TW200306985A - New compound - Google Patents
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Description
200306985 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） (一） 發明所屬技術領域 本發明係關於作爲醫藥是有用之新穎脂胜肽 (lipopeptide)化合物及其鹽類。 (二） 先前技術 在 USP 5,3 76,6 3 4、5,5 6 9,646、W0 96/1 1 210 及 W0 99/4 0 108，其揭示脂胜肽化合物及其醫藥可接受性鹽類， 其具有抗微生物活性（尤其是抗真菌活性）。 (三） 發明內容 本發明關於新穎脂胜肽及其鹽類。 具體而言，其關於新穎脂胜肽化合物及其鹽類，其具有 抗微生物活性（尤其是抗真菌活性，其中真菌可包括曲黴菌 (Asperqillus)、隱球酵母菌（Cryptococcus)、假絲酵母 菌（Candida)、毛黴菌（Mucor)、放射黴菌（Actinomyces)、 組織孢漿菌（Histoplasma)、皮生真菌（Dermatophyte)、 斑黴（Malassezia)、鎌孢菌（Fusarium)等），在 0 -1，3-葡聚糖合成酶上具有抑制活性，且其進一步的被預期用於人 類或動物之卡氏肺囊蟲感染（例如卡氏肺囊蟲肺炎）預防及/ 或治療處理，關於其製備方法、含其之醫藥組成物、及人 類或動物之傳染病（包括卡氏肺囊蟲感染（例如卡氏肺囊蟲 肺炎））預防及/或治療處理之方法。 200306985 製備 明之目標脂胜肽化合物爲新穎且可經由下列通式（I)
其中 R1 R2 R3 R4 爲氫或醯基， 爲肢甲釀基、經保遵之fe基（低）院基、胺基（低）院 基、經保護之胍基（低）烷基、胍基（低）烷基或經一 或多個羥基取代之低烷基胺基（低）烷基， 爲氫或羥基， 爲經保護之胺基（低）烷基、胺基（低）烷基、雜環羰 基（低）烷基、低烷基胺甲醯基（低）烷基、經保護之 羧基（低）烷基、羧基（低）烷基、經保護之胍基（低） 烷基、胍基（低）烷基、二低烷基胺基（低）烷基、選 擇性地經一或多個選自羥基及低烷氧基之適當取 代基取代之低烷基胺基（低）烷基、胺基（低）烷醯基 胺基（低）烷基或羥基（低）烷基，及 200306985 R5爲經保護之羥基或羥基， 或其鹽類。 新穎脂胜肽化合物（I)或其鹽類可經由下列所例示之反 應流程加以製備。
200306985 方法1
OH
R4-X (VII) 或其反應衍生物 或其鹽 或其在羥基上之反應衍生物 或其鹽
0H
Rl 或其鹽 200306985 方法2
OH
-11 - 200306985 方法3
OH
脫去反應 -_►
OH
12 200306985 方法4
OH
或其在胺基上之反應衍生物 或其鹽
Rl-OH (VIII) 或其在羧基上之反應衍生物 或其鹽
OH
-13- 200306985 方法5
OH
或其在胺基上之反應衍生物 或其鹽
OH
-14- 200306985 起始化合物（II)或其鹽可經由例示於下列反應流程之 方法加以製備。
方法A
OH
或其之反應衍生物 或其鹽 或其在羥基上之反應衍生物 或其鹽 (X)
0H
200306985
方法B
OH
或其鹽
OH
-16- 200306985 方法c
OH
-17- 200306985
方法D
OH
或其鹽
OH
-18- 200306985 其中 R1、R2、R3、R4及R5如上所定義， R1 a 爲醯基， R2a 爲經保護之胺基（低）烷基或 經保護之胍基（低）烷基， R2b 爲胺基（低）烷基或 胍基（低）烷基， R2 c 爲胺基（低）院基’ R2d 爲經一或多個羥基取代之低烷基胺基（低）烷基， R4a 爲經保護之胺基（低）烷基或 經保護之狐基（低）烷基， R4 b 爲胺基（低）院基或 胍基（低）烷基， R4c 爲胺基（低）烷基， R4d 爲經一或多個羥基取代之低烷基胺基（低）烷基， R5a 爲經保護之羥基， R5b 爲羥基， R5c 爲羥基保護基，及 X 爲鹵素。 新穎脂胜肽化合物（I)之適當鹽類爲醫藥可接受性及傳統 無毒性鹽類，且可包括鹼或酸加成鹽，例如無機鹼鹽，例 如鹼金屬鹽（如，鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（如，鈣鹽、 -19- 200306985 鎂鹽等）、銨鹽； 有機鹼鹽，例如，有機胺鹽（如，三乙基胺鹽、二異丙基乙 基胺鹽、卩比B定鹽、甲卩比D定鹽、乙醇胺鹽、一乙醇肢鹽、一 環己基胺鹽、N，N，-二苄基伸乙二胺鹽、4-二甲基胺基卩比D定 鹽等）； 無機酸加成鹽（如，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽 等）； 有機羧基磺酸加成鹽（如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽' 順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲擴酸鹽、苯 磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等）； 鹼性或酸性胺基酸鹽（如，精胺酸、天冬胺酸、魅胺酸等）。 本案以上及之後所述之各種定義的適當實例及例示（本 發明欲包含於此範圍內）詳細說明如下： 所使用之“低，，一詞欲表示山_6基，除另有規定外。 “一或多個，，之適當實例爲1至6之數目’其中較佳之數 目爲1至3，最佳之數目爲1或2。 “鹵素”之適當實例爲氟、氯、溴、碘等。 “低烷氧基”之適當實例可包括直鏈或支鏈者，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 三丁氧基、戊氧基、第三戊氧基、新戊氧基、己氧基、異 己氧基等。 “局院氧基”之適當實例可包括直鏈或支鏈者，例如庚氧 基、辛氧基、3，5-二甲基辛氧基、3，7-二甲基辛氧基、壬氧 -20- 200306985 基、癸氧基、Ί ^院氧基、十二垸氧基、十三院氧基、十 四院氧基、十六院氧基、十七院氧基、十八院氧基、十九 烷氧基、二十烷氧基等。 “低烷基”之適當實例可包括直鏈或支鏈之Ci_6者，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基、第三戊基、新戊基、己基、異己基等。 “高級烷基”之適當實例可包括直鏈或支鏈者，例如庚 基、辛基、3,5-二甲基辛基、3,7-二甲基辛基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十六烷基、 十七院基、十八垸基、十九院基、二十院基等。 "低烯基”之適當實例可包括直鏈或支鏈之CL6者，例如， 亞甲基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、 第二丁烯基、第三丁烯基、戊烯基、第三戊烯基、新戊烯 基、己烯基、異己烯基等。 “芳基”及”芳基”部分之適當實例可包括具有低烷基之苯 基（如苯基、2, 4, 6-三甲苯基、二甲苯基、甲苯基等）、萘 基、蒽基、氫茚基、莽基等，且此“芳基，，及，，芳基，，部分可 具有一或多個鹵素。 “芳醯基，，之適當實例可包括苄醯基、甲苯甲醯基、萘醯 基、蒽碳醯基等。 “雜環基，，之適當實例可包括含1至4個氮原子之不飽和 3-8員雜單環基（較佳的爲5或6員），例如吡咯基、吡咯啉基、 咪哗基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡哜基、 -21 - 200306985 嗒拼基、三唑基（如4H-1，2,4-三唑基、1H-1，2,3-三唑基、 2H-1，2,3-三唑基等）、四唑基（如1H-四唑基、2H-四唑基等） 等； 含1至4個氮原子之飽和3-8員雜單環基（較佳的爲5或6 員），例如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡拼基、 三亞甲五胺基等； 包含1至4個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如吲哚基、 異吲哚基、吲哚啉基、吲拼基、苯并咪唑基、喹啉基、異 喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四氫喹啉基等； 包含1或2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3-8員（較佳 的爲5或6員）雜單環基，例如噚唑基、異噚唑基、噌二唑 基（如1，2,4-噌二唑基、1，3,4·噚二唑基、1，2,5-噚二唑基等） 等； 包含1或2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3-8員（較佳的 爲5或6員）雜單環基，例如嗎啉基、斯德酮基、N-嗎啉基 等； 包含1或2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基，例如苯并唑基、苯并噌二唑基等； 包含1或2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3-8員（較佳 的爲5或6員）雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基 (如1，2,3-噻二唑基、ι，2,4-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、 1，2,5-噻二唑基等）、二氫噻明:基等； 包含1或2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3-8員（較佳的 -22· 200306985 爲5或6員）雜單環基，例如噻唑啶基、硫基嗎啉基、硫基 N ·嗎咐基等； 包含1或2個硫原子之不飽和3_8員（較佳的爲5或6員）雜 單環基，例如噻吩基、二氫二噻吩基、二氫二亞硫基等； 包含1或2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑噻二唑基等； 包含1個氧原子之不飽和3-8員（較佳的爲5或6員）雜單 環基，例如呋喃基等； 包含1或2個氧原子之飽和3-8員（較佳的爲5或6員）雜單 環基，例如四氫呋喃基、四氫哌喃、二噌環戊基、二噚環 己基等； 包含1個氧原子及1或2個硫原子之不飽和3-8員（較佳的 爲5或6員）雜單環基，例如二氫噚噻吩基等； 包含1或2個硫原子之不飽和縮合雜環基，例如苯并噻吩 基、苯并二噻拼基等； 包含1個氧原子及1或2個硫原子之不飽和縮合雜環基，例 如苯并噚噻明：基等；等等，且此”雜環基”可具有一或多個 其選自低烷基、氧基、環（低）烷基、羥（低）烷基、M 有胺基及雜環羰基之羧基（低）烷醯基所組成之適當取# 基。 “環（低）烷基”之適當實例可包括環丙基、環丁基、_ 戊基及環己基等，且此“環（低）烷基”可具有一或多個|低 烷基。 -23- 200306985 “環（低）烷氧基”之適當實例可包括環丙氧基、環丁氧 基、環戊氧基及環己氧基等。 ”環（低）烷烯氧基"之適當實例可包括環丙烯氧基、環丁 燦氧基、環戊條氧基、環己儲氧基等。 ”苯基（低）烷基"之適當實例可包括苄基、苯乙基、苯丙 基、苯丁基等。 ”環（低）烷基（低）烷氧基”之適當實例可包括環丙基甲氧 基、環丁基乙氧基、環戊基丙氧基、環己基甲氧基等。 ’’環（高）烷基”之適當實例可包括環庚基、環辛基、環壬 基、環癸基等。 ’’醯基”之適當實例可包括衍生自羧酸、碳酸、胺甲酸、 磺酸等之脂族醯基、芳族醯基、芳脂族醯基及雜環-脂族醯 基。 該”醯基”之適當實例可例示如下。 羧基；胺甲醯基；單或二（低）烷基胺甲醯基（如甲基胺甲 醯基、二甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基 等） 脂族醯基例如： 低或高烷醯基（如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、 2-甲基丙醯基、戊醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯 基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、十一醯基、十二醯基、十 三醯基、十四醯基、十五醯基、十六醯基、十七醯基、十 八醯基、十九醯基、二十醯基等）； -24- 200306985 低或高烷氧羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁 氧基幾基、第三戊氧基鑛基、庚氧基幾基等）； 低烯氧羰基（如乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、嫌丙氧 基羰基、丁二烯氧基羰基、戊烯氧基羰基、己烯氧基羰基 等）； 低或筒院礦基（如甲礦基、乙礦基等 低或高烷氧磺基（如甲氧磺基、乙氧磺基等）；等等； 芳族醯基例如： 芳醯基（如苯醯基、甲苯醯基、萘醯基等）； 芳（低）烷醯基[如苯基（C^Cs)烷醯基（如苯乙醯基、 苯丙醯基、苯丁醯基、苯異丁醯基、苯戊醯基、苯己醯基 等）、萘基（Ci-C 6)烷醯基（如萘乙醯基、萘丙醯基、萘丁 醯基等）等等]; 芳（低）烯醯基[如苯基（c3-c6)烯醯基（如苯丙烯醯 s '苯丁烯醯基、苯甲基丙烯醯基、苯戊烯醯基、苯己烯 醯基等）、萘基（c3-c6)烯醯基（如萘丙烯醯基、萘丁烯醯 β 基等）等等]; 方（低）垸氧羰基[如苯基（Ci-C6)院氧羰基（如亨氧基 羰基等）、苐基（Ci-Cs)烷氧羰基（如莽基甲氧基羰基等） 等等]; 芳氧基羰基（如苯氧羰基、萘氧羰基等）； 芳氧基（低）烷醯基（如苯氧乙醯基、苯氧丙醯基等）； 芳基胺甲醯基（如苯基胺甲醯基等 -25- 200306985 芳基硫胺甲醯基（如苯基硫胺甲醯基等）； 芳基乙醛醯基（如苯基乙醛醯基、萘基乙醛醯基等）； 可具有1至4低烷基之芳基磺醯基（如苯基磺醯基、對 甲苯基磺醯基等）； 經一或多個適當取代基取代之芳醯基（如苄醯基）；等 等； 雜環醯基例如： 雜環羰基； 雜環（低）烷醯基（如雜環乙醯基、雜環丙醯基、雜環 * 丁醯基、雜環戊醯基、雜環己醯基等； 雜環（低）烯醯基（如雜環丙烯醯基、雜環丁烯醯基、 雜環戊烯醯基、雜環己烯醯基等）； 雑環乙醒酸基；等等； 其中”雜環羰基”、”雜環（低級）烷醯基，，、”雜環（低級） 烯醯基”及”雜環乙醛醯基”中適當之”雜環”部分可爲前述所 提及之”雜環’’部分。 _ R1之”醯基”的適當實例可爲前述所提及之，，醯基”，其中 較佳者可爲低烷氧基羰基 '高烷醯基、芳（低）烷氧基羰基、 經一或多個適當取代基取代之苄醯基、經一或多個適當取 代基取代之萘醯基、及經一或多個適當取代基取代之雜環 鑛基。 “經一或多個適當取代基取代之苄醯基，，及”經一或多個 適當取代基取代之萘醯基”一詞中，”適當取代基，，之適當實 -26- 200306985 例可爲： 經苯基（被一或多個適當取代基取代的六氫吡啶基取代 之）所取代之噻二唑基，該適當取代基選自低烷氧基、氯 苯基、低烷氧基（低）烷氧基（低）烷基、環（低）烷氧基、環（低） 院基、苯基（低）院氧基、苯基、低院氧基（低）院氧基、低院 氧基（高）烷氧基、環（低）烷烯氧基、經苯基取代之低烷氧基 (低）烷基、及環（低）烷基（低）烷氧基， 經苯基（被一或多個適當取代基取代的苯基取代之）所 取代之噻二唑基，該適當取代基選自低烷氧基（低）烷氧基、 環（低）烷氧基、低烷氧基（低）烷氧基（低）烷基、低烷氧基（低） 烷基及低烷氧基， 經苯基（被低烷氧基取代的高烷氧基取代之）所取代之 噻二唑基， 經苯基（被一或多個適當取代基取代的六氫吡拼基取代 之）所取代之噻二唑基，該適當取代基選自經低烷基取代 之環（低）烷基、經雜環基取代之苯基（低）烷基、環（低）烷基 (低）烷基、環（低）烷基、環（高）烷基、低烷氧基（高）烷基、 雜環基及經低亞烷基取代之環（低）烷基， 經吡啶基（被環（低）烷基取代的六氫吡拼基取代之）所取 代之噻二唑基，該環（低）烷基經低烷基取代， 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代之）所取代之噻二唑 基， 經苯基（被低烷氧基（高）烷氧基取代之）所取代之噻二唑 -27- 200306985 基， 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的六氫吡啶基取代 之）所取代之咪唑噻二唑基， 經本基（被低院氧基取代之）所取代之噻哗基， 經六氫吡哜基（被一或多個適當取代基取代的環（低）烷基 取代之）所取代之苯基，該適當取代基選自環（低）院基、低 烷氧基、低烷基及苯基， 經苯基（被苯基取代的雜環氧基取代之）所取代之噻二 唑基， 經苯基（被低烷氧基取代之）所取代之咪唑噻二唑基， 經一或多個適當取代基取代之苯基，該取代基選自低烷 氧基（高）烷氧基、選擇性地經一或多個低烷氧基取代之四氫 喹啉基、經環（低）烷氧基取代之六氫吡啶基、及經N-嗎啉 基取代之苯基， 低垸氧基（筒）院氧基’ 局院氧基， 經苯基（被一或多個適當取代基取代之）所取代之六氫 吡哜基，該適當取代基選自經低烷氧基取代之雜環及苯基、 低烷氧基（低）烷氧基、經甲苯基取代之雜環基、及經低烷氧 基（低）烷氧基取代之苯基， 經環（低）烷基（被一或多個適當取代基取代之）所取代 之六氫吡拼基，該適當取代基選自環（低）烷基及低烷基， -28- 200306985 經六氫吡拼基（被一或多個適當取代基取代的苯基取代 之）所取代之苯基，該適當取代基選自經低烷基取代之雜 環基及低烷氧基， 經苯基（被低烷氧基取代之）所取代之吡唑基， 其中’’經一或多個適當取代基取代之苄醯基”及”經一或 多個適當取代基取代之萘醯基’’一詞中之”適當取代基”的較 佳實例可爲 經苯基（被一或二個取代基取代的六氫吡啶基取代之） 所取代之噻二唑基，該適當取代基選自甲氧基、氯苯基、® 甲氧基丁氧基甲基、環己氧基、環己基、苄氧基、苯基、 環戊基、甲氧基戊氧基、甲氧基庚氧基、環己烯氧基、甲 氧基丁氧基、經苯基取代之甲氧基甲基、環己基甲氧基及 甲氧基戊氧基甲基， 經苯基（被一個適當取代基取代的苯基取代之）所取代 之噻二唑基，該適當取代基選自甲氧基乙氧基、乙氧基乙 氧基、甲氧基丁氧基、環己氧基、甲氧基乙氧基甲基、乙魯 氧基甲基、乙氧基丙氧基、丁氧基、乙氧基及甲氧基丙氧 基， 經苯基（被甲氧基取代的庚氧基取代之）所取代之噻二 唑基， 經苯基（被一個適當取代基取代的六氫吡明1基取代之） 所取代之噻二唑基，該適當取代基選自選擇性地經甲基取 代之環己基、經N-嗎啉基取代之苄基、環戊基甲基、環戊基、 -29- 200306985 環庚基、環己基甲基、甲氧基庚基、吡啶基、嘧啶基及經 亞甲基取代之環己基， ； 經吡啶基（被一個適當取代基取代的六氫吡哜基取代之） 所取代之噻二唑基，該適當取代基選自經甲基取代之環己 基及經乙基取代之環己基， 經苯基（被甲氧基己氧基取代之）所取代之噻二唑基， 經苯基（被甲氧基庚氧基取代之）所取代之噻二唑基， 經苯基（被甲氧基辛氧基取代之）所取代之噻二唑基， φ 經苯基（被一個適當取代基取代之）所取代之咪唑噻二 唑基，該適當取代基選自經甲氧基戊氧基取代之六氫吡啶 基及戊氧基， 經苯基（被戊氧基取代之）所取代之噻唑基， 經六氫吡明1基（選擇性地被一或二個取代基取代的環己 基取代之）所取代之苯基，該適當取代基選自甲氧基、環 己基、環戊基、乙基及苯基， 經苯基（被苯基取代的六氫吡啶氧基取代之）所取代之 噻二唑基， 經適當取代基所取代之苯基，該適當取代基選自甲氧基 庚氧基、甲氧基辛氧基、，選擇性地經二個甲氧基取代之 四氫喹啉、經環己氧基取代之六氫吡啶基及經N-嗎啉基取代 之苯基， 甲氧基庚氧基， -30- 200306985 辛氧基， 經苯基（被一個適當取代基取代之）所取代之六氫吡哜 基’該適當取代基選自經甲氧基取代之六氫吡啶基及苯 基、甲氧基己氧基、經甲苯基取代之六氫吡啶基及經甲氧 基戊氧基取代之苯基， 經環（低）烷基（被一個適當取代基取代之）所取代之六 氫吡拼基，該適當取代基選自環己基及戊基， 經六氫吡拼基（被一個適當取代基取代的苯基取代之） 所取代之苯基，該適當取代基選自經二個甲基取代之N -嗎 啉基及己氧基， 經苯基（被己氧基取代之）所取代之吡唑基。 ”經一或多個適當取代基取代之雜環羰基"一詞中之”適 當取代基”的適當實例可爲高烷氧基及經苯基（被低烷氧基 (低）烷氧基取代的苯基取代之）取代之雜環基，其中較佳者 爲十二烷氧基及經苯基（被甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基 取代的苯基取代之）取代之噻二唑基。 R1之”醯基”的適當實例可爲第三丁氧基羰基、苄氧基羰 基， 經噻二唑基（被六氫吡啶基取代的苯基取代之）取代之苄 醯基，該六氫吡啶基被選自甲氧基、氯苯基、甲氧基丁氧 基甲基、環己氧基、環己基、苄氧基、苯基、環戊基、甲 氧基戊氧基、甲氧基庚氧基、環己烯氧基、甲氧基丁氧基、 經苯基取代之甲氧基甲基、環己基甲氧基及甲氧基戊氧基 -31- 200306985 甲基之一或二個取代基取代之’ 經噻二唑基（被苯基取代的苯基取代之）取代之苄醯基， 該苯基被選自甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丁氧 基、環己氧基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基 丙氧基、丁氧基、乙氧基及甲氧基丙氧基之適當取代基取 代之， 經噻二唑基（被庚氧基取代的苯基取代之）取代之苄醯 基，該庚氧基經甲氧基取代之’ 經噻二唑基（被六氫吡拼基取代的苯基取代之）取代之苄 醯基，該六氫吡拼基經選自選擇性地經甲基取代之自環己 基、經N-嗎啉基取代之苄基、環戊基甲基、環戊基、環辛基、 環己基甲基、甲氧基辛基、吡啶基、嘧啶基及經亞甲基取 代之環己基之適當取代基取代之， 經噻二唑基（被六氫吡拼基取代的吡啶基取代之）取代之 苄醯基，該六氫吡明:基經選自經甲基取代之環己基及經乙基 取代之環己基之適當取代基取代之， 經噻二唑基（被甲氧基己氧基取代的苯基取代之）取代 之苄醯基， 經噻二唑基（被甲氧基庚氧基取代的苯基取代之）取代 之节醯基， 經噻二唑基（被甲氧基辛氧基取代的苯基取代之）取代 之苄醯基， 經噻二唑基（被適當取代基取代的苯基取代之）取代之 -32- 200306985 苄醯基，該取代基選自經甲氧基戊氧基取代之六氫吡啶基及 戊氧基5 經噻唑（被戊氧基取代的苯基取代之）取代之苄醯基， 經苯基（被環己基取代的六氫吡拼基取代之）取代之苄醯 基，該環己基選擇性地經選自甲氧基、環己基、環戊基、 乙基及苯基之一或二個取代基取代之， 經噻二唑基（被六氫吡啶氧基取代的苯基取代之）取代 之节醯基，該六氫啦D定氧基經苯基取代之， 經苯基（被適當取代基取代之）取代之苄醯基，該取代 基選自甲氧基庚氧基、甲氧基辛氧基、選擇性地經二個甲 氧基取代之四氫喹啉、經環己氧基取代之六氫吡啶基及經 嗎啉基取代之苯基， 經甲氧基庚氧基取代之萘醯基， 經辛氧基取代之苄醯基， 經六氫吡拼基（被適當取代基取代的苯基取代之）取代 之苄醯基，該取代基選自經甲氧基及苯基取代之六氫吡啶 基、甲氧基己氧基、經甲苯基取代之六氫吡啶基及經甲氧 基戊氧基取代之苯基， 經六氫吡拼基（被適當取代基取代的環（低）烷基取代之） 取代之苄醯基，該取代基選自環己基及戊基， 經苯基（被苯基取代的六氫吡哜基取代之）取代之苄醯 基，該苯基（後者）經選自經二個甲基取代之N-嗎啉基及 己氧基之適當取代基取代之， -33- 200306985 經吡唑基（被己氧基取代的苯基取代之）取代之苄醯基， 經噻二唑基（被苯基取代的苯基取代之）取代之吡啶基 羰基，該苯基（後者）經甲氧基乙氧基取代之，或 經噻二唑基（被苯基取代的苯基取代之）取代之吡啶基 羰基，該苯基（後者）經乙氧基乙氧基取代之。 ’’經保護之胺基（低）烷基”一詞中之"經保護”部份的適當 實例可表示爲前述之”醯基"，其中較佳者可爲如下所述之” 胺基保護基”，最佳者爲乙醯基、2-乙醯氧基丙醯基、甲基 磺醯基、2,5-二胺基戊醯基、苄氧基羰基、莽基甲氧基羰基、 烯丙氧基羰基及第三丁氧基羰基。 ”胺基保護基”之適當實例可被包括於前述之”醯基”中， 傳統之保護基例如芳（低）烷氧基羰基及低烷氧基羰基，其中 較佳者可爲苯基（CrCd烷氧基羰基及莽基（C^-Cd烷氧基 羰基及（CPC4)烷氧基羰基，且最佳者可爲苄氧基羰基、蕗 基甲氧基羰基及第三丁氧基羰基。 於”經保護之胺基（低）烷基"及’’胺基（低）烷基”一詞中之” 低烷基”的適當實例可爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 戊基及己基。 ”經保護之胺基（低）烷基”之適當實例可爲乙醯基胺基（低） 烷基、2-乙醯氧基丙醯基胺基（低）-烷基、甲基磺醯基胺基 (低）烷基、2,5-二胺基戊醯基胺基（低）烷基、苄氧基羰基胺 基（低）烷基、苐基甲氧基羰基胺基（低）烷基、烯丙氧基羰基 -胺基（低）烷基及第三丁氧基羰基胺基（低）烷基，其中較佳 -34- 200306985 者可爲苯基（CrCd-烷氧基羰基胺基（C^-Cd烷基及莽基 (C^Cd烷氧基羰基胺基（Ci-C#)烷基及（C^Cd烷氧基羰基 胺基（(^-0：4)烷基，且最佳者可爲苄氧基羰基胺基丙基、苄 氧基羰基胺基乙基、苄氧基羰基胺基甲基、荞基甲氧基羰 基胺基丙基、莽基甲氧基羰基胺基乙基、莽基甲氧基羰基 胺基甲基、第三丁氧基羰基胺基丙基、第三丁氧基羰基胺 基乙基、第三丁氧基羰基胺基甲基。 ’’胺基（低）烷基"之適當實例可爲胺基甲基、胺基乙基、 胺基丙基、胺基異丙基、胺基丁基、胺基戊基及胺基己基。 於”雜環羰基（低）烷基”一詞中之”雜環”部分的適當實例 可被表示爲前述之”雜環基”，其中較佳者可爲含1至4個氮 原子之飽和3-8員雜單環基（較佳的爲5或6員），且較佳的 可爲吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡明:基及三 亞甲五胺基。 於”雜環羰基（低）烷基”一詞中之"低烷基”部分的適當實 例可被表示爲前述之”低烷基”，其中較佳者可爲甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。 ”雜環羰基（低）烷基"之適當實例可爲吡咯啶基羰基 (C^Cd烷基、六氫吡啶基羰基（Ci-Cd烷基及六氫吡拼基羰 基（C!-C4)烷基，其中較佳者可爲吡咯啶基羰基甲基、六氫 口比B定基鑛基甲基、六氣D比明1基鑛基甲基、六氯卩比Π定基鑛基乙 基、六氫吡拼基羰基乙基、六氫吡啶基羰基丙基及六氫吡拼 基羰基丁基。 -35- 200306985 於”雜環羰基”一詞中之”雜環”部分的適當實例可被表示 爲前述之”雜環基”，其中較佳者可爲 包含1至4個氮原子之不飽和縮合雜環基（例如吲哚基、異 吲哚基、吲哚啉基、吲拼基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹 啉基、吲唑基、苯并三唑基、四氫喹啉基等）或 含1至4個氮原子之不飽和3-8員（較佳的爲5或6員）雜單 環基（例如吡略基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、 二氫吡啶基、嘧啶基、吡拼基、嗒明:基、三唑基（如4H-1，2,4-三唑基、1H-1，2,3-三唑基、2H-1，2,3-三唑基等）、四唑基（如 1H-四唑基、2H-四唑基等）等），且最佳的可爲吲哚基及吡 啶基。 於”低烷基胺甲醯基（低）烷基” 一詞中之”低烷基”的適當 實例可被表示爲前述之”低烷基"，其中較佳者可爲甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。 ”低烷基胺甲醯基（低）烷基”之適當實例可爲（C/C4)烷基 胺甲醯基（C^Cd烷基，且最佳者爲甲基胺甲醯基甲基、乙 基胺甲醯基乙基、乙基胺甲醯基丙基及甲基胺甲醯基乙基。 ”羧基（低）烷基"之適當實例可包括羧基甲基、1-羧基乙 基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丁基、2-羧基-1，卜二 甲基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基等，其中較佳者可爲殘 基（C^Cd烷基，且最佳者可爲羧基甲基或2-羧基乙基° 於”經保護之羧基（低）烷基，，之適當”經保護之羧基"部分 可爲酯化羧基或類似物，該酯化羧基中酯部分之具體實例1 -36- 200306985 可爲例如低烷基酯[例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、 異丁酯、第二丁酯、戊酯、己酯、1-環丙基乙酯等]，其 可具有適當之取代基，例如低烷醯氧基（低）烷酯[例如乙醯 氧基甲酯、丙醯氧基甲酯、丁醯氧基甲酯、戊醯氧基甲酯、 三甲基乙醯氧基甲酯、1-乙醯氧基乙酯、1-丙醯氧基乙酯、 三甲基乙醯氧基甲酯、2 -丙醯氧基乙酯、己醯氧基甲酯等]， 低烷磺醯基（低）烷基酯[例如2-甲磺醯基乙酯等]或單（或二 或三）鹵（低）烷基酯[例如2-碘乙酯、2,2,2-三氯乙酯等];低 烯基酯[例如乙烯基酯、烯丙基酯等];低炔基酯[例如乙炔 基酯、丙炔基酯等];可具有適當取代基之芳（低）烷基酯[例 如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三 苯甲基酯、二苯甲基酯、雙（甲氧基苯基）甲基酯、3，4-二甲 氧基苄基酯、4-羥基-3，5-二-第三丁基苄基酯等];可具有適 當取代基之芳基酯[例如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、 4-第三丁基苯基酯、二甲苄醯基酯、莱基酯、茴香基酯等]， 或類似物，其中較佳者可爲（Ci-Cd烷基酯，且最佳者可爲 第三丁酯。 於”經保護之羧基（低）烷基’’中之適當"低烷基”部分可被 表示爲前述之’’低烷基’’。 該”經保護之羧基（低）-烷基π之適當實例可爲低烷氧基羰 基（低）烷基，其中較佳者可爲（CrCd烷氧基羰基烷 基，且最佳者可爲第三丁氧基羰基甲基。 於”經保護之羥基”一詞中之"羥基保護基”的適當實例可 -37- 200306985 包括如上所述之醯基（例如低烷醯基等）、具有一或多個適當 取代基之苯基（低）烷基（例如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基 等）、三-經取代之矽烷基[例如三（低）烷基矽烷基（例如三甲 基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等）等]、四氫哌喃基等。 ”經保護之羥基”之適當實例可爲苄氧基、4-甲氧基苄氧 基、三苯甲氧基、三甲基矽烷氧基、第三丁基二甲基矽烷 氧基及四氫哌喃氧基。 於’’經保護之胍基（低）烷基”一詞中之”經保護之”部分的 適當實例可被表示爲前述之”醯基"，其中較佳者可爲前述 之”胍基保護基"，且最佳者可爲乙醯基、2-乙醯氧基丙醯 基、甲基磺醯基、2,5-二胺基戊醯基、苄氧基羰基、蕗基甲 氧基羰基、烯丙氧基羰基及第三丁氧基羰基。 ”胍基保護基”之適當實例可包括於前述”醯基”中，傳統 保護基例如芳（低）烷氧基羰基及低烷氧基羰基，其中較佳者 可爲苯基（Ci-CU)烷氧基羰基及苐基烷氧基羰基及 (C〗-C4)烷氧基羰基，且最佳者可爲苄氧基羰基、蕗基甲氧 基羰基及第三丁氧基羰基。 於”經保護之胍基（低）烷基”及”胍基（低）烷基”一詞中之” 低烷基”的適當實例可被表示爲前述之”低烷基"，其中較佳 者可爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。 ”經保護之胍基（低）烷基”之適當實例可爲乙醯基胍基（低） 烷基、2-乙醯氧基丙醯基胍基（低）烷基、甲基磺醯基胍基（低） 烷基、2,5-二胺基戊醯基胍基（低）烷基、苄氧基羰基胍基（低） -38- 200306985 烷基、莠基甲氧基羰基胍基（低）烷基、烯丙氧基羰基胍基（低） 烷基及第三丁氧基羰基胍基（低）烷基，其中較佳者可爲苯基 (C^Cd烷氧基羰基胍基（CVC4)烷基及苐基（C^Cd烷氧基 羰基胍基（C^Cd烷基及（C^-Cd烷氧基羰基胍基（Ci-Cd烷 基，且最佳者可爲苄氧基羰基胍基丙基、苄氧基羰基胍基乙 基、苄氧基羰基胍基甲基、莽基甲氧基羰基胍基丙基、莽 基甲氧基羰基胍基乙基、莽基甲氧基羰基胍基甲基、第三 丁氧基羰基胍基丙基、第三丁氧基羰基胍基乙基、第三丁 氧基羰基胍基甲基。 ® ”胍基（低）烷基”之適當實例可爲胍基甲基、胍基乙基、 胍基丙基、胍基異丙基、胍基丁基、胍基戊基及胍基己基。 於”低烷基胺基（低）烷基”一詞中之”低烷基"的適當實例 可被表示爲前述之"低烷基"，其中較佳者可爲甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。 "低烷基胺基（低）烷基"之適當實洌可爲甲基胺基甲基、 乙基胺基甲基、乙基胺基乙基、丙基胺基甲基、丙基胺基鲁 乙基、異丙基胺基甲基、異丙基胺基乙基、丁基胺基甲基〜 及己基胺基甲基。 於”二低烷基胺基（低）烷基"一詞中之”低烷基"的適當實 例可被表示爲前述之”低烷基"，其中較佳者可爲甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。 ”二低烷基胺基（低）烷基"之適當實例可爲二甲基胺基甲 基、二乙基胺基甲基、二乙基胺基乙基、二丙基胺基甲基、 -39- 200306985 二丙基胺基乙基、二異丙基胺基甲基、二異丙基胺基乙基、 二丁基胺基甲基及二己基胺基甲基。 於’’胺基（低）烷醯基胺基（低）烷基”一詞中之"低烷基”的 適當實例可被表示爲前述之π低烷基”，其中較佳者可爲甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。 於"胺基（低）烷醯基胺基（低）烷基"一詞中之”低烷醯基” 的適當實例可被表示爲前述之”低烷醯基"，其中較佳者可 爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、2 -甲基丙醯基、戊 醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基。 ”胺基（低）烷醯基胺基（低）烷基”之適當實例可爲胺基乙 醯基胺基甲基、胺基乙醯基胺基乙基、胺基丙醯基胺基甲 基、胺基丙醯基胺基乙基、胺基丙醯基胺基丙基、胺基丁 醯基胺基乙基。 於"羥基（低）烷基"一詞中之”低烷基"的適當實例可被_ 示爲前述之”低烷基”，其中較佳者可爲甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、戊基及己基。 "羥基（低）烷基”之適當實例可爲羥基甲基、羥基乙基、 羥基丙基 '羥基異丙基 '羥基丁基、羥基戊基及羥基己_。 特別地，本發明脂胜肽化合物（I)之較佳實例如下： 化合物（I)，其中 R1爲醯基， R2爲胺基（低）烷基或經二個羥基取代之低烷基胺基（低） - 40- 200306985 烷基， R3爲氫， R4爲胺基（低）烷基或經一或二個羥基取代之低烷基胺 基（低）烷基，及 R5爲羥基， 脂胜肽化合物（I)之更佳實例爲 化合物（I)，其中 R1爲苄醯基，其經選自下列之取代基取代之： 馨 1) 經苯基（被一或二個取代基取代的六氯啦β定基取 代之）取代之噻二唑基’該取代基選自低烷氧基、環 (低）烷基、低烷氧基（低）烷氧基（低）烷基、低烷氧基 (低）烷氧基、經苯基取代之低烷氧基（低）烷基及環（低） 烷基（低）烷氧基， 2) 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的苯基取代 之）取代之噻二唑基， φ 3) 經苯基（被取代基取代的六氫吡明:基取代之）取 代之噻二唑基，該取代基選自經低烷基取代之環（低） 烷基、環（低）烷基（低）烷基、環（低）烷基、環（高）烷 基、低烷氧基（高）烷基及經低亞烷基取代之環（低）烷 基， 4) 經吡啶基（被環（低）烷基取代的六氫毗明：基取代 之）取代之噻二唑基，該環（低）烷基經低烷基取代之， -41 - 200306985 5 )經本基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的六氫吡啶 基取代之）取代之咪唑噻二唑基， 6 )經六氫吡明:基（被環（低）烷基取代之）取代之苯 基，該環（低）烷基選擇性地經選自環（低）烷基、低烷 氧基、低院基及苯基之一或二個取代基取代之， 7) 經本基（被低院氧基取代之）取代之咪唑噻二tj坐 基， 8 )經取代基取代之苯基，該取代基選自經環（低）烷 氧基取代之六氫吡啶基及經N-嗎啉基取代之苯基， 8) 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的苯基取代 之）取代之六氫吡拼基， 9) 經環（低）烷基（被低烷基取代之）取代之六氫吡畊 基， 10) 經六氫吡拼基（被雜環基取代的苯基取代之）取 代之苯基，該雜環基經低烷基及低烷氧基取代之，或 經雜環基（被低烷氧基（低）烷氧基取代之）取代之雜 環羰基， R2 爲胺基（低）烷基或經二個羥基取代之低烷基胺基 (低）烷基， r3爲氫， r4 爲胺基（低）烷基或經一或二個羥基取代之低烷基 胺基（低）烷基，及 -42- 200306985 r5 爲羥基， 脂胜肽化合物（i)之最佳實例爲 化合物（I)，其中 R1 爲苄醯基，其經選自下列之取代基取代之： 1) 經苯基（被取代基取代的六氫吡啶基取代之）取 代之噻二唑基，該取代基選自經低烷基取代之環（低） 烷基及環（低）烷基，及 2) 經啦卩定基（被環（低）j:完基取代的六氫批明:基取代 之）取代之噻二唑基，該環（低）烷基經低烷基取代之， r2 爲胺基（低）烷基或經二個羥基取代之低烷基胺基 (低）烷基， R3 爲氫， r4 爲胺基（低）烷基或經一或二個羥基取代之低烷基 胺基（低）烷基，及 R5 爲羥基。 本發明脂胜肽化合物（1)之製備方法詳細說明如下： 方法 1 化合物（la)或其鹽類可經由將化合物（π)或其在羥基上 之反應衍生物或其鹽類與化合物（νη)或其反應衍生物或其 鹽類反應加以製備。 此反應一般進行於溶劑中，例如水、醇（例如，甲醇、乙 酉#等）、本、Ν，Ν -一甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲 -43- 200306985 烷、二氯乙烷、氯仿、二喝烷、二乙醚或其他不會不利於 反應之溶劑，或其混合物。 反應溫度非決定性的，反應通常進行於冷卻至加溫中。 反應通常進行於酸存在下，包括路易士酸（Lewis acid )。 適當之酸可包括有機酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙 酸、三氟乙酸等]，及無機酸[例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 氯化氫、溴化氫、鹵化鋅（例如氯化鋅、溴化鋅等）等]等。 反應亦可進行於無基或有機鹼存在下，例如鹼金屬（例如 鈉、鉀等）、鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、 鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬碳酸 鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀等）、三（低）烷基胺（例如三甲胺、 三乙胺、二異丙基乙胺等）、鹼金屬氫化物（例如氫化鈉等）、 鹼金屬（低）烷基氧化物（例如甲醇鈉、乙醇鈉等）、吡啶、二 甲吡啶、甲吡啶、二甲基胺基吡啶、N -(低）烷基嗎啉、N，n -—* (低）綜基卞基fe、N，N - _^ (低）院基苯胺等。 當鹼、酸及/或起始化合物爲液態時，其亦可被使用作爲 溶劑。 方法2 目標化合物（lb)或其鹽類可將化合物（Ia)或其鹽類進行 胺基保護基脫去反應而加以製備。 反應根據例如水解、還原等傳統方法進行。 水解較佳地進行於鹼或酸（包括路易士酸）存在下，適 當之鹼可包括無機鹼及有機鹼，例如鹼金屬[例如鈉、_ -44- 200306985 等]、鹼土金屬[例如鎂、鈣等]、其氫氧化物或碳酸鹽或重 碳酸鹽 '二院基胺[例如三甲胺 '三乙胺等]、甲赃B定、1，5 -二氮雙環[4 3 0]壬-V烯、14-二氮雙環[2 2 2]辛烷、n 二氮雙環[5 4 0]十一 烯等。 適當之酸可包括有機酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙 酸、三氟乙酸等]，及無機酸[例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 氯化氫、溴化氫等]。使用路易士酸之脫去反應，例如三鹵 乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等，其較佳地進行於陽離 子捕捉劑[例如甲氧苯、酚等]存在下。 反應一般進行於溶劑中，例如水、醇（例如，甲醇、乙醇 等）、二氯甲烷、四氫呋喃或其混合物、或其他不會不利於 反應之其他溶劑。液態鹼或酸亦可使用作爲溶劑，反應溫 度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 用於脫去反應之還原法可包括化學還原及催化還原。 用於化學還原之適當還原劑爲金屬[例如錫、鋅、鐵等] 或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]與有機或無基酸[例 如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、p -甲苯磺酸、氫氯酸、 氫溴酸等]之合倂物。 用於催化還原之適當觸媒爲傳統上所使用者，例如鉑觸 媒[例如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑絲等]、 鈀觸媒[例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、含鈀之碳、膠態鈀、 含鈀之硫酸鋇、含鈀之碳酸鋇等]、鎳觸媒[例如還原鎳、氧 化鎳、Raney氏鎳等]、鈷觸媒[例如還原鈷、Raney氏鈷等]、 -45- 200306985 鐵觸媒[例如還原鐵、Raney氏鐵等]、銅觸媒[例如還原銅、 Raney氏銅、uilman氏銅等]等。 反應一般進行於不會不利於反應之傳統溶劑中，例如 水、甲醇、乙醇、丙醇、Ν，Ν·二甲基甲醯胺或其混合物。 此外’若上述被用於化學還原之酸爲液態，其亦可使用作 爲溶劑。再者，被用於催化還原之適當溶劑可爲上述溶劑 及其他傳統溶劑，例如二乙醚、二噚烷、四氫呋喃或其混 合物。 此反應溫度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 方法3 目標化合物（Id)或其鹽類經由將化合物（Ic)或其鹽類進 行胺基保護基脫去反應而加以製備。 反應根據例如水解、還原等傳統方法進行。 水解較佳地進行於鹼或酸（包括路易士酸）存在下，適 當之鹼可包括無機鹼及有機鹼，例如鹼金屬[例如鈉 '鉀 等]、鹼土金屬[例如鎂、鈣等]、其氫氧化物或碳酸鹽或重 碳酸鹽、三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺、n，n-二異丙基乙 胺等]、吡啶 '二（低）烷基胺基吡啶（例如4-二甲基胺基吡啶 等）、N-(低）烷基嗎啉、N，N-二（低）烷基苄基胺、甲吡啶、〗，5-二氮雙環[4 3 0]壬-5-烯、1，4-二氮雙環[2 2.2]辛烷、1，8-二氮雙環[5 4 0]十一 -7-烯等。 適當之酸可包括有機酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙 -46- 200306985 酸、三氟乙酸等]，及無機酸[例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 氯化氫 '溴化氫等]。使用路易士酸之脫去反應，例如三鹵 乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等，其較佳地進行於陽離 子捕捉劑[例如甲氧苯、酚等]存在下。 反應一般進行於溶劑中，例如水、醇（例如，甲醇、乙醇 等）、二氯甲烷、四氫呋喃或其混合物、或其他不會不利於 反應之其他溶劑。液態鹼或酸亦可使用作爲溶劑，反應溫 度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 用於脫去反應之還原法可包括化學還原及催化還原。 用於化學還原之適當還原劑爲金屬[例如錫、鋅、鐵等] 或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]與有機或無基酸[例 如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、P -甲苯磺酸、氫氯酸、 氫溴酸等]之合倂物。 用於催化還原之適當觸媒爲傳統上所使用者，例如鉑觸 媒[例如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑絲等]、 鈀觸媒[例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、含鈀之碳、膠態鈀、 含鈀之硫酸鋇、含鈀之碳酸鋇等]、鎳觸媒[例如還原鎳、氧 化鎳、Raney氏鎳等]' 鈷觸媒[例如還原鈷、Raney氏鈷等]、 鐵觸媒[例如還原鐵、Raney氏鐵等]、銅觸媒[例如還原銅、 Raney氏銅、Ullman氏銅等]等。 反應一般進行於不會不利於反應之傳統溶劑中，例如 水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲醯胺或其混合物。 此外，若上述被用於化學還原之酸爲液態，其亦可使用作 -47- 200306985 爲溶劑。再者，被用於催化還原之適當溶劑可爲上述溶劑 及其他傳統溶劑，例如二乙醚 '二噌烷 '四氫呋喃或其混 合物。 此反應溫度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 方法4 目標化合物（If)或其鹽類可經由將化合物（Ie)或其在胺 基上之反應衍生物或其鹽類與下式化合物（VIII)或其在羧 基上之反應衍生物或其鹽類反應而加以製備， ΚΛ-ΟΗ (VIII) (其中爲醯基） 化合物（VIII)在羧基上之適當反應衍生物可包括酸鹵化 物、酸酐、活化醯胺、活化酯等，反應衍生物之適當實例 可爲氯化醯；疊氮化醯；混合之酸酐與酸，例如經取代之 磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷 酸、鹵化磷酸等]、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫 酸、磺酸[例如甲磺酸等]、脂族羧酸[例如乙酸、丙酸、丁 酸、異丁酸、三甲基乙酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、 三氯乙酸等]；或芳族羧酸[例如苯甲酸等]；對稱酸、酸酐； 具有咪唑之活化醯胺、4_經取代之咪唑、二甲基吡唑、三唑、 四唑或1 -羥基-1 Η -苯并三唑；或活化酯[例如氰基甲酯、甲 氧基甲酯、二甲基亞胺基甲基[(CH3)2N + = CH-]酯、乙烯基 酯、炔丙基酯、P-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、三氯苯 48- 200306985 基酯、五氯戊酯、甲橫醯基苯基醋、苯基偶氮基苯基酯、 苯基硫酯、P-硝基苯基硫酯、P-甲苯酚基硫酯、羧基甲基硫 酯、哌喃基酯、吡啶基酯、六氫吡啶基酯、8-喹啉基硫酯等]、 或具有N-羥基化合物之酯[例如N，N-二甲基羥基胺' 1-羥基 -2-( 1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀二醯亞胺、N-羥基苯二甲醯亞 胺、1-羥基-1H-苯并三唑等]等。這些反應衍生物可選擇性 地根據所使用之化合物（VIII)的種類加以選擇。 化合物（VIII)之適當地鹽類及其反應衍生物可被表示如 脂胜肽化合物（I)所例示者。 反應一般進行於傳統溶劑中，例如水 '醇（例如，甲醇、 乙醇等）、丙酮、二噚烷 '乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶或其他 不會不利於反應之其他有機溶劑。這些傳統溶劑亦可與水 混合使用。 在此反應中，當化合物（VIII)被用於自由酸形式或其鹽 形式，則反應較佳地進行於傳統縮合劑存在下’例如N，Nf -二環己基羰二醯亞胺；N_環己基-N’-N-嗎啉基乙基羰二醯亞 胺；N-環己基二乙基胺基環己基）羰二醯亞胺；N，N’-二乙基羰二醯亞胺；N，N’ -二異丙基羰二醯亞胺·’ N-乙基 -NM3-二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺；N，N-羰基雙-(2-甲基 咪哩）；戊二烯酮-N-環己基亞胺；二苯基烯酮-N-環己基亞 胺、乙氧基乙炔；1-烷氧基氯乙烯；亞磷酸三烷酯；聚 磷酸乙酯；聚磷酸異丙酯；氧氯化磷；三氯化磷；氯化硫 -49- 200306985 醯基；草醯氯；鹵甲酸低烷酯[例如氯甲酸乙酯基、氯甲酸 異丙酯等];三苯基膦；2-乙基-7-羥基苯幷異噚唑鍚鹽；2-乙基- -磺苯基）異喝哩錶氫氧化物內分子鹽；l-(p -氯本 磺醯氧基）-6-氯-1H-苯并三唑；亦稱爲Vilsmeier氏試劑’其 經由Ν,Ν-二¥基甲醯胺與氯化硫醯基、二氯化羰、氯甲酸 三氯甲酯、氧氯化磷、氯化甲磺醯基等反應加以製備；等。 反應亦可進行於無機或有機鹼存在下，例如鹼金屬碳酸 鹽、鹼金屬重碳酸鹽、三（低）烷基胺（例如三乙基胺、二異 丙基乙基胺等）、吡啶 '二（低）烷基胺基吡啶（例如4-二甲基 胺基吡啶等）、N-(低）烷基嗎啉、N，N-二（低）烷基苄基胺等。 此反應溫度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 方法5 目標化合物（Ih)或其鹽類可經由將化合物（Ig)或其在胺 基上之反應衍生物或其鹽類與下式化合物（IX)或其反應衍 生物或其鹽類反應而加以製備， R6 = Ο (IX) (其中R6爲經一或多個羥基取代之低烷基） 化合物（IX)之適當反應衍生物可包括酸鹵化物、酸酐、 活化醯胺、活化酯等，適當實例可爲氯化醯；疊氮化醯； 混合之酸酐與酸，例如經取代之磷酸[例如二烷基磷酸、苯 基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、鹵化磷酸等]、二烷基 亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、磺酸、烷磺酸[例如甲磺酸、 -50- 200306985 乙磺酸等]、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸[例如三甲基乙酸、 戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸 '三氯乙酸等];芳族羧酸[例如 苯甲酸等];對稱酸酸酐；具有咪唑之活化醯胺、‘經取代 之咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑；活化酯[例如氰基甲酯、 甲氧基甲酯 '乙烯基酯 '炔丙基酯' p -硝基苯基酯、2，4 · 一硝基苯基酯、二氯苯基酯、五氯戊酯、甲磺醯基苯基酯、 本基偶熱基本基醋 '本基硫醋、p -硝基本基硫醋、p -甲苯酌^ 基硫酯、羧基甲基硫酯 '哌喃基酯、吡啶基酯、六氫吡啶基 酯、8-喹啉基硫酯等];具有N-羥基化合物之酯[例如N，N-二鲁 曱基羥基胺、1-羥基-2-(1 H)-吡啶酮、N-羥基琥珀二醯亞胺、 N·經基苯并三Π坐、N -經基苯二甲醯亞胺、1-經基-6 -氯-1H-苯并三唑等]等。這些反應衍生物可選擇性地根據所使用之 化合物（IX)的種類加以選擇。 反應一般進行於傳統溶劑中，例如水、丙酮、二噚烷、 乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、 N3N-二甲基甲醯胺、吡啶或其他不會不利於反應之其他有 | 機溶劑，或其混合物。 當化合物（IX)在反應中被用於自由酸形式或其鹽形式， 則反應較佳地進行於傳統縮合劑存在下，例如N，N’-二環己 基羰二醯亞胺；N-環己基-Ν’-N-嗎啉基乙基羰二醯亞胺；N- 環己基_Ν’-(4-二乙基胺基環己基）羰二醯亞胺；Ν，Ν’-二異丙 基羰二醯亞胺；Ν-乙基-Ν’-(3-二甲基胺基丙基）羰二醯亞 胺；Ν，Ν-羰基-雙- (2 -甲基咪唑）；戊二烯酮-Ν-環己基亞胺； 二苯基烯酮環己基亞胺、乙氧基乙炔；卜烷氧基_2·氯乙 -51 - 200306985 烯；亞磷酸三烷酯；聚磷酸異丙酯；氧氯化磷；三氯化磷； 氯化硫醯基；草醯氯；三苯基膦；2 ·乙基-7 -羥基苯并異, 唑鍚鹽；2-乙基磺苯基）異噚唑鎢氫氧化物內分子 鹽；1-(ρ-氯苯磺醯氧基）-6-氯-1H-苯并三唑；亦稱爲 V i 1 s m e i e r氏試劑’其經由Ν，Ν -二甲基甲醯胺與氯化硫醯 基、二氯化羰、氧氯化磷等反應加以製備；等。 反應亦可進行於有機或無機鹼存在下，例如鹼金屬重碳 酸鹽、三（低）烷基胺（例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等）、 吡啶、二（低）烷基胺基吡啶（例如4 -二甲基胺基吡啶等）、 N-(低）烷基嗎啉、N，N-二（低）烷基苄基胺等。
此反應溫度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 方法A 目標化合物（IV)或其鹽類可經由將化合物（ΠΙ)或其在羥 基上之反應衍生物或其鹽類與化合物（X)或反應衍生物或 其鹽類反應而加以製備。 此反應可以方法1之相似方法進行，因此所使用之試劑 及反應條件（例如溶劑、反應溫度等）可參考方法1者。 方法Β 目標化合物（V)或其鹽類可將化合物（IV)或其在胺甲醯 基上之反應衍生物或其鹽類進行脫水反應而加以製備。 反應可以製備例2 7所述之方法或相似方法進行。
方法C -52- 200306985 化合物（νι)或其鹽類可經由將化合物（v)或其在磺酸基 上之反應衍生㈣其鹽$頁進行麵基之水角军反應而加以製 水解較佳的進行於鹼或酸（包括路易士酸）存在下。 適當之鹼可包括無機鹼及有機鹼，例如鹼金屬[例如鈉、 鉀等]、鹼土金屬[例如鎂' 鈣等]、其氫氧化物或碳酸鹽或 重碳酸鹽、三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]、甲啦啶、1，5_ 二氮雙環[4 3 0]壬_5_烯等。 適當之酸可包括有機酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙 酸、三氟乙酸等]’及無機酸[例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 氯化氫、溴化氫等]。 使用之路易士酸（例如三鹵乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙 酸等])等之脫去反應較佳的進行於陽離子捕捉劑[例如，甲 氧苯，酚等]存在下。 反應一般進行於傳統溶劑中，例如水、醇（例如，甲醇、 乙醇、異丙醇等）、四氫呋喃、二噚烷、甲苯、二氯甲烷、 二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺 或其他不會不利於反應之其他有機溶劑，或其混合物。
此反應溫度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 方法 D 目標化合物（II)或其鹽類可經由將化合物（VI)或其鹽類 還原，之後與下式化合物（XI)或其反應衍生物或其鹽類反應 -53- 200306985 而加以製備， R2 - OH (XI) (其中R2爲醯基） 化合物（XI)之適當反應衍生物可包括酸鹵化物、酸酐、 活化酯等，適當實例可爲氯化醯；疊氮化醯；混合之酸酐 與酸，例如經取代之磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、一 苯基磷酸、二苄基磷酸、鹵化磷酸等]、二烷基亞磷酸、亞 硫酸、硫代硫酸、烷磺酸[例如甲磺酸、乙磺酸等]、硫酸、 烷基碳酸、脂族羧酸[例如三甲基乙酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等];芳族羧酸[例如苯甲酸等];對稱 酸酸酐；具有咪唑之活化醯胺、4_經取代之咪唑、二甲基吡 唑、三唑或四唑；或活化酯[例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、 乙烯基酯、炔丙基酯、P-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、 三氯苯基酯、五氯戊酯、甲磺醯基苯基酯、苯基偶氮基苯 基酯、苯基硫酯、P-硝基苯基硫酯、P-甲苯酚基硫酯、羧基 甲基硫酯、哌喃基酯、吡啶基酯、六氫吡啶基酯、8-喹啉基 硫酯等]、具有N·羥基化合物之酯[例如N，N-二甲基羥基 胺、1-羥基-2-(1Η)-吡啶酮、N-羥基琥珀二醯亞胺、N-羥基 苯并三唑、N-羥基苯二甲醯亞胺、1-羥基-1H-6-氯-1H-苯并 三唑等]等。這些反應衍生物可選擇性地根據所使用之化合 物（X)的種類加以選擇。 反應一般進行於傳統溶劑中，例如水、丙酮、二噌烷、 乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、 -54- 200306985 N，N-二甲基甲醯胺、吡啶或其他不會不利於反應之其他有 機溶劑，或其混合物。 當化合物（X)在反應中被用於自由酸形式或其鹽形式，則 反應較佳地進行於傳統縮合劑存在下，例如N，N’-二環己基 羰二醯亞胺；N-環己基_Nf-N-嗎啉基乙基羰二醯亞胺；N-環己基-N’-(4-二乙基胺基環己基）羰二醯亞胺；N，N’_二異丙 基羰二醯亞胺；N-乙基-Ν’_(3_二曱基胺基丙基）羰二醯亞 胺；Ν，Ν-羰基-雙-(2_甲基咪唑）；戊二烯酮-Ν-環己基亞胺； 二苯基烯酮-Ν-環己基亞胺、乙氧基乙炔；1-烷氧基-2-氯乙 烯；亞磷酸三烷酯；聚磷酸異丙酯；氧氯化磷；三氯化磷； 氯化硫醯基；草醯氯；三苯基膦；2-乙基-7-羥基苯并異噚 唑錄鹽，· 2_乙基-5-(m-磺苯基）異噚唑鐯氫氧化物內分子 鹽；l-(p -氯苯磺醯氧基）-6 -氯-1H -苯并三哇；亦稱爲 Vilsmeier氏試劑，其經由Ν,Ν-二甲基甲醯胺與氯化硫醯 基、二氯化羰、氧氯化磷等反應加以製備；等。 反應亦可進行於有機或無機鹼存在下，例如鹼金屬重碳 酸鹽、三（低）烷基胺（例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等）、 吡啶、二（低）烷基胺基吡啶（例如4 -二甲基胺基吡啶等）、 Ν-(低）烷基嗎啉' Ν,Ν·二（低）烷基苄基胺等。 此反應溫度無須決定，反應通常進行於冷卻至加溫中。 經上述方法1至5及方法Α至D所獲得之化合物可經由傳 統方法分離及純化，例如粉碎、再結晶、管柱層析法、高 性能液相層析法（HPLC)、再沉澱、脫鹽樹脂管柱層析法等。 -55- 200306985 經上述方法1至5及方法A至D所獲得之化合物可獲得其 之溶劑化物（例如水合物、乙醇化物等），且其溶劑化物（例 如水合物、乙醇化物等）包括於本發明發明之範圍內。 必須注蒽的是各脂胜肽化合物（I)可包括一或多個立體異 構物’例如導因於對稱碳原子及雙健之光學異構物及幾何 異構物，且所有異構物及其混合物包括於本發明發明之範 圍內。 脂胜肽化合物（I)或其鹽類可包括溶劑化合物[例如水合 物、乙醇化物等]。 脂胜肽化合物（I)或其鹽類可包括其結晶形式及非結晶形 式。 必須了解的是本發明脂胜肽化合物（I)可包括前藥形式。 在此引證之專利申請案及公開案一倂作爲參考。 爲了顯示本發明脂胜肽化合物（I)之用處，代表化合物之 生物學資料被說明如下。 脂胜肽之生物性質 本發明化合物（I) 試驗（抗微生物活性）： 下列所揭示實例23、46、5 8及63之目標化合物的細胞外 抗微生物活性經由在下述小鼠血清中MICS加以證實。 試驗方法：
小鼠血清中之MICS經由使用ICR小鼠血清（以20 mM -56- 200306985 HEPES緩衝劑（PH 7 3 )作爲測試介質緩衝之）之微量稀釋法 確定，1 〇6細胞/ml之接種懸浮液經由血球計量程序及製備 以獲得接種懸大小約1 〇x 1 〇3細胞/ml，於3 7°C之5% C〇2下 將微培養皿培養2 4小時，MIC s被定義爲無明顯生長發現之 最低濃度。 試驗結果：MIC (Hg/ml) 試驗有機體 白假絲酵母菌 試驗化合物 (andida albicans) FP-633 實例2 3之目標化合物 <02 實例4 6之目標化合物 <02 實例5 8之目標化合物 <02 實例6 3之目標化合物 <02 由試驗結果，可了解本發明之脂胜肽化合物（I)具有抗微 生物活性（尤其是抗真菌活性）^ 詳而言之，本發明之脂胜肽化合物（I)具有抗真菌活性， 特別是對抗下列真菌。 小枝頂孢黴（; 犁頭黴（乂 δ Wα )(例如傘枝犁頭黴（/ ^ ζ·山α c 0 r少777 *r α ) 等）； 曲黴菌（Aspergillus )(例如棒曲黴菌（ c/ava/ws )、黃曲黴菌（)、烟曲黴菌 (Aspergillus fumigatus )、構巢曲黴菌（ -57- 200306985 n id ulans )、黑曲黴菌（丄s p e r g / / / " 5· /7 /· g e 7，） 、土 曲黴菌 (Aspergillus terreus )、雜色曲黴菌（hperg///"s versicolor ) ^ ); 芽生黴菌（)(例如皮膚炎芽生黴菌（方/^/077?3；^5 dermaHtidis )等）； 假絲酵母菌（）（例如白假絲酵母菌（cs心“ )、光滑假絲酵母菌（Ca”山)、季也 蒙假絲酵母菌（Ca”t//·如)、乳酒假絲酵母 菌（Ca/? ky>/〇、克魯斯假絲酵母菌（C❹Α/ήΝ )、 近平滑假絲酵母菌（C a w山· a p a r a /? 51 /· / 0 / 51 )、星形假絲酵 母菌（β )、熱帶假絲酵母菌（— )、產阮假絲酵母菌（μ//·//‘5·)等）； 枝抱囷（C7 a d 0吓0 r / μ m )(例如被硬毛枝抱菌（C / a d ¢) s/7 0 r /· ί/ m t r i c h l o i d e s )等）·， 球徵囷（C 0 C ¢7 / / / A )(例如粗球徵菌（C C / 山· 0 / d e 51 7 m miti s )等）； 隱球酵母菌（(例如新型隱球酵母菌 (Cryptococcus ne of or mans)等)； 小克銀漢黴菌（)(例如雅致小克銀漢黴菌 (Cnnninghamella elegans)等）； 皮生真菌（j〇ermWop/?)"e ); 外瓶梗黴菌（)(例如皮膚炎外瓶梗黴菌（ 心 r 777 a / 7· / /·心 s ) ' 刺外瓶梗黴菌（五 X ο Ρ /? / a / a 5* /? /· Π /介 r (7 )等）； 200306985 表皮癬菌 、Epidermophyton、(例如絮狀表皮癬菌 (Epi d erm 〇phytοn f l occosum )等）； 風塞加黴菌（)(例如皮羅梭風塞加黴菌 (Fonsecaea p e dr o soi )等）； 鎌孢菌（(例如腐皮鎌孢菌（Fz/sa/w·"”？ ) 等）； 地黴菌 （G e 〇 t r i c h u m )(例如白地黴菌 （G e o t r i c h u m candiddnm )等)； 組織孢漿菌 （)(例如夾膜組織孢漿菌 (H i st op I asm a cap su l atum v ar. cap su lain m )等)·， 鳞斑黴菌（例如粃閉糠狀鳞斑黴菌（ furfur、等、\ 小孢黴菌（)(例如犬小孢黴菌（M/crwporww )、石膏狀小孢黴菌（Μ/·π6^/?07υ7? gJ/75^2/"?)等）； 毛黴菌（Mwcor ); 副球黴菌 （Paracocc/山·〇/·心s )(例如巴西副球黴菌 {Paracoccidioides b r a z i I i e n s i s )等、; 青黴菌（尸 w ,· d " w ”〇 (例如 P e w / c /· / / / w /w /w a r /7 e / 等）； 瓶黴菌（; 肺囊蟲（h⑽)(例如卡氏肺囊蟲（ car ini i )等）； 假性艾氏黴菌（hew(例如巴氏假性艾氏黴菌 {Pseudallescheria boydii)等、; -59· 200306985 根黴菌（i? A / Ζ Ο/7 " S )(例如小抱根黴菌（7· Ζ Ο/7 " 5· m / C 7-W/7 0 Γ " S var. rhizopodiformis )、米根黴菌（)等）； 酵母菌（以^/?“，0/??少6^1〇(例如釀酒酵母菌（以(：<：/；以6>/7/少<：以1 cer evi si ae )等）； 帚黴菌(S c opu l ar i op s i s ) ; 孢子絲菌 X/? ο r o / /2 r / x (例如夕/7 〇 尸 o / A r /· x s c /? e /? d /· /·等）； 髮癬菌 i Trichophyton )(例如鬚髮癬菌(Trichophyton m e r? t a g r o p h y t e s )、紅色髮癖菌(T r i c h o p h y t ο n r u b r u m )等)·， m 絲孢酵母菌（7> 7’ C Λ 6> 5* /7 6> r O W )(例如 7> / C /? (95· /7 0 r C? a 5Ό A / 7·、
