273 (2000))。此外，抗-CCR-3單株抗體完全抑制趨曙紅 素與嗜酸性白血球間之相互反應（Health, Η等人，1(^!1· Invest. 99 (2)，178-184 (1997))，而CCR-3特異化學激活素之 抗體，趨曙紅素，可於動物模型氣喘中同時降低支氣管過 度反應及肺嗜酸性白血球增多症（Gonzalo等人，J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998))。因此，多條線索顯示對CCR-3受體之 拮抗劑似乎在治療各種發炎病況中極具治療用途。 除了在發炎障礙中之主要角色以外，化學激活素及其受 體載感染疾病中亦扮演重要角色。哺乳類巨細胞病毒、泡 疹病毒及痘病毒可表現化學激活素受體同源物，其可藉人 類CC化學激活素如RANTES及MCP-3受體活化（例如參見 Wells及 Schwartz, Curr. Opin. Biotech·, 8, 741-748，1997)。此 外，人類化學激活素受體如CXCR-4、CCR-5及CCR-3可作 用為哺乳類細胞受微生物如人類免疫缺乏病毒（HI V)感染 之輔受體。因此，化學激活素受體拮抗劑（包含CCR-3拮抗 劑）可用於阻斷HIV對CCR-3表現細胞之感染或預防免疫細 胞反應因病毒如巨細胞病毒之操控。 國際專利申請案公告號WOOl/24786 (Shionogi & Co. Ltd.) 揭示治療糖尿病之某種芳基及雜芳基衍生物。WO 00/69830 (Torrey Pines分子研究協會）揭示用於生物篩選之某種二氮 84382 -12- 200400824 雜環狀化合物及含其之資料庫。WO 00/18767 (Neurogen公 司）揭示作為多巴胺D4受體结抗劑之某種喊畊衍生物。美國 專利6,〇31,097及WO 99/21848 (Neurogen公司）皆是作為多 巴胺受體配位體之某種胺基異奎啉衍生物。WO 99/06384 (Recordati化學公司）揭示可用於治療下尿道神經肌肉功能 不全之喊 p井衍生物。WO 98/56771 (Schering Aktiengesellschaft) 揭示作為消炎劑之某種略p井衍生物。WO 97/47601 (Yoshitomi 醫藥股份有限公司）揭示作為多巴胺D-受體阻斷劑之某種 稠合雜環化合物。WO 96/39386 (Schering公司）揭示作神經 素拮抗劑之某種哌啶衍生物。WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)揭示可用於控制螺旋菌之 某種 11 底 11井硫 p比淀。WO 95/32196 (Merck Sharp & Dohme Limited)揭示作為5-HT ID· α结抗劑之某種底51 井、喊咬及四 氫 p比症衍生物。美國專利 5,389,635 (E.I. Du Pont de Nemours 公司）揭示作為血管緊張素-II拮抗劑之某種經取代咪嗤。歐 洲專利申請公告號 0 360 440 (Schering Aktiengesellschaft)揭 示作為心血管藥之某種咪嗤衍生物。 現在已發現CCR-3拮抗劑之新一類化合物。該等化合物可 阻斷嗜酸性白血球之移動/趨化性且因此帶有消炎性質。該 等化合物因此具有潛在之治療效益，尤其於涉及細胞類型 之疾病尤其過敏疾病（包含但不限於支氣管氣喘、過敏性鼻 炎及特應性皮膚炎）中，提供嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球 肥大細胞及Th2·細胞誘發之組織損害保護作用。 【發明内容】 84382 -13 - 200400824 據此，本發明一目的係提供式⑴之化合物： R1

(I) 其中： R1代表經取代或未經取代之芳基，· Y代表-(CRnaRnb)n_ ;

Rna及Rnb各獨立為氫或Ci-6燒基； η為1至5之整數； R2代表未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之 雜芳基； R3及R4獨立代表氫或Cj[_6烷基； 及其鹽及溶劑化物； 但下列化合物除外： N'辛基-Ν’-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}脲； N-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-(2-苯基乙基）脲； N_{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基卜Ν’-(4-曱氧基芊基） 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基卜Ν·-(2-甲基苄基）脲； {[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基卜Ν’-(3-甲基苄基）脲； 队丨[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基卜ΝΗ4-甲基苄基）脲； Ν-(4-氯苄基)-Ν、{[4-(3,4-二氯芊基)嗎啉-2-基]甲基}脲； 84382 -14 - 200400824 N-(3-氯苄基）-N’-{[4-(3,4_二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基丨脲； N-(2-氯苄基）-N'-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎淋_2_基】甲基}脲； N-[3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基}胺基）羰基]胺 基}曱基）苯基]乙醯胺甲酸鹽； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基卜n，-[4-(曱基磺醯基） 苄基]脲； 4-({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎淋-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）苯基磺醯胺； N-{[(2S)-4-(3,4-二氯节基）嗎β株-2-基]甲基卜]sf’-(4-曱氧基竿 基）脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-N，-(3,4-二曱氧基苄 基）脲； N-(3-氰基苄基）-N'-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N'-(3-甲氧基芊基） 脲； 4-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基丨胺基）羰基]胺基} 甲基）苄醯胺； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N’-[3-(三氟甲氧基） 苄基]脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}-N，-[4-(三氟甲基）节 基]脲； N-{[4_(3,4-二氯苄基）嗎啉 _2_基]甲基}-N’-[4_(1,2,3-噻二唑 -4-基）爷基]脉； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2-基]甲基}-：ΝΓ-[4-(三氟甲氧基） 84382 -15 - 苄基]脲； N-(3,5-二氯苄基）-N’-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基} 脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基卜n'-[3-(三氟甲基）苄 基]脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜氟芊基） 脲； Ν][4·(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-(3,4-二氟芊基） 膽； N-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基卜N，_(3_氟苄基）脲； N-(3,4-二氯苄基）_ν’-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基} 脲； 3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基丨胺基）羰基]胺基} 甲基）-N-曱基苄醯胺； N-{[4-(3,4-二氯爷基）嗎啉_2_基]甲基(三氟甲氧基） 芊基]脲； 3-({[({[4-(3,4-二氯节基）嗎啉_2_基]甲基丨胺基）羰基]胺基} 曱基）苯甲酸甲酯； N-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉_2_基]甲基}_N,_[2_(三氟甲基）苄 基]脲； N-{[4-(3,4-二氯爷基）嗎琳_2_基]甲基卜N’_(4_氣苄基赠； Ν-{[4-(3,4·二氯爷基）嗎啉_2•基]甲基}_N，_(2氟苄基）脈； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜N，_(4_異丙氧基苄基） 脲； 84382 • 16 - N-{[4<3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-N'-(2,4-二曱氧基苄 基）月尿； N-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉_2_基]甲基卜Ν,_[2·(4_甲氧基苯基） 乙基]脉； N-[2-(4-第三-丁氧基苯基）乙基卜N，_{[4_(3,4_:氯苄基）嗎啉 -2·基]曱基}脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基卜N,_[3_(二甲胺基）芊 基]脲； 1^-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基}_;^，_[2_(甲硫基）苄基] 脲； N-(4-氯基爷基[4-(3,4_二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基丨脲； N’-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2·基]甲基卜n-(4-甲氧基苄 基）-N-甲基脲； 4_({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]曱基丨胺基）羰基]胺基} 甲基）苯甲酸甲酯； N_{[4_(3,4-二氯；基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν，-[1-(4-氟苯基）乙 基]脲； N-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉_2_基]甲基}_Νι气甲基-^苯基乙 基）脲； 4_(U({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]曱基丨胺基）羰基]胺基} 曱基）-Ν-(1，3-嘧唑-2-基）苯磺醯胺； 4_({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基丨胺基）羰基]胺基} 甲基）苯甲酸化合物含N，N，N-三乙胺（1:1); 4_(UU[(2S；M-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]曱基丨胺基）羰基]胺 84382 -17- 200400824 基}甲基）芊醯胺氫氯酸鹽； 4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺 基}甲基）苄醯胺； 4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氣爷基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基] 胺基}甲基）苄醯胺； 3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N，N-二甲基苄醯胺； 3- ({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]曱基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N-乙基爷酿胺； N-環丙基-3-({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]曱基}胺基）羰 基]胺基}甲基）苄醯胺； 4- ({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N-甲基苄醯胺； 4-({[({[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N，N-二甲基苄醯胺； 4-({[({[4_(3,4-二氣芊基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 曱基）-N-乙基苄醯胺； N-環丙基-4-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰 基]胺基}甲基）苄醯胺； 4-(2-{[({[(23)-4-(3,4-二氯爷基）嗎琳-2-基]甲基}胺基）幾_基] 胺基}乙基）苯續酿胺； 3-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺 基}•甲基）_N-甲基卞酿胺； 义環丙基-3-({[({[(23)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺 84382 -18- 200400824 基）羰基]胺基}甲基）苯磺醯胺； N-環丙基-4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺 基）羰基]胺基}曱基）苯磺醯胺； 4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺 基}甲基）-N-曱基苄醯胺；及 N-環丙基-4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺 基）羰基]胺基丨曱基）苄醯胺。 【實施方式】 芳基R1實例包含苯基。 R1之取代基實例包含全鹵烷基、胺基磺醯基；羧基；單-及二-(烷基）胺基磺醯基；烷基磺醯基胺基；烷基羰基；環 燒基胺基談基，胺基藏基，燒基；燒氧基談基；早-及二-(燒 基）胺基羰基；未經取代之雜芳基；經烷基磺醯基胺基、烷 基羰基、烷基、烷氧基羰基、單·及二-(烷基）胺基羰基、鹵 基、燒氧基、確基、炫基績酿基、幾基、：fe氧基抵基、C1 -6 烷硫基、單-及二-(烷基）胺基或烷基羰基胺基取代之雜芳 基，卣基，燒氧基；硝基；燒基續酿基，經基，fe氧基fe 基；烷硫基；單-及二-(烷基）胺基；及烷基羰基胺基。 當R1為經取代芳基時，適當之取代基包含胺基磺醯基； 羧基；單-及二-(烷基）胺基磺醯基；Cw烷基磺醯基胺基； Cl-6燒基幾基；C3-8環燒基胺基幾基；胺基談基，Cl-6恍基， Cu6烷氧基羰基；單-及二-(Cw烷基）胺基羰基；未經取代 之雜芳基；經Ci.6烷基磺醯基胺基、CN6烷基羰基、Cw烷基、 c!_6烷氧基羰基、單-及二-(Cw烷基）胺基羰基、_基、 84382 -19· 200400824 燒氧基、稍基、Ck燒基績醯基、幾基、CK6垸氧基Ci_6燒基、 Ci-6烷硫基、單-及二-(C!-6烷基）胺基或Cw烷基羰基胺基取 代之雜芳基；_基，· Cl-6fe氧基；硝基；Ci-6燒基續醯基； 羥基；Cl-6烷氧基Ci-6烷基；Cu烷硫基；單-及二_( Ci_6烷基） 胺基；及Cw烷基羰基胺基。 當R1為經未經取代或經取代雜芳基取代之芳基時，此雜 芳基實例包含噚二唑基及三唑基。 較好，R1為未經取代或經取代苯基。 當R1為經取代苯基時，取代基包含羧基、鹵基、Ci_6烷基 磺醯基、Cw烷基磺醯基胺基、單-及二-(Cw烷基）胺基磺醯 基、胺基磺醯基、C3-8環烷基胺基羰基、單-及二-(Ck烷基） 胺基羰基；經Cw烷基、Cw烷基羰基胺基、Cw烷氧基羰基 及胺基羰基取代之雜芳基。 更好，R1為未經取代之苯基或經下列取代之苯基：4-(3-甲基-1,2,4-呤二唑-5-基）、4-(甲燒磺醯基胺基）、4-(凡]^-二 甲胺基磺醯基）、4-(胺基磺醯基）、3-(異丙胺基羰基）、3-(3-甲基-1,2,4-哼二唑-5-基）、3-(甲基羰基胺基）、4-氟-3-(甲氧 基羰基）、3-醯胺基、4-氟-3-(乙胺基羰基）、4-氟-3-(甲胺基 羰基）、3-(甲氧基羰基）、3-胺基-4-氟、3-(環丙基胺基羰基）、 3-(乙胺基羰基）、3-(甲胺基羰基）、3-羧基-4-氟、3-羧基、 3-(曱烷磺醯基）、3-(甲烷磺醯基胺基）、4_醯胺基、3-(5-甲 基-1,3,4 -号二吐-2_基）、3-(5-甲基-1,3,4-三峻-2-基）或 3-(1，3,4-哼二唑-2-基）。 車父好’ Rna及Rnb均為氧。 84382 -20- 200400824 較好，η為1。 較好，R3及R4均為氫。 當R2為芳基，其實例包含苯基。 當R2為經取代芳基，則適宜取代基包含氰基、全卣Cl 6 极基、醯胺基、卣基、C!·6燒基、Cw燒氧基羰基、單_及二 -(C^6烷基）胺基羰基、C〖-6烷氧基、硝基、Cl_6烷基磺醯基、 #坐基、Ci_6烷氧基Ci-6燒基、C!.6燒硫基-、單_及二_(c“6燒基） 胺基及Ck烷基羰基胺基。 當R2為雜芳基時，實例包含嘍吩基。 當R2為經取代雜芳基時，適宜取代基包含氰基、全由d_6 燒基、醯胺基、鹵基、Cl-6燒基、Ci_6燒氧基黢基、單-及二 -(Cl-6燒基）胺基羧基、C!·6纟克氧基、補基、基磺醯基、 羥基、Ci_6烷氧基C!-6烷基、Ci_6烷硫基-、單-及二-(Cw烷基） 胺基及Cw烷基羰基胺基。 較好，R2為未經取代或經取代苯基或未經取代或經取代 嘧吩基。 當R2為經取代苯基或嘧吩基時，適宜取代基包含鹵基。 更好，R2為經氯或氟取代之苯基或嘧吩基。 較好，R2為3 4 -二氯苯基、3,4-·一·氣冬基或2 -鼠I»塞吩-5 -基。 存在有次一類之式⑴化合物’為式（IA)