Tr i cho sp or on c lit an eum^ ) 0 上述真菌爲已知在皮膚，眼、頭髮、指甲、口腔黏膜、 胃腸道、支氣管、肺、心內膜、腦、腦膜、泌尿器官、陰 道部位、口腔、食道、系統、腎臟、支氣管、心臟、外耳 道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臟、肝臟、皮下組織、淋巴管、 胃腸、關節、肌肉、肌腱、肺之間質性漿細胞、血液等引 ^ 起各種感染性疾病。 因此，本發明之脂胜肽化合物（I)用於預防及治療各種疾 病，例如皮癬菌病、（例如毛癬菌病等）、變色糠疹' 念珠菌 病、隱球菌病、地嗜皮菌毛髮症、毛髮孢子症、禽麴菌病、 青黴菌症、鎌胞菌症、接合菌症、孢子絲菌病、色黴菌症、 球孢子菌病、組織漿菌病、芽生黴菌病、副球孢子菌病' 假性艾氏黴菌症、馬西度拉足腫、黴菌性角膜炎、耳 真菌病、肺囊蟲症、黴菌血症等。 -60- 200306985
Ht咯（例如氟康佐（fluconazole ) '佛瑞康佐 (voriconazole)、伊塔康佐（itraconazole)、肯托康佐 (ketoconazole) ' 米康佐（miconazole) ' ER 30346及 SCH 5 6 5 9 2 );聚烯，例如安弗塔西B ( a m p h 〇 t e r i c i η B ) '尼斯 塔定（n y s t a t i η )、利保薩莫（Π p o s a m a 1 )及其脂質形式’ 例如A b e 1 c e t、A m B i s o m e及A m p h o c i 1 ;嘌哈或Π密U定核音酸抑 制劑，例如氟胞卩密Π定（f 1 u c y t o s i n e );或保利西（p 〇 1 y x丨n s ) 例如尼可黴素（n i k k o m y c i n e s )，特別是尼可黴素Z或尼可 黴素X ;其他角質素抑制劑；延伸因子抑制劑，例如梭達林 (so rdarin)及其類似物；甘露聚糖抑制劑，例如比達黴素 (predamycin)，殺菌/浸透性-誘導（BP I)蛋白質產物，例 如XMP 97或XMP 127 ;或複合碳水化合物抗真菌劑，例如 CAN-296 ;或免疫抑制劑之合倂使用，例如塔可林莫 (tacrolimus) ， 與脂胜肽化合物（I)或其鹽類合倂使用有效 對抗上述感染性疾病。 本發明之醫藥組成物可被用以醫藥製劑之形式，例如固 體、半固體或液體形式，其包含脂胜肽化合物（Ϊ)或醫藥可 接受性其鹽類作爲活性成分’混合有機或無機載體或賦形 劑，適於直腸；肺（鼻或口腔吸入）；眼；外用（局部）；口服； 非口服（包括皮下 '靜脈內及肌肉內）投與；吹氣法（包括來 自經計量藥量吸人器之噴霧劑）；噴霧器；或乾粉吸入器。 活性成分可被調合’例如與一般非毒性醫藥可接受性載 體調合成固體形式，例如顆粒、錠劑、糖衣九 '小藥九、 片劑、膠囊或栓劑；乳霜；軟膏；噴霧劑；吹氣法之粉劑； -61 - 200306985 液態形式，例如注射用溶液、乳液或懸浮液；攝入劑；眼 楽水’及其他適於使用’形式。而且，如果必須，其可被 包括於上述製劑補充物質中，例如安定劑、增稠劑、濕潤 劑、乳化劑及色素；香料或緩衝劑；或任何其他一般可被 作爲添加劑者。 脂胜狀化合物（I)或醫藥可接受性其鹽類被包括於醫藥組 成物中，其含量有效於在疾病之過程或症狀產生所欲抗微 生物效果。 關於應用組成物於人類，其可能被用以靜脈內、肌肉鲁 內、肺內、口服、眼藥水投與或吹氣法。同時脂胜肽化合物 (I)治療上有效量之劑量的變化及根據爲各個別欲治療之病 I?、的年齢及症狀，在靜脈內投與之情形，病患之每公斤體 重每日劑量爲Ο Ο 1 - 4 0 〇 m g脂胜肽化合物（[);在肌肉內投與 之情形’病患之每公斤體重每日劑量爲〇 1 _2〇 111§脂胜肽化 合物（I);在口服投與之情形，病患之每公斤體重每日劑量 爲0 5-5〇 mg脂胜肽化合物給予治療或預防感染性疾病。φ 特別是是在卡氏肺囊蟲感染之預防治療之情形，下列必 須注意。 關於，經由吸入投與，本發明化合物方便地由可被調配之 加B粉末以噴霧劑噴灑呈現之形式傳送，且粉末組成物可 以吹入粉末吸入裝隱:之幫助吸入，吸入用之較佳運送系統 爲經# 4藥量吸入噴霧劑，其可在適當之推進劑（例如碳 氯丨匕'合物或碳氫化合物）中調配成爲化合物懸浮液或溶液。 -62- 200306985 因爲可直接治療巾臟及支氣管的好處，噴霧劑投與爲一 種較佳之投與方法，吹入法亦爲一種所欲之方法，尤其是 感染散佈於耳或其他身體之管道。 或者是，使用點滴靜脈投與之非胃腸道投與可被運用。 關於經由靜脈內投與之投與，較佳之醫藥組成物爲含脂 胜肽化合物（I)或其醫藥可接受性鹽之真空冷凍脫水形式。 用於本發明單一單位劑量的組成物所含之脂胜肽化合物 (I)或其醫藥可接受性鹽之量爲0 ]至4 〇 〇 m g，較佳的爲1至 200 mg，更佳的爲 5至 100 mg，尤其是 5、10、15、20、25、 30' 35' 40、 45' 50' 55、 60、 70、 75' 80、 85、 90' 95 及 1 0 0 m g。 本發明更提供下列者。 製造之商品、包含包裝物品且上述定義之化合物（I)包含 於該包裝物品中，其中該化合物（I)爲醫藥上有效於預防或 治療由病原性微生物所引起之感染性疾病，且其中該包裝 物品包含標籤或說明書，其說明該化合物（I)可或應該被使 用於預防或治療由病原性微生物所引起之感染性疾病。 一種包含含有上述定義之化合物（1)的醫藥組成物之商 業包裝及有關之說明書，其中說明書陳述化合物（I)可或應 該被使用於預防或治療由病原性微生物所引起之感染性疾 病。 提供下列製備例及實例用於更詳細地例示本發明之目 -63- 200306985 製備例1 在含6_酮基庚酸（10 g)之甲醇（MeOH)(2〇0 ml)溶液中，於 〇°C添加NaBH4(2 8 9 g)，懸浮液於室溫攪拌3 5小時，將 NaBH4(2 62 mg)添加至上述溶液中，且攬拌持續超過1小 時，混合物以HC1水溶液抑止，以乙酸乙酯萃取（EtOAc)， 萃取物以水及鹽水清洗，於Mg S04上乾燥，於減壓下濃縮 而獲得6-羥基庚酸（9 74 g)。 NMR (CDC13， δ ) 1 20 (3H? d? J = 6 2Hz)? 1 3-1 8 (6H, m)5 2 3 7 (2H，t，J = 7 4Hz)5 2.3-2 5 (1H，m)，3 7-3 9 (1H， m) ESI MASS (Negative) 1 45 4 製備例 2 在含6_羥基庚酸（5 g)之四氫呋喃（THF)(50 ml)溶液中，於 〇°C逐滴添加BH3(1N於THF中，7 5 2 ml)，混合物於〇。(：攪拌 2小時，將水（5 ml)添加至溶液中，且全體以EtOAc萃取， 萃取物以水及鹽水清洗，並於Mg S04上乾燥，於減壓下濃 縮而獲得1，6 -庚二醇（4 5 g )。 NMR (CDC13, δ) 0 94 ( 1 Η，t，卜7 3Hz)，1 19 (3Η，d， J = 6 2Hz), 12-18 (9H, m)，3 6 5 (2H, t, J = 6 5Hz), 3 7 -3 9 ( 1 H，m) ESI MASS (Negative)】3] 2 (M-H)- 製備例 3 -64- 200306985 在含1，6 -庚二醇（2 5 g)之N，N -二甲基甲醯胺（D M F ) ( 2 0 m 〇及二氯甲烷（C H C 13 ) ( 1 0 m 1 )攪拌溶液中，於〇 ° C添加咪唑 (3 22 g)及氯化第三丁基（二甲基）矽烷基（2 8 5 g)，並將混台 物於室溫攪拌隔夜，添加N a H C Ο 3水溶液（5 m 1 )，且將全體 以EtOAc萃取，萃取物以水及鹽水清洗，並於MgS〇4上乾 燥，通常之後在矽凝膠上以正己烷-E t Ο A c (1 5 )建立驟層析 法，而獲得7-[第三丁基（二甲基）矽烷氧基]-2-庚醇（1 86 g)。 NMR (CDC13, δ) 0 0-0 1 (6H? m)5 0 8 9 (9Η, s)? 1 19 (3H，d，J = 6 1Hz)，1 3-1 6 (9H, m)，3 60 (2H，t7 · J = 3 6Hz)? 3 7-3 9 ( 1 H? m) ESI MASS (Positive) 269 4 (M + Na) + 製備例 4 在含7-[第三丁基（二甲基）-矽烷氧基]-2-庚醇（2 2 g)之 DMF(22 ml)攪拌溶液中，於0°C添加NaH(60%油懸浮液，428 mg)，且於室溫攪拌懸浮液3小時，添加Mel(12 7 g)至上述 懸浮液中，並將混合物於室溫攪拌隔夜，添加H20(5 ml)， φ 並將全體以Et O Ac萃取，且於Mg S 04上乾燥，通常之後在矽 凝膠上以正己烷-EtOAc(8 1)建立驟層析法，而獲得第三丁 基（6-甲氧基庚氧基）二甲基矽烷（1 37 g)。 NMR (CDC13? δ) 0 05 (9Η，s)，〇 89 (6Η, s)，1 ] 2 (3Η, d, J 二2 1Hz)，1 2-1 6 (8H, m), 3 2-3 4 (1H, m)，3 31 (3H, s), 3 60 (2H, t, J = 3 3 Hz) (+ ) APCI MASS (Positive) 2 83 4 (M + Na)4 -65 _ 200306985 製備例 5 在含第三丁基（6-甲氧基庚氧基二甲基矽烷（1 3 g)溶液 中，於〇QC添加氟化四丁基銨（TBAF)(1N於THF中，1 5 ， 並將溶液於室溫攪拌隔夜，添加水（5 ml)至溶液中，且全體 以EtOAc萃取，萃取物以水及鹽水清洗，並於MgS04上乾 燥，通常之後在矽凝膠上以正己烷-EtOAc(3 1)建立驟層祈 法，而獲得6-甲氧基-1-庚醇（581 mg)。 NMR (CDC13, δ) 1 12 (3Η，d，J = 6 1Hz)，1 2-1 7 (9H， m)，3.2-3 4 (1H，m)，3 3 3 (3 H，s)，3 6-3.7 (2H，m) (+ ) APCI MASS (Positive) 169.3 (M + Na) + 製備例 6 在含6-甲氧基-1-庚醇（ 5 70 mg)之攪拌溶液中，添加三乙 基胺（Et3N)(l 63 ml)及甲苯基氯（TsCI)(817 mg)，且混合物 於室溫攪拌隔夜，添加TsCl(743 mg)及Et3N(l 63 ml)至上述 溶液中，攪拌持續24小時，添加NaHC03(3 ml)，並將全體 以EtOAc萃取，萃取物以水及鹽水清洗，並於MgSCM上乾 燥，通常之後在矽凝膠上以正己烷-EtOAc(5 1)建立驟層析 法，而獲得4_甲基苯磺酸6-甲氧基辛酯（487 mg) NMR (CDC13, (5 ) 1 09 (3H，d，J = 6 3 Hz)，1 2-1 8 (8H, n〇，245 (3H, s)，32-34 ( 1H，m)，329 (3H，s)，4〇2 (2H, t, J-6 5Hz), 7 3 4 (2H? d, J = 8 〇Hz)? 7 7-7 9 (2H, m) (+ ) APCI MASS (Positive)，32 3 3 (M + Na) + -66 - 200306985 製備例 7 在含4 -羥基苯甲酸乙酯之DMF ( ] 0 m 〇攪拌溶液中，添加 N a Η ( 6 0 %油懸浮液，7 7 m g )，且懸浮液攪拌1 5小時並溫熱 至室溫，將含4 -甲基苯磺酸6 -甲氧基辛酯（480 mg)之DMF( 5 ml)添加至懸浮液中，混合物攪拌隔夜，添加h2〇 (2 ml)，並 將全體以EtOAc萃取，萃取物以水及鹽水清洗並於MgS〇4 上乾燥，於減壓下濃縮而獲得殘餘油狀物，將其於矽凝膠 上以正己烷-Et〇Ac(10 1)層析，而獲得4-(6-甲氧基庚氧基） 苯甲酸乙酯（420 mg)。 NMR (CDCU, 5). 1.13 (3H, d, J-6.1Hz), 1.3-1.6 (9H, m)，1 7-1 9 (2H，m)，3 2-3 4 (]H，m)，3 32 (3H，s)，4 00 (2H，t，J = 4 0Hz)，4 34 (2H，q，J=7 1Hz)，6 8-6 9 (2H， m)? 7 9-S 1 (2H，m) (+ ) AP Cl MASS (Positive) 3]7 3 (M + Na) + 製備例 8 在含4-(6 -甲氧基庚氧基）苯甲酸乙酯（4 10 mg)之乙醇 (EtOH)(10 ml)攪拌溶液中，添加肼單水合物（2 ml)，並將溶 液於回流下加熱4小時，將肼單水合物（2 m 1)添加至溶液 中，攬拌超過3小時以完全反應，溶劑於減壓下蒸發，且殘 餘物以EtOAc萃取，萃取物以水及鹽水清洗，並於MgS〇4 上乾燥，於減壓下濃縮而獲得4-(6-甲氧基庚氧基）苯并醯肼 (3 6 2 m g)。 NMR (CDC13, ο) 1 13 (3Η, d, J = 6 1Hz), 1 3-1 9 (8H, -67- 200306985 m), 3 2-3 4 ( 1 H, m), 3 3 2 ( 3 Η, s), 3 9-4 2 (4 Η, m), 6 8 - 7 0 (2 Η，m)，7 3-7 4 ( 1 Η，m)，7 6-7 8 (2Η, m) (+ ) APCI MASS (Positive) 3 0 3 3 (M + Na) — 製備例 9 在含4-(6-甲氧基庚氧基）苯甲酸乙酯（350 mg)及毗啶（303 ul)之攪拌溶液中，於〇°C添加氯化4-甲氧基羰基苄醯基（260 mg)，並將混合物攪拌1小時並溫熱至室溫，溶劑於減壓下 蒸發，並將殘餘物倒人水（〗〇〇 ml)中並攪拌之，收集沉澱物 並於減壓下乾燥，而獲得4-[2-[4-(6-甲氧基庚氧基）苄醯基] 肼羰基]苯甲酸甲酯（54〇 mg)。 NMR (CDC13， ο ) 1 14 (3Η，d，J = 6 1Hz)，1 .3-1 6 (6Η， m), 1 7-1 9 (2H，m)，3 2-3 4 ( 1 H? m)，3 3 2 ( 3 H，s)，3 9 5 (3H, s), 4 0-4 1 (2H, ni)，6 9 3 (2H, d, J = 8 8Hz)，7 8 2 (2H, d; J-8 8Hz), 7 92 (2H, d, J = 8 6Hz), 8 11 (2H, d， J-8 5Hz)，9 2-9 4 (1H，m)，9 5-9 7 ( 1 H, m) (+ ) APCI MASS (Negative) 4 4 1 40 ( M - H )" 製備例 l〇 在含4-[2-[4-(6-甲氧基庚氧基）苄醯基]胼羰基]苯甲酸甲 酯（5 3 0 m g )之攪拌溶液中，添加 P 2 S 5 ( 3 I 9 m g)，並將全體 於1 2 0 ° C加熱3小時，將混合物倒人水（4 0 m 1)中，並以N a Ο Η 水溶液將其成爲鹼性（pH = 1 1 )，收集沉澱物並於減壓下乾 燥，而獲得4-[5-[4-(6-甲氧基庚氧基）苯基]-噻二唑- 2-基]苯甲酸甲酯（4 8 5 m g )。 -68- 200306985 NMR (CDC13，δ) H4 (3H, d，J = 6 iHz)，1 9 (8H, m), 3 2-3 4 ( 1H, m), 3 33 (3 H, s), 3 96 (3H, s), 40-4 1 (2H, m)，6 9-7 1 (2H, m)，7 9-8.0 (2H, m), 8 〇~8 1 (2H, m)5 8 1-8 2 (2H, m) (+ ) APCI MASS (Positive) 44 1 20 (m + H) + 製備例 11 在含4-[5-[4-(6-甲氧基庚氧基）-苯基]-H4-噻二哩基] 苯甲酸甲酯（4 7 0 m g )之E t Ο Η ( 1 0 m 1)及τ η F ( 1 5 m 1)溶液中， 添加N a Ο Η ( 1 0 %於水中，〇 8 5 m 1)並將混合物於回流下加熱 2小時，將全體倒入水（40 ml)中，並以HC1水溶液將其成爲 酸性，收集沉澱物並於減壓下乾燥，而獲得4-[5-[4_(6-甲氧 基庚氧基）苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酸 （420 mg) NMR (DMS0-d6, 〇 ) 1 06 (3H? d? J = 6 lHz), 1 2-1 6 (6H, m), 1 6-1 9 (2H, m), 3 20 (3 H7 s), 3 2-3 4 (1H, m), 40-42 (2H，m)，7 13 (2H，d，J = 87Hz), 797 (2H，d， 卜 8 6Hz)，8 12 (4H, s)，13 2-]3 4 (1H，m) (+ ) APCI MASS (Negative) 425 20 (M-H) 一 製備例 I 2 在含4-[5-[4-(6 -甲氧基庚氧基）本基卜丨，蓥一土 — 苯甲酸（410 mg)之CH2C2(4〇 ml)懸浮液中，添加卜姓基本并 三丨】坐（Η Ο B T ) ( 1 9 5 m g )及1 -乙基3 - ( 3，-二甲基胺丛丙基）^ 二醯亞胺鹽酸鹽（W S C D · H C 1 ) ( 3 6 9 m g ) ’並將混合物於至 -69- 200306985 溫攪拌隔夜，於減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物倒入水（1 00 ml) 中，收集沉澱物並以水清洗，於減壓下乾燥而獲得 1-[4-[5-[4-(6-甲氧基庚氧基）苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯 氧基]苯并三唑（437 mg)。 IR (KBr): 1 774，1 603，1441，1261，1 23 0，1176，1 092, 9 8 7, 83 1 cm~ 1 NMR (CDC135 δ): 1.14 (3H5 d? J = 6.1Hz), 1.3-2.0 (8H? m), 3.2-3.4 (1H，m)，3.30 (3H5 s)5 4.05 (2H，t，J = 6.4Hz)， 6.9-7.1 (2H, m)5 7.4-7.7 (3H，m)，7.9-8.0 (2H，m)， 8.1-8.2 (1H，m)，8·2-8·3 (2H，m)，8.3-8.5 (2H，m) (+ ) APCI MASS (Positive): 566.2 (M + Na) + 製備例 13 在含40%甲基胺之水（5·78 g)及碳酸鉀（22.6 g)溶液的第 三丁基甲基醚（100 ml)與水（100 ml)之混合物中，逐滴添加 溴化溴乙醯基（15 g)且於冰-冷下攪拌，並將混合物於〇。(：攪 拌2小時，反添加應混合物至乙酸乙酯與水混合物中，有機 層以碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液清洗，將有機層取出並置 於硫酸鎂上乾燥，濾除硫酸鎂，將濾液於減壓下濃縮，而 獲得N-甲基-2-溴乙醯胺（2.14 g)。 NMR (CDC13? 〇 )： 2.88 (3H5 d9 J = 4.9Hz)5 3.8 9 (2 H? s)9 6.51 (1H，br s) MASS (m/z): 152.1，176.1 (M{ +H) -70- 200306985 製備例 1 4 在含3 -溴丙基胺氫溴酸鹽（5 g)之二氯甲烷（5 〇 ml)懸浮 液中’在冰-冷下逐滴添加含氯甲酸苄酯（3 9 g)之二氯甲烷 (2 0 m 1) ’在混合物中逐滴添加含三乙基胺（7 9 6 m 1)之二氯 甲烷（3 0 m 1 )，並將混合物於周溫攬拌1小時，添加水〇 〇 〇 m 1) 並將所產生之有機層分離，以1N-HC1、水、飽和碳酸氫鈉 及鹽水清洗，並乾燥之，溶劑於減壓下蒸發，殘餘物在矽 凝膠（1 〇 〇 g)管柱上以正己院/乙酸乙酯（2 1)洗析層析，而獲 得3-溴丙基胺甲酸苄酯（5 3 3 g)。 IR (KBr) 1 6 8 9 3，1 5 3 8.9, 1 26 1 2 cm' 1 NMR (CDC13, δ) 2 07 (2Η，d，J = 6.5Hz)，3 3 1 -3 47 (4Η， m)，4 90 (1H，bn〇，5 10 (2H，s)5 7 30-7 45 (5H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 294 1 (M + Na) + 下列製備例1 5至2 7所使用之起始化合物及所獲得之目 標化合物提供於下表，其中起始化合物之結構式於表格之 上方，目標化合物之結構式於表格之下方。 200306985
-72- 200306985
-73- 200306985
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-75- 200306985 23 HO 〇 ^ 〇 H3C..^N^〇n〇 H〇N >=0 V~\ )=〇 OH 0 HC^~\m CH〇 Na03S0-〇 HO^ HO 〇 r-/〇H ? h3c...^NW〇XO 2 >_^0，严 i\ 〇HO'^h o^ch. Na〇3S〇~〇 a 24 HO 〇 i A, ¥..άΜ。 NC-^ \=〇 HN OH hoM^h oJ^cn, Na〇3S〇HQ 買· a HO 〇 ί VW。 NC飞卜〇HN OH HO^™nh 0^/ ^CHn ho-Q 8 -76- 200306985 200306985
-78- 200306985 製備例 ]5 將含起始化合物（15)(1 g)、N-甲基-2-溴乙醯胺（229 mg) 及碳酸鉀（4 ] 6 m g)之N，N -二甲基甲醯胺〇 〇⑺1 )混合物於室 溫攪拌2日，添加水至混合物中，將溶液在〇 D S上以含2 5 % 乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物之濾份 並於減壓下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲 得目標化合物（ 1 5 ) (3 9 8 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20， 5 ) 0 95 (3 H, d，J = 6 8Hz), 108 (3H， d, J = 5 1Hz)， 1 36 (9H, s), 1 5 -4 5 (3 0H，m)， 4 75 -7 9 (2H，ni)，5 0-5 15 (2H，m)，6 7-6 8 ( 1 H, m)， 7‘00 (2H，d，J = 8 7Hz)，7 3-7 5 5 (5H，m) MASS (m/z) 1 090 3 (M + + Na) 製備例16 將含起始化合物（16)(3 g)、溴乙酸第三丁酯（〇 666 m!) 及碳酸鉀（1 25 g)之二甲基甲醯胺（3〇 ml)混合物於 6 〇。C攪拌5小時，添加水及乙腈至混合物中，混合物在〇 D S 上以管柱層析純化，而獲得目標化合物（〗6)(2 48 g) ° NMR (DMS0-d6 + D20? δ ) 0 95 (3Η, d? J = 6 9Hz), 1 08 (3H, d，J = 5 8Hz)，] 36 (9H，s), 1 42 (9H, s)，1 5-3 5 (11H，m)，3 7-5 2 (20H，m)，6 6-6 8 (2H，ni)，6 96 (1H, d，J = 8 2Hz)，7 2 5 - 7 5 (5H, m) MASS (m/z) 1 1 3 3 4 (M + + Na) -79- 200306985 製備例 17 將含起始化合物（17)(5 g)之DMF(50 ml)溶液以3-溴丙基 胺甲酸苄酯（1 64 g)及碳酸鉀（97〇 mg)處理並於70。(：攪拌1〇 小時，將反應混合物溶於水（5 0 0 m 1)與乙腈（2 0 0 m 1)之混合 物中，過濾混合物，將濾液於〇DS (Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B (商標：Daiso Co，Ltd 製））（1L)上以 含3 0 %乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物 之濾份並於減壓下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾 燥而獲得目標化合物（1 7) (2 80 g)。 IR (KBr) 3359 4，1668 1，1650 8，1633 4，1513 8 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20，(5 ) 〇 9 5 ( 3 Η，d，J = 6 7 Η z), l . 〇 6 (3H，d，J = 6.0Hz)，1.35 (9H，s)，1.46-2 50 ( 1 1 H，m)，
2 60-3 38 (8H, m), 3 58-4 41 (14H, m), 4.80-4 87 (2H m)，5.02 (2H，s)，5 06 (2H, s)，6 64-6.93 (3H, m) 7 3 0-7 48 ( 1 OH, m) ESI MASS (N egative) (m/z) 118 6 5 ( M - H )' 下列化合物[製備例1 8至1 9 ]根據製備例〗7相似之方法样 得。 製備例 18 IR (KBr) 3 3 5 2，] 664，] 63 2，1 5 3 ]，1 5 1 4，1 44 8, ] 3 2 5 、1 1 263, 1 1 40, 1 0 86 cm-1 〇5 NMR (DMSOUD2O，占）〇 96 (3H d J = 6 7Hz) 200306985 (3H，d，J = 5 8Hz)， 1 5-1 7 ( 1 H? m)， 1 8-2 1 (2H，m), 2 1-2 6 (5H, m), 2 8-3 0 ( 1 H，m), 3 1-3 3 (1H，m), 3 7 5 (3H, s)，3 4-4 1 (8H, m)，4 1-4 5 (7H, m)5 4 7-5 1 (6H， m)， 6 6-6 8 (2H, m)，6 9 3 ( 1 H, d，J-8 3Hz), 7 2-7 5 (1 Ο H 5 m) ESI MASS 1 08 5 4 (M + Na)+ (Positive), 1061 4 (M + H)^ (Negative) C51H66N8017MH20 分析計算値：C 5 3 96，H 6 5 7, N 9 87 發現値：C 53 99，H6 57，N9 84 製備例 1 9 IR (KBr) 3 3 6 1，3 3 44，293 5，1 666，1 63 3，1512，1 448, 1 4 3 5，1261，1 086 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20， 5 ) 0 96 (3 H，d，J = 6 8Hz), 1 04 (3H, d, J=5 8Hz)，1 33 (3H, t, J = 6 9Hz)，1 5-2 6 (8H， m), 2 8-3 0 ( 1 H, m), 3 1 -3 3 ( 1 H, m), 3 3 -4 5 ( 1 7H, m)， 4 7-5 1 (6H，m), 6.6-7 0 (3 H，m)，7.2-7.5 (10H，m) ESI MASS (Positive) 1 099 4 (M + Na)丨 C52H68NS0】7*3H20 分析計算値：C 5 5 2 1，H 6 5 9, N 9 91 發現値：C 5 5 4 5，H 6 4 9，N 9 9 2 製備例 2 0 起始化合物（20)(3 04 g)及含10¾鈀之碳（50¾ wet)(i 5 g)之甲醇（60 ml)混合物氫氣壓下於室溫攪拌5小時，在移除 -81 - 200306985 不溶固體後，濾液於真空中濃縮並真空冷凍乾燥而獲得目 標化合物（20) (2 19 g)。 ~ IR (KBr) 3 3 5 0，1 660, 1 6 3 3，1518，1 43 7，1 2 75，1084 cm"1 NMR (DMS0-d6 + D20， ο ) 0 81 (3H, d，J二 6 7Hz), 1 09 (3H, d, J = 6 0Hz), 1 8-2 6 (8H, m) ，2 6-2 8 ( 1 H, m), 3 0-3 2 ( 1 H，m)，3 7 4 ( 3 H, s)，3 3 -4 5 ( 1 5H, m), 4 7-4 9 (2H，m), 6 5-6 7 (3H, m) ESI MASS, (Positive) 8 3 9 4 (M + H) +，86 1 3 (M + Na) +， 1 699 5 (2M + Na) + C36H54N8015M 5H20分析計算値：C 47 00，H 6 90，N 12 18 發現値·· C4702，H680，N 12.04 下列化合物根據製備例20相似之方法獲得。 製備例 2 1 NMR (DMS0-d6 + D20， ά ) 0 96 (3Η, d，J二6 7Hz), 1 09 (3H, d5 J = 6 1Hz)，1 3 2 (3H, t，J = 6 9Hz), 1.8-2 8 (9H, m)，3 0-4 5 (18H，m), 4 7-4 9 (2H, m), 6 5-6 7 (3H，m) ESI MASS (Positive) 8 5 3 3 (M + H ) ' 8 7 5 3 (Μ+ N a ) + 製備例 2 2 在含起始化合物（22 )( 1 86 g)、溴化苄基（43 I ml)混合物 之DMF(1674 ml)溶液中，攪拌添加氫氧化鋰單水合物（11 4 -82- 200306985 g)，並於周溫攪拌混合物5小時，將反應混合物添加乙 腈（167 4 ml)與水（1 9 1)之混合物，過濾混合物，並將濾液於 ODSfDaiso-gel，SP-120-40/60-ODS-B (商標：Daiso Co , Ltd製））（2L)上以含25%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收 集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發以移除乙腈，將殘 餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化合物（22)( 1 72 26 g)。 IR (KBr) 3 3 5 3 6，1 66 8 1, 1 654 1, 1 63 1 5, 1 26 7 0 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20， ο ) 0 9 7 ( 3 Η，d，J = 6 7 5 Η z)，1 0 5 (3H, d，J = 6.0Hz)， 1 34 (9H，s)， 1 45-2 50 (9H，m)， 2 8 7-3 2 5 (6H，m)，3 56-4 4 9 ( 1 2H，m)，4 80-4.87 (2H? m)5 5 0 6 (2H，s)，6 7 5 - 7.03 (3 H，m)，7.27-7 50 (5H, m) ESI MASS (Negative) (m/z) 1 0 9 3 . 3 (Μ ++ N a) 下列化合物根據製備例2 2相似之方法獲得。 製備例 2 3 IR (KB〇 33 52, 1 664，〗62S，〗531，1 446，1 2 67, 1 084, 1 0 4 7 cm'1 NMR (DMSO-d6+D: 2〇, 0 ) 0 97 (3H，d, J =6 8Hz), 1 04 (3H5 J = 5.8Hz), 15^]; S (1H， m ),】8- 2 0 (3H，m)， 2 0-2 6 (5H? m)5 2 8-3 〇 (1H， m), 3 1-3 3 (1H， m)， 3 4-4 1 (8H，m)， 4 1-45 (7H， m), 4 7- 5 1 (6H, m), 6 7-6 8 (1 H，m )，6 88(1H, d, J = 8 4 H z), 7 3 -7 5 ( 1 1 H，m ) ESI MASS (Positive) 1 1 7 3 3 (Μ + Na) -83- 200306985 C50H63N8O2q.4H2〇 分析計算値：C 49 10, Η 5 8 5，N 9 16 發現値：C48 84,H606,N902 製備例 24 在含起始化合物（24) (26 3 g)之甲醇（263 ml)溶液中，在 冰-冷下攪拌添加10% HC1(1 3 1 ml)，並於周溫攪拌混合物9 小時，反應混合物於真空中濃縮，在含所產生殘餘物之 DMF(263 ml)溶液中，在冰-冷下攪拌添加Ν,Ν-二異丙基乙 基胺（42 ml)及二碳酸二第三丁酯（6 8 g)，並於周溫攬拌混 合物隔夜，將反應混合物添加水（5260 ml)，過濾混合物， 並將濾液於 〇DS(Daiso-gel，SP- 1 20-40/60-ODS-B (商標： Daiso Co，Ltd.製））（1L)上以含3〇%乙腈之水洗析而進行管 柱層析，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發以移除 乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化合物（2 4 )( 2 0 5 5 g)。 1R (KBr) 3 3 6 1 3, 23 62 4, 1 666 2，1 63 1 5, 1 249 6 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20， ο ) 0 95 ( 3 Η，d，J = 6 7 Η z)，1 08 (3H，d，J = 5 6Hz)，1 35 (9H，s)，1 46-2 5 0 (9H，m)， 2 60-3 3S (6H, m), 3 58-4 41 (12H, m), 4 80-4 87 (2H, m), 5 06 (2H, s), 6 47-6 87 (3H, m), 7 30-7 48 (5H,-m) ESI MASS (Negative)(m/z) 99 5 5 (M-H)' 下列化合物根據製備例24相似之方法獲得。 製備例 2 5 -84- 200306985 IR (KBr) 3352，3331，1666，1632，]53] 1514 1446, 1 44 1, 1 270，1248，1 086 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, o) 〇96(3H, d, J = 67Hz),105 (3H，d，J = 5 9Hz)，1 5-1 8 (ih，m)，1 8-2 0 (2H，m)， 2 1 - 2 5 ( 5 H，m )，2 8 - 3 0 ( 1 H , m )，3 1 - 3 3 ( 1 H，m )， 3 4_4】（8H，m)，41-45 (7H，m)，47-51 (6H，m)5 6 4-6 6 ( 1 H, m), 6 66 ( 1H? d, J=1 8Hz), 6 8 5 ( 1 H? d, J = 8 3Hz)，7 3 -7 5 (l〇H，m) ESI MASS (Positive). 10 7 1 3 (M + Na) + <：50Η63ΝδΟ17·3Η2Ο 分析計算値：c 54 44，h 6 40, N 10 16 發現値：C 54 4 1，H 6 59, N l〇 12 製備例 26 將含起始化合物（26)( l〇 g)、溴乙腈（1 4 與氫氧化鋰 單水合物（8 4 2 m g )之N，N -二甲基甲醯胺（i 〇 〇 m丨）混合物於 同溫攪拌3小時，將反應混合物倒入水（！ 000 ml)與乙腈（1 3 0 ml)之混合物中，將溶液於〇DS (Daiso-gel， SP-120-40/60-ODS-B (商標·· DaiS0 Co，Ltd 製））（5〇〇 ml ) 上以含5 0 %乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化 合物之濾份並於減壓下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷 凍乾燥而獲得目標化合物（26)(9 1 g丨。 IR (KB〇 3 3 5 1 7, 2 3 60 4，] 64 8 8, ]63] 5，1 2 5 7 4 cm·】 NMR (DMSO-d6 + D2〇? ο ) 0 95 (3 Η, d，J = 6 8Hz), 1 0 8 (3H, d, J-5 8Hz), ] 36 (9H, s), 1 67-5 19 (31H, m), -85 - 200306985 6 83-7 48 (8H， m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 0 5 8 3 (M + N a)" 製備例 2 7 將含起始化合物（2 7 )(60 g)、沸石（60 g)與碳酸氫鈉（4 96 g )之二甲基曱醯胺（6 0 0 m 1)混合物於室溫攪拌，在混合物中 添加N，N -二異丙基乙基胺（1 0 3 m 1 )，之後添加氯化甲磺醯 基（4 5 7 ml)，將反應混合物於室溫攪拌1小時，重複Previous 處理4次，過濾混合物，將濾液倒入含碳酸氫鈉（199 g)之冰 -水（8400 ml)混合物中，將混合物於〇DS(Daiso-gel, SP- 1 20-40/60-ODS-B (商標：Daiso Co , Ltd 製））（2L )上以 含2〇%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物 之濾份並於減壓下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾 燥而獲得目標化合物（27)(24 1 g)。 IR (KBr) 3 3 5 5 5，2256 3，1666 6, 1 63 1 5，1 2 6 7 0 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, <5 ) 0 95 (3H, d, J-6 8Hz)? 1 08 (3H, d, J = 5 7Hz)7 1.35 (9H, s), 1 46-2 50 (9H? m), 2 8 1 -3 27 (6H，m)，3 5 9-4 4 1 ( 1 2H，m)，4 80-4 8 7 (2H, m), 5 06 (2H, s), 6 7 卜6 96 (3 H，m), 7 3 3 - 7 5 0 ( 5H，m) ESI MASS (Negative) (m/z) 1 0 7 5 3 (M + -Na) + 製備例 2 8 在含4’-(4-嗎啉基雙苯基-4-醇（1 〇2 g)之二氯甲烷 (3 1 m 1)與吡啶（1 4 7 m 1)溶液中，於0 ° C逐滴添加三氟甲磺酸 -86 - 200306985 酐（2 6 6 m 1 )，於0 ° C攪拌反應混合物1小時並到入含5 〇%乙 腈之水中，過濾收集沉澱物並於減壓下乾燥，而獲得 嗎啉基雙苯基-4-基三氟甲磺酸酯（3 219 g)。 NMR (CDC13? 〇 ) 3 15-3 3 (4H? m)? 3 8 5 -3 9 5 (4H, m), 6 99 (2H, d, J = 8 7Hz), 7 30 (2H, d? J = 8 SHz), 7 49 (2H, d，J = 8 7Hz)，7 60 (2H, d, J = 8 8Hz) MASS (m/z) 3 8 8 2 (M + H) 製備例29 將4-(乙氧基鐵基）苯基棚酸（1 g)、4*-(4_嗎琳基雙 苯基-4-基三氟甲磺酸酐（2 g)'四（三苯基膦）鈀（0)(298 mg) 與碳酸鈉（1 . 1 5 g)混合物之二燒（2 0 m 1)與水（2 5 m 1)混合 溶劑回流2 5小時，在冷卻至周溫後，將反應混合物倒入 水，過濾所產生之沉澱物，以乙腈清洗並於減壓下乾燥， 而獲得4 ( 4 -嗎咐基）-〗，1 ’，4 ’，]"-聯三苯基-4 -竣酸鹽（1 〇 4 3 § ) 〇 NMR (CDC13 δ) 1 42 (3H? J = 7 1Ηζ)? 3 15-3 3 (4H5 m)，3 8-4 0 (4H，m)，4 41 (2H，q，J = 7 1Hz)，7 01 (2H, d, J = 8 8Hz)，7 5-7 85 (8H, m)，8 0 5 -8 2 (2H，m) MASS (m/z) 410 2 (M + Na) _備例3 0 在含苯基六氫吡啶基）甲酮鹽酸鹽（5 g)之四氫呋喃 (SO ml)與三乙胺（6.79 ml)溶液中，逐滴添加含二碳酸二（第 -87- 200306985 三丁酯）（5 3 2 g)之四氫呋喃（50 ml)溶液並於室溫攪拌2小 時，將反應混合物添加至水與乙酸乙酯之混合物，有機層 以鹽水清洗並於硫酸鎂上乾燥，濾除硫酸鎂，並將濾液於 減壓下濃縮而獲得4-苄醯基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 (7 018 g) 〇 NMR (CDC13? 5 ) 1 4 7 (9H, s)? 1 5 5 - 1 9 5 (4H? m), 2 -8-3 0 (2H, m), 3 3-3 5 ( 1 H, m), 4 0 5 -4 2 5 (2H, m), 7 4- 7 6 (3 H, m), 7 9-8 0 (2H, m)
MASS (m/z) 3 12 3 (M + Na) 製備例 3 1 在含4-苄醯基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（7 g)之甲醇（80 ml)溶液中，於0°C添加硼氫化鈉（1.1 g)，於0°C攪拌混合 物2小時，將反應混合物添加至水與乙酸乙酯之混合物中， 有機層以鹽水清洗並於硫酸鎂上乾燥，濾除硫酸鎂，且將 濾液於減壓下濃縮，而獲得4-[羥基（苯基）甲基]-1-六氫吡啶
羧酸第三丁酯（6 806 g)。 NMR (CDC13， ο ) 1 05-1 4 (4Η， m)， 1 44 (9H， s)， 1 6-1.8 (1H, m)5 1 86 (1H, d, J-3Hz), 1 9-2 0 5 ( 1 H, m), 2 45:2 7 5 (2H, m)，3 9-4 2 5 (2H, m), 4 39 ( 1 H, dd, J = 3, 7 4Hz)，7 2-7 4 ( 5 H，m) MASS (m/z) 314 2 (M + Na) 製備例 32 -88 - 200306985 在含[羥基（苯基）甲基卜丨-六氫毗啶羧酸第三丁酯（5 8 g) 之N，N-二甲基甲醯胺ml)溶液中，添加氫化鈉（6〇%分 散於礦物油中）（1 1 9 g )’於6 0 ° c攪拌溶液]小時，在反應混 合物中添加碘基甲烷（3 72 ml) ’於室溫攪拌混合物4小時， 將反應混合物添加至含水與乙酸乙酯混合物中，有機層以 鹽水清洗並於硫酸鎂上乾燥’濾除硫酸鎂，並將爐液於減 壓下濃縮，殘餘物以矽凝膠層析法（1 〇 !二氯甲院_甲醇洗 析）純化’而獲得4 -[甲氧基（苯基）甲基]_ I _六氫吡啶羧酸第 三丁酯（5 019 g)。 NMR (CDC13，δ ) 1.0-135 (3Η, m), 143 (9H5 s), 1 6-1 85 (1H，m)，1.9-2 1 (1H，m)5 2 45-2 75 (2H，m)， 1 8 ( 3 H，s )，3 7 9 ( 1 H，d，J = 7 7 H z )，3 8 5 - 4 2 ( 2 H，m ), 7 15-7 4 (5H，m) MASS (m/z) 3 2 8 3 (M + Na) 製備例 3 3 在含4 -[甲氧基（苯基）甲基]-1 -六氫吡啶羧酸第三丁酯（5 g)與甲氧苯（1 2 5 m 1)之二氯甲烷（2 5 m 1)溶液中，於0。C攪拌 逐滴添加三氟乙酸（25 2 ml)，於室溫攪拌混合物2小時，將 反應混合物添加至含水與乙酸乙酯之混合物中，並以〗〇 mol/1氫氯酸調整至pH 3，分離水層並添加乙酸乙酯，混 合物以1 0 mol/1氫氧化鈉溶液調整至pH ] 2，分離有機 層，以鹽水清洗並於硫酸鎂上乾燥，濾除硫酸鎂並在減壓 下濃縮濾、觀’而獲得4 -[甲氧基（苯基）甲基]-六氫販陡（2 6 3 2 -89- 200306985 g) 〇 NMR (CDC13, 0 ) 1 0-1 35 (3H, m)? 1 6-1 8 (1H, m), 1 9-2 1 ( 1 H, m)? 2 3 5 -2 6 5 (2H, m), 2 9-3 2 (2H, m), 3 18 (3H，s)，3 7 8 ( 1 H? d, J-7 7Hz)，7 15-7 4 (5H，m) MASS (m/z) 206 4 (M + H) 製備例 3 4 在含4-[甲氧基（苯基）甲基]六氫吡啶（1 34 g)及1-溴-4-氟 苯（1 92 ml)之二甲亞颯（13.4 ml)溶液中添加碳酸鉀（3 61 g)，於150°C攪拌溶液7小時，將反應混合物添加至水與乙 酸乙酯之混合物中，有機層以鹽水清洗並於硫酸鎂上乾 燥，濾除硫酸鎂，且於減壓下濃縮濾液，以矽凝膠層析法 (10 1己烷-乙酸乙酯洗析）純化殘餘物，而獲得4-[4-[甲氧 基（苯基）曱基]六氫吡啶基]苯甲酸乙酯（1 124 g)。 NMR (CDC13, 0 ) 1 2-1 55 (6H, m)，1 6-1 9 (1H，m)， 2 0-2 2 ( 1 H5 m), 2 6-2 9 (2H, m), 3 19 (3H? s), 3.7-4 0 (3H，m)，4 31 (2H，q, J-7 1 Hz), 6 82 (2H, d, J-9 0Hz), 7 2- 7 4 (5H，m)，7 8 9 (2H，d，J = 9 0Hz) MASS (m/z) 3 5 4 2 (M + H) 製備例 3 5 在含4~[4_[甲氧基（苯基）甲基：l·]-六氫吡啶基]苯甲酸乙 酯（1 1 2 g )之乙醇（2 2 m 1)與四氫呋喃（9 m丨）溶液中，添加胼 單水合物（1 3 8 3 ml)且將混合物回流16 5小時，於冷卻後， -90- 200306985 在減壓下移除溶劑，添加水並過濾收集沉澱物，以水清洗 並於減壓下乾燥，而獲得4-[4-[甲氧基（苯基）甲基]-1-六氫吡 啶基]苄醯基肼（1 . 〇 2 2 g )。 NMR (CDC13，δ) 1 2-1 9 (4Η, m), 2 05-2 2 ( 1 H? m), 2.6-2 9 (2H，m)，3 19 (3H，s)，3 7 5 -3 95 (5H, m)，6 85 (2H, d, J = 9 0Hz), 7 15 (1H, s)5 7 1 5 - 7 4 ( 5 H, m) 5 7 6 1 (2H? d5 J-9 0Hz) MASS (m/z) 240 3 (M + H) 製備例 3 6 在含4-[4-[甲氧基（苯基）甲基]-1-六氫吡啶基]苄醯基 肼（1 0 2 g )之四氫呋喃（3 0 m 1)與吡啶（〇 7 2 9 m 1)溶液中，於 添加4-甲氧基羰基苄醯基氯（627 mg)，於室溫攪拌反應 混合物2小時並到入水中，過濾收集沉澱物，以水清洗並在 減壓下乾燥，而獲得4-[2-[4-[4-[甲_基（苯基）甲基]-1-六氫 吡啶基]苄醯基]肼羰基]苯甲酸甲酯（1 45 g)。 NMR (CDC13，δ) 1 2-1 9 (4Η，m)，2 05 -2 2 5 ( 1 Η，m), 2 6-2 9 (2H，m)，3.20 (3H，s)，3 7-3 95 (3H，m)，3 95 (3H，s)，6 86 (2H，d，J = 8 9Hz)，7 2 -7 45 ( 5H，m)，7 74 (2H，d，J = 8 9Hz), 7 92 ( 2H，d，J二 8 4Hz), 8 13 (2H，d， J = 8 4Hz), 9 07 ( 1 H, d, J-6 3Hz)? 9 44 ( 1 H, d, J = 6 3Hz) MASS (m/z) 5 24 2 (M + Na) 製備例 37 -91 - 200306985 將含4-[2-[4-[4-[甲氧基（苯基甲基卜ι_六氫吡啶基]苄醯 基]肼鉍基]苯甲酸甲酯（1 3 5 g )與五硫化二磷（8 9 7爪g )之二 甲氧基乙烷（3 9 m 1)懸浮液於I 〇 〇。c攪拌2小時，在反應混合 物中添加水，過濾收集沉澱物，以水清洗及乙腈並在減壓 下乾燥，而獲得4-[5-[4-[4-[甲氧基（苯基）甲基;jq-六氫吡啶 基]苯基]-1,3,4 -噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯（〗035 g)。 NMR(CDC13， δ ) 12-19(4H，m)，2 1- 23(lH，m)， 2 7-3 0 (2H，m)，3 20 (3H，s)，3 7-4 0 (3H，m)，3.96 (3H，s)，7 0-7.15 (2H，m)5 7 2·7 45 (5H，m)，7 91 (2H， d), 8 05 (2H，d)，8 15 (2H，d) MASS (m/z) 5 00 1 (M + H) 製備例 3 8 將含4-氟苯甲酸乙酯（3 g)、2-( 六氫吡.）嘧啶二鹽酸鹽 (4 2 3 g)與碳酸鉀（3 2 1 g)之二甲亞颯（1 5 ml)混合物於 1 5〇°C攪拌3小時，將反應混合物倒入水（1 50 ml)中，過濾收 集所產生之沉澱物，並在減壓下乾燥，而獲得4 - [ 4 - ( 2 -嘧啶 基）-1-六氫吡骈基]苯甲酸乙酯（3 44 g)。 IR (KBr) 1 697 1，1 5 8 9 J，1 3 73 1, 1 240 0 cm·1 NMR (CDC13, δ) 1 37 (3H, t, J-7 1Hz), 3 4 0-3 4 5 (4H, m), 3 96-4 02 (4H, m), 4 3 5 (2H, q, J = 7 1 Hz), 6 5 2-6 5 6 (1H， m)， 6 SS-6 94 (2H, m), 7 93 -7 98 (2H, m), 8 33-8 36 (2H, m) ESI MASS (Positi ve)(m/z) 335 2 (M + Na) + -92- 200306985 製備例 3 9 將含4 - [ 4 - ( 2 -六氫吡啶基）-六氫舭讲基]苯甲酸乙酯（3 3 g )及肼單水合物（1 0 2 m 1)之乙醇（2 0 m 1 )溶液於回流下攪拌 1 〇小時’將反應混合物倒入水（4 〇 m 1)中，過濾收集所產生 之沉薇物，並在減壓下乾燥，而獲得4 - [ 4 - ( 2 -嘧啶基）-1 -六 氫吡明"基]苯并醯肼（1 8 9 g) IR (KBr) 3 284 2， 1619 9， 1 5 8 3 3， 1513 8， 1 492 6, 1361 5 cm-1 NMR (CDC13, ο ) 3 3 6-3 4 5 (4H，m)，3 96-4 07 (6H, m)，6 52·6 5 6 ( 1 H，m)5 6 88-6 97 (3H，m), 7 6 5 -7 72 (2H，m)，8 3 3 -8 3 6 (2H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 321 2 (M + Na) + _備例 4 0 在含4-[4-(2-嘧啶基）-卜六氫吡哜基]苯幷醯肼（1 65 g)及 吡啶（1 34 ml)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（28 ml)溶液中’在冰·冷 下添加4 -(氯羰基）苯甲酸甲酯（1 1 §)，且於周溫混合物擾持 5小時，將反應混合物倒入水（14 0 m 1)中，過濃收集所;生生 之沉澱物，並在減廳下乾燥，而獲得4-[2-[4_[4-(2-嘧啶 基；M-六氫吡_基]苄醯基]肼羰基]苯甲酸甲酯（1 86 §) ° IR (KBr) 3 2 68 8，I?22 ]，1641 ]，1 5 8 7 I …4 2 Cm NMR (DMSO-d6, δ). 3 35-3 90 ( 1 IH，m)，6 6卜6 70 ( 1 H, m)，7 04-7 08 (2Η，π〇，7 83 ·7 87 (2Η，ηι)，"" 12 -93- 200306985 (4H，m)，8 3 9- 8 42 (2 H，m)，l〇 30 (1H，bs)，1 0 5 9 ( 1 H， b s ) ESI MASS (Positive) (m / z) 461 3 (M + H)' 4 8 3 3 (M + Na 厂 製備例 4 1 將含4-[2-[4-[4-( 2-嘧啶基）-1-六氫吡明:基]苄醯基]肼羰基] 苯甲酸甲酯（1 53 g)與五硫化磷（0 96 g)之吡啶（23 ml)混合 物於回流下攪拌1 6小時，將反應混合物倒入水（1 3 8 ml)中， 以1N-氫氧化鈉溶液調整混合物至pH 9，過濾收集所產生之 沉澱物，並以乙腈（50 ml)清洗，過濾收集沉澱物並在減壓 下乾燥，而獲得4-[5-[4-[4-(2-嘧啶基）-]-六氫吡拼基]苯 荽]-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲酸曱酯（1 29g)。 IR (KBr) 1 724 03 1 606 4, 1 5 8 5 2, 1 490 7? 1 43 8 6, 1 280 5 cm·1 ESI MASS (Positive)(m/z)· 4 5 9 0 (M + H) 丁 製備例42 將含4-[5-[4-[4-(2-嘧啶基）_1_六氫吡拼基]苯基]_1，3,4_噻 〜唑-2 -基]苯甲酸甲酯（1 2 g)與氫氧化鈉（〇 2 〇 9 g)混合物 之水（4 ml)、乙醇（]8 ml)與四氫呋喃（]8 ml)混合物於回流下 遙拌7小時，將反應混合物倒入水（4 〇 m丨）中，以】N _氫氯酸 W I混□物至ρ Η 1 - 2 ,過濾、收集所產生之沉激物，並以四 氮呋喃清洗及在減壓下乾燥，而獲得仁嘧啶 -94- 200306985 基）-1 -六氫毗拼基]苯基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基]苯甲酸（1 1 4 9)。 IR (KBr) 1 69 5 1，1 606 4，1 5 8 5 2, 1 4 1 7 4, 1 23 4 2 cm_] ESI MASS (Negative)(m/z) 443 2 (M-H)" 製備例43
將含4-[5-[4-[4-(2-嘧啶基）-1-六氫毗拼基]苯基]-1，3,4-噻 二唑-2-基]苯甲酸（1 0 g)、0-(苯并三唑-卜基）-N,N,N’，NL 四甲基鐵六氟磷酸鹽（1.02 g)與N，N-二異丙基乙胺（08 ml) 之N-甲基吡咯啶酮（10 ml)混合物於周溫攪拌4小時，將反應 混合物倒入水（80 ml)中，過濾收集所產生之沉澱物，並以 四氫呋喃清洗及在減壓下乾燥，而獲得1-[4-[5-[4-[4-(2-嘧 啶基）-1-六氫吡畊基]苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧 基]-1H-1，2,3-苯并三唑（1 23 g)。 IR (KBr) 1 780 0, 1 606 4, 1 5 8 5.2, 1 23 4 2 cm'1 製備例44 將含4 -氟苯甲酸乙酯（5 1 g)、1 - ( 2 -吡啶基）六氫吡哜（4 9 5 §)及碳酸鉀（5〇38)之二甲亞颯（2 6 1111)混合物於15〇。<：攪拌 4 4、時，將反應混合物倒入水（2 6 0 m 1)中，過濾收集所產生 之沉澱物，並在減壓下乾燥，而獲得4-[4-(2-吡啶基）-1-六 氫吡研基]苯甲酸乙酯（5 U g)。 IR (KBr) 1693 2, 1606 4, 1479 1, 1288 2? 1234 2 cm'1 NMR (CDCI3，δ) 1 37 (3 H, J = 7 1Hz)，3 40-3 50 (4H， -95- 200306985 m)，3 70-3 7 5 (4H，m)，4 34 (2H，q，J = 7 1Hz)，6 64-6 71 (2H， m)， 6 88-6 92 (2H, m), Ί 4 7- 7 5 2 ( 1 H, m)， 7 93-7 98 (2H, m)5 8 20-8 23 (1H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 312 3 (M + H)' 3 3 4 3 (M + Na) + 製備例 4 5 將含4-[4-(2-吡啶基六氫吡阱基]苯甲酸乙酯（5 1 g)及 胼單水合物（15 9 ml)之乙醇（31 ml)溶液於回流下攬拌14小 時’將反應混合物倒入水（4 7 m 1)中，過濾收集所產生之沉 潑物’並在減壓下乾燥而獲得4-[4气2_吡啶基六氫吡明;基] 苯幷醯胼（3 82 g)。 IR (KBr) 1 654 6, ]6〇6 4, 1 48 1 1, 1 43 6 7, 1 23 4 2 cm'1 NMR (CDC13，δ ) 3.4 1 -3 46 (4Η，m)，3 96-3 74 (4Η, m), 4.08 (2H? bs), 6 64-6 7 1 (2H, m), 6 9 1 -6 95 (2H? m), 7 (1H? s), 7 48-7.56 ( 1 H, m), 7 67-7 7 1 (2H? m), 8 20 - 8 23 ( 1 H5 m) ESI MASS (Positive) (m/z) 2 9 8 3 (Μ+ H) +，3 2 0 2 (M + Na) + 製備例46 在含4-[4-(2-吡啶基六氫吡啡基]_苯幷醯胼（3 2 9 §)與 吡啶（2 69 ml)之N，N-二甲基甲醯胺（η 溶液中，在冰-冷 下添加氯羰基）苯甲酸甲酯（2 2 g),且於闺溫混合物攪拌 -96- 200306985 6 /」、時，將反應混合物倒入水（2 7 5 m 1)中，過濾收集所產生 之沉澱物，且在減壓下乾燥而獲得4-[2-[4-[4-(2-吡啶基）-1-六氫吡拼基]苄醯基]肼羰基]苯甲酸甲酯（4 6 g)。 IR (KBr) 1 722 1, 1 683 1? 1 598 7, 1 43 6 7, 1 234 2 cm'1 NMR (DMSO-d6， ο ) 3 3 3 -3 90 ( 1 1 Η, m) , 6 65-6 7 1 (1 H, m), 6.8 8 -6.92 ( 1 H， m)5 7 04-7 09 (2H, m), 7 5 3 -7 61 (1H，m)，7 8 3 - 7 8 7 (2H5 m)，8 01-8 16 (5H， m), 1 0 3 0 ( 1 H，bs)，1 0 5 9 ( 1 H5 bs) ESI MASS (Positive)(m/z) 460 2 (M + H) +， 482 i (M + Na) + 製備例47 將含4-[2-[4-[4-(2-吡啶基）-1-六氫吡姘基]苄醯基]胼羰基] 苯甲酸甲酯（4.6 g)與五硫化磷（2 68 g)之啦U定（69 ml)混合 於回流下物攪拌1 7小時，將反應混合物倒入水（1 3 8 m】）中’ 以1 N-氫氧化鈉溶液調整混合物至pH 9，過濾收集所產生之 沉澱物，並以乙腈（1〇〇 ml)清洗，過濾收集沉澱物，且在減 壓下乾燥而獲得4-[5-[4-[4-(2-吡啶基）-1-六氫吡明1基]苯 基]-1，3,4 -噻二唑-2 -基]苯甲酸甲酯（3 84 g)。 IR (KBr) I 726 0，1 600 6, 1 43 8.6, 1 282 4，1 23 4 2 cm·1 ESI MASS (Positive) (m/z) 4 5 8 1 (M + H广 製備例4 8 4 - [ 5 - [ 4 - [ 4 - ( 2 -吡啶基）-1 -六氫吡研基]苯基]，3，4 -噻二唑 -97- 200306985 -2 -基]苯甲酸甲酯（3 7 g )與氫氧化鈉（〇 6 4 7 g )混合物之水 (1 2 3 m 1)、乙醇（5 6 ra 1)與四氫呋喃（5 6⑺0混合物於回流下 攬拌7小時，將反應混合物倒入水（1 0 0 m 1 )，以1 N-氫氯酸調 整混合物至ρ Η 1 - 2，過濾收集所產生之沉澱物，並以四氫呋 喃清洗及在減壓下乾燥，而獲得4 - [ 5 - [4 - [ 4 - ( 2 -啦淀基）-六 氫吡拼基]苯基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基]苯甲酸（3 6 9 g)。