(1A) 84382 -21 - 200400824 其中 R1A為式（Μ)之基

其中R5代表C3-8環烷基磺醯基胺基、R7R8NC(0)-其中R7及R8 各可獨立代表氫或C"烷基或R7及R8可代表_(CH2)P-基其中 p為3至7之整數因而與其所鍵結之氮原子一起形成4至8員 雜環基環；胺基績酿基；竣基；單-及二-(Ck燒基）胺基續 醯基；Ci-6；fe基確醢基胺基；Ck燒基羰基；C3-8環燒基胺基 羰基；胺基羰基；Ck烷基；Ci_6烷氧基羰基；未經取代之 雜芳基；經(^-6烷基、鹵基、Ck烷氧基或羥基取代之雜芳 基；鹵基；Ci_6烷氧基；硝基；Ci_6烷基磺醯基；輕基；Ck 燒氧基Cw烷基；Cw烷硫基；單-及二_(Cl6烷基）胺基；或 Ck烷基幾基胺基； R6代表氰基、全鹵Cw烷基、氫、Cw烷基、鹵基、Cu 燒氧基或輕基；及 R2、R3及R4如前述式⑴之定義； 及其鹽及溶劑化物； 但下列化合物除外： ]^-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}_从_(3_甲基苄基）脲； N-(3-氯苄基）_n’-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉_2-基]曱基}脲； N-[3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基]胺 84382 •22· 200400824 基}甲基）苯基]乙醯胺曱酸鹽； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-N’-(3,4-二甲氧基爷 基）脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N'-(3-甲氧基苄基） 脈； N-(3,5-二氣苄基）-Ν·-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基} 脲； Ν-{[4-(3,4-二氣芊基）嗎啉-2-基]甲基卜Ν’-(3,4-二氟爷基） 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-从-(3-氟苄基）脲； Ν-(3,4-二氣苄基）-Ν’-{[4-(3,4-二氣芊基）嗎啉-2-基]甲基} 脲； 3-({[({[4-(3,4-二氣芊基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 曱基）-Ν-甲基苄醯胺； 3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）苯甲酸甲酯； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N’-[3-(二曱胺基）苄 基]脲； 3-({[({[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N，N-二甲基苄醯胺； 3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N -乙基苄醯胺； N-環丙基-3-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺 基）羰基]胺基}甲基）芊醯胺；及 84382 -23 - 200400824 3-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]曱基丨胺基）羰基]胺 基}甲基）-N-甲基苄醯胺。 當R5為未經取代或經取代雜芳基時，該雜芳基實例包含 σ 号二嗤基及三吐基。 較好’ R為羧基、鹵基、Cw燒基橫醯基、Ci_6垸基績醯 基胺基、單-及二-(Ck烷基）胺基磺醯基、胺基磺醯基、c3.8 環烷基胺基羰基、單-及二-(Cw烷基）胺基羰基、未經取代 雜芳基、經Cw烷基、Ck烷基羰基胺基、Cw烷氧基羰基或 胺基羰基取代之雜芳基。 較好，R6為氫或鹵基。 更好，R1A&含經下列取代之苯基：3-(5-甲基-1,3,4-三唑 -2-基）、3-(2 -甲基-1，3,4-三也-5-基）、3-(異丙胺基凝基）、3-(3-甲基-1,2,4-哼二唑-5-基）、3-(甲基羰基胺基）、4-氟-3-(曱氧 基窥基）、3-酿胺基、4-氟-3-(乙胺基窥基）、4-氟-3-(甲胺基 羰基）、3-(甲氧基羰基）、3-醯胺基-4-氟、3-(環丙胺基羰基）、 3-(乙胺基羰基）、3-(曱胺基羰基）、3-羧基-4-氟、3-羧基、 3-(甲烷磺醯基）、3-(甲烷磺醯基胺基）、3-(5-甲基-1,3,4-噚 二唑-2-基）或 3-(1,3,4-哼二唑-2-基）。 存在較佳次一類式⑴化合物為式（Γ)化合物

84382 -24- 200400824 其中： R1’為式（Μ·)之基

其中R5'代表Cw烷胺基羰基、經取代之雜芳基、CV6烷基羰 基胺基、鹵基、Ci-6規氧基羰基、醯胺基、C3-8環燒基胺基 幾基、獲基、Ci_6坑基績酸基或Ci_6燒基績酸基胺基； R6'為Η或卣基；及R2’為經卣基取代之苯基。 較好，Μ'代表3-(5-甲基-1,3,4-三唑-2·基）苯基、3-(異丙胺 基羰基）苯基、3-(3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基、3-(甲基 叛基胺基）苯基、4 -^-3-(甲氧基幾基）笨基、3-酿胺基苯基、 4-氟-3-(乙胺基羰基）苯基、4-氟-3-(甲胺基羰基）苯基、3-(甲 氧基羧基）苯基、3-醯胺基-4-氟苯基、3-(環丙胺基数基）苯 基、3-(乙胺基羰基）苯基、3-(甲胺基羰基）苯基、3-羧基-4-氟苯基、3-叛基苯基、3-(甲燒績醯基）苯基、3-(甲燒績酿基 胺基）苯基、3-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基）苯基或3-(1,3,4-嘮 二嗤-2-基）苯基。 較好’R2'為3,4-二氣苯基、3,4-二氟苯基或3-氯-4-氟苯基。 較好’標記之位置之立體化學性為（S)。 據此，提供式（Γ)化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有進一步較佳次一類之式（I)化合物為式（Γ’） 84382 -25- 200400824

r2 (η 其中： R1為在4-位置被經取代之雜芳基、Ci _6燒基績酿基胺基、 Ν,Ν-二(^_6烷基胺基磺醯基、胺基磺醯基或醯胺基取代之苯 基；及 R2”為經鹵基取代之苯基或經鹵基取代之嘧吩基。 較好，R1"為4-(3-曱基-1,2,4-三唑-5-基）苯基、4-(甲烷磺 醯基胺基）苯基、4-(N,N-二甲胺基磺醯基）苯基、4-(胺基續 醯基）苯基或4-醯胺基苯基。 較好，R2”為3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基 或2-氯-噻吩_5_基。 較好，標記，*’之位置之立體化學性為（s)。 據此，提供式（I”）化合物或其鹽或溶劑化物。 存在有進一步較佳次一類之式（I)化合物為式（IB) 〇