IR (KBr) 1 706 7, 1 602 6, 1 4 1 5 5, 1 230 4 cm'1 ESI MASS (Positive)(m/z) 4 4 2 1 (M - H)，4 4 3 2 (Μ V 製備例 49 將含4-[5-[4·[4-(2-吡啶基）-1-六氫吡姘基]苯基]-l，3,4-噻 二唑-2-基]苯甲酸（3.5 g)、0-(苯并三唑基）-Ν,Ν，Ν·，Ν·-四甲基錯六氟磷酸鹽（3.59 g)與Ν，Ν-二異丙基乙胺（2 75 ml) 之N-甲基吡咯啶酮（35 ml)混合物於周溫攪拌4小時，將反應 混合物倒入水（2 8 〇 m 1)中，過濾收集所產生之沉澱物’並以 四氫呋喃清洗及在減壓下乾燥，而獲得1 - [ 4 - [ 5 - [ 4 - [ 4 - (2 -啦 啶基）-：[ -六氫吡明：基]苯基]-I，3,4-噻二唑-2 -基]苄醯氧 基]-1H- 1,2 5 3 -苯并三唑（4 15 g)。 IR (KBr)· 1 780 0，1 664.3，1 602,6, 1 43 8 6，1 23 4 2 cm'1 製備例5 0 在含4-環戊基-4 -甲氧基-1-六氫毗啶羧酸第三丁酯（3 53 g)之乙酸乙酯（I 8 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴添加含4N-氯 化氫之乙酸乙酯（3 1 ml) ’於室溫攪拌混合物Ϊ小時’於減壓 -98- 200306985 下蒸發反應混合物，而獲得4_環戊基-4-甲氧基六氫吡啶鹽 酸鹽（2 82 g)。 IR (KBr) 2944 8, 2723 0，1 45 6 0 cm'1 NMR (CDC13， ο ) 1 3 2 -2 23 ( 1 3 H，m)，3 0 5 - 3 3 0 ( 8H, m)，9 42 (1H，bm) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 8 4 4 (M + H ) + (f r e e ) 製備例 5 1 將含4-氟苯甲酸乙酯（2 14 g)、4_環戊基甲氧基六氫啦 啶鹽酸鹽（2 8 g)與碳酸鉀（5 2 8 g)之二甲亞碾（25 ml)混合 物於140。C攪拌15小時，反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯 萃取，有機層以鹽水清洗並乾燥之’且在減壓下蒸發溶劑’ 在矽凝膠之管柱上以正己烷/乙酸乙酯（5 · 1 )洗析將殘餘物 層析，而獲得4-(4-環戊基_4-甲氧基-卜六氫啦11定基苯甲酸乙 酯（3 2 7 g)。 IR (KBr) 2954 4, 1 699.0, 1 604 5, 1 07 6 1 cm-1 NMR (CDC13， ο )* 1 3 3 -2 24 ( 1 6H, m)? 3 06-3 66 (7H, m)，4 32 (2H，q，J = 7 1Hz)，6 83 -6 90 (2H，m)，7 8 7-7 94 (2H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 332 40 (M + H)卜 製備例5 2 將含4 - ( 4 -環戊基-4 -甲氧基-1 -六氫吡啶基）苯甲酸乙酯 (3 15 g)及肼單水合物（18 4 ml)混合物之乙醇（3 1 5 混合 -99- 200306985 物回流9小時，反應混合物於減壓下蒸發，殘餘物以水清 洗，於減壓下乾燥，而獲得4 - ( 4 -環戊基_ 4 _甲氧基-卜六氫吡 I淀基）苯并醯肼（2 8 5 g )。 IR (KBr) 3 29 5 7，2948 6，1 6 3 5 3，1 606 4，1 068 4 cnT1 NMR (CDC13, δ ) . 1 33-2 28 (13Η, m), 3 03-3 62 (7Η, m)，4 05 (2Η，bs)，6 86 一 6.93 (2Η，m)，7 24 (1Η，bs)5 7 60-7 67 (2H? m) ESI MASS (Positive) (m/z) 3 1 8 40 (M + H) + 製備例 5 3 在含4-(4_環戊基甲氧基-1-六氫毗啶·基）苯并醯肼（2 8 g )與〇比Π定（2.6 3 m 1)之四氫呋喃（8 4 m】）溶液中，在冰-冷下添 加4 -(氯鑛基）苯甲酸甲酯（1 8 4 g )，於室溫攪拌混合物1 . 5小 時，將反應混合物倒入水（4 2 0 m 1 )，過濾收集所產生之沉澱 物，在減壓下乾燥而獲得4-[2-[4-(‘環戊基-4-甲氧基-1-六 氫吡啶基）苄醯基]肼羰基]苯甲酸甲酯（4 19 g)。 IR (KBr) 3 24 1 8， 2952 5, 1 722 ], 1 606 4， 1 2 7 8 6, 1 076 1 cm'1 NMR (DMSO-de, δ) 1 2 8 - 1 7 9 ( 1 3 Η，m)，2 9 4 - 3 0 5 ( 2 Η， m)5 3 14 (3H，s)，3 5 7-3 69 (2H，ηι)，3 90 (3 H，s)， 6 97 -7 0 1 (2H, m), 7 7 7- 7 8 2 (2H? m), 8 00-8 1 2 (4H, m), 1 0 22 (1 H, s)，10 5 6 ( 1 H, s) ESI MASS (Positive)(m/z) 480 47 (M + H)^ -100- 200306985 製備例 54 _ 4-[2-[4-(4-環戊基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基）苄醯基]肼羰 基]苯甲酸曱酯（4 12 g)與五硫化磷（2 29 g)之吡啶（82 ml)混 合物於1 2 0。C攪拌2小時，將反應混合物倒入水中，並以二 氯甲烷/甲醇（5 1)萃取，萃取物連續以]N-氫氯酸、飽和碳 酸氫鈉及鹽水清洗並乾燥之，在移除溶劑之後獲得 4 - [ 5 - [ 4 - ( 4 -環戊基-4 -甲氧基-：1 -六氫吡啶基）苯基]-1，3，4 -噻 二唑-2-基]苯甲酸甲酯（〇 8 g)。 NMR (CDC13，δ) 1 3 3 -2 2 7 ( 1 3Η，ιώ)，3 1 4-3 65 (7Η，m)， 4.31 (3H，s), 6 91-7 11 (2H，m)，7 72-7 94 (2H，m)' 7 98 -8 1 9 (4H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 478.2 (M + H) + 製備例5 5 將含4-[5-[4-(4 -環戊基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基）苯 蒌]-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲酸甲酯（0.76 g)與10%氫氧化鈉 /水（1 6 m 1)混合物之乙醇（7 6 m 1)與四氫呋喃（7 6 m 1)混合 物回流1 5小時，冷卻後，反應混合物以1 N-氫氯酸酸化， 過濾收集所產生之沉澱物，並以水清洗，及乾燥之而獲得 t[5-[4-(4-環戊基-4 -甲氧基-1-六氫吡啶基）苯基]-1，3,4-噻 =唑-2-基]苯甲酸（〇 62 g)。 1R (KBr) 29 5 0 6, 168 7 4, 1 602 6, 1 078 0 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ) 1 2 5 - 2 2 1 ( 1 3 Η，m )，3 Η - 3 6 3 ( 7 Η， in), 6 86-7 00 (2Η，m)，7 7 5 - 8 2 3 (6Η5 m) -101 - 200306985 製備例 5 6 將含4-[5-[4-(4_環戊基-I甲氧基-κ六氫毗啶基）苯 基；Μ，3,4-噻二唑-2-基]苯甲酸（06 g)、]·經基苯并三口坐 (0 21 g)及卜乙基-二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽酸 鹽（0.298 g)之二氯甲烷（l2，ml)混合物於室溫攪拌9小時，將 反應混合物倒入水中並以二氯甲烷萃取，萃取物以鹽水清 洗並乾燥之，在移除溶劑之後獲得1-[4-[544_(4_環戊基 甲氧基- l-六氫卩比卩定基）苯基]-1，3,4 -噻二D坐-2 -基]节醯氧 基]-1H-1，2,3-苯并三唑（0 695 g)。 IR (KBr). 2948 6，178 1 9，1 602 6，1 23 0 4, 1081 9 cm1 N M R ( C D C 13，δ ) . ] 3 7 漏 2 2 6 ( 1 3 Η，m )，2 7 7 - 3 7 4 ( 7 Η，m), 6 9 1 -7 00 (2H，m)，7 46-8 4 2 ( 1 OH, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 5 8 1 07 (M + H) + 製備例5 7 於0至10°C將氯化硫醯基（10 9 ml)於4〇分鐘逐滴添加至 甲醇（7〇 ml)，在混合物中添加2,5-吡啶二羧酸（5 g)，混合物 於室溫攪拌1 7小時3 0分鐘，反應混合物於減壓下蒸發，並 將殘餘物溶於水中並以碳酸鉀調整至PH 1 1，過濾收集沉澱 物並以水清洗及乾燥，而獲得2,5-吡啶二羧酸二甲酯（4 54 g)。 IR (KBr) 1726 0, 1716 3, 1132 0 cm'1 NMR (CDCI3, δ) 4 00 (3H, s)，4 0 5 (3 H，s)，8 22 ( 1 H，d， J=16 〇Hz), 8 46 ( 1 H, dd, J-4.0 and 6 2Hz), 9 31(1H, d, -102- 200306985 J = 3 8Hz) ESI MASS (Positive)(m/z) 218 2 (M + Na) 製備例 5 8 在含2,5-吡啶二羧酸二甲酯（19 5 g)之甲醇（5S5 ml)混合 物中添加氫氧化鉀（7.29 g)並於室溫中攪拌14小時3〇分 鐘，過濾收集沉澱物，將固體溶於水（3 00 ml)中，並以1N-氫氯酸酸化，過濾收集沉澱物並以水清洗及乾燥，而獲得 5-(甲氧基羰基）-2-吡啶羧酸（12.78 g)。 IR (KBr) 3 44 8.1，1 727 9，1 699 0，1 286 3，1 276 6 cnT1 NMR (DMSO-d6，δ). 3 93 (3 H，s)，8 16-8 18 (1H，m)5 8 43 -8.47 ( 1 H，m)，9 165-9·172 (1H，m) ESI MASS (Positive)(m/z): 180.2 (M-H)' 製備例5 9 將含5-(甲氧基羰基）-2-吡啶羧酸（l 5g)、4M2-甲氧基乙 氧基）（1 , 1 ’ -雙苯基羰醯肼（2 2 5 g)、1 -羥基苯并三唑 (1 12 g)、1-乙基-3-(3’ -一甲基胺基丙基）羰二醯亞胺（1 59 g) 輿二異丙胺（1 44 ml)之Ν,Ν·二甲基甲醯胺（24 ml)混合物於 茨溫擾伴2 5小時’將反應混合物倒入水（]1 5 m 1)中，並過 濾收集沉澱物及以水清洗、乾燥，而獲得6 - [ 2 - [ 4 ’ - (2 -甲氧 基乙氧基）-1，1 ’ -雙苯基-4 -基]羰基肼]碳基蔽驗酸甲酯（2 9 9 g) 〇 IR (KBr) 1 722 1，1 699 0，1 6 5 2 7，1 1 28 2 cm·1 -103- 200306985 NMR (CDC13, Ο ) 3 4 8 ( 3 H，s)，3 79 (2H, t, J = 4 6Hz)， 4 00 (3H, s), 4 18 (2H, t, J-4 6Hz)， 7 0 3 (2H, d, J = 8 8Hz), 7 5 5 (2H, d, J-8 8Hz), 7 64 (2H, d, J = 8 4Hz), 7 94 (2H, d, J = 8 4Hz), 8 2 4 ( 1 H, d, J-8 2Hz)，8 47 ( 1 H， dd, J = 2 0 and 8 OHz), 9 2 0 (1H, s) ESI MASS (Positive) (m / z ) 472 2 (M + Na) + 製備例 6 0 將含6-[2-[4’-(2-甲氧基乙氧基雙苯基-4-基]羰基 肼]羰基菸撿酸甲酯（2 91 g)、三乙胺（1 08 ml)與五硫化磷 (1 73 g)之1,2-二甲氧基乙烷（58 ml)混合物回流2 5小時，將 反應混合物倒入水（170 ml)中，並過濾收集沉澱物及以水清 洗，固體以乙腈（5 8 ml)回流15分鐘，並過濾收集沉澱物及 乾燥，而獲得6-[5-[4’-(2-甲氧基乙氧基雙苯基-4-基]-1,3,4-噻二唑-2-基]菸撿酸甲酯（2 5 2 g)。 IR (KBr) 1 724 0，1 2 8 6 3 5 1 1 3 0 1，1114 7 cm"1 NMR (DMSO-d6，δ) 3 2 8 (3 Η，s)，3 60-3 8 0 (2Η，m), 3 9 5 (3 H, s)，4 16-4.17 (2H, m)? 7 08-7 10 (2H, m), 7 73-7 7 5 (2H, m)，7 8 6-7 8 8 (2H，m), 8 1 -8 16 (2H, m), 8 4 6- 8 5 6 (2H，m), 9 22 (1H, s) ESI MASS (Positive) (m/z). 470 2 (M + Na) + 製備例 6 1 將含6-[5-[4’-(2-甲氧基乙氧基雙苯基-4- -104- 200306985 基；M，3,4-噻二唑-2-基]菸撿酸甲酯（24 g)與ίο%氫氧化鈉 (6 5 g)混合物之乙_ ( 2 4 m 1)與四氫咲喃（3 6 m 1)混合物回流 1 0小時，在反應混合物中添加水（]2 〇 m 1)並以]N _氫氯酸酸 化，過濾收集沉澱物並以水清洗及乾燥，而獲得6-[5 甲氧基乙氧基-雙苯基-4 -基]-〗，3,4-_二哗-2-基]薛驗 酸（2 22 g)。 IR (KBr) 1 685 5, 1 5 96 8, 1 249 6, 1 1 3 2 0 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ) 3 3 3 ( 3 Η，s)，3 6 9 ( 2 Η，t, J = 4 4 Η z ), 4 17 (2Η，t，J = 4 4Hz)，7 · 0 9 ( 2 H，d，J = 8 · 4 H z ) , 7 73 (2H, d，J = 8 4Hz)， 7 87 (2H，d，J = 8 2Hz)， 8 14 (2H, d， J = 8 0Hz)，8 4 4 ( ] H，d，J= 7 6Hz) , 8 5 0 - 8 5 2 ( 1 H, m), 9 19 (1H, s), 13.75 (1H, bs) ESI MASS (Positive)(m/z). 4 3 2 1 (M-Na)' 製備例 6 2 將含6-[5-[47-(2-甲氧基乙氧基雙苯基-4· 基]-1，3,4-噻二唑-2-基]菸驗酸甲酯（2 12 g)、1Η-1，2,3-苯并 Η唑-1-醇（991 mg)與Ν-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基羰二 醯亞胺鹽酸鹽（1 88 g)之二氯甲烷（42 ml)混合物於室溫攬 拌1 8小時，反應混合物於減壓下蒸發，殘餘物以水清洗及 乾燥，而獲得1 - [ 6 - [ 5 - [ 4 ·-( 2 -甲氧基乙氧基）-1，1、雙苯基_4_ 基]-1，3，4 -噻二唑-2 -基j - 3 -吡啶基羰氧基]-Ι Η - 1 , 2，3 -苯幷三 "坐（2 5 1 g) 〇 1R (KBr) 1 7 8 7 7, 1 5 94 8, 1 2 5 1 6n 1 23 4 2, 1 J 2 6 2 cirT1 -]〇5- 200306985 NMR (DMSO-cU，δ) 3 3 2 (3 H, s)，3 6 8 - 3 7 0 (2H，m), 4 16-4 18 (2H5 m), 7 08-7 10 (2H, m), 7 3 9- 7 4 3 ( 1 H, m), 7 5 2 - 7 5 6 ( 1 H, m), 7 70- 7 75 (3 H, m), 7 8 6- 7 8 8 (2H， m), 7 97-7.99 ( 1 H, m), 8 13-8 15 (2H, m), 8 43-8 4 5 (1H，m), 8 50-8 5 2 ( 1 H, m), 9 1 89-9 1 94 ( 1 H, m) 製備例 63 將含5-(甲氧基羰基）-2-吡啶羧酸（1 5g)、4^(2-乙氧基乙 氧基雙苯基）-4-羰醯肼（2 3 6 g)、1-羥基苯并三唑 (1.12 g)、1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺（1 59 g) 與二異丙胺（1 44 ml)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（24 ml)混合物於 室溫攪拌2 5小時，將反應混合物倒入水（120 ml)中，且過 濾收集沉澱物並以水清洗及乾燥，而獲得6-[2-[4f-(2-乙氧 基乙氧基雙苯基-4·基]羰基肼]羰基菸撿酸甲酯（3 09 g)。 IR(KBr) 1 724 0，1 5 96 8，1 2 86 3, 1116 6 cm-1 NMR (CDC13， 5 ) 1 26 (3H, t，J=7 0Hz)，3 6 3 (2H, q, J = 7 0Hz), 3 8 3 (2H，t，J = 4 8Hz)，4 00 (3 H，s)，4 18 (2H, t, J = 4 6Hz)， 7 02 (2H, d， J-S SHz), 7 5 5 (2H， d, J-8 6Hz)，7 6 3 (2H, d, J = 8 2 H z )，7 9 4 ( 2 H，d，J = 8 2 H z )， 8 23 ( 1 H, d, J二8 2Hz), 8 4 5 - 8 4 8 (1 H，m)? 9 19 (1H，s) ESI MASS (Positive) (m/z) 4S6 3 (M + Na) + -106- 200306985 製備例 64 將含6-[2-[4’-(2-乙氧基乙氧基雙苯基_4_基]羰基 肼]羰基菸撿酸甲酯（3 6 7 g)、三乙胺（1 3 2 m 1)與五硫化磷 (2】1 g )之1，2 - 一甲氧基乙院（7 3 m 1)混合物回流2 5小時，將 反應混合物倒入水（220 ml)中，且過濾收集沉澱物並以水清 洗，將固體以乙腈（73 ml)回流15分鐘，並過濾收集沉潑物 及乾燥’而獲得6-[5-[4f-(2 -乙氧基乙氣基雙苯基 基]·1，3,4-噻二唑-2-基]菸撿酸甲酯（3〗4 g)。 IR (KBr) 1 68 5 5，1 249 6，1 1 3 3 9 cm-i # NMR (DMSO-d6, δ) 1 1 5 (3 H，t，J = 7 0Hz)，3 5 2 (2H, q, J = 7 0Hz)，3 73 (2H，t，J = 4 6Hz)，3.95 (3H，s)，4 16 (2H5 t, J = 4 6Hz)， 7·09 (2H，d，J=8 6Hz)， 7 74 (2H，d， J = 8 8Hz), 7.87 (2H, d, J = S 4Hz)? 8 15 (2H, d, J = 8 2Hz) 8 47 (1H，d，J二 8 2Hz)，8 5 3 - 8 5 6 ( 1 H, m)，9 22 ( 1 H, s) ESI MASS (Positive) (m/z) 484 2 (M + Na) +
將含6-[5-[4’-(2-乙氧基乙氧基雙苯基_4_ 基；M，3,4-噻二唑-2-基]菸撿酸甲酯（3 g)與]0¾氫氧化鈉 (7 8 g)混合物之乙醇（3〇 ml)與四氫呋喃（Μ m!)混合物回流 1 〇小時，在反應混合物中添加水（1 5 0 m 1)且以1 N -氫氯酸酸 化，過濾收集沉澱物並以水清洗及乾燥，而獲得 乙氧基乙氧基；Μ，〗’-雙苯基-心基卜1，3,4-噻二唑-2-基]薛驗 酸甲酯（2 8 0 g)。 -107- 200306985 NMR (DMSO-d6，δ) 1 1 5 ( 3 Η，t，J = 7 0 Η z )，3 5 2 ( 2 Η, q， J = 7 0Hz), 3 7 3 (2H, t，J = 4 6Hz), 4 15 (2H，t，J = 4 6Hz)， 7 0 8 (2H，d，J=8 8Hz), 7 72 (2H, d, J = 8 8Hz), 7 8 5 (2H, d, J = 8 4Hz)，8 07-8 14 (2H? m), 8 42-8 5 1 (2H, m)? 9 18 (1H, s)，1 3 7 3 ( 1 H, bs) ESI MASS (Positive)(m/z)· 446 2 (M-H)· 製備例 6 6 將含6-[5-[4’-(2-乙氧基乙氧基雙苯基-4-基]-1，3,4-噻二唑-2-基]菸撿酸甲酯（271 g)、1Η-1,2,3-苯并 三唑-1-醇（1 23 g)及N-[3-(二甲基胺基）丙基]乙基羰二 醯亞胺鹽酸鹽（2.32 g)之二氯甲烷（54 ml)混合物於室溫攪 拌1 S小時，反應混合物於減壓下蒸發，殘餘物以水清洗並 乾燥，而獲得1-[6-[5-[4Μ2-乙氧基乙氧基雙苯基-4-基]-1,3,4·噻二唑-2-基]-3-吡啶基羰氧基]-1H-1,2，3·苯并三 唑（3 29 g) 〇 IR (KBr) 1 8 0 3 1，1 7 8 7 7，1 5 94 8，1 2 5 3 5 cnT1 NMR (DMSO-d6， o ) 115 (3H，t? J = 7 0Hz), 3 5 2 (2H， q，J = 7 0Hz), 3 72-3 7 4 (2H? m), 4 15-4 1 7 (2H, m), 7 09 (2H, d，J = 8 8Hz)，7 38-7 4 2 (1H，m), 7 5 1 - 7 5 5 (1H, m), 7 70 - 7 7 5 (2H，m)，786-788 (2H, m), 796-798 (1H， m)，8 13-8 15 (2H，m), 8 42-8 5 2 (2H, m), 9 18-9 19 (1H, m) 製備例 67 -108- 200306985 在含碳酸鉋（2 53 g)、乙酸鈀（π)(62 3 m§)與2,2’-雙（二苯 基膦雙萘基（2 5 9 mg)之甲苯（2〇 ml)混合物中’在氮氣 流中連續添加4，-(三氟甲基磺醯氧基）（]，〗’-雙苯基）—4 -竣酸 甲酯（2 00 g)及1，2,3,4-四氫異喹啉（813 mg)，於周溫攪拌混 合物3 0分鐘並進一步於η 〇。C攪拌1 7小時，在冷卻至室溫 後，添加水與乙腈至反應混合物中’過濾收集所）生主之把 澱物並以含5 0 %乙腈之水及二異丙醚清洗，添加氯仿至所 產生之沉澱物，且以薄膜過濾器過濾混合物，濾液於減壓 下濃縮而獲得4，-[3 二氫-2(1 Η)-異喹啉基]雙苯基 -4 -竣酸甲酯（1 7 0 2 g )。 NMR (CDC13? δ) 3 02 (2Η，t，8Hz)，3 64 (2Η，t， J = 5 8Hz), 4 49 (2H? s), 7 04 (2H, ά, 9 Hz), 7 22 (4H, s)，7 5 5 - 7 7 (4H，m), 8 06 (2H, d,卜 8 4Hz) MASS (m/z) 3 44 3 (M + H) 下列化合物[製備例68及69]根據製備例67相似之方法獲 得。 製備例 68 4 ’ - ( 4 -嗎啉基）-1，Γ -雙苯基-4 -醇 NMR (CDC13? δ) 3 3 -3 4 5 (4H，m) 3 8-3 95 (4Η，m)， 6 8 8 (2H，d, J = 8 6Hz)，6 97 (2H，j二 8 8Hz)，7 41 (2H， d, J = 8 6Hz)，7 47 (2H, d, j = 8 8Hz) MASS (m/z) 254 2 (M + H) -109- 200306985 製備例6 9 4’-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-2(1}^)-異喹啉基）-151、_雙苯 基-4 -羧酸甲酯 NMR (CDC13, ά ) 2 92 (2Η, t, J = 5 8Hz), 3 62 (2H, t, J = 5 8Hz)，3 8 7 ( 3 H, s)，3 8 9 ( 3H，s)，3 9 3 (3 H，s)，4 41 (2H，s), 6 66 ( 1 H，s)，6 68 ( 1 H，s)，7 04 (2H5 d, J = 8 9Hz), 7 5-7 7 (4H, m)5 8 06 (2H, d5 J = S 5Hz) MASS (m/z) 426 4 (M + Na) 製備例 70 將含4’-(3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基雙苯基-4_竣酸 甲酯（1 7 g)與10%氫氧化鈉溶液（7 9 ml)混合物之甲醇（1 7 m 1)與四氫呋喃（3 4 m 1)混合溶劑回流4小時，在冷卻至周溫 後，將反應混合物倒入冷水中’並以1 0 m ο 1 /1氫氯酸調整 混合物至pH 7 2，過濾所產生之沉澱物以水及乙腈清洗，然 後乾燥而獲得4’-(3,4-二氫- 2(1H)~異喹啉基）-】，1，-雙苯基- 4-羧酸（1 53g)。 NMR (CDC13, δ) 2 93 (21i，言，卜5 δΗζ), 3 62 (2Η，t， J = 5.8HZ)，4 48 (2H，S)，7 10(2H，d,j==89Hz)，76-88 (4H, πι), 7 96 (2H? d, J = 8 4Hz) MASS (m/z) 3 2 8 3 (M-H) 下列化合物[製備例n至n]根據製備例7〇相似之方法獲 200306985 製備例 7 1 4’-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫- 2(1 Η)·異喹啉基）-1，Γ-雙苯基 -4 -羧酸 NMR (CDC13, δ) 2 8 3 (2Η, d, J=5 7 Η z)，3 5 9 (2 Η，d, J = 5 7Hz), 3.73 (3H，s)，3 7 4 (3H，s)，4.39 (2H，s)9 6 7 5 (1H，s)，6 8 5 ( 1 H，s)，7 08 (2H，d? J=8 8Hz), 7 6 5 (2H， d? J = 8 8Hz), 7 7 4 (2H，d, J=S 4Hz), 7 96 (2H, d, J = 9 4Hz) MASS (m/z) 3 88 3 (M-H) 製備例 72 4-[5-[4-[4-[甲氧基（苯基）甲基]-1-六氫吡啶基]苯 基]_1，3,4_噻二唑-2-基]苯甲酸 NMR (CDC13，δ)· 1.1-2 2 (5H，m)，2 5 5-2 95 (2H，m)， 3 10 (3H，s)，3 7-4.05 (3H，m)，7 03 (2H，d，J = 8.9Hz)， 7 2-7 4 5 (5H? m)，7 82 (2H，d，J = 8 9Hz)，S 10 (4H，s) MASS (m/z) 484 3 (M-H) 製備例 7 3 4 ”-(4-嗎啉基）-1，Ρ 4’，Γ，-聯三苯基-4-羧酸 MASS (m/z) 3 58 3 (M-H) 製備例 74 將含4’-(3，4-二氫-2(1 H)-異喹啉基）-1,Γ-雙苯基-4-羧酸 -111· 200306985 (1 52 g)、〇-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν·,Ν’-四甲基鎢六氟磷酸 鹽（3 29 g)與二異丙基乙胺（1 19 ml)之Ν-甲基六氫吡啶酮 (1 5 m 1)混合物於室溫攪拌4小時，添加水至混合物中並過濾 收集所產生之沉澱物，以水及乙腈清洗，然後乾燥而獲得 2-[4，-(111-1，2 5 3 -苯并三唑-1-基氧基羰基）-1，1、雙苯基-4-基]-1，2,3,4-四氫異喹啉（].878 §)。 NMR (CDC13? 5 ) 2 9-3.1 (2H? m)? 3,6-3 75 (2H5 m)? 4 5 3 (2H, s)，7.0-8 4 (16H，m) MASS (m/z). 447.07 (M + H) 下列化合物[製備例75至77]根據製備例74相似之方法獲 得。 製備例 7 5 2-[4’-(111-1，2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基）-1，1’-雙苯基 -4-基]-6,7-二甲氧基-1,2,3,4·四氫異喹啉 NMR (CDC13, δ ) 2.94 (2Η，t，J = 5.7Hz)，3 66 (2Η，t， J = 5 7Hz)，3 8 8 (3H，s)，3 90 (3H，s)，4 46 (2H，s)，6·68 (1H，s)，6 70 (1H，s)，7.07 (2H5 d，J=8 9Hz)，7 4-7 9 (7H，m)，8 12 (1H，d，J = 8 1Hz)，8.25 (2H，d，J = 9 5Hz) MASS (m/z) 5 07.1 3 (M + H) 製備例 7 6 l-[4-[5-[4-[甲氧基（苯基）甲基-1-六氫吡啶基]苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-111-15253-苯并三唑 200306985 NMR (CDC13? δ)· 1 1-1 9 (4H? m)5 2.1 -2 2 5 ( 1 H? m)? 2 6-2 9 (2H，m)，3.20 (3H? s), 3.7 - 4 0 ( 3 H，m)，6 9 4 ( 2 H， d，J= 9.0Hz)，7.2-7 65 (8H, m)，7 8-8.45 (7H，m) 製備例 77 l-[[4”-(4 -嗎啉基）-1，Γ·4’，1” -聯三苯基-4 -基]-羰氧 基]-1Η-1，2,3-苯并三唑 NMR (CDC13，δ): 3 1 5 -3 3 5 (4Η，m), 3.8-4 Ο (4Η，m), 7.02 (2H，d，J = 8 5Hz)，7 3 5-7 95 ( 1 1 H，m)，8 13 (1H，d, J = 8.5Hz), 8 3 7 (2H，d5 J = 8. 1Hz) MASS (m/z)、477.20 (M + H) 下列製備例78至96所使用之起始化合物及所獲得之目標化 合物提供於下表，其中起始化合物之結構式於表格之上 方，目標化合物之結構式於表格之下方。 -113- 100200306985
製備例編號 結構式 7 8 OH HO 〇 厂< H3C.,^N^NHBoc NC-. y〇 HN^ pH H〇^) Bn〇广 OH HO 〇. r~i cb，cHc 11 \卜。HN OH H〇MiH O^CH. BnO” 79 OH H〇 〇 广\ H3C,^NH^NHB〇c CbzHN ° y〇 \卜 Ο HN OH ΗΟ^ΛίΗ 0==^ ch3 (| BnO广 OH CbzHNH3C^〇T t〇HB〇C \yo HN OH ΗΟ^Λη 〇-< ch3 Br^ — BnO -114- 200306985 80 OH HO 〇 H H3C. H ^^HB〇C nc-v y〇 HIST OH Βγ； — BnO~ OH h3C-/V i-NHBoc I NC-. y〇 HN产 pH h〇^\h 〇=^CH〇 >^.〇H /=s/bH * Y^O^BnO 81 H0 0 / j & H3CH O NC 飞 >0 HIST OH HO" ~Vh 〇s^t^^3 c] ^ OH 0 . Η3Γ^Ν^^0^ NC飞卜〇 HN^ OH 〇===< CH〇 >φ〇Η H^〇-0 〇H ^ 〇广 -115- 200306985
-116- 200306985
-117- 200306985
-118- 200306985 88 OH 〇 t H〇-,. °y^m\ n^O^· H3C，._gT q NC-^ \=〇 HN OH H〇MiH oJ^CR, H〇卜 ^ 〇H 0 . NC-v \=〇 HN OH HO^YiH 0*=?^ CH〇 >φ.Η HO" 89 OH 〇 t h3c!〇^n^^°^ NC-^ \=0 H〆 pH ηο^Λη 〇*=<^ch〇 >Λ·..〇η n3^〇/=TDH 5 41 A OH 〇 ' NC、卜〇 HN^ OH H〇MiH 〇-^CH3 >φ.〇Η H2N〜 HO^ -119- 200306985
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-122- 200306985
-123- 200306985 製備例 78 在含起始化合物（7S)(2 g)及氯化銘（II)六水合物（1 91 g) 之甲醇（6 0 m 1)與水（1 2 m 1)混合物溶液中，於室溫攪拌添加 硼氫化鈉（1 52 g)，並於相同溫度攪拌混合物2小時，經由 寅式鹽（cel ite )過濾反應混合物，濾液以〗N-氫氯酸調整 至p Η 8，在減壓下蒸發以去除甲醇，並真空冷凍乾燥。在 所產生之殘餘物與Ν，Ν-二異丙基乙胺（1 4 ml)之Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（6〇 ml)混合物中，於室溫添加氯碘碳酸苄酯（〇.43 ml)，並將混合物攪拌24小時，添加水，且將溶液在ODS上 以含4〇%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合 物之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘 餘物而獲得目標化合物（78)(927 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ)· 0 94 (3H，d，J = 6、7Hz)，1 〇9 (3H，d，J = 5.3Hz)， 1 32 (9H，s)， 1.4 - 4 · 5 ( 2 7 H，m)， 4 6-4 8 5 (2H，m)5 5 00 (2H，s)，5 06 (2H，s)，6 4-6 7 (2H，m)，6·84 (1H，d5 J = 8.3Hz)，7.2-7 5 (10H，m) MASS (m/z) 1157.5 (M + Na) 製備例 79 將含起始化合物（79)(920 mg)、二溴乙烷（2 1 ml)與氫氧 化鋰（5 10 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（9 2 ml)混合物於室溫攪 拌2 1小時，將水添加至混合物中，將溶液在S上以含4 5 %乙腈之水洗析而進行管柱層析溶液，收集含目標化合物 之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘 -124- 200306985 物而獲得目標化合物（79)(792.5 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20， δ) 0 94 (3H? d， J = 6 6Hz), 1.0-1 05 (3H，m)， 1.33 (9H, s)5 1 4 -4 5 (3 2H, m)5 4 7-4 85 (2H，m)，5 00 (2H，s)，5 09 (2H，s)，ό 65-6 85 (2H，m)，6 96 ( 1 H，d，J = 8 3Hz)，7 2-7 5 ( 1 0H，m) MASS (m/z). 1 265 4，1 267 4 (M + + Na) 製備例 80 將含起始化合物（80)(1 g)與乙酸鈉（149 mg)之N，N-二甲 基甲醯胺（10 ml)混合物於80。(：攪拌17小時，將含1〇%乙腈 之水添加至混合物中，將溶液在OD S上以含3 5 %乙腈之水洗 析而進行管柱層析溶液，收集含目標化合物之濾份，並於 減壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標 化合物（80)(668 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 6 (3 Η，d，J = 6 8 Hz)，1 0 7 (3H，d，J=5 7Hz)，1.36 (9H，s)，1 6-2 0 (3H，m)，2 01 (3H，s)5 2.2-2 9 (6H，m)，3 2-3.3 (1H，m)，3.6-4.5 (19H， m)， 4 8-4 9 (2H， m)， 5 07 (2H， s)， 6 71 (1H， d， J = 8 2Hz)，6 79 ( 1H，s)，6 95 ( 1 H，s)5 7 3 -7 5 ( 5H，m) MASS (m/z) 1 1 05 3 (M + Na) 製備例 8 1 將含起始化合物（81)(9.9 g)與肼單水合物（2 1 ml)之乙醇 (200 ml)混合物於7〇。(：攪拌4.5小時，將反應混合物倒入水 -125- 200306985 (1.8 L)中，將溶液在 〇DS(Daiso-gel，SP- 1 20-40/60-ODS_B) (400 ml)上以含40°/ϋ乙腈之水洗析而進行管柱層析溶液，收 集含所欲產物之濾份，並於真空中蒸發’真空冷凍乾燥殘 餘物而獲得目標化合物（8〗）（8 22 g)。 NMR (DMSO-d6 + D20，δ) 0.9 4 (3 Η，d，J = 6.7 Η ζ )，1 0 8 (3H，d，J = 5 4Hz)， 1 36 (9H，s)， 1 5-2.9 (11H，m)， 3 1-4 5 (18H，m)，4 7-4.9 (2H，m)，5 06 (2H，s)，6 6-7 0 (3H，m)5 7 2-7.5 ( 5H，m) ESI MASS (Positive) 1 062.4 (M + Na) + 製備例 82 將含起始化合物（82)(2 0 g)、1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽（0 49 g)與1-羥基苯并三唑（0.34 g) 之N，N-二甲基甲醯胺（200 ml)混合物於室溫攪拌25小時，將 反應混合物倒入乙腈（1 〇 〇 m 1)與水（9 0 0 m 1)之混合物中，將 溶液在 〇DS(Daiso-gel, SP-120-40/60-ODS-B)(400 ml)上以 含40%乙腈之水洗析而進行管柱層析溶液，收集含所欲產 物之瀘份，並於真空中蒸發，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得 目標化合物（82)(2.13 g)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.95 (3H, d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d，J = 5 4Hz)，1.36 (9H，s)，1 5-2 9 (9H，m)，3 1-4 5 (22H, m)，4 8-4 9 (2H，m)，5.03 (2H，s)5 6 5-6 8 (3 H， m)，7.2-7.5 (5H，m) ESI MASS (Positive) 1 1 63 3 (M + Na) + -126- 200306985 製備例 8 3 將含起始化合物（83 )(3 0 g)、2-胺基乙醇（〇 82 ml)及三乙 胺（1 9 ml)之N，N-二甲基甲醯胺（30 ml)混合物於室溫攪拌 9 9小時，將反應混合物倒入乙腈（2 0 0 m 1)與水（8 0 0 m 1)之混 合物中，將溶液在 〇DS(Daiso-gel，S P - 1 2 0 - 4 0/6 0 - OD S - B ) (4〇0 ml)上以含4〇%乙腈之水洗析而進行管柱層析溶液，收 集含所欲產物之濾份，並於真空中蒸發，真空冷凍乾燥殘 餘物而獲得目標化合物（83 )(2 3 2 g)。 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 0.95 (3H? d? J = 6 8Hz), 1 08 (3H， d, J=5 5Hz), 1 36 (9H， s)， 1 5-3 0 (23H，m), 3 1-4.5 (20H，m)5 4.8-4 9 (2H，m)5 5 06 (2H，s)，6.6-7 0 (3H，m)，7.2-7 5 (5H，m) ESI MASS (Positive) 1 1 06 3 (M + Na) + 下列化合物根據製備例8 3相似之方法獲得。 製備例 84 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.9 5 ( 3 Η，d，J = 6 8 Η ζ )，1 08 (3H， d，J = 5 9Hz)， 1 36-(9H, s), 1.5-2 9 (13H，m), 3 1 -4 5 (20H，m)5 3.21 (3H，s)5 4 8-4 9 (2H，m)，5 06 (2H，s)5 6 6-7.0 (3H，m)，7 3 -7 5 (5H，m) ESI MASS (Positive) 1098 4 (M + H) +，1 1 20 3 (M + Na) + 製備例85 將含起始化合物（85)( 1 6 9 g)與疊氮化鈉（2 0 g)之N,M- -127- 200306985 二甲基甲醯胺（170 ml)混合物於6〇π攪拌3小時，將反應混 合物倒入乙腈（1L)與水（2 8L)之混合物中，將反應混合物倒 入乙腈（200 ml)與水（8〇〇 ml)之混合物中，將溶液在 ODS(Daiso-gel，SP-120-40/60-ODS-B)(400 ml)上以含 40% 乙腈之水洗析而進行管柱層析溶液，收集含所欲產物之濾 份，並於真空中蒸發，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化 合物（85) (15.9 g)。 NMR (DMSO-d6+D205 δ) 0 93 (3Η, d? J = 6 7Hz)5 1.06 (3H， d，J = 5.7Hz)， 1·33 (9H，s)， 1 5-2 9 (1 1H，m)5 3 1-4 5 (18H，m)，4 7-4.9 (2H，m)，5.05 (2H，s)，6 6-7.0 (3H，m)，7 2-7 5 (5H，m) ESI MASS (Positive) 1 088 4 (M + Na) + 下列化合物根據製備例85相似之方法獲得。 製備例 8 6 NMR (DMS0-d6+D20，δ) 0 9 5 (3Η，d，J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d，J = 5.7Hz)，1 36 (9H，s)，1.5-2 9 (9H，m)，3 1-4 5 (20H, m)，4 8-5 0 (4H，m)5 6 6-7 0 (3H，m)，7 2- 7.4 (5H，m)5 7 8 - 8 0 (4H，m) ESI MASS (Positive). 1 l 92 3 (M + Na) + 製備例8 7 在含起始化合物（8 7)(〇 2 g)、甲醛（含35%溶液之水）（58 /i 1)及乙酸（36 // 1)之二甲基甲醯胺（3 ml)及甲醇（6 ml) -128- 200306985 混合物中，添加氰基硼氫化鈉（27 mg)，於室溫攪拌24小時 後，將反應混合物倒入水（1 0 〇 m 1)中，將溶液在Ο D S (Daiso-gel, SP- 1 20-40/60-ODS-B) (]00 ml)上以含 15% 乙腈 之水洗析而進行管柱層析溶液，收集含所欲產物之洗析濾 份，並於真空中蒸發，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化 合物（87) (0 12 g)。 ESI MASS (Positive) 1 000 5 (M + Na) +
下列化合物根據製備例87相似之方法獲得。 製備例 8 8 NMR (DMS0-d6 + D20，δ)· 0.95 (3H，d5 J = 6 7Hz)，1 0S (3H， d， J=5 7Hz), 1 36 (9H， s)， 1 5-3 0 (12H， m), 3 2-4 5 (22H，m)5 4.8-4.9 (2H，m)，6 5 -6 8 (3 H，m) ESI MASS (Positive) 1 046 3 (M + Na) + 下列化合物[製備例89至92]根據製備例20相似之方法獲
得0 製備例 89 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 5 (3 Η，d，J = 6 7 Η ζ)，1 0 8 (3H，d，J = 5 6Hz)， 1 35 (9H，s)， 1.5-2 9 (11H，m)， 3 1-4.5 (11H，m)，4.7-5 0 (2H，m)，6 5,6 8 (3H，m) ESI MASS (Positive) 972 4 (M + Na) + 製備例 90 -129- 200306985 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 95 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d，J = 5 7Hz)5 1 35 (9H，〇，1.5 -4 5 (3 3 H，m)， 4.7-4 9 (2H，m)，6 5 -6 8 (3 H，m) ESI MASS (Positive) 10 16 3 (M + Na) + 製備例 9 1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 5 ( 3 H，d，J = 6 8 H z )，1 0 8 (3H，d，J = 5 7Hz)， 1.36 (9H, s), 15-2 9 (1 1H, m), 3.1-4.5 (18H，m)，4 8-4 9 (2H，m)，6 5 -6 8 (3H，m) ESI MASS (Positive) 9 5 0.3 (M + H) +，9 72 3 (M + Na) + 製備例 92 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0.95 (3H，d，J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d，J = 5.6Hz)，1 35 (9H，s)，1.5-2 9 (9H，m)，3 1-4.5 (22H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6 5·6 8 (3H，m) ESI MASS (Positive): 1 007 3 (M + H) +，1029.4 (M + Na) + 製備例 93 在含起始化合物（93)(76〇 mg)及氯化鈷（π)六水合物（668 mg)之甲醇（22 8 ml)與水（4 6 ml)混合物溶液中，於室溫攪 拌添加硼氫化鈉（53 1 mg)，並於相同溫度攪拌混合物1 5小 時，經由寅式鹽過濾反應混合物，濾液以1 N-氫氯酸調整至 pH 8 3，在減壓下蒸發以去除甲醇，並真空冷凍乾燥。在所 產生之殘餘物與二異丙基乙胺（0 367 ml)之N，N-二甲 基甲醯胺（15 2 ml)混合物中，於室溫添加9-苐基甲基氯甲 -130- 200306985 酸酯（2 72 mg)，並將混合物攪拌2小時，添加水至混合物並 過濾收集所產生之沉潑物，並將沉殿物溶於含1 〇 %乙腈之 水’將溶液在ODS上以含4〇%乙腈之水洗析而進行管柱層 析’收集含目標化合物之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙 腈’真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化合物（93)(29〇 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20， δ). 0 8 9 (3 H， d， J = 6 7Hz)， 1 05-1 15 (3H，m)5 1 34 (9H，s)，1 4-3 3 (13H，m)， 3 4-4 5 (2 1H，m)，4 7-4 8 5 (2H，m)5 6 5 5 -6 75 (3 H，m)5 7 3 - 7 5 (4H, m)，7 67 (2H，d，J = 7.4Hz)，7 89 (2H，d， J = 7 6Hz) MASS (m/z) 1 1 99 4 (M + Na) 製備例 94 在含起始化合物（94)(29〇 mg)及三乙基矽烷（0315 ml) 之二氯甲烷（6 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟乙 酸（0 7 1 9 ml)，且於室溫攪拌混合物4小時，將反應混合物 添加pH 6.86緩衝液（4〇 ml)與碳酸氫鈉溶液（1〇 ml)之混合 物，將溶液在ODS上以含40%乙腈之水洗析而進行管柱層 析，收集含目標化合物之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙 月青，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化合物溶液（9 4 )( 1 5 9 mg) 〇 MASS (m/z) 1 099 3 (M + Na) 製備例95 -131- 200306985 將含起始化合物（95)(80 mg)、l-[4-[2-(4-戊氧基苯 基）-1，3-噻唑-5-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3-苯并三唑（39 6 mg) 及二異丙基乙胺（3 8 8 // 1 )之N，N-二甲基甲醯胺（〇 8 mi)混 合物於室溫攪拌，於相同溫度攬拌溶液1 5小時，然後將反 應混合物添加六氫吡啶（73 5 // 1 )，並將混合物攪拌2 5小 時，添加乙酸乙酯至反應混合物中，過濾收集所產生之沉 澱物並於真空中乾燥，將沉澱物在ODS上以含4〇%乙腈之水 洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物之濾份，並於減 壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化 合物（95)(25 5 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 - 1 0 5 (6Η，m )，1 〇 9 (3 Η，d , J=5 3Hz), 1.25-4 5 5 (3 9Η， m)， 4.7-4 85 (2Η， m), 6 5-6.8 (3H，m)5 7 0 8 (2H，d，J = 8 9Hz)，7 81 (2H，d， J = 8.5Hz)，7 92 (2H，d，J = 8 9Hz), 7.97 (2H? d，J = 8.5Hz)， 8 3 7 ( 1 H，s) MASS (m/z) 1226 4 (M + Na)
C58H78ClN9〇i7S· 5H20分析計算値：c 52 3 4，H 6 66，N 9 47 發現値：C 5 2.1 5，H 6 5 7，N 9 2 3 下列化合物根據製備例26相似之方法獲得。 製備例96 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 〇 95 (3H5 d，J = 6 8Hz)，1 08 -132- 200306985 (3H， d， J = 5 6Hz)， 1 36 (9H， s)， 1 5-2 9 (9H， m)， 3 1 -4 5 (20H， m)， 4 8-4 9 (2H, m)， 5 09 (2H， s)， 6 6-7 ] (3H，m)，7 2-7 5 (5H，m) ESI MASS (Positive) 1 1 25 4，1127.3 (M + Na) + 下列實例1至1 70所使用之起始化合物及所獲得之目標化合 物提供於下表，其中起始化合物之結構式於表格之上方， 目標化合物之結構式於表格之下方。
-133- 200306985 實例編號 結構式 1 OH HO 〇 ^ H3C，^NH> NHBOC NC-v \=〇 HN产 pH H〇MiH O^CH. >φ.,Η 〇Η Βη〇广 OH Η〇 〇 W H3C·.. f^NHBoc 1 FmocHN W) \^ 卜 〇 HN OH ho^NH 0==^VCH〇 >ώ..〇Η 0H HO 2 OH H〇〇 厂h； h3c...^NH> nhboc NC-. V=0 HN产 pH H〇MiH OK^CH. - °yj〇y) 一 [Bn〇 OH HO 〇 / —H3CH〇NHB〇C \yo HN OH HO^Vih 〇«( CHn ν0Ό 一 f h〇 -134- 200306985
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51 〇vnhW 〇 HNV〇?H hoM^h 〇七ch3 >r°- OH 〇 Η3〇^Ν^〇-ζ>^Η>〇(-2)3〇Ηβ ( HoN V-N >=〇 △ N^ yo HN OH HO^Ch CH3 2HC1 HO 52 〇卜\卜0 HN pH h〇M^h 〇=/^ch3 Ο »〇Η (1 0 HO"^ HO 〇 W〇H 〇 _ _ "^ΟΌίΚΙ) ^Vo HNV〇OH h〇H^ 〇^ch3 4HC1 >φ·.〇Η h〜^Toh HO -159 - 200306985
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71 OH H〇^, 1νΓ\ F.ocHN3C，*a ^ PTH2 \— 卜〇HN OH hoM^h O^CHo 〇 〇 HO^0-^) H0 CF3COOH OH 〇 等 NV〇tV〇〇〇 < 丨 ^ \wo HN OH h〇M^h o^ch. >φ.〇Η „〇A/〇p 72 OH 〇 H r，^AvN 3一 HN pH 1 , H003"H H〇=a<CCH3 ^〇(CH2)7〇CH3 H2N HO 〇H 〇 H ：3^^,n 2HC1 、v^〇 HVf s"Vi H〇h h〇S=CCH3 ^〇(CH2)7〇CH3 ^'0H H2N HO -169- 200306985
73 OH H0,. Lwirt FmocHNH3C'"〇r t〇NHB〇C \^ \=0 HN OH H〇M^H oJ^ch, >ώ..〇Η 〇H HO广 H2H/.# 汾。(CH2)7〇Me 2 N卜〇 HN OH H〇Mjh >φ..〇Η 〇^:Ρ 74 •pH 〇 “3勞货 WW。(A )， N^ —O HN pH h〇M^h o^^ch. 〇H 〇 2 \一 yo Hn pH HoM^H 〇K CH3 0。 -γ/VhP -170- 200306985
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-177- 200306985 89 OH HO 〇 厂< η3〇..^Ν^>.η2 FmocHN V〇 1 \\^〇 HN OH H〇M^h °K H f "Λ FmocHN^ HO 〇H 〇 H2l?3C.’0^tr ^^仰2)8·, \y〇 HN OH 1 HO^~\viH 〇^J~\ H2W^ ho 2HC1 90 OH HO 〇 /-< \_ WO HN OH H〇Mw 0-(\ FinocHN HO 〇H 〇 \wo HN OH H〇M^H 〇-^"\ A H2]〆 H〇 2HC1 -178- 200306985
-179- 200306985 93 OH H〇〇 广< h3c...>Y^^Nh2 FmocHNJ V〇 2 \_ uo HN OH H〇M^h 〇=<\ FinocHN HO OH 〇 H9N \-N v° " z Nν=0 HN OH h〇M^h ^°"〇Η H2N HO^ 2CH1 94 OH HO 〇 厂< η3^·..Λ/~ΝΗ ^nh2 FmocHN° U〇 2 \一 卜〇HN OH H〇Mmh >φ.〇Η ^=〇H Ϊ (1 J勺 FmocHN HO HO 〇 W〇H ^〇Me N一 WO HN OH H〇^~Vih 〇J^\ 》A H2N HO 2HC1 -180- 200306985 95 OH h3cH〇A/-^Nh2 FmocHN° U〇 2 \一 卜〇HN OH hoM^h )…_°H FmocHN^ HO π 〇H ^ H .1 \一 卜〇HN产pH hoM^h H2N HO 2HC1 96 OH H〇 〇 r\ ¥..Λ>^νη2 FmocHN \T〇 2 \\^〇 HN OH hoM^h o^ch, >φ..〇Η (l FmocHN HO OH 0 H4 〇 (CH2 ) 5〇CH3 h2n3 >0 \\=0 HN pH hoM^h 〇-?^ch3 H2N〆 H〇 2HC1 -181 - 200306985
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127 O’ >^ >〇 HM pH 〇 HO^ 〇H 〇 ‘斤警0^00〇{>廣丨 Η2Ν^^〇 HnHh 2HC1 H〇〇> °^CH3 ¥—。"^Γ°Η HO 128 cT >^ \=0 HN OH 〇 >φ.Η <1 〇 HO^ 〇H n HN>0?H '〇Et 2HC1 H〇^"七 CH3 >η^·.〇η h2n〜^T°h HO -197- 200306985
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200306985 167 200306985 169 OH〇 2 χ,ν 〇 ΗΝΟΗ ΗΟ'Μ^Η oJ^CH, 》>.·〇Η ^Χ) η2ν^"°~ηΓ) Η〇 ·〇Η 〇 HOyT〇tt^%^〇^J 3HC1 HO-/ \=0 ΗΝ pH S-^γ^ hoMjh 〇^ch3 ->/ηΡ〇Η HO-/ 170 OH 〇 3HC, h〇M^ 〇h^ch3 H-^..〇h h2n^°~hC) HO OH 〇 H〇〇 /—( 而 〇>^〇^：3 力 >.,H 、Ό >218- 200306985 實例 1 在含起始化合物（1)(900 mg)及氯化鈷（II)六水合物（771 mg)之甲醇（27 ml)與水（5 4 ml)混合物溶液中，於室溫攪拌 添加硼氫化鈉（3 06 mg)並將混合物於相同溫度攪拌2.5小 時，反應混合物經由寅式鹽過瀘，在濾液中添加含1 〇 %鈀 之碳（45〇 mg)’並於氫氣之大氣壓下2小時，反應混合物經 由寅式鹽過濾，以1N-氫氯酸調整濾液至PH 8 3，在減壓下 蒸發以移除甲醇，並真空冷凍乾燥之，在含所產生之殘餘 物與Ν，Ν·二異丙基乙胺（0 423 ml)之二甲基甲醯胺（9 ml)中，於室溫添加9-苐基甲基氯甲酸酯（3 14 mg)，且攪拌 混合物2.5小時，添加水且收集所產生之沉澱物並乾燥，而 獲獲得目標化合物（ 1 )(794 mg)之粗製沉澱物，其不經純化 直接用於下一步驟。 實例 2 在含起始化合物（2)(390 mg)及氯化鈷（II)六水合物（347 m g)之甲醇（1 I 7 m 1)與水（2.3 m 1)混合物溶液中，於室溫攪 拌添加硼氫化鈉（276 mg)並將混合物於相同溫度攪拌2.5小 時，反應混合物經由寅式鹽過濾，在濾液中添加含1 0 %鈀 之碳（I95 mg)，並於氫氣之大氣壓下2小時，反應混合物經 由寅式鹽過濾，以1N-氫氯酸調整濾液至pH 8 3，在減壓下 蒸發以移除甲醇，並真空冷凍乾燥之，在含所產生之殘餘 物與N，N-二異丙基乙胺（0 191 ml)之N，N-二甲基甲醯胺（7 δ ml)中，於室溫添加9-苐基甲基氯甲酸酯（142 mg)，且攪拌 -219- 200306985 混合物6小時’添加水且收集所產生之沉澱物並乾燥，將所 產生之沉澱物溶於含乙腈之水中，且將溶液在ODS上以 含40%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物 之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘 物而獲得目標化合物（2)(162.4 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8-2.5 (23H，m), 2 6-3.4 (9H5 m)，3 5 -4 9 ( 1 9H，m)，6 28 ( 1H，s)5 6 5 5 -6 8 (3H，m)， 7·2·7 5 (4H，m)，7 67 ( 1 H，d，J = 7 1Hz)，7 8-7.95 (3 H, m) MASS (m/z). 1226.4 (M + + Na) 實例 3 在含起始化合物（3)與甲氧苯（0 677 ml)之二氯甲烷（15 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟乙酸（〇 75 ml)，且 將混合物於室溫攪拌2小時，反應混合物於減壓下蒸發，而 獲得目標化合物（3 )(196 mg)之粗製沉澱物，其不經純化直 接用於下一步驟。 實例 4 將含起始化合物（4)(100 mg)之DMF溶液以 1-[4-[5-[4-(7·甲氧基庚氧基）苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯 氧基]-111-1，2,3-苯并三唑（4 9 1〇^)與1^，1^二異丙基乙胺 (0.0429 ml)處理，並於室溫攪拌隔夜，在混合物中添加含 30¾乙腈之水，且將溶液在ODS上以含50%乙腈之水洗析而 -220 200306985 進fr管柱層析’收集含目標化合物之濃份，並於減壓下Μ 發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化合物 (4)(20 mg)。 MASS (m/z) 1 5 34.5 (M + + Na) 下列化合物根據實例4相似之方法獲得。 實例 5 MASS (m/z) 1 475 3 (M + + Na) 實例 6 在含起始化合物（6)(2 4·8 g)及氯化銘（ιι)六水合物（2.i2 g )之甲醇（7 4 m 1)與水（1 5 m 1)混合物溶液中，於室溫攪拌添 加硼氫化鈉（1 6 9 g )並將混合物於相同溫度攪拌2.5小時，反 應混合物經由寅式鹽過濾。在濾液中添加含1 0 %鈀之碳 (4 5 0 mg)，並於氫氣之大氣壓下2小時，反應混合物經由寅 式鹽過濾，以1N-氫氯酸調整濾液至pH 8.3，在減壓下蒸發 以移除甲醇，並真空冷凍乾燥之，在含所產生之殘餘物與 Ν,Ν-二異丙基乙胺（1 17 ml)之N，N-二甲基甲醯胺（50 ml) 中，於室溫添加9-苐基甲基氯甲酸酯（3 14 mg)，且攪拌混 合物4小時，添加水且收集所產生之沉澱物並乾燥。在含殘 餘物與甲氧苯（0.892 ml)之二氯甲烷（20 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟乙酸（1 〇 ml)，並將混合物於室溫攪 拌2 5小時，反應混合物於減壓下蒸發，添加二異丙醚並收 集所產生之沉澱物及溶於水中，將溶液在ODS上以含30¾ -221 - 200306985 乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物之濾 份，並於減壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘物而 獲得目標化合物（6)( 1 053 g)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.8 - 4 5 5 ( 3 7 Η，m )，4.6 - 4 8 5 (2H，m)，6 28 ( 1H, s)，6.5-6.8 (3H，m)，7 2-7 5 5 (4H， m)，7 68 ( 1H，d，J=7 2Hz), 7 8-8 0 (3H, m) MASS (m/z) 1 089 4 (M + -H) 下列化合物[實例7至8 ]根據製備例1 7相似之方法獲得。 實例 7 IR (KBr)· 3 3 54，1 666，1 63 3，1 5 1 2, 1 448，1 254, 1 1 42, 1 084，1 068 cm*1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) Ο . 9 6 ( 3 H, d，J = 6.8 Hz ), 1 0 5 (5 9Hz)，1 42 (9H，s)，1 5-2 6 (8H，m)5 2 8-3 Ο (1H，m)， 3 1-3 3 (1H，m)，3 4-4 5 ( 1 5H，m)，4 63 (2H，s)，4 8-5 1 (6H, m), 6 6-6 8 (2H5 m)5 6 96 (1H, d5 J = 8 3Hz), 7.2-7 5 (10H, m) ESI MASS (Positive) 1185.4 (M + Na) +