84382 • 26 - 200400824 其中： R9為單-或二-(Cl-6烷基）胺基羰基或C3-8環烷基胺基羰基。 較好，R9為乙胺基羰基、環丙胺基羰基或二甲胺基羰基。 較好，R9為4-乙胺基羰基、3-環丙胺基羰基或3-二甲胺基 窥基。 據此’提供式(ΊΒ)化合物或其鹽或溶劑化物。 本發明適宜化合物為實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、 24 ' 25、26 ' 27 ' 28、29、3卜 33、34及35 ° 本發明較佳化合物為實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10 、 11 、 12 、 13 、 18 、 20 、 22 、 28 、 31 、 33 、 34及35 。 本發明更佳化合物為實例卜2、3、4、5、6、7、12、22、 28 、 31 、 33及34 〇 本發明特佳化合物為實例i、2、12、22、28、31、33及 34 ° 式（I)化s物之適五鹽包含生物可接受性鹽及非生理可接 受性但可用彡製備式⑴化合物及其醫藥可接受性鹽之鹽。 若適當’酸加成鹽可衍生自無機或有機酸，例如，氫氣酸、 氫溴酸、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、 丁二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁締二酸鹽、順丁缔二 fet鹽、1 - ♦呈基-2 -甲齡睡 ' ψ 雙蛵苯酸鹽、甲烷磺酸鹽 '曱 酸鹽或三氟乙酸鹽。 溶劑化物之實例包含水合物。 某些式（I)化合物可含有對營α 口有對旱性原子及/或多鍵，且因此可 从382 •1Ί、 200400824 存在有一或多種立體異構物。本發明包含所有式（I)化合物 之立體異構物，包含幾何異構物及光學異構物，無論為個 別立體異構物或包含消旋改質之混合物。 通常，較好式（I)化合物係呈單一對映異構物或非對映異 構物。 某些式（I)化合物可存在數種互變體之一。需了解本發明 包含所有式（I)化合物之互變體，無論為個別互變體或其混 合物。 有關'’芳基”代表單環及雙環碳環芳族環，例如茶基及苯 基，尤其是苯基。 任何芳基之適宜取代基包含1至5個，較好1至3個選自下 列所成組群之取代基：雜環基羰基；環烷胺基磺醯基；胺 基確S鱼基，竣基，早-及二-(燒基）胺基確6¾基；基續酿基 胺基；烷基羰基；環烷基胺基羰基；胺基羰基；烷基；烷 氧基談基，早-及二-(坑基）胺基談基；未經取代之雜芳基； 經烷基、自基、烷氧基、羥基取代之雜芳基；i基；烷氧 基，硝基，板基績酿基；控基；燒氧基基；坑硫基；单_ 及二-(烷基）胺基；烷基羰基胺基；氫；氰基；全_烷基及 酿胺基。 有關"雜芳基”代表含1-4個選自氮、氧及硫之雜原子之單 環雜環芳族環。雜環芳族環實例包含噻吩基及哼二唑基。 任何雜芳基之適宜取代基包含1至5個，較好1至3個選自 下列之取代基：氰基、全鹵烷基、醯胺基、卣基、烷基、 規氧基援基、單-及二-(烧基）胺基談基、fe氧基、梢基、規 84382 -28- 200400824 基磺酿基、輕基、規氧基垸基、燒硫基、單_及二_(燒基）胺 基及垸基羰基胺基。 有關”烷基”代表宜含有高達6個碳原子之對應烷基之直 鍵及分支鍵脂族異構物。 有關”環烷基”代表宜含有3-8個碳原子之飽和脂環例如環 丙基。 任何雜環基之適宜取代基包含燒基、鹵基及幾基。 有關''雜環基”代表含2至6個，宜3至5個礙原子及1至3個 選自氮、氧及硫之雜原子之單環雜環狀脂族環。雜環實例 包含旅淀基。 任何雜環基之適宜取代基包含環烷基羰基、胺基羰基、 垸基磺醯基胺基、烷基羰基、環烷基胺基羰基、烷基、烷 氧基羰基、：fe基胺基羰基、_基、燒氧基、硝基、燒基績 醯基、輕基、燒氧基烷基、烷硫基、單-及二-(燒基）胺基、 及烷基羰基胺基。 有關"鹵素"或”鹵基”代表換、溴、氯或氟，尤其是氟及氯。 式（I)化合物及其鹽及溶劑化物可藉後述方法製備，構成 本發明之又一目的。 據此’提供一種製備式（I)化合物之方法，該方法包括使 式（II)化合物與式（III)化合物反應：

84382 -29- 200400824 [其中： R、Y、r3、R4及R2如式（I)之定義，及u為脲-形成基]， 且隨後若需要，進行下列視情況步驟之一或多步騾： ⑴使式（I)化合物轉化成其他式⑴化合物； (ii)移除任何必要之保護基； (ill)製備所形成化合物之鹽或溶劑化物。 脲-型成績為衍生自可將羰基及離去基導入胺基化合物 之反應物之基。脲-形成基實例包含咪唑基羰基及氣羰基， 且當R4為氫，則可使用4-硝基苯氧基羰基。可衍生該基之 試劑分別為1，Γ-羰基二咪唑、碳醯氯及氯甲酸4-硝基苯基 酯。適宜之脲-形成基為4-硝基苯氧基羰基。 典型上’式（II)化合物及式（III)化合物在適宜溶劑如極性 有機溶劑如二氯甲烷中，在周圍溫度下如約18_25°C以適宜 鹼如三級胺例如三乙胺處理。 式（ΠΙ)化合物之製備可使式（IV)化合物：

R (IV) 其中： R4及R2如前述式⑴之定義； 與式U-L之化合物（其中U前述定義之脲-形成基且l為離 去基）反應。適宜離去基為鹵基如氯。 乙 式（IV)化合物與化合物U-L在適宜鹼如三級胺例如三 84382 -30- 200400824 胺存在下之反應係在適宜溶劑如二氯甲烷中在適宜溫度例 如-5至+5°C之溫度，進行一段時間例如3-5小時。 其中R4為氫之式（IV)化合物可藉反應（a)或反應（c)製備。 式（IV)化合物之S-對映異構物可藉反應（b)製備。 反應（a).式（V)化合物與式（VI)化合物反應

其中R2如式（I)之定義且A為經保護胺基，宜為溱醯亞胺基， 接著使胺基去保護，獲得其中R4為氫之式（IV)化合物，亦即 式（IVR)化合物

(IVR) 其中R2如式（I)之定義，及視情況使所得式（IVR)對映異構物 解析； 或； 反應（b).前述之式（V)化合物與式（VIA)化合物反應：

(VIA) 其中A如前述式（VI)定義，接著使胺基去保護，獲得其中R4 為氫之式（IV)化合物之相對對映異構物，亦即式（IVE)化合物 84382 -31· 200400824

(1VE) 其中R2如前述定義。 反應（c). 使式（VII)化合物水解：

I τ k y

N 〇2 R (VII) 其中T為三氟乙醯基，及R4及R2如前述式（I)定義，及视情況 使所得式（IV)化合物之對映異構物解析。 對反應（a)及（b)兩者而言，式（V)化合物與式（VI)或（VIA) 化合物間之反應中中間物二醇（I VBR)及（IVBE)之環化反 應，典型上在如下之Mitsunobu條件下進行： 典型上，式（V)化合物與式（VI)或式（VIA)化合物於適當溶 劑如四氫呋喃中之混合物在適當溫度（宜在溶劑回流溫度） 在惰性氣體（宜在氮氣）中宜攪拌20-24小時。接著添加其他 溶劑且混合物冷卻（較好0-5°C )。添加適宜之膦（宜為三苯膦） 且混合物攪拌直至所有固體溶解。接著以較好10-15分鐘期 間添加偶氮化合物宜為偶氮二羧酸二異丙酯同時溫度維持 <7°C。使混合物靜置一段時間（較好2-3小時），接著宜溫至 20-25°C。再靜置一段時間（宜4-6小時）後，又添加膦及偶氮 化合物。又靜置一段時間（較好20-24小時）後，反應混合物 84382 -32- 200400824 濃縮至幾近乾燥。添加適宜之醇（較好丙-2-醇）且重複濃縮 步驟；接著重複添加醇及濃縮步騾。又添加醇且混合物加 熱至較好65-75°C之溫度。適宜期間（較好20-45分鐘）後，所 得漿液冷卻（較妤20-25°C )，接著靜置（較好1.5-3小時），隨 後過濾單離產物。濾床以更多醇洗滌接著在35-45°C真空乾 燥，分別獲得經保護態之式（IVR)或式（IVE)化合物。 典型上如下述自產物移除保護基。經保護態之式（IVR)或 式（IVE)化合物於適當極性溶劑（宜為水）之漿液加熱至升溫 (較好70-75°C )接著以濃無機酸（較好濃硫酸）逐滴處理。混合 物接著在升溫加熱（較好溶劑之回流溫度）適宜時間（較好 20-24小時），隨後反應混合物冷卻至20-25°C接著以適宜極 性溶劑（較好二氯甲烷）洗滌。接著滴加鹼（較好0.880氨溶 液），溫度維持在20-25°C。接著又添加極性溶劑，接著分離 水相並又以極性溶劑萃取。合併之有機萃取液以水洗滌接 著蒸發至乾。再溶解殘留物並蒸發極性溶劑獲得式（IVR)或 式（IVE)化合物。 上述經保護態之式（IVR)或式（IVE)化合物之製備方法亦 可以兩步騾進行，其中分別單離式（IVBR)或式（IVBE)中間 化合物：

A

OH

OH

(IVBR)

OH

(IVBE) 其中A如前述式（VI)及（VIA)之定義且R2如前述式（I)定義。 84382 -33 - 200400824 典型上，式（V)化合物與式（VI)或式（VIA)化合物於適當溶 劑如四氫呋喃中之混合物在適當溫度（宜在溶劑回流溫度） 在惰性氣體（宜在氮氣）中宜攪拌20-24小時。又添加式（V)化 合物且混合物在適宜溫度（較好在溶劑回流溫度）在惰性氣 體（宜在氮氣）中宜攪拌3-6小時。反應混合物接著冷卻（較好 20-25°C )及藉添加適當輔溶劑（較好二異丙醚）使化合物沉 澱。式（IVBR)或式（IVBE)化合物藉過濾單離，又以輔溶劑 洗滌及真空乾燥。 接著可自式（IVBR)或式（IVBE)化合物藉類似上述式（V) 化合物與式（VI)或式（VIA)化合物間反應之條件，製備式 (IVR)或式（IVE)經保護態之化合物，但略去添加膦及偶氮化 合物前之回流期間。 反應（c)一般藉使式（VII)化合物於適當溶劑（例如甲醇及 水之混合物）之溶液攪拌，並添加適當鹼例如碳酸鉀而進 行。混合物在適當溫度例如20-25°C攪拌適當時間例如16-20 小時，接著真空中移除有機溶劑。接著添加水且混合物以 適宜有機溶劑例如乙酸乙酯萃取。合併之有機相以水及飽 和氯化納水溶液洗務後，以適當乾燥劑例如硫酸納乾燥， 過濾及真空蒸發溶劑。粗產物接著藉快速層析純化。 使用本技藝已知技術例如使非對映異構鹽接受製備性對 掌高性能液體層析儀（對掌性HPLC)或藉分段結晶，而自消 旋產物亦即式（IVR)化合物解析出式（IVE)化合物。 式（VII)化合物可藉由式（VIII)化合物與式（IX)化合物反 應而製備 84382 -34- 200400824

其中： T、R4及R2如前述式（VII)之定義及L2為離去基。適宜離去 基L2為鹵基例如氯。 式（VIII)化合物與式（IX)化合物間之反應進行典型上係使 式（VIII)化合物於適宜溶劑（例如Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中在惰 性氣體（例如氮氣中）中攪拌，添加適宜驗（例如碳酸4甲）及適 宜活化劑（例如破化麵）。式（IX)化合物於適宜溶劑（例如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺）之溶液滴加至該混合物中。混合物接著 在適宜溫度（例如20-25°C )攪拌適宜時間（例如16-20小時） 後，真空移除揮發成分。殘留物分配於適宜有機溶劑（例如 二氯曱燒）及飽和驗水溶液（例如飽和碳_酸#3水溶液）之間。 有機相接著以額外飽和驗水溶液及水洗滌後，以適當乾燥 劑（例如硫酸鎂）乾燥，過濾及真空蒸發溶劑，獲得粗產物。 粗產物藉快速層析純化。 式（VIII)化合物可藉式（X)化合物與式（XI)化合物反應而 製備： N— Η