C56H74N8019· 2 5H20分析計算値·· C 5 5 6 7，H 6 5 9，N 9 27 發現値：C 55 78, H6 41，N 9·23 實例 8 -222 - 200306985 IR (KBr) 3 3 5 4，1 668，1 63 3，1 529，1 5 1 2, 1 448，1 4 3 5, 1 26 1, 1 167，1 086 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20， δ): 0 96 (3H， d， J = 6.7Hz)， 1 04 (3H， d，J = 5.6Hz)， 1.37 (9H， s)， 1 5-2 6 (10H，m)， 2.8-3.3 (4H，m)，3 4-4.5 (17H, m)，4 7-5.1 (6H，m)， 6 6-7 0 (3H，m)，7 2-7 5 ( 1 0H，m) ESI MASS (Positive) 1 228 3 (M + Na) + C58H79N9019 · 2H20分析計算値：C 5 6 0 7，H 6.73，N 10 15 發現値·· C 56 36，H690，N 10.20 下列化合物[實例9至10]根據製備例20相似之方法獲得。 實例 9 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0.96 (3Η，d，J = 6 7Hz)，1 09 (3H，d，J = 6.1Hz)，1.43 (9H，s)，1.8-2.8 (9H，m)，3 1-4.6 (18H, m)，4 7-4 9 (2H，m)，6.5-6 8 (3H，m) ESI MASS (Positive) 961.3 (M + Na) + 實例 10 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz)? 1 09 (3H，d，J = 6 0Hz)，1 7-2.6 (10H，m)，2 6-2.8 (1H，m)5 3 0-4 5 (20H，m)5 4 7-4 9 (2H，m)，6.5-6 8 (3H，m) ESI MASS (Positive): 1 004 3 (M + Na) + -223 - 200306985 實例 11 將含起始化合物（11)(0 6 g)與l_[4-[2-(4-戊氧基苯 基）-1，3-噻唑-5-基]苄醯氧基]-111-1，2,3-苯幷三唑（〇.348)之 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（12 ml)混合物於室溫攪拌68小時，在反 應混合物中添加水並過濾收集所產生之沉澱物，在矽凝膠 上以二氯甲烷與甲醇（8. 1-5:1)之混合物洗析的管柱層析將 沉澱物純化，收集含所欲產物之濾份並於真中蒸發，而獲 得目標化合物（1 1)(〇 67 g)。 IR (KBr). 3 3 5 0，293 5，1 63 7，1 520，1 43 9，1 25 5，1153 cm1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ)· 0 8-1.0 (6H，m)，1 07 (3H, d, J = 5 9Hz)，1.3-1 5 (4H，m)，1·44 (9H，s)，1 6-2.6 (10H， m)，2 8-3 0 ( 1 H，m)，3.1-3.3 (1H，m)，3.4-4 7 (19H，m)， 4.7- 5 0 (2H，m)，6 5 -6 8 (3 H，m)5 7.09 (2H，d，J = 8.9Hz)， 7.7- 8 0 (6H, m)，8.36 (1H，s) ESI MASS (Positive). 13 10.3 (M + Na) +
C62H81N9019 · 2H20分析計算値：C 56 22，H 6 47，N 9 52 發現値：C 5642，H6 54,N9 53 下列化合物[實例12至14]根據實例1 1相似之方法目 實例 12 IR (KBr) 3 346，3 3 2 5, 293 3，1 672，1 664，1641> 1630 -224 - 200306985 1 606，1 5 22, 1 443，1417，1 27 5，1 240, 1 1 98，1 1 6 5, 1 090 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 - 1 · 0 ( 6 H，m)，1 0 9 (3 H，d 5 J = 5 9Hz)，1 3 -2 7 (2 8H，m)，1 38 (9H, s)，2 8-4.5 (21H， m)，4 7-5 0 (2H，m)，6 5 -6 7 (3 H, m)，7 09 (2H, d， J = 9 2Hz), 7.87 (2H，d，J = 8 6Hz), 8.0-8.1 (4H, m) ESI MASS (Positive) 1448 4 (M + Na) + 實例 13 IR (KBr) 3442，3346，293 5，1 682，1 664，1641，1 624, 1 605，1 529，1516，1 466，1 43 3，1273，1228，1196，1090 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.96 (3H? d? J = 6 7Hz), 1.09 (3H， d5 J = 5 9Hz)， 1.3 -2 6 (20H， m)， 1 38 (9H， s)， 2.8- 4 5 (3 0H，m)，3 21 (3H，s)，4.7-5 0 (2H，m)，6.5-6.7 (3H，m)，7 09 (2H，d，J = 8 8Hz)，7 76 (2H，d，J = 8.6Hz), 7.9- 8 0 (4H，m)，8 78 ( 1 H，s) ESI MASS (Positive) 1 506 4 (M + Na) + 實例 1 4 IR (KBr) 3 3 54，3 344，293 5，1 664，1 63 7，1518，1 439, 1 254，1174 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 - 1.0 ( 6 H, m)，1 0 8 ( 3 H，d， J = 6.1Hz), 1.3-1.5 (13H, m)5 1 6-2 6 (12H? m), 2 8-4.5 - 225 - 200306985 (23H，m)，4 7-5 0 (2H，m)5 6 5 -6 8 (3H，m)，7 08 (2H，d J = 8 8Hz)，7 7-8.0 (6H, m), S 38 (1H? s) ESI MASS (Positive) 1 3 53 3 (M + Na) +
C64H86Nl。Ol9·4H20分析S十算値：C 54 77，H 6 75,N 9 98 發現値：C5467,H671,N9.77 實例 15 在含起始化合物（15)(7 8 g)及氯化鈷（II)六水合物（9 g) 之甲醇（230 ml)與水（46 ml)混合物溶液中，於闺溫攪拌添加 硼氫化鈉（7.12 g)並將混合物於同溫度攪拌1小時，反應混 合物經由寅式鹽過濾，以1N-氫氯酸（105 ml)調整濾液至pH 7 5，在濾液中添加含10%鈀之碳（〇 78 g)，並於氫氣之大氣 壓下1 . 5小時，反應混合物經由寅式鹽過濾，在減壓下蒸發 以移除甲醇，在含所產生之殘餘物與N，N-二異丙基乙胺 (6 56 ml)之N，N-二甲基甲醯胺（78 ml)中，於周溫添加9-荞 基甲基氯甲酸酯（3 9 g)，且攪拌混合物2小時，添加乙酸 乙酯（7 8 0 ml)且收集所產生之沉澱物，將粉末溶於含乙 腈（3 00 ml)與水（4 5 0 ml)之混合物中，且將濾液於 ODS(Daiso-gel，S P - 1 2 0 - 4 0/6 0 - OD S - B (商標：D a i s o C 〇， Ltd製））（500 ml)上以含60%乙腈之水洗析而進行管柱層 析，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發以移除乙 腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化合物（15)(2 2 g)。 -226- 200306985 IR (KBr) 3 3 5 1 7，1 664 3，1 63 5 3，1 25 7 4 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ) 0 88-1.12 (6H, ni), 1 34 (9H s)，1 5 5 -4 8 1 (3 9H，m)，6 28-7.90 ( 1 9H，m) ESI MASS (Po sitive)(m/z) 1 420 4 (M + Na) + 實例 16 在含起始化合物（1 6) ( 3 3 7 g)及氯化钴（II)六水合物（2 7 g)之甲醇（1〇〇 ml)與水（20 ml)混合物溶液中，於周溫攪拌添 加硼氫化鈉（2 15 g)並將混合物於同溫度攪拌1 5小時，反應 混合物經由寅式鹽過濾，在濾液中添加含1 0 %鈀之碳（〇 3 3 7 g )，並於氫氣之大氣壓下3小時，反應混合物經由寅式鹽過 濾，在減壓下蒸發以移除甲醇，且將殘餘物於ODS (Dai so-gel， SP- 1 20-40/60-ODS-B (商標：Daiso Co，Ltd.製））（60 ml)上 以含50%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化合 物之濾份並於減壓下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍 乾燥而獲得目標化合物（16)(1 58 g)。 IR (KBr) 33 59.4，1 668 1，1 650.8，163 1 5，152 1 6 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇， δ) 0 95 (3H, d， J = 6 5Hz), 1 06_1.09 (3H，m)，1 35 (9H, s)，1 46-4 80 (3 5H, m), 6 5 5 -6 90 (3 H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 990 4 (M + Na) +， 9 6 8 5 (M + H) + 實例 17 227- 200306985 在含起始化合物（17)(1 55 g)與n，N-二異丙基乙胺（1 39 ml)之DMF( 15.5 ml)中，於周温添加9_莽基甲基氯甲酸酯 (9 9 4 m g )，且攪拌混合物2.5小時，反應混合物於真空中濃 縮，在ΐ夕凝膠管柱（4 5 g )上以二氯甲焼/甲醇（5 · 1 )洗析而將 所產生之殘餘物層析，而獲得目標化合物（17)(1 25 g)。 IR (KBr). 33 67.1， 1 699.0, 1 668. 1? 1 63 3 4， 1515 8, 1255 4 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20， δ). 0 89 (3Η， d, J = 6 5Hz), 1 07，1·10 (3H，m)，1.20- 1.34 ( 1 1H，m)，1 46-4 80 (3 9H， m)，6 55-6 90 (3H，m)，7 28-7 89 (16H，m) ESI MASS (Negative)(m/z). 1410 6 (M + H) + 實例 1 8 將含起始化合物（18)(1 25 g)之二氯甲烷（19 ml)溶液在 冰-冷下逐滴攪拌添加含三氟乙酸（2.〇2 g)之二氯甲院（2 m 1)’且於周溫擾拌混合物隔俠，將反應混合物於真空中濃 縮，而獲得目標化合物（1S)(1 81 g)之粗製漿體，其不經過 純化直接用於下一步驟。 ESI MASS (Positive) (m/z) 1 3 3 5 3 (M + Na) + 5 1312 5 (M + H) + 實例 1 9 漿含起始化合物（19)(3 7 g)與三乙基矽烷（3 3 5 mi)之二 氯甲烷（56 ml)溶液在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟乙酸（6 〇 5 -228- 200306985 ml)，並於周溫攪拌混合物1 5小時，將反應混合物添加含碳 酸氫鈉（S g)之水（3 00 ml)溶液，收集所產生之沉澱物，將沉 澱物溶於含50 %乙腈之水混合物中，並將溶液於 ODS(Daiso-gel，SP- 120-40/60-ODS-B (商標：Daiso Co, Ltd製））（60 ml)上以含15%乙腈之水洗析而進行管柱層 析，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發以移除乙 腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化合物（19)(〇 99 g)。 IR (KBr). 3365.2, 1 668 1，1 65 0 8，1 633 4，1 26 5 1 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 0 89 (3H, d，J = 6 6Hz)，1 09 (3H，d，J = 5.9Hz)，1 35 (9H，s)，1 46-5.50 (47H，m)， 6.54-6 70 (3H? m)5 7 2 1 -7 90 ( 1 6H? m) ESI MASS (Positive) (m/z). 1 3 3 4 4 (M + Na) + ? 1312 4 (M + H) + 下列化合物根據實例1 9相似之方法獲得。 實例 20 IR (KBr) 3344 0， 1664 3， 1635.3， 1263 1 cm1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.88-1.10 (6H, m)? 1 40-4 80 (39H, m)，6.28-7 90 (1 9H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 3 20 4 (M + Na) +，1 29 8 4 (m+h) + 實例 2 1 將含起始化合物（2υ(〇 4 g)之DMF(4 ml)溶液以 -229- 200306985 1_[4-[5·[4-[4-(4-甲基環己基）-1-六氫吡拼基]苯基]-1，3,4-噻 二唑-2-基]苄醯氧基]-1Η-1,2,3-苯并三唑（326 mg)與N，N-二 異丙基乙胺（0.18 ml)處理，並於周溫攪拌隔夜，在反應混 合物中添加六氫吡啶（〇 2 8 m 1)並於周溫攪拌2小時，在反應 混合物中添加乙酸乙酯（40 ml)，收集所產生之沉澱物，將 沉澱物溶於含15%乙腈之水（30 ml)與】N-HC1(1 4 ml)混合 物中，並將溶液於 〇DS(Daiso-gel，SP-120-40/60-ODS-B (商 標·· Daiso Co，Ltd.製））（60 ml)上以含15%乙腈之水洗析而 進行管柱層析，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發 以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化合物（2 1 ) (5 9 3 mg) 〇 IR (KBr). 3 3 6 1 3，1 645 0，1631 5，1 523.5, 1 442 5 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 97 (3H，d5 J = 7 0Hz)，108 (3H，d，J=5 9Hz)，1.46-4 80 (58H，m)，6 5 9-6 74 (3H， m)，7. 17-8.94 (8H，m) ESI MASS (Positive) ( m/z) 1 3 3 4 3 (M + N a) +，1 3 1 2 5 (M + H) + C64H92C13N13015S· 9H20 元素分析計算値：c 47 67，H 6 44， N 10 36 發現値：C 47.53，H 6 97，N 10 94 下列化合物[實例22至54]根據實例21相似之方法獲得。 實例 22 -230- 200306985 NMR (DMS0-d6 + D203 δ) 0 9 6 ( 3 Η，t，J = 6 7H z)，1 0 8 (3H，t，J = 6 7Hz)，1.26-4 80 (44H，m)，6 64-8 1 3 ( 1 5H， m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 63 2 (M + Na) +
C64HS4C14N12016S· 13H20 元素分析計算値：C 45 6 1，H 6 58，N 9.97 發現値：C45 755H6.24，N 10 12 實例 2 3 NMH (DMS0-d6+D2 05 δ): 0.96 (3H，t，J = 6 8Hz)，1 08 (3H，t，J = 5.9Hz)，1.25 -4.80 (55H，m)，6.64-8 13 (11H5 m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 40 4 (M + Na)+ (free)
C64H9GC12N12017S· 12H20 元素分析計算値：C 47 10，H 7 1 5，N 10.46 發現値：C 46 90，H 6 88，N 10.20 實例 24 IR (KBr) 3 3 56，1 63 5，1 529，1 520，1 443，1 2 7 5，1250 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0 97 (3H，d? J = 6.8Hz)，1 09 (3H，d，J = 5 8Hz), 1.5-2 7 (13H，m)，2.8-4 6 (22H，m)， 3 3 3 ( 3 H5 s)5 4 7 -4 8 (2H，m)，6 6-6 8 (3H，m)，7 09 (2H，d，J = 8.8Hz)5 7.74 (2H? d，J = 8 8Hz)，7 8 8 (2H，7 d， 200306985 J = 8 5Hz)，8 0-8 2 (6H，m) ESI MASS (Positive) 1291 4 (M + Na) + C^HwChNnOnS· 8H20 元素分析計算値·· C 49 32，H 6 45, N 1 0 3 7 發現値：C49 195H6.085N 1028 實例 2 5 IR (KBr) 3 3 6 1, 1 63 5, 1 529, 1 5 1 8, 1 443， 1 27 5, 1 252
NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 97 (3H，d，J = 6 7Hz)，1.0-1 2 (6H，m)，1 5-2 7 (13H，m)，2.8-4 6 (24H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6.6-6.8 (3H，m)5 7 10 (2H，d，J = 8 8Hz)，7 74 (2H, d, J = 8 8Hz)，7 88 (2H5 d，J=8.5Hz)，8.0-8 2 (6H, m) ESI MASS (Positive): 1304 3 (M + Na) +
CwHsiChNnOuS· 9 5H20元素分析計算値：C 48 78，H _ 6 60, N 10.09 發現値：C 48.66, H 6.12，N 10 12 實例 26 IR (KBr). 293 1，1 659，1 628，1 606，1 529，1518，1 444， 1 25 7 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 97 (3H, d3 J = 6 9Hz)? 1.06 (3H，d，J = 6 lHz)，1.2-2 8 (20H，m)，2 8-4 9 (3 2H，m), -232 - 200306985 6 5-6 7 (1H，m)，6 8-6 9 (2H，m)，7.1-7 2 (2H，m)， 7 9-8 2 (6H，m) ESI MASS* 1 299,5 ( M + N a) + (P o s i t i v e)， (free (M) = 127646) 實例 2 7 IR (KBr) 1 6 5 9，1 628，1 606，1 5 29，1 5 1 8, 1444，1257 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20， 5) 0 97 (3H, d5 J = 6 7Hz), 1.08 (3H，d，J = 5.8Hz)，1 3-2.7 (23H，m)，2.8-4 6 (22H，m)， 3 22 (3H，s)，4.7-4 9 (2H，m)，6 5 -6 8 (3H，m)，7 14 (2H，d，J = 8 9Hz)，7·98 (2H，d5 J=8.7Hz)，8 0-8.2 (4H， m) ESI MASS (Positive). 1 284 4 (M + Na) +
CwHMChNnOuS · 7H20元素分析計算値：C 49 3 1, H 6 8 3，N 10 54 發現値：C 49 45，H6 68，N 10.48 實例 28 NMR (DMS0-d6 + D205 5) 0 96 (3H，d，J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d，J=5.9Hz)，1 3 3 -4.80 (55H，m)，6.59-6 74 (3 H， m)，7 14 (2H，d，J = 8 9Hz)，7 96-8 1 5 (6H，m) ESI MASS (Positive) (m/z ) . 1 2 9 8 4 (Μ+ N a ) +， 1 2 7 6 5 (M + H) + -233 - 200306985 1 2 5 6 3 (M'-H) (Negative)
CwHnChNuOwS · 7H20元素分析計算値：C 49 66, H 6 90，N 10 44 發現値：C4945,H 659，Nl〇19 實例 29 IR (KBr) 3 3 5 4，1 674，1 63 5，1518，1 444，1201，1180, 1136 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 7 ( 3 H，d，J = 6.7 Hz )，1.0 9 (3H，d5 J=5.9Hz)，1 2-2.6 (27H，m)，2 8-4 5 (22H，m), 3.21 (3H，s)，4,7-4 9 (2H，m)，6 5 -6 8 (3H，m)，7 14 (2H, d，J = 8 9Hz)，7 9-8 2 (6H，m) ESI MASS (Positive) 13 12 4 (M + Na) +
CwHwFsNnOnS · 7H20元素分析計算値·· C 48 20，H 6.3 1，N 9 37 發現値：C4791，H5.99，N920 實例 3 0 IR (KBr)，3373，1 674，1 63 5，1518，1 439，1201，1136 cm'1 NMR (DMS0_d6 + D20，δ) 〇 8 ] · 2 ( 9 H，m )，1 5 · 2 7 ( 2 8 H， m)? 2 8-4 9 (25H, m), 6.5-6 8 (3H, m), 7 1-8.9 (7H, m) ESI MASS (Positive) 1 3 3 5.4 (M + Na) +
C7iH92Fi2Ni4〇23S· 7H20 元素分析計算値：c 44 98，H -234- 200306985 5 64, N 1 Ο 34 發現値·· C4506，H547，N 1036 實例 3 1 IR (KBr). 3 3 52，1 674，1 63 5，1 529，1518，1 444，1201, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6 + D20，δ) 0 9 - 2 7 ( 2 9 Η，m)，0.9 7 ( 3 Η，d， J = 6 8Hz)，1 09 (3H，d，J=5 SHz)，2 8-4 6 (24H，m)， 4 7-4.9 (2H，m)，6 5-6 8 (3H，m)，7 09 (2H，d，J = 9 0Hz)， 7 8 5 (2H，d，J = 8.8Hz)，7 9-8.2 (4H，m) ESI MASS (Positive): 1 3 3 5.4 (M + Na) +
C70H91F9NUO22S· 7H20元素分析計算値：C 47.19, H 5 94，N 9.43 發現値：C 47.10，H 5.64，N 9 33 實例 3 2 IR (KBr)* 3 3 6 1 3，1 645 0, 1 63 1 5, 1 52 1 6 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0.96 (3H，d，J = 6.8Hz)，1 08 (3H，d，J=5 9Hz)，1.3 3 -4 80 (63H，m)，6 59-6 74 (3H， m)，7.09-8.80 (9H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 3 92 5 (M + Na) + ? 1 3 70 6 (M + H)卜 C66H93CI2N13O17S· IIH2O兀素分析 δ十鼻値· C 48 29，H 7 06，N 1 1 .09 -235- 200306985 發現値：C48 39，H661，N 11.00 實例 3 3 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 6 ( 3 Η，d，J = 6.8 Η ζ)，1 0 7 (3Η，d5 J = 5 9Hz), 1.3 5-4.9 8 (69H, m), 6 5 9-8.5 2 ( 1 1 H, m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 48 5 (M + Na) + 實例 3 4 IR (KBr) 1 674，1 63 5，1 529，1 444，1201，1136 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 97 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 OS (3H，d，J = 5.5Hz)，1 2 - 2.7 ( 3 6 H，m)，2 8 - 4 6 ( 2 3 H，m )， 3 10 (3H, s)，4 7-4 9 (2H，m)，6 6-6 8 (3H? m)，7 14 (2H， d? J = S.6Hz), 7.6-7 8 (4H， m)， 7 93 (2H d， J=8 4Hz) ESI MASS (Positive) 1 3 1 2 6 (M + H) +
CuHUinFuNnOH · 7H20元素分析計算値：C 47 54，Η 6 12， N 8 13 發現値：C4775，H610，N820 ； 實例 3 5 IR (KBr): 1 65 9， 1 63 5，1 605，1 529， 1518， 1 444, 1 4 1 7 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 - 2 7 ( 3 OH，m )，0 9 7 ( 3 H，d， J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d, J = 5 9Hz)，2 8-4 6 (22H, m), 3 10 200306985 (3H，s)5 4 7-4 9 (2H，m)5 6 5 -6 8 (3H，m)，7 08 (2H，d， J = 9 lHz)? 7 84 (2H，d, J = 8.8Hz) 5 8 0 >8 2 (4H, m) ESI MASS (Positive) 1 349 3 (M + Na) + C65H93C13N120I6S · 7H20元素分析計算値：c 49 95，H 6 90, N 1 0 75 發現値：C 50 17, H6 75，N 10.62 實例 3 6 IR (KBr) 3 3 5 0, 293 5, 1 63 5，1 606，1 5 1 4, 1 443, 1 3 98, 1 25 7，1 234 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20， δ) 0.8 · 2 8 ( 1 9H， m)， 2 8 - 4 9 (41H，m)5 6 6-6 7 (1H，m)，6 72 (2H，d，J = 8 1Hz)，6 97 (2H，d，J = 8.9Hz)，7 20 (2H，d，J = 8 9Hz)，7.3-7 5 (2H， m)，7.9-8 0 (2H，m)5 8 0-8.2 (4H，m) ESI MASS 1416 4 (M + Na) + (P〇sit i ve), (free (M) = 1394 59) C6SH91C113017S · 3HC1 · 9H20元素分析計算値：C 49 02, Η 6 78, N 10 93 發現値：C 49 02，Η 6 51，N 10 92 實例 3 7 IR (KBr) 3 3 52，1 674，1 63 5，1 529，1 5 1 8, 1 444，1201， 1134 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 97 (3H，d，J = 6 8Hz), 1 09 -237 - 200306985 (3H，d，J = 5.7Hz)，1 5-2.7 (19H，m)，2 8-4 5 (23 H，m)， 4 5 7 (2H5 s)? 4 7-4 9 (2H5 m)? 6 5 -6 8 (3 H? m)? 7 11 (2H， d， J = 9 0Hz)? 7 2-7.4 (5H， m)， 7 8 5 (2H， d， J = 8 8Hz), 8.0-8.2 (4H? m) ESI MASS (Positive) 1 3 43 3 (M + Na) +