ο NH

T 〇

R (xl 其中R4及T如前述式（VII)之定義及1為烷基，較好為乙基。 84382 •35- 200400824 式（X)化合物與式（XI)化合物間之反應進行典型上係使式 (X)化合物於適宜溶劑（例如甲醇）中在惰性氣體（例如氮氣 中）中攪拌，接著添加式（XI)化合物於適宜溶劑（例如乙 醚）。混合物接著在適宜溫度（例如20-25°C )攪拌適宜時間（例 如20-40小時）後，真空移除揮發成分。殘留物溶於適宜有機 溶劑（例如甲醇）真空移除揮發成分。 式（II)化合物可自其他式（II)化合物藉包括保護、反應及 去保護之適當步驟之程序製備。此程序之實例為使其中Y 為-CH2-及R1為3-羧基-4-氟苯基及R3為氫之式（II)化合物之 胺基官能基進行保護。適宜保護基為tBoc。接著羧基官能 基以例如（三甲基矽烷基）疊氮曱烷予以烷化，接著移除 tBoc。 式（II)化合物、某些式（IV)化合物、某些式（V)、（VI)化合 物、某些式（VII)化合物、某些式（VIII)、（IX)、（X)及（XI)化 合物為已知、市售化合物及/或可藉已知類似程序製備，例 如合成方法之標準參考書所述者，例如J. March，高等有機 化學第 3版（1985), Wiley Interscience 〇 式（III)、（IVBR)及（IVBE)化合物被認為新穎。 據此，提供式（III)化合物。 又提供式（IVBR)化合物。 又提供式（IVBE)化合物。 式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物包含可使用習知程序 進行之任何轉化，但尤其是該轉化包含使一 R1基轉化成另 一 R1 基。 84382 -36 - 200400824 上 述轉化可使用任何適者女、、土 — αm _ 條件下進行。因此 含·· k田万法在所選用特足基所決定之 一Rl基轉化成另一Rl基之適宜方法包 ⑷使^表經燒氧基羰基取代之芳基之以轉化成代表經 1’2’4-%„峻_5_基取代之芳基之…基，·此轉化可使用適當之 益决哀形成％序進行，例如以適當經基胺處理適當保護之 式⑴化合物； (b)使代表經燒氧基羰基取代之芳基之以轉化成代表經 叙基取代之芳基之Ri基；此轉化可使用適當之習知水解程 序進行，例如以適當鹼處理適當保護之式⑴化合物； ⑷使代表經幾基取代之芳基之轉化成代表經酿胺基 取代之芳基m ;此轉化可使料#之習知胺化程序進 行，例如以適當胺在適宜肽偶合劑及若需要之適宜活化劑 存在下，處理適當保護之式（1)化合物； 月 (句使代表經羧基取代之芳基之…基轉化成代表經2·烷基 -1，3,4-嘮二唑-5-基取代之芳基之厌！基；此轉化可藉式⑴之 適苴保護之化合物與肼基甲酸烷酯反應形成第一中間物， 接著使第一中間物以無機酸水解形成第二中間物，接著以 適宜原酯形成環；及 (e)使代表經羧基取代之芳基之Rl基轉化成代表經2·烷基 -1，3,4-哼二唑-5-基取代之芳基之Ri基；此轉化可藉式⑴之 適苴保護之化合物與肼基甲酸烷酯反應形成第—中間物， 接著使第一中間物以無機酸水解形成第二中間物，接著以 適宜碳醯亞胺酸酯形成環。 84382 •37· 200400824 上述轉化若適宜可在本文所述任何t間化合物上進行。 上述任何反應中之適宜保護基為本技藝習知使用者。形 成及移除此保護基之方法為適合欲保護之分子之習知方 法，例如述於合成方法之標準參考書者，例如P J Kocienski， 保護基（1994)，Thieme。 就任何上述反應或方法而言，可使用習知加熱及冷卻之 方法，例如分別為電加熱罩及冰/鹽浴。若需要可使用習知 純化方法，例如結晶及管柱層析。 若適當，式（I)化合物之個別異構態可使用習知程序如非 對映異構衍生物之分段結晶或對掌性高性能液體層析儀 (對掌性HPLC)而製備成個別異構物。 化合物之絕對立體化學性可使用習知方法決定如X-射線 結晶學。 式（I)化合物之鹽及溶劑化物可依據習知程序製備及單 離。 本發明化合物可依據下列分析測試體外生物活性： (a) CCR-3結合分析 使用CCR-3競爭結合SPA(閃蒸鄰近分析）評估新穎化合物 對CCR-3之親和性。由穩定表現CCR-3之K562細胞製備之細 胞膜（2.5微克/洞）與0.25毫克/洞之小麥胚芽凝集素SPA珠粒 (Amersham)混合並於結合缓衝液（HEPES 50 mM、CaCl2 1 mM、MgCl2 5 mM、0.5% BSA)中在 4°C 培育 1.5 小時。培育 後，添加20 pM [1231]趨曙紅素（Amersham)及增加濃度之化 合物（ΙρΜ至30#M)且於96洞盤中在22°C培育2小時接著在 84382 -38- 200400824

Microbeta盤計數計上計數。總分析體積為100微升。將數據 套入參數對數方程式分析競爭性結合數據。數據報導為得 自至少兩個實驗之平均pIC5G值（抑制50%之[1251]趨曙紅素 結合之化合物濃度之負對數）。 (b) 嗜酸性白血球趨化性分析 化合物評估其對嗜酸性白血球趨化性之抑制效果。界標 準CD 16細胞耗盡作用使用Miltenyi細胞分離管柱及前述磁 性 Super Macs magnet (Motegi & Kita, 1998;免疫學期刊， 161:4340-6)自人類末梢血液純化嗜酸性白血球。細胞再懸 浮於RPMI 1640/10% FCS溶液中並與攜鈣素-AM (分子碳針 公司）在371培育30分鐘。培育後，在400g離心嗜酸性白血 球5分鐘並以2.2百萬/毫升再懸浮於RPMI/FCS中。細胞接著 在增加濃度之化合物（1 pM至30 #M)存在下於37°C培育30 分鐘。就對照反應而言，細胞僅以RPMI/FCS培育。激動劑 趨曙紅素（EC8〇濃度）添加至96洞趨化性盤之下部隔室中（5 微米滤紙：Receptor技術公司）。於濾紙盤之上端隔室添加 嗜酸性白血球（50微升之2百萬個細胞/毫升）並在37°C培育 45分鐘。移除保持在趨化性濾紙上端之細胞且在螢光盤讀 取機上讀取該盤而定量已經移動之嗓酸性白血球數量。將 數據套入參數對數方程式分析化合物對嗜酸性白血球趨化 性之效果之抑制曲線。使用下列方程式產生函數？1^值（fpK〇 (Lazareno & Birdsall, 1995, Br. J. Pharmacol 109:1110-9)。

JpKi = ia〇 】丨[激動劑] EC 50 84382 -39- 200400824 實例化合物於CCR-3結合及/或嗜酸性白血球趨化性分析 中測試（分析（a)及（b))。於CCR-3結合分析中測試之實例化 合物帶有之pIC50值在6.6至9.1之範圍。於CCR-3嗜酸性白血 球趨化性分析中測試之實例化合物帶有之fpKi值述於下表： 實例編號 fpKi 2 9.2 22 10.1 28 8.9

其中本發明化合物具有潛在效益之消炎效果之疾病狀態 實例包含呼吸道疾病如支氣管炎（包含慢性支氣管炎）、支氣 管擴張、氣喘（包含過敏原誘發之氣喘反應）、慢性窘迫性肺 疾病（COPD)、膀胱纖維變性、竇炎及鼻炎。亦包含胃腸道 疾病如腸發炎疾病包含發炎性腸疾病（如科隆氏疾病或結 腸溃瘍）及對放射線暴露或過敏原暴露之續發性腸發炎疾 病。

再者，本發明化合物可用以治療腎炎；皮膚疾病如牛皮 癖、澄療、過敏性皮膚炎及過度反應；苳具有發炎成分之 中樞神經系統疾病（如阿茲海默氏疾病、腦膜炎、多發性硬 化）、HIV及AIDS痴呆。 本發明化合物亦可用於治療鼻息肉、結膜炎或搔癢。 其中本發明化合物具有潛在效益之疾病狀態實例包含心 血e病況如動脈硬化、末梢血管疾病及自發性嗜酸性白血 球過多徵候群。 84382 •40- 200400824 本發明化合物可用於免疫抑制劑且在治療自動免疫疾病 具有利用性’如移植後之異體組織排斥、風濕性關節炎及 糖尿病。 本發明化合物亦可用於抑制腫瘤遷移。 王要相關疾病包含氣喘、C〇pd及上呼吸道之發炎疾病包 含季節性及長年性鼻炎。 熟知本技藝者將了解本文所謂之治療欲延伸包含預防及 治療以產生之病況。 如上述’式（I)化合物可作為治療劑。 因此本發明又一目的係提供一種式（I)化合物或其生理可 接受性鹽或溶劑化物作為活性治療劑之用途。 因此亦提供一種式（I)化合物或其生理可接受性鹽或溶劑 化物用於治療發炎病況如氣喘或鼻炎之用途。 依據本發明另一目的，係提供式（I)化合物或其生理可接 受性鹽或溶劑化物用於製造供治療發炎病況如氣喘或鼻炎 之醫藥之用途。 本發明又令一目的係提供一種治療患有或易患有發炎病 況如氣喘或鼻炎之人類或哺乳類個體之方法，該方法包括 投與有效量之式（I)化合物或其生理可接受性鹽或溶劑化 物。 依據本發明之化合物可以任何便利方式調配供投藥。 因此又提供一種醫藥組合物’包括式⑴化合物或其生理 可接受性鹽或溶劑化物以及視情況之一或多種生理可接受 性稀釋劑或載劑。 84382 -41- 又提供一種製備此醫藥組合物之方法，包括使式⑴化合 物或其生理可接受性鹽或溶劑化物與—或多種生理可接受 性稀釋劑或載劑混合。 本發明化合物例如可調配成供口服、吸入、經鼻、頰内、 非經腸道或直腸投藥，較好供口服投藥。 供口服#藥之錠劑及膠囊可含有習知賦形劑如黏合劑例 如糖漿、、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃耆膠、殿粉樹膠、 纖維素或聚乙烯基说咯垸酮；填充劑例如乳糖、微晶纖維 素、糖類、玉米殿粉、磷酸舞或山梨糖醇；潤滑劑例如硬 腊酸鎂、硬脂酸、滑石'聚乙二醇或氧化矽；崩解劑例如 馬铃薯殿粉、交聯羧甲基、纖維素納或殿粉乙醇酸麵；或濕 潤劑如月桂基硫酸鈉。錠劑可依據本技藝已知技術包衣。 口服液體製劑可成例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、 糖漿或甘草劑，或可成乾燥產品在使用前以水或其他適宜 載劑復原。此液體製劑可含習知添加劑如懸浮劑例如山梨 糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖衆、明膠、#1甲基纖維 素、幾甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食性脂脉；乳 化劑例如㈣脂、山梨糖醇奸單油酸酿或阿拉伯膠；非水 性載體(可包含可食性油)例如杏仁油、分館椰子油、油醋、 丙二醇或乙醇；或保存劑例如對，基苯甲酸甲g旨或丙酿或 山梨酸。該製劑若適當亦可含有緩衝鹽、墙味劑、著色及/ 或甜味劑（如甘露糖醇）。 朴供頰内投樂而言’該組合物可以f知方式製成錠劑或扁 84382 -42 - 200400824 該化合物亦可調配為栓劑如含習知栓劑基劑如可可奶油 或其他甘油g旨。 本發明化合物亦可調配成以丸粒注射或連續灌注之供非 經腸道投藥且可呈單位劑型，例如安瓿、小瓶、小體積灌 注或預填充針筒、或添加有保存劑之多劑量容器。該组合 物可製成於水性或非水性載體中之溶液、栓劑或乳液且可 含有調配劑如抗氧化劑、緩衝劑、抗微生物劑及/或張力調 節劑。或者，活性成分可為粉劑而在使用前以適宜載體如 殺菌無熱源水復原。該乾燥固體可藉由將殺菌粉劑高壓熱 填入個別殺菌容器中或藉由將殺菌溶液高壓熱填入各容器 並冷凍乾燥而製備。 本發明化合物及醫藥組合物亦可與其他治療劑組合使 用，如抗組織胺劑、抗膽鹼能劑、消炎劑如皮質留類例如 丙酸氟替松（fluticasone)、二丙酸倍羅美沙松（beclomethason) 、吱喃酸莫美松（mometasone)、催胺希諾（triamcinolone)丙 酉同化物或布代松耐（budesonide);或非類固醇消炎藥 (NSAIDs)如色胺酸#3、尼多可米（nedocromil)鈉、PDE-4抑 制劑、白三烯拮抗劑、iNOS抑制劑、胰蛋白酶及彈性酶抑 制劑、β-2整合素拮抗劑及腺苷2a激動劑；或β腎上腺劑如 沙美技（salmeterol)、沙普他莫（salbutamol)、伏莫特 (formoterol)、芬特醇（fenoterol)或特布琳（terbutaline)及其 鹽；或抗感染劑如抗生素藥劑及抗病毒劑。需了解當本發 明化合物與其他藉吸入或鼻内路徑正常投藥之其他治療劑_ 組合投藥時，所得醫藥組合物可藉吸入或鼻内路徑頭藥。 84382 -43 - >824 本發月化合物投藥量宜為例如0.001至500真多/八 重，較好O.Oi至500亳克/八斤Μ 至5心克/公斤體 斤^ Η 毛克/公斤㈣，更好⑽至Η)0毫克/公 斤阮重，且以任何適當次數 攝取詈仅梁如母曰1至4次。當然精確 Ilk例如治療適應症、 之特定路徑而變。 讀疾届況、及所選投藥 整個說明書及下列φ 4主I ^ 中叫專利靶圍中，除非另有說明，否 八·！匕括及其變化詞需了艇音私a人匕 而了知意扣包含所稱之整數或步騾或 ^ —不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟群。 本發明將參考下列之非限制實例加以說明。 為避免誤解’表中所列之…基上之游離鍵代 至分子其餘部分之點。 鍵π 而了解，為澄清用，說明例及實例之化合物以編號表示， 二如”說明例3”及”實例26,，。戶斤代表之化合物結構對實例而 〇歹]於表1 土 3及對說明例而言列於表*至5 0 二1般實驗細φ 管柱，條件及玟-涂 質量導向自動化製備性高性能液體層析儀使用lCabz+5 微米（5厘米Χίο毫米内徑）管柱進行，使用兩種溶劑系統進行 梯度溶離，（Α) 0.1%曱酸之水，及（Β)95%乙腈及〇 5%甲酸 (水’流速8毫升/分鐘。質量分光計係使用vg Platform質 里分光計’以HP11 〇〇二極陣列偵測器及精確流量分流進行。 LC/MS A Μ. 使用下列液體層析質譜分光計（LC/MS)系統： 此系統使用3微米ABZ+PLUS(3.3厘米χ4·6毫米内徑）管柱 84382 -44 - 200400824 ，以溶劑溶離：Α-0·1°/〇 v/v甲酸+0.077% w/v乙酸铵之水； 及8-95:5乙腈：水+0.05%\//¥甲酸，流速3毫升/分鐘。使用下 列梯度方式：100% A歷時0.7分鐘；A+B混合物，梯度輪廓 0-100% B歷時3.5分鐘；在100% B維持1分鐘；回至100% A 歷時0.2分鐘。 LC/MS系統使用微質量分光計，以電喷霧離子化模式， 正及負離子切換，質量範圍80-1000 a.m.u. 熱噴霧質譜 在HP 5989A引擎質量分光計上測定熱噴霧質譜，+ve熱噴 霧，熱源溫度250°C，探針溫度120°C (桿）、190°C (尖），偵 測質量範圍100-850 a.m.u.。化合物以於10微升之包括65% 甲醇及35% 0.05M乙酸銨水溶液之溶劑混合物注射，流速 0.7毫升/分鐘。 固相萃取（離子交換） ” SCX”代表Isolute Flash SCX-2硫酸固相萃取匣。 以疏水性熔料分離有機/水相 ”疏水性熔料”代表配置PTFE溶料孔徑5.0微米之Whatman 聚丙烯過遽管。 所有溫度為°C。 說明例 說明例1 ·· 2,2,2-二氣-1^_(嗎淋-2_基甲基）乙酿胺 於嗎啉-2-基曱基胺（3.1克）之甲醇（70毫升）攪拌溶液中在 氮氣下添加三氟乙酸乙酯之乙醚溶液（5毫升於20毫 升乙酸），以飽和碳酸氫鋼水溶液、水及食鹽水洗滌及乾 84382 -45 - 200400824 燥。混合物在22°C攪拌30分鐘後，真空移除所有揮發物。 殘留物溶於甲醇（10毫升）且再度於真空移除揮發物獲得白 色碎冰泡沫之標題化合物（4.9克）。 熱噴霧質譜m/z 213 [MH+]。 梦明例2 : N-{[4-(3,4-二氣芊某）嗎啉-2·某1甲其卜2.2 2_二中 p醯胺 於說1例1 (3_3克）之N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）擾拌溶 液中在氮氣下添加碳酸鉀（2.46克）及碘化鈉（2.12克）。於混 合物中滴加3,4-二氣芊基氣（2毫升）之N，N-二甲基甲醯胺（1〇 毫升）溶液。混合物在22 °C攪拌18小時後，真空移除揮發 物。殘留物分配於二氯甲烷（100毫升）及飽和碳酸鈉水溶液 (5〇愛升）之間。有機相依序以額外飽和碳酸納水溶液（2X5〇 毫升）及水（50毫升）洗滌後，以硫酸鎂乾燥，過滤及真空蒸 發溶劑獲得淡黃色油。該油在90克矽膠匣上藉Biotage快速 管柱層析以25%乙酸乙酯之環己烷溶離，獲得無色油之標題 化合物（2.97克）。 1^/1^/1^2.63分鐘，質譜111/2 371[?411+]。 說明例3 :『4-(3,4-二氳芊某）噁呲-2_基〗甲基胺 於說明例2 (2.97克）之曱醇（15毫升）及水（5毫升）攪拌溶液 中，添加碳酸鉀（5.53克）。混合物在22°C攪拌18小時後，真 空移除曱醇。添加水（25毫升）且混合物以乙酸乙酯（3 X 30毫 升）萃取。合併之有機相以水（5毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (10毫升）洗滌後，以硫酸鈉乾燥，過濾及真空蒸發溶劑，獲 得淡黃色油。此油在90克碎膠匣上藉Biotage快速管柱層析 -46- 32 1 84382 200400824 以75:8:1二氯甲烷/乙醇/〇 88〇氨溶液溶離。合併所需溶離份 且真芝蒸發溶劑獲得無色油之標題化合物〇 85克）。 LC/MS/Rt 1.77分鐘，質譜m/z 275 [MH+]。 软明例4 :丨嗎啉-2-某1甲某胺（另一仝虚Λ 2-[(3,4-二氯爷基）胺基]乙醇（化學摘要4〇172_〇6_3，〇98〇 克）及2-(環氧乙烷基甲基）_1Η_異啕哚 克）< 混合物在80°C及氮氣中攪拌3小時。所得固體物以濃 硫酸（1.5毫升）處理接著在i5(rc攪拌24小時。混合物以水 (1〇〇毫升）處理接著以乙酸乙酯（2χ1〇〇毫升）洗滌。暗色水相 使用5 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化至約ρΗ 12 ’接著以乙酸乙酯 (2x100^升）萃取。合併之有機萃取液以水及食鹽水洗滌， 乾燥（Na2S〇4)及真空濃縮，獲得棕色油之標題化合物（1 〇2 克）。 質譜 m/z 275 (MH+)。 1^~^~1~1_11(28)-4-丄3,4-二氪芊某）噁呲-2_基1甲某胺其 (消旋混合物，8克）藉製備性對掌性_HPLc分離成 其單一對映異構物。使用2"χ22厘米ChiralpakAD20微米管 柱（Merck自我填充之DAC系統）乙95:5:0.1 (v/v)庚貌：絕對乙 醇：二乙胺溶離（流速：55毫升/分鐘歷時40分鐘，uv偵測225 π米）進行分離，樣品負載製劑：毫克樣品於2〇毫升32 (v/v)絕對乙醇：系統溶離液。 如下獲得標題化合物（2_49克）：製備性HPLC駐留時間23.0 分鐘。 簠AAU另一程序） 84382 •47- 200400824 說明例7 (1.00克）於水（8.5毫升）中之漿液加熱至75°C接著 以濃硫酸（2.5毫升）逐滴處理。混合物接著回流加熱。23小 時後’反應混合物冷卻至22 °C接著以二氯甲烷（6毫升）處 理。接著冷卻下滴加880氨溶液（7毫升）。添加更多二氯甲烷 (10毫升）。分離水相且以更多二氯甲烷（1〇毫升）萃取。合併 之有機相以水（5毫升）洗滌接著蒸發至乾。殘留物再溶於二 氯甲烷及蒸發溶劑，獲得油狀產物（662毫克）。 金明例6 : 1-rr2SV4-(3,4-二氪芊基）嗎毗某〗甲基胺^D· 酒石酸之翰1 :1 説明例3 (0.613克）溶於甲醇（12.3毫升）。添加D-酒石酸 (0.335克）且漿液加熱回流50分鐘。使混合物冷卻至〇_5。(：且 過濾收集沉澱獲得白色固體之標題化合物（0.4克）。 ee * 76% ee 對掌性分析11?1^(€：11以1?3]^八〇管柱，4.6\ 250毫米，溶離 液50:50:0.1]^011见011:丁胺，流速〇.5毫升/分鐘，1^#、測 220奈米），^8.9分鐘。 盡明例7 : 2-丨4-(3,4-二氣芊某）嗎4 基甲某卜異吲哚 二酮 2-[(3,4-二氯苄基）胺基]乙醇（2.038克）及（S)-2-(環氧乙烷 -2-基甲基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮（2.032克）之四氫呋喃 (3.3毫升）混合物攪拌並在氮氣中回流加熱。21 5小時後，添 加更多四氫呋喃（12.5毫升）且混合物冷卻至3〇c。添加三苯 膦（2.793克）且混合物授拌直至所有固體溶解。接著以丨之分 鐘添佳偶氮二羧酸二異丙酯（2.1毫升）維持溫度<7»c。2 25 84382 -48- 200400824 小時後，混合物溫至22°C。5.3小時後，添加更多三苯膦（121 毫克）及偶氮二羧酸二異丙酯（0_09毫升）。22.5小時後，反應 混合物濃縮至幾近乾。添加丙-2-醇（12毫升）並重複濃縮， 再重複一次。添加更多丙-2 -醇（12毫升）且混合物加熱至7〇 C。〇，5小時後’浆液冷卻至2 2 C接著又2小時後，收集產物。 該床以丙-2-醇（2x4毫升）洗滌接著在40 °C真空乾燥獲得產 物（2.622克）。 說明例8 :丨4-(3,4-二氣芊基）嗎啉·2·某1甲基胺某甲龄碰早 笨酯 三乙胺（0.09毫升）添加至說明例3 (0.150^.，0.545毫莫耳） 之二氯甲烷（3毫升）之20°C及氮氣下攪拌之溶液中。溶液冷 卻至0°C且滴加氣甲酸4-硝基苯酯（0.121克）之二氣甲烷（1毫 升）。所得混合物在〇°C攪拌4小時。溶液溫至20°C，以食鹽 水（4毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及真空蒸發。在矽膠上藉 Biotage快速層析，以35%乙酸乙酯之環己烷溶離，獲得標 題化合物（0.2克）。 LC-MS Rt 3.1 分鐘，質譜m/z 441 [MH+]。 說明例9 :丨（28)-4-(3,4 -二氣卞基）嗎淋-2-基1甲基胺基甲酸4_ 硝基苯酯 類似說明例8所述程序自說明例5 (0_225克）及氯甲酸4-硝 基苯酯（0.182表）製備說明例9，獲得標題化合物（0.2克）。 LC-MS Rt 3.1 分鐘，質譜m/z 441 [MH+]。 說明例10 :『(2S)-4-a4-二氪芊基）嗎啉·2-某1甲某胺 類似說明例5所述程序製備說明例10。製備性HPLC滯留 84382 -49· 200400824 時間28.3分鐘。 兔1月例11 :丨（2S)-4-(id^氟芊某）嗎啉-2-某1甲基胺某甲龄 4-硝基笨酿 類似Μ明例9所述程序自說明例1〇及氯甲酸4-硝基苯酯 製備說明例11。 !^-1^以2.52分鐘，質譜111/2;4〇8[1^11+]。 盡明例12 :〖（2S)-4-(3,4^·氟芊某、嗎呲_2某Ί甲基胺某甲醢 4-硝某茉酯 類似.實,,,Ί 5戶斤述程序製備說明例12。 質譜 m/z 466 [ΜΗ+]。 盡明例 13 : Ν’-(3-{3-Κ2?^·(3,4_:愈:¾:篡、嗎啉-2_某甲篡1 藤基甲基丨茉甲醯基）肼淼酸第三丁酯

i例16 (〇.626克）iN，N_二甲基甲醯胺（5.5毫升）溶液以1-羥基苯并三唑（0.174克）、1-(3-二甲胺基丙基）·3·乙基碳二醯 亞胺氫氯酸鹽（0.283克）、胼基甲酸第三丁酯（〇12〇克）及 Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.174毫升）處理，且反應在室溫攪拌 Π小時。溶液接著以二氣甲燒（30毫升）稀釋並碳酸氫鈉水溶 液（25笔升）及稀氯化鈉水溶液（2 χ 25毫升）依序洗滌。使用疏 84382 •50- 200400824 水性熔料（12¾升）分離有機相並直接排至scx (1〇克）離子 父換匣（以曱醇預處理），接著以甲醇及1〇% 〇 88〇氨/甲醇溶 離。合併王要落離份並蒸發獲得黃色膠之標題化合物（〇 48〇 克）。 1^-1^:1^ = 2.22分鐘。 氣明例 14 : l-『（2S)-4-(3,4^·!^ 某）噁啉-2-甚甲其 基羰基芊某）服 0

ΜΑΙ1(〇·48〇克）以4Μ氯化氫之二呤烷（1〇毫升）在室溫 處理，隨後半小時後添加甲醇（3毫升）。在室溫又2 5小時 後，么液綸縮至乾及殘留物直接等量負載至兩個SCX (1 〇克） 離子X換匣（以甲醇預先處理）上，並以甲醇及0.880氨/ 甲醇溶離。合併所有主要溶離份並蒸發獲得黃色玻璃膜之 標題化合物（0.374克）。 LC-MS: Rt = 1.78分鐘。 蓋JIMJA:『(2S)-4-(3-氯-4-氟^某甲甚】胺某甲酸 肖基茉酯 84382 •51· 200400824

氯曱酸4-硝基苯酯（〇· 102克）之無水二氯甲烷（5毫升）在〇°C 以說明例17 (0.13克）及三乙胺（0.070毫升）之無水二氯甲烷 (2毫升）溶液逐滴處理。在室溫攪拌18小時後，混合物真空 濃縮。在碎膠（Varian Bond-Elut匣，5克）上層析純化，以乙 酸乙酯/環己烷梯度溶離，獲得無色油之標題化合物（〇. D 克）。 LC-MS: Rt = 2.66分鐘，質譜m/z 424 [MH+]。 遂明例16 : K2SV4-rr5-氪歧哈-2-某、甲签1鳴啉-2-基ί甲甚脖 類似旌明例5所述程序製備說明例16。 對掌製備性HPLC滯留時間25.2分鐘。 說明例I7 .『（2S)-4-|Y5-氪破吩_2_基）甲某·μ馬4 -2-基1甲幕脸 基甲酸4-梢某苽酿 類似鼓明例9所述程序自說明例]6及氯甲酸4-硝基苯酯 製備說明例17。 1><3-]\/18:幻2.58分鐘，質譜111/2：412[]^11+]。 邀1明例18 : 第二二X氣羰某胺甚-f其1-2-氣-笨酸甲酯

84382 .52· 200400824 於5-[[[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]甲基]-2-氟-苯甲酸 (如四面體通訊，（1993)，34(39)，6263-4製備）之二氣甲烷（4 毫升）及甲醇（4毫升）之溶液中添加（三甲基矽烷基）疊氮甲烷 (0.9M之己烷溶液，4.8毫升）。溶液在室溫攪拌1小時。真空 移除溶劑。殘留物藉矽膠（1〇克Varian Bond-elut匣）上層析純 化，依序以8:1至6:1環己烷/乙酸乙酯溶離，獲得無色油之 標題化合物（0.388克）。 LC/MS: Rt 2.91分鐘，m/z 301 [MNH4+]。 說明例19 : 5-胺某甲基-2-氟-苯甲酸甲酯氤氳_睡

說明例18 (0.60克）溶於4M氯化氫之二吟燒（8毫升）中且溶 液在20°C攪拌40分鐘。真空移除溶劑獲得白色固體之標題 化合物（0.435克）。 LC/MS: Rt 1.18分鐘，m/z 184 [MH+]。 說明例20 : (3-乙基胺基甲醯基-芊某）胺甚甲酸篦二_了啼

於3-[[[(l,l-二曱基乙氧基）羰基]胺基]曱基]-2-氟-苯曱酸 (0.980克）之四氫呋喃（25毫升）溶液中添加η%二甲胺基丙 84382 •53 · 200400824 基）-3-乙基碳二醯亞胺氫氣酸鹽（0.750克）接著在氮氣中激 烈攪拌下添加三乙胺（0.543毫升），且混合物在22°C攪拌1.5 小時。添加2M乙胺之四氫呋喃溶液（6.0毫升），且混合物在 20°C攪拌18小時。混合物蒸發至乾且殘留物分配於水及乙 酸乙酯之間。分離有機相，乾燥（MgS04)且真空蒸發。殘留 物藉矽膠層析純化，以含0.5%三乙胺之乙酸乙酯溶離，獲 得標題化合物（0.345克）。 LC/MS: Rt = 2.62^# > f lfm/z 296 [MNH4+] ° 說明例21 : 3-胺基甲基-N-乙基芊醯胺三氣乙酸鹽

,CF3COOH 於說明例20之二氯曱燒（1毫升）溶液中，添加三氟乙酸（1 毫升）及混合物在22 °C攪拌直至所有起始物消耗完畢（藉 LC/MS)。混合物蒸發至乾，並添加甲苯及再蒸發兩次。殘 留物以乙醚分散形成白色固體，且真空蒸發乙醚，獲得三 氟乙酸鹽之標題化合物。 NMR (D6DMSO) 8.55(lH,t,NH); 8.25(3H,bs,NH3+); 8.0(lH,bs, CH), 7.85(lH,bd,CH); 7.6 (lH,bd,CH); 7.53(lH,dd,CH); 4.1 (2H,bs,CH2); 3.3(2H,m,CH2); 1.15(3H,t,CH3) 說明例22:『（2SV4-0-氣-4-氟芊基）嗎啉-2-基甲基1胺基甲酸 第三-丁酯 84382 -54- /〜,，/0200400824

BocHN (2-嗎啉基甲基）-胺基甲酸1,1-二甲基酯[CAS 186202-57-3] (0.26克）之二氯甲烷（5毫升）溶液以三乙胺（0.167毫升）及3-氯-4-氟爷基溴（0.27克）。攪:摔18小時後，混合物直接施加至 SCX離子交換匣（10克）上以甲醇接著以10% 0_880氨/甲醇溶 離而純化。主要溶液真空蒸發獲得無色膠之標題化合物 (0.37 克）。 LC-MS: Rt =2.46分鐘，質譜m/z 359 [MH+]。 說明例23 . C-IT2S)-4-(~3 -氣-4-^^基）嗎淋-2-基〗甲基胺 Η,Ν '

說明例22 (0.36克）之二氯曱烷（1毫升）溶液以三氟乙酸（1 毫升）處理並靜置1小時。混合物真空濃縮且殘留物分配於 二氯曱烷及碳酸氫鈉水溶液之間；分離相且有機相乾燥 (MgS04)，過濾及真空蒸發溶劑，獲得無色膠之標題化合物 (0.25克）。 LC-MS: Rt = 0.70分鐘，質譜m/z 259 [MH+]。 84382 -55- 200400824 說明例24:3-{3-『(28、-4-(3,4-二氣_基-)嗎淋-2=基甲基1脲盖 甲某丨苽甲酸；含三乙胺之

使用實例15所述程序利用說明例12及4-(甲氧基羰基）苯 基乙酸製備。 LCMS m/z 452 [MH+]。 說明例25 : (4-乙某胺某甲醯某-芊基）胺某甲酸第三-丁酯 h3c

類似說明例20所述程序製備。 LCMS m/z 279 [MH+]。 愈_明例26 :―4-胺基f基迅基-芊gi胺酸鹽 h3c

2 類似說明例21所述程序徒用4 n w〇1 一 斤使用4.0 M HC1之ι，4-二噚烷替代 三氟乙酸及二氣甲燒而製備。 LCMS m/z 179 [MH+]。 實例 84382 -56 - 200400824 合成方法A 實例5

於說明例9 (0.408克）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中 添加說明例19 (0.2克）及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.346毫升）。 溶液在2 0 °C擾摔18小時。混合物施加至續酸離子-交換g (1 〇 克’ Isolute SCX，以甲醇預處理）中。匣以甲醇溶離，接著 以10% 0.880氨之甲醇溶離。主要溶離份真空蒸發獲得黃色 膠。殘留物溶於乙酸乙酯（50毫升）且溶液以2N氫氧化#5 (30 毫升及15毫升χ2)洗滌。合併之水性洗液以乙酸乙酯（3〇毫升） 萃取。合併之有機萃取液以水（20毫升）洗滌，乾燥（MgS04) 並真空濃縮，獲得油狀標題化合物（0.377克）。 1^/1^1^2.61分鐘，111/7 484 [1^+]。 合成方法B 實例2

於說里..till (〇.〇47克）及N-羥基乙烷醯亞胺醯胺（〇·〇37克） 之絕對乙醇（1毫升）溶液中，添加乙氧化鈉（21〇/〇 wt乙醇溶 84382 -57- 200400824 液，0.1毫升）。於溶液中添加預乾燥之4埃粉末分子篩（0.230 克）。懸浮液回流加熱5小時。過濾懸浮液且真空蒸發溶劑。 殘留物藉碎膠（10克Varian Bond-elut匣）層析純化，依序以環 己烷/乙酸乙酯/5%甲醇之氯仿溶離，獲得白色固體之標題 化合物。 LC/MS Rt 2.65分鐘，m/z 490 [MH+]。 合成方法C 實例15

於實例5 (0.210克）之甲醇（5毫升）溶液中添加2N氫氧化鈉 (1毫升）。溶液在20°C攪拌2小時。真空移除溶劑。殘留物溶 於水（5毫升）中並使用2H氫氯酸酸化至pHl。懸浮液施加至 續酸離子-交換匣（2x10克，Isolute SCX，以水預處理）中。 匣以水接著以5%三乙胺之甲醇溶離；主要溶離份真空蒸 發，獲得無色油之標題化合物（0.246克）。 1^/1^1^2.42分鐘’111/2 470 [1^+]。

合成方法D 84382 -58- 200400824 實例7

於f例15 (0·043克）之N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中 添加N，N - 一異丙基乙基胺（0.026¾升）、1·藉基苯并：唆 (0.013克）及1-(3_二甲胺基丙基）_3-乙基碳二醯亞胺氫氯酸 鹽（0.017克）。溶液在20°C攪拌5分鐘接著以三乙胺氫氯酸鹽 (0.036克）處理。〇.75小時後，溶液又以N，N_:異丙基乙基胺 (0.026毫升）處理並於密封小瓶中攪拌18小時。混合物施加 至磺酸離子-交換匣（5克，Is〇lute SCX，以甲醇預處理）中。 S以曱醇接著以10% 0.880氨之甲醇溶離；主要溶離份真空 蒸發’獲得油。殘留物在秒膠（1 〇克Varian Bond-elut匣）上， 依序以環己烷/乙酸乙酯/5%曱醇之二氯甲烷溶離，獲得標 題化合物（0.020克）。 比舰8 1^2.45分鐘，111/2 497 [1411+]。

金成方法E

84382 -59- 原乙酸二乙酯（ο 54毫升）添加至說明例14 (0·〇47克）中且 混合物加熱至l6〇t歷時18小時。冷卻後，混合物以甲醇（2 毫升）稀釋並直接負載至SCX (2克）離子交換匣（以甲醇預處 理）上，並以曱醇接著以10〇/〇 0 880氨/甲醇溶離。合併主要 溶離份並蒸發獲得淡黃色膜，其在矽膠（Varian B〇nd_elut 匣，1克）上，依序以〇%、5%及1 〇〇/。甲醇/乙酸乙酯溶離，獲 得2個不純透明無色膜。該等再度合併且使用質量導向之 HPLC純化。合併適當溶離份並蒸發獲得透明無色膜之標題 化合物（0.0021克）。 LC/MS : Rt = 2.07分鐘，質譜m/z [MH+] 458。 合成方法F 實例22

乙醯胺酸乙酯氫氯酸鹽（0.011克）以氫氧化鈉（0.112毫升 之0.0915克之甲酵（2.86毫升）溶液）處理，且混合物搖晃2分 鐘後，靜置分鐘。上澄液接著藉針筒移至含說明例14 (〇·〇39克）之厚壁密封小瓶（反應小瓶TM)中；混合物回流加熱 1又1/4小時，並冷卻獲得橘色膠。該膠溶於甲醇（1毫升）並 84382 -60- 200400824 直接負載至SCX (2克）離子交換匣（以甲醇預處理）上，並以 甲醇接著以10% 0.880氨/甲醇溶離。合併主要溶離份並蒸發 獲得透明無色膜’其又使用質量導向之HPLC純化。合併適 备i離份並蒸發獲得透明無色膜之標題化合物（〇 〇〇35克）。 LC/MS . Rt = 2.02分鐘，質譜m/z [MH+] 457。

合成方法G ：HJ!LlU_J-『(2S)-4-(3,4-二籲，：¾:某啉某甲甚卜 LLU1号二唑-2-甚苄其、Η早

說明例14 (0.114克）中添加原乙酸三乙酯q 3毫升）且在氮 氣下回流加熱18小時。冷卻後，混合物以甲醇稀釋並直接 施加至磺酸離子交換匣（5克，Is〇lute scx，以甲醇預處理） 上。匣以甲醇接著以5%三乙胺之曱醇溶離且主要溶離份真 空濃縮。殘留物又在矽膠上以Bi〇tageTM快速層析純化，以 4〇〇··8:1接著300:8:1接著2〇〇:8:1及接著以1〇〇:8:1二氯甲烷/ 乙醇/0.880氨溶液溶離。合併所需溶離份且真空蒸發溶劑， 獲得透明膠之標題化合物（〇 0025克）。 1^/1\/18尺12.12分鐘’131/2 444 [1^111+]。 下表描述之其他實例係依據前述方法或類似方法製備。 84382 -61 - 2004⑽824

R

N1H 表 on

NIH 〇 N丨 R, 實 例 編 號 合成 方法 R1 R2 位置⑺之 立體化學性 計算之I 分子量 最小質量異 構物之觀察 分子量 (LC/MS) [M+H]+，除 非另有說明 1 C+D CH3 0 3,4-:-CIPh S 493.438 493 2 B σ ΝΧ Ο h3c 3,4-二-CIPh S 490.393 490 3 A+C+D ch3 ο 人 3,4-二-FPh S 460.528 461 4 A V H3c NH T 0 3,4-二-CIPh S 465.38 465 84382 62- 200400824 實 例 編 號 合成 方法 R1 R2 位置(*)之 立體化學性 計算之 分子量 最小質量異 構物之觀察 分子量 (LC/MS) [M+Hf，除 非另有說明 5 A 入/CH3 3,4-:-CIPh S 484.359 484 6 C+D ? 〇/ nh2 3,4-二-ClPh s 451.356 451 7 A+C+D jQT 為八ch3 3,4-^i-CIPh s 497,401 497 8 A+C+D jQT 〇人属 H 3,4-二-CIPh s 483.374 483 9 A 〇 3,4-^i-FPh s 433.459 434 10 A+C+D χγ 3,4-二-CIPh s 469.347 469 63- 84382 200400824 實例編號1112131415*16+18 合成 方法 R1 R2 位置(*)之 立體化學性 計算之 分子量 最小質量異 構物之觀察 分子量 (LC/MS) [M+H]+ ’ 除 非另有說明

A+C+D

A+C+D

B

A+C+D

A+C

A+C

A 84382 〇

3,4-二-FPh

S 458.512 459 〇 h3c n

3,4-二-FPh

S 446.501 447

HX

O^^OH

HO 0^·ο^0 3,4-二-FPh 3,4-二-FPh 3,4«IPh 3,4-二-FPh 3,4dh -64 -

S

S

S

S

S 457.484 432.474 470.33 419.43 486.421 458 433 470 420 486 200400824 實 例 編 號 合成 方法 R1 R2 1位置(*)之 立體化學性 計算之 分子量 最小質量異-構物之觀察 分子量 (LC/MS) [M+H]+，除 非另有說明 19 A 〇分〇 3,4-^-FPh S 453.512 454 20 A h3c η 。气 3,4^-FPh S 468.526 469 21 E N—N 3,4-二-FPh S 457.48 458 22 F N—N 3,4-二-FPh S 456.49 457 23 G N—N 3,4-二-FPh S 443.45 444 28 A 〇 3-CI,4-FPh S 462.956 463 31 A 0 2-氯魂吩-5-基 S 450.991 451 *實例15為三乙銨鹽 +實例16為氫氯酸鹽

84382 -65 - 200400824

實 例 編 號 合成 方法 R1 R2 位置c*〇之立 體化學性 計算之 分子量 最小質量異構 物之觀察分子 量(LC/MS) [M+H]+，除非 另有說明 24 B N—0 3,4-二-CIPh S 490.393 490 25 A n CH3 3,4-二-FPh S 468.526 469 26 A ,xr 3,4_ 二 _FPh S 482.553 483 27 A h2’ w〇 3,4-二-FPh S 454.499 455 29 A 0 3-CI,4-FPh S 434.902 435 30* A 0 2-氣p塞吩-5-基 S 422.93 423 84382 -66- 200400824

實 例 編 號 合成 方法 R9B 計算之 分子量 最小質量異構 物之觀察分子 量(LC/MS) [M+H]+，除非 另有說明 32 A 0 479.41 479 33 C+D Η 491.42 491 34 C+D 479.416 479 84382 67- 200400824 表4 Ϊ1

說明例 編號 R1 R2 位置(*)之立 體化學性 12 MeO„C\ .CH?NHCO- 3,4-二-CIPh S 13 tBuOCONHNHCO^^^^Ci^NHCO· 3,4-:-FPh S 14 H2_HC〇\^^CH2NHCO- u 3,4-Ji-FPh S 15 〇2NOl01 3-CI,4-F-Ph S 16 H 2-氯p塞吩-5-基 S 17 °2XU 2-氯魂吩-5-基 S 22 tBuOCO- 3-CI,4-F-Ph S 23 H 3-CI,4-F-Ph S 84382 -68 - 200400824 表 Γ"—---- j說明例 編號 18 19** 20

21* h3c *說明例21為三氟乙酸鹽 "說明例19為氫氯酸鹽 84382 -69 -

Claims (1)

1. 200400824 拾、申請專利範園： 1 一種式（I)之化合物：

   其中： R1代表經取代或未經取代之芳基； Y代表-(CRnaRab)tt-; Rna及Rnb各獨立為氫或Cu燒基； η為1至5之整數； R2代表未經取代或經取代之芳基或未柄 之雜芳基； *取代或經取代 R3及R4獨立代表氫或Cl_6烷基； 及其鹽及溶劑化物； 但條件為下列化合物除外： 1^苄基-况-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2-基]甲基}脲； N-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉_2_基]甲基}#，_(2_苯基乙基） 脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2-基]甲基}-从-(4-曱氧基节基） 脲； Ν·{[4_(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-(2-甲基芊基） 脲； 84382 200400824 N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜N，-(3-曱基苄基） 脲； Ν·{[4-(3,4·二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν，-(4·甲基芊基） 脲； Ν-(4-氯爷基）-Ν'-{[4-(3,4-二氯爷基）嗎琳·2-基]甲基}脲； 义(3-氯爷基）->1'-{[4-(3,4-二氯^^基）嗎琳_2-基]甲基}脲； ^^-(2-氯爷基)-]^'-{[4-(3,4-二氯爷基）嗎4_2-基]甲基}脲； ]^-[3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎琳-2-基]甲基}胺基）羰基] 胺基}甲基）苯基]乙醯胺曱酸鹽； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎淋-2-基]曱基}-Νΐ-[4·(甲基續酿基） 苄基]脲； 4-({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）苯基磺醯胺； N-{[(2S)-4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-(4-曱氧基 苄基）脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν·-(3,4-二甲氧基 苄基）脲； Ν-(3-氰基苄基）·π-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基} 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]甲基卜Ν·-(3·甲氧基苄基） 脲； 4_({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）爷醯胺； >Η[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜Ν·-[3-(三氟甲氧基） 84382 .9. 200400824 苄基]脲； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν·-[4-(三氟甲基） 苄基]脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-[4-(1,2,3-4: 唑-4-基）芊基]脲； Ν-{[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-[4-(三氟甲氧基） 苄基]脲； Ν-(3,5-二氯苄基）-Ν'-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基} 月尿； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-[3-(三氟甲基） 苄基]脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-(2,4-二氟苄基） 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-(3,4-二氟苄基） 脲； Ν-{[4-(3,4-二氯午基）嗎琳-2-基]甲基}-Ν’-(3 -氟爷基）脉； Ν-(3,4-二氯芊基）_：ΝΓ-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]曱基} 脲； 3_({[({[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉-2-基]曱基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-Ν-甲基爷醯胺； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基】甲基卜Ν'-[2-(三氟甲氧基） 苄基]脲； 3·({[({[4-(3,4·二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 曱基）苯甲酸甲酯； 84382 200400824 N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜Ν'-[2·(三氟甲基） 苄基]脲； Ν·{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-(4-氟苄基）脲； N-{[4-(3,4-二氯爷基）嗎啉_2_基]甲基}-Ν’-(2-氟节基）脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν'-(4-異丙氧基节 基）赚； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基卜Ν·-(2,4-二甲氧基 苄基）脲； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基}_ν’-[2·(4-甲氧基苯 基）乙基]脲； Ν-[2-(4-第三丁氧基苯基）乙基]^_{[4_(3,4_二氯爷基）嗎 啉-2-基]甲基}脲； Ν-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν’-[3-(二曱胺基） 苄基]脲； Ν-{[4-(3,4-二氯芊基）嗎啉_2_基]甲基卜ν'-[2-(甲硫基）苄 基]脲； Ν-(4-氰基苄基）^_{[4_(3 4_二氯爷基）嗎啉_2•基]甲基} 脲； Ν - {[4-(3,4-—氯卞基）嗎琳-2-基]甲基}"-Ν-(4-甲氧基爷 基）-Ν-曱基脲·， 4-(U({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基}胺基）羰基]胺基} 曱基）苯甲酸曱酯； N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基1曱基}-Ν、[1-(4-氟苯基）乙 基]脉； 84382 200400824 N-{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基丨甲基苯基 乙基）脲； 4-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-Ν-(1，3-嘍唑-2-基）苯磺醯胺； 4-({[({[4-(3,4-二氯苄基;)嗎啉_2_基]甲基丨胺基）羰基]胺基} 甲基）苯曱酸化合物含Ν,Ν,Ν-三乙胺（1:1); 4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氣芊基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基] 胺基}甲基）芊酿胺氫氯酸鹽； 4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基] 胺基}甲基）爷醯胺； 4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基] 胺基}甲基）爷酿胺； 3-({[({[4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N,N-二甲基苄醯胺； 3- ({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2_基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N -乙基爷酿胺； N-環丙基-3-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基） 羰基]胺基}甲基）苄醯胺； 4_({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2·基]甲基}胺基）羰基]胺基} 曱基）-N-甲基苄醯胺； 4- ({[({[4_(3,4-二氧苄基）嗎啉_2_基]曱基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N,N-二甲基苄醯胺； 4-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）-N-乙基苄醯胺； 84382 200400824 N-環丙基-4-({[({[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基） 羰基]胺基丨曱基）苄醯胺； 4-(2-{[({[(2S)-4-(3,4-二氯爷基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰 基]胺基}乙基）苯磺醯胺； H{[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羧基] 胺基}甲基）-N-甲基芊醯胺； N-環丙基-3-({[({[(2S)-4-(3,4-二氣芊基）嗎啉_2_基]甲基} 胺基）羰基]胺基}甲基）苯磺醯胺； N-環丙基-4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基} 胺基）羰基]胺基}甲基）苯磺醯胺； 4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氣苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基] 胺基}甲基）-N-甲基苄醯胺；及 環丙基_4-({[({[(2S)-4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基} 胺基）羰基]胺基}甲基）苄醯胺。 2. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中R1為未經取代 或經取代之苯基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R1為經下 列取代之苯基：4-(3-甲基-1,2,4-，号二唑-5-基）、4-(曱烷石黃 醯基胺基）、4-(N,N-二甲胺基磺醯基）、4-(胺基磺醯基）、 3-(異丙胺基羰_基）、3-(3-甲基-1,2,4-11号二吐-5-基）、3-(甲 基羰基胺基）、4-氟-3-(甲氧基羰基）、3-醯胺基、4·氟-3-(乙 胺基羰基）、4-氟-3-(甲胺基羰基）、3-(曱氧基羰基）、3-醯 胺基_4·氟、3-(環丙基胺基羰基）、3-(乙胺基羰基）、3-(甲 胺基羰基）、3-羧基-4-氟、3-羧基、3-(甲燒橫酿基）、3-(甲 84382 200400824 燒磺醯基胺基）、4-醯胺基、3-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基）、3-(5-甲基-l，3,4-三唑-2-基）或 3-(1，3,4-噚二唑-2-基）。 4.如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中Rna及Rnb 均為氫。 5'如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中η為1。 6.如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R3及R4均 為氣。 7·如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R2為未經 取代或經取代苯基或未經取代或經取代嘍吩基。 8·如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R2為經氯 或氟取代之苯基或嘍吩基。 9_如申請專利範園第1或2項之式（I)化合物，其中R2為3,4-—氯笨基、3,4-二氟苯基或2-氯ρ塞吩-5-基。 1Q·—種式（ΙΒ)之化合物 R

   其中： R9為單-或二-(Ck烷基）胺基羰基或C3_8環烷基胺基羰 基； 或其鹽或溶劑化物。 84382 200400824 11.如申請專利範圍第1〇項之式（IB)化合物，其中R9為乙胺基 羰基、環丙胺基羰基或二甲胺基談基。 泛如申請專利範圍第⑺或丨丨項之式（IB)化合物，其中R9為4· 乙胺基羰基、3-環丙胺基羰基或3_二甲胺基羰基。 13·如申請專利範圍第1或1 〇項之化合物’係選自實例之化合 物。 Η如申請專利範圍第j或1〇項之化合物，係選自實例1、2、 3 ' 4、5、6、7、8、9、1〇、η、12、13、14、15、16、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、31、 33 、 34及35 。 15. 如申請專利範圍第1或1〇項之化合物，係選自實例i、]、 3、4、5、6、7、8、9、1〇、η、π、13、18、20、22、 28 、 31 、 33 、 34及35 。 16. 如申請專利範圍第1或1〇項之化合物，係選自實例1、2、 3、4、5、6、7、12、22、28、31、33及34。 邊申°青專利範圍第1或1 〇項之化合物，係選自實例1、2、 12、 22、 28、 31 、 33及34。 18· 一種製備如申請專利範園第1項之式（I)化合物之方法，該 方法包括使式（11)化合物與式（III)化合物反應： U、 84382 其中： R

   N R4 V 、FT (III) 200400824 R、Y、R、汉4及尺2如申請專利範園第1項式⑴之定義， 及U為膽-形成基， 且隨後若需要’進行下列視情況步驟之一或多步驟： (1)使式⑴化合物轉化成其他式⑴化合物； (ii) 移除任何必要之保護基； (iii) 製備所形成化合物之鹽或溶劑化物。 I9. 一種式（III)之化合物 U、N^V"0、 R V R (III) 其中U為脲-形成基且R2及R4如申請專利範園第1項式⑴ 之定義。 20· —種式（IVBR)之化合物

   OH (IVBR) 其中A為經保護胺基及R2如申請專利範園第1項式⑴之定 義。 21. —種式（IVBE)之化合物 A I

   (IVBE) 84382 200400824 其中A為經保護胺基及r2如申請專利範圍第1項式⑴之定 義。 22. 如申請專利範圍第i項之式⑴化合物或其生理可接受性 鹽或溶劑化物，係作為活性治療劑之用途。 23. 如申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其生理可接受性 鹽或溶劑化物，係用於治療發炎病況如氣喘或鼻炎之用 途。 24. —種如申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其生理可接 觉性鹽或溶劑化物用於製造供治療發炎病況如氣喘或鼻 炎之醫藥之用途。 25·—種治療患有或易患有發炎病況如氣喘或鼻炎之人類或 哺礼類個體之醫藥组合物，該組合物包括有效量之如申 吨專利範圍第1項之式⑴化合物或其生理可接受性鹽或 溶劑化物。 26. 一種醫藥组合物，包括如申請專利範圍第1項之式⑴化合 物或其生ί!可接$性鹽或溶劑化物以及視情況之一或多 種生理可接受性稀釋劑或載劑。 84382 10- 200400824 柒、指足代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式

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