C71H87F9N1 2022 S · 7H20元素分析計算値：C 47 6 5，H 5 69, N 9 39 發現値：C 47.77，H 5 46, N 9.36 實例 3 8 IR (KBr) 3 3 5 6，1 674, 1 63 5，1 529，1518，1 444, 1 20 1， 113 6 cm"1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ)· 0 9 7 (3H，d，J = 6 7Hz)，1.09 (3H，d，J = 5 9Hzl)，1.6-2 7 (19H，m)，2.7-4 5 (23H，m)， 4 7-4 9 (2H，m)，6.5-6 8 (3H? m), 7 0-8 2 ( 1 3 H, m)
ESI MASS (Positive): 1313.4 (M + Na) + 實例 3 9 IR (KBr) 1 63 5，1 605，1 520，1 443, 1 4 1 7，1 1 96, 1 068 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.97 (3H，d，J = 6.7Hz)，1 09 (3H，d，J=5.9Hz)，1.5-2 7 (19H，m), 2 8-4 5 (22H，m)， 2 94 (3H，s)，4 7-4.9 (2H，m)，6.5-6 8 (3H，m)，7.15 (2H，d，J=8 9Hz)，7 46 (4H，s)，7 8 7 (2H，d，J = 8 8Hz), -238 - 200306985 8 0-8.2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 77 3 (M + Na) + C65H86C14N12016S · 4H20元素分析計算値·· C 50 78，H 6 1 6, N 1 0 93 發現値：C50.54，H624，N1082 實例 4 0 IR (KBr) 1 674，1 63 5, 1 529，1518， 1 444, 1201，1134 cm’1 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 0 97 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.09 (3H, d，J=5 8Hz)，1.2-2.7 (24H，m)5 2.7-4 5 (28H，m)， 3.21 (3H，s)，4.7-4.9 (2H，m)5 6.6-6 8 (3H，m)，7.08 (2H，d，J = 9.0Hz)，7.85 (2H，d，J=8 8Hz)，8.0-8.2 (4H， m) ESI MASS (Positive) 1 3 5 3 4 (M + Na) + C70H93F9N12O23S · 6H20元素分析計算値：C 47 19，H 5.94，N 9 43 發現値：C47 19，H5.89，N945 實例 4 1 IR (KBr): 3 3 49 7， 295 0 6, 1 65 8 5， 1 63 3 4， 1 440 6, 1 0 70 3 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 0 96 (3H，t，J = 6 7Hz), 1 0 8 (3H, t，J = 5 7Hz), 1 5 1 -4 80 (58H，m)，6 5 9- 8 5 2 ( 1 1 H, -239- 200306985 m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 33 5 6 (M + Na)+ (free)
C64H91C13N12016S· 11H20元素分析計算値：C 47 42，H 7 03，N 1 0 3 7 發現値：C47 16，H694，N 10 17 實例 42 IR (KBr) 3 3 54，332 7，293 5，1 63 5，1 52 7，1 443，1 273, 1 246，1176，1 084 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 7 ( 3 H，d，J = 6 7 Hz )，1 . 0 9 (3H5 d? J = 5.9Hz), 1 2-2 7 (19H, m), 2 8-4 9 (2 7H, m)5 6 62 ( 1H，d, J = 7 8Hz)，6 7-6.8 (2H，m)，7 08 (2H，d， J = 8 7Hz), 7 72 (2H，d，J=8 8Hz), 7 87 (2H，d, J = 8 4Hz)， 8 0-8 2 (6H，m) ESI MASS 1 3 29 4 (M + N a ) + (P o si t i v e ) (free (M) = 1306 49)
CwHnNnOwS· 2H20 元素分析計算値：C 51 86, H 6 63, N 10 23 發現値：C 52 07, H 6 50, N 10 24 實例 43 1R (KBr). 3 3 3 4，293 5，1 63 5，1 5 29，1518，1441，1 27 7, 1 082 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20, δ) 0 97 (3 H, d, J = 6 7Hz), 1 09 -240- 200306985 (3H，d，J = 6 OHz)，1 5-2 7 (9H，m)，2 8-4 9 (3 5H，m)， 6 5-6 7 (1H，m)，6 7-6 8 (2H，m), 7 49 (2H，d，J = 8 5Hz)， 7 78 (2H? d? J = 8 2Hz)? 7 93 (2H? d, J = 8 4Hz)? 8 0-8.3 (6H，m) ESI MASS 13 18 5 (M + N a) + (P 〇 s i t i v e) (free (M) = 1296.45) C63H81Nii〇i7S· 2HC1· 7H20 元素分析計算値·· C 50 60, H654,N1030 發現値：c 5 0 66，H 6.29，N 10 35 實例 44 IR (KBr) 3 3 67，3 3 48, 2974，293 5，1 63 5，1 529，1518, 1441，1 277，1 086 cm·1 NMR (DMSO-d6+D2〇? δ): 0.97 (3H? d? J = 6 8Hz), 1.09 (3H5 d, J-5 6Hz)? 1 19 (3H? t, J = 7.0Hz)? 1 6-2 8 (9H, m)，2.8-4 9 (3 0H，m)5 6 6-6 7 ( 1H，m)，6 7-6 8 (2H，m)， 7.55 (2H，d，J = 6.6Hz)，7 78 (2H，d，J = 8 · 1 Hz)，7 93 (2H， d，J = 8 4Hz)，8.0-8 3 (6H, m) ESI MASS 1 288 4 (M + N a) + (P 〇 s i t i v e ) ( f r e e (M) = 1266 42) €62Η79Νη〇168· 2HC1· 7H20 元素分析計算値·· C 50.81， Η 6 5 3，N 1 0 5 1 發現値·· C 51 01，H638，N 10 51 -241 - 200306985 實例 45 IR (KBr) 3 45 8，3 3 7 1，331 1，3 27 7，3250，2927， 1 529，1 443 cm·1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ) 0 97 (3H, d, J = 6 6Hz), 1 (6H，m)5 1 5-2 8 (11H，m)，2 8-4 9 (3 2H，m)，6 (1H，m)，6 7-6 8 (2H，m)，7 08 (2H，d5 J = 9 1Hz)， (2H，d，J = 8 7Hz), 7 87 (2H，d，J = 8 2Hz)，8 0-8 2 m) ESI MASS 1 3 3 3 4 (M +N a ) + ( P 〇 s i t i v e ) ( fr e e 1310.47)
CwHwNuOnS· 2HC1· 6H20 元素分析計算値：C 5 Η 6.56, N 10 33 發現値：C 51 39，H6.39,N 10.28 實例 46 IR (KBr) 3496，3 45 6，3 3 2 5, 2 97 6，293 3，1 6 3 5， 1 443, 1 252 cm-1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ) 0 9 7 (3 H，d，J = 6 8Hz)，1 (6H，m)，1·5·2 7 (9H5 m)，2 8-4 9 (3 2H，m)5 6.6-6 m)，7.10 (2H，d，J = 8.9Hz)，7 74 (2H，d，J = 8 8Hz)， (2H，d，J = 8 5Hz)，8 0-8 2 (6H，m) ESI MASS. 1318 4 (Μ+ N a) + (P o s i t i v e) (free 1296 45) 1 63 5, 0-12 5-6 7 7 74 (6H， (M) = 1 54, 1 5 27, 0-12 8 (3H， 7.88 (M) = -242 - 200306985
CmHhNuOitS· 2HC1· 6H20 元素分析計算値：C 51 21， Η 6 48，N 10.43 發現値：C5118，H632，N10.44 實例 4 7 IR (KBr) 345 6，3 3 40，293 1，1 63 5，1 529，1 443，1250 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D2 05 δ) 0 9-1 1 (6H，m)，1 5-2.6 (9H， m)，2 8 -4 9 (3 3H，m)，6.6-6.8 (3H，m)，7 0-7 2 (2H，m)5 7.7-7 8 (2H, m)? 7 8-7.9 (2H? m), 8 0-8 2 (6H,m) ESI MASS. 1 3 04.3 (M + Na) + (P〇siti ve)(free (M) = 1282.42)
CwHwNnOwS· 2HC1· 7H20 元素分析計算値：C 50 27, Η 6 46，N 1 0 40 發現値：C 50 51，H6.19,N 10.46 實例 4 8 IR (KBr) 3 4 7 5, 3 4 5 6, 3 2 7 7，2 93 5, 1 63 5，1 5 29，144 1, 1 2 73，1 250 cm'1 NMR (CDC13，δ)· 0 8-1 2 (9H，m)，1 3-2 8 (13H，m)， 2 8-4.9 (28H，m)5 6 6-6 7 ( 1H，m)5 6 7 - 6.8 (2H，m)5 7 08 (2H，d，J = 8 8Hz)，7 74 (2H，d，J = 8.8Hz)，7 8 7 (2H， d，J = 8 7Hz)，8 0-8 2 (6H, m) ESI MASS 1 3 02 3 (M + N a)4 (P o s i t i v e) (f r e e (M) = -243 - 200306985 1280.45)
ChH^NhOhS· 2HC1· 7H20 元素分析計算値：C 51.14, Η 6 6 1，N 1 0 4 1 發現値：C 55 11，Η638，Ν 1039 實例 49 IR (KBr) 3421，3 3 79，3 3 5 0, 3 2 5 0，1 63 5，1529，1 443, 1 2 73，1 248 cm"1 NMR (CDC13，δ). 0.97 (3H，d，J = 6 8Hz)，1 09 (3H，d， J = 5.8Hz)， 1.37 (3H， t， J = 6.8Hz)， 1 5-2 7 (9H， m)， 2.7-4 9 (28H，m)5 6 6-6 7 ( 1H，m)，6.7-6 8 (2H，m)， 7.07 (2H，d，J = 8.7Hz), 7 7 4 (2H，d，J-8.7Hz)5 7 8 8 (2H, d? J = 8.4Hz)，8.0-8 2 (6H? m) ESI MASS 1 275 4 (M + Na) + (Po sit i ve)(free (M) = 1252 39)
ChHhNhOhS · 2HCI · 6H20元素分析計算値：C 51. 1 1， H640，N 10.75 發現値：C 51.07，H 6 28，N 10 72 實例 5 0 IR (KBr) 1 664，1 63 5，1 606, 1 444 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.8 - 2 7 ( 2 8 H，m )，0 9 6 ( 3 H，d 5 J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d, J = 5 7 H z)，2.8 - 4 6 (2 2 H, m )，3 1 0 (3H，s)5 4 7-4.9 (2H，m)，6.6-6 8 (3H，m)，7 08 (2H，d， -244- 200306985 J = 8 6Hz)，7 8-8 3 (6H3 m) ESI MASS (Positive) 1 3 3 5 5 (M + Na) + C64H91C13N12016S · 2HC1 · 7H20元素分析計算値：C 49.62, Η 6 8 3, N 10 8 5 發現値：C 49.44，Η 6.65, N 10 78 實例 5 1 IR (KBr) 3 3 73，3 3 3 1，1 63 5，1 5 29，1 5 20，1 443，1 27 5, 1 250 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 0 9 7 (3 H5 d5 J = 6 8Hz)，1.09 (3H，d，J = 6 0Hz)，1.5-2.7 (15H，m)，2 8-4.6 (22H，m)， 3.27 (3H，s)5 4 7-4 8 (2H，m)，6 6-6.8 (3H，m)5 7.08 (2H, d，J = 8 8Hz), 7 73 (2H? d，J = 8.SHz)? 7 87 (2H，d， J = 8 5Hz)，8 0-8.2 (6H, m) ESI MASS (Positive). 1 3 04 4 (M + Na) +
CwHuChNnOuS· 8H20 元素分析計算値：C 49.66，H 6 52，N 1 0 28 發現値：C4939，H648，N 10 13 實例 5 2 IR (KBr): 3 3 44, 1 63 2，1518，1441，1 27 5 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 9-2 7 (27H，m)，0 96 (3 H，d5 J = 6 7Hz)? 1 07 (3H， d， J = 5.7Hz)， 2 8-4 5 (2 3H， m)? -245 - 200306985 4 7-4 9 (2H，m)，6 6-6 8 (3 H, m)，7 12 (2H, d，J = 8 8Hz), 7 6-7 8 (4H，m)，7 96 (2H, d，J=8 3Hz) ESI MASS (Positive) 1 222 5 (M + Na)"
CmHwCUNhOuS· 17H20 元素分析計算値：C 43 6 1，H 7 5 0? N 9 32 發現値：C43 72，H721,N932 實例 5 3 IR (KBr) 3 3 5 2，1 63 5，1 529，1518，1 444cm'1 NMR (DMS0-d6 + D205 δ). 0 97 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d，J = 5.5Hz)，1 2-2 7 (27H, m)，2 8-4 6 (27H, m)， 3.20 (3H，s)，4 7-4 9 (2H，m)5 6 4-6 8 (3H，m)，7 10 (2H, d，J = 8 9Hz)? 7 8 6 (2H, d? J = 8.6Hz)? 7 9-8 2 (4H， m) ESI MASS (Positive). 1 3 6 7 3 (M + Na) + C65H95C13N12017S· 9H20 元素分析計算値：C 48.28，H 7 04，N 10.39 發現値·· 48 12，H 6.83，N 10 68 實例 5 4 IR (KBr) 3 3 4 7 8， 2946 7, 1 68 5 5， 1 62 7 6， 1 444 4, 1 0 70 3 cnT1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.96 (3H，t, J = 6 8Hz), 1 08 (3H, t, J = 5 9Hz), 1 3 2-4.80 (56H, m), 6 64- 8 5 5 ( 1 1 H, -246- 200306985 m) ESI MASS (Positive)(m/z)* 1321.4 (M + Na)+ (free)
C63H89CI3N12O16S· 14H2〇兀素分析 §十昇値· C 45 55，H 7 1 0, N 10.12 發現値：C 45 77，H6 71，N 1027 實例 5 5 將含起始化合物（55)(0 1 g)之DMF(1 ml)溶液以 l-[4-[5-[4-(7 -甲氧基庚氧基）-苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]苄 醯氧基]-111-1，2,3-苯并三唑（54 4 11^)與沐1二異丙基乙胺 (I9.9 mg)處理，並於周溫攪拌隔夜，在反應混合物中添加 六氫吡明:（65.6 mg)並於周溫攪拌2小時，在反應混合物中添 加乙酸乙酯（10 ml)，收集所產生之沉澱物，將沉澱物溶於 含I5%乙腈之水（3 0 ml)與三氟乙酸（18 mg)混合物中，並將 溶液於 ODS (Daiso-gel，SP- 1 20-40/60-ODS-B (商標：Daiso Co，Ltd製））（60 ml)上以含15%乙腈之（01 %三氟乙酸）水 洗析而進行管柱層析，收集含目標化合物之濾份並於減壓 下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化 合物（55)(70 0 mg)。 IR (KBr) 3 409.5, 1 673 9, 1 63 5 3, 1 20 1 4 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 96 (3H，d，J = 6 9Hz)，1 09 (3H，d，J = S 7Hz)，1 35-4 S3 (SOH，m)，6 64-8 99 ( 1 1H， m) -247 - 200306985 ESI MASS (Positive)(m/z). 1 284 4 (M + Na) +，1262 3 (M + H) + (free)
CwHwF^NHOnS· 8H2〇 元素分析計算値·· C 4703，H 6 23， N 9 43 發現値：C4693，H596，N9.26 下列化合物[實例5 6至7 1 ]根據實例5 5相似之方法獲得 實例 5 6 IR (KBr). 3 400，1 672 0，1 63 5.3，1199.5，1 1 82 2 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 〇 96 (3H? d，J = 6.7Hz)，1.09 (3H，d，J = 5 7Hz)，1.3 9-4 8 1 (48H，m)，6 68-8.5 1 ( 1 ih， m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 2 7 0 2 (M + N a) + (fr e e) 實例 5 7 IR (KBr): 3400，1672 0，1 664 3，1201.4 cm"1 NMR (DMS0-d6+D20，δ): 0.96 (3H，d，J = 6.7Hz)，1 09 (3H，d，J = 5 8Hz)，1 3 0-4.8 1 (52H，m)，6 64-8.49 (1 1H， m)
ChHpFsNhOuS· 5 5H2〇元素分析計算値：c 48.69, H 6.16，N 9 61 發現値：C 48 68, H 5.96, N 9 34 實例 5 8 -248 - 200306985 IR (KBr) 3 45 5 8，1 672 0, l 664 3，120】·4 cm_ NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 4 ( 3 H，d，J = 7.7 Hz)，0 9 6 (3H，d，J = 6 9Hz)，1 09 (3H，d，J = 5.8Hz)，1 3 9-4 8 0 (5 1H，m)，6 64-8 8 1 ( 1 OH, m) C70H9()F12N14O23S · 5H20元素分析計算値：C 45 5 5，H 5 46， N 10 62 發現値：C45.42,H5 56，N 1042 實例5 9 # lR (KBr) 3409 5, 1 673 9, 1 63 5 3, 1 20 1.4 cm*1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0.97 (3H，d，J = 7 0Hz)，1.09 (3H，d，J = 5 8Hz), 1 58-4.79 (54H, m)，6.64-8 96 (1 1H, m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1321 3 (M + Na)+ (free) C71H91F12N 1 3 023 S· 4CF3C02H· 6H20 元素分析計算値： C 45 78, Η 5.57, N 9 78 # 發現値：C45 76，H5.62，N978 實例 6 0 IR (KBr) 3378.7，1 673 9? 1 63 5.3, 120 1.4 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇， δ). 0.96 (3H， d， J = 6 8Hz)， 1 l〇 (3H, d, J = 5 5Hz), 1 1 0-4 8 0 (53H? m)5 6.64-8 52 ( 1 1 H, m) -249- 200306985 ESI MASS (Positi ve)(m/z) 1 3 2 1 4 (M + Na) +， 1 298 3 (M)十（free) C69H89F9N12O22S · 3CF3CO2H · IOH2O 元素分析計算 値：C4549,H603，N923 發現値：C4539，H545，N893 實例 6 1 IR (KBr) 3 400，1 673 9，1 63 5 3, 1 20 1.4 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20， δ) 〇 9 6 ( 3 H， d， J = 6 7 H z)， 1.0 8 (3H，d, J=5 6Hz)，1 33-4.81 (55H? m)5 6 64-8 79 ( 1 2H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 3 78 3 (M + Na) +， 1 3 5 6.4 (M + H)+ (free) C71H92F9N 1 3 023 S· 8·5Η20元素分析計算値：c 46.05，H 5 93，N 9 8 3 發現値：C 46 01, H 5 70，N 9 73 實例 62 IR (KBr) 3 3 5 7 5，1 673 9，1 63 5 3，1201 4 cm·1 NMR (DMSO-d6 + D20，δ): 0.96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H, d, J-5 8Hz), 1 1 0-4 8 1 (64H, m), 6.63 -8 44 ( 1 1H, m) ESI MASS (P o s i t i v e ) (m/z ) * 1 3 3 4 6 (M + Na)+ (free) -250- 200306985 C75H]0iFi2Ni〗〇24· 9H2〇 兀* 素分析計算値：C 46 66，Η 6 21，Ν 7 98 發現値：C 46 62，Η 5 82, Ν 7 63 實例 6 3 IR (KBr) 3 3 8 0，1 627 0，1 664 3，1201 4cm*1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 〇 96 (3H，d，J二6 8Hz)，1 09 (3H，d5 J = 5 7Hz)，1 3 0-5 34 (62H，m)5 6 62-8.45 ( 1 1 H， m) C74H99F12N11O24S· 5H2〇兀素分析計算値：C 48,18, Η 5 96，Ν 8 35 發現値：C4837，H601，N8 29 實例 64 IR (KBr)* 3 457 7, 1 672 0，1 664 3，1201.4 cm·1 NMR (DMSO-d6 十 D20，δ)· 0 96 (3 H，d, J = 6 7Hz)，1 10 (3H，d，J = 5 6Hz)，1 5 7-5.04 (48H，m)，6 62-8 46 ( 1 6H， m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1330 6 (M + Na) + (free) C70HU5F9N12O22S· 8 5H2O 元素分析計算値：C 46.64，H 5 70, N 9 32 發現値：C 46 67，H 5 24, N 8 91 實例 6 5 -251 - 200306985 IR (KBr) 3 3 5 1 7，1 673 9，1 664 3, 1 20 1 4 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 6 ( 3 H，d , J = 6 7 H z)，1 09 (3H，d，J = 5 3Hz), 1.24-4.8 1 (42H，m)，6 63 -8.47 ( 1 6H， m) 實例 66 IR (KBr) 3400，1 672 0，1 664 3，1 6 3 5 3，1201.4 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0 96 (3H，d，J = 7 0Hz), 1.09 (3H，d，J = 5 1Hz), 1 24-4.80 (44H，m)，6 64- 8 54 ( 1 5H， m) C70H84ClF9N12O22S· 8H20 元素分析計算値·· C 4 5.99，H 5 5 1，N 9.19 發現値：C4602,H5 14,N8 99 實例 67 NMR (DMS0-d6+D205 δ) 0 96 (3H5 d, J = 6 7Hz)，1 09 (3H，d，J = 5.8Hz), 1 24-4 8 1 (55H，m)5 6.64- 8 1 2 ( 1 1 H， m) 實例 6 8 IR (KBr) 3400，1 664 3，1 63 5.3，120 1 4 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 96 (3H，d5 J = 6 7Hz), 1 09 (3H，d, J=5 9Hz), 1 22-4.80 (55H，m)5 6.64- 8 5 2 ( 1 1 H， m)
C69H91F9N 1 2 0 2 3 S · 6H20元素分析計算値：C 46 88，H -252 - 200306985 5 8 7, N 9 5 1 發現値·· C4697,H576，：N926 實例 6 9 NMR (DMS0-d6+D20，δ) 0.98 (3H? d5 J = 6.7Hz)5 1.10 (3H，d，J = 5.9Hz)，1 2 - 2.5 ( 1 9H，m )，2.8 5 - 3.4 ( 1 0 H，m )， 3 5 -4 5 5 ( 1 7H，m)，4 7-4 8 5 (2H? m)，6 6-6 7 5 (3H? m), 7 14 (2H, d，J = 8 8Hz), 7.98 (2H，d，J = 8 8Hz)，8 05 (2H， d, J = 8 7Hz)，8 12 (2H，d，J = 8 7Hz) MASS (m/z). 1 27 5 4 (M + -H) 實例 70 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0.8-4.55 (46H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6 5 -6 7 5 (3H，m)，7.08 (2H? d，J = 8 7Hz)，7.80 (2H，d，J = 8.2Hz)，7 8 5 -8 05 (4H，m), 8 3 8 ( 1 H.? s) MASS (m/z)) 1216 3 (M + -H) C58H75N9018S· 6H20 元素分析計算値：C 52.52-，H 6 61， N 9 50 發現値：C52.44，H635，N928 實例 7 1 NMR (DMS0-d6+D20，δ) 0 9 0 ( 3 H, d，J = 6.7 H z )，0 · 9 8 (3H，d，J = 6 8Hz)，1.12 (3H，d，J = 5.7Hz)，1.3 -4 6 (47H, m)，4.7-4 9 (2H，m)5 6 5 5 -6 8 5 (3H，m)，7 08 (2H，d, -253 - 200306985 H 8Hz)，7 86 (2H，d，J = 8 9Hz)，8 0-8 2 (4H，m) MASS (m/z) 13 113 (M+-H) C63H84N12017S· 6H20 元素分析計算値·· C 53 23，H 6 81， N 1 1 8 2 發現値：C 53 04，H 6 56，N 11 40 實例 72 將起始化合物（72)溶於水中，並將其於離子交換樹脂 (AMBERLYST (商標：〇rgano製））上以1N氫氯酸洗析進行 管柱層析’合倂含目標化合物之濾份，並於減壓下蒸發以 移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥，而獲得目標化合物 (72)(6.0 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0,9 6 ( 3 Η，d，J = 6,5 Η ζ )，1 . 〇 9 (3Η, d，J = 5 8Ηζ)，1.3 5 -4.80 (5 0Η，m)，6 63 -8 1 4 ( 1 1 Η， m) 實例 7 3 在含起始化合物（73)(100 mg)與甲氧苯（〇 436 ml)之二氯 甲烷（1 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟乙酸（0 419 ml )，且於室溫攪拌混合物3小時，反應混合物於減壓下蒸 發，將含殘餘物之DMF溶液以l-[4-[5-[4-(7-甲氧基庚氧基） 苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]苄醯氧基]-1H-1，2,3-苯并三唑（48 mg)與N，N-二異丙基乙胺（〇 0419 ml)處理，並於室溫攪拌1 小時。在反應混合物中添加六氫吡啶（0 0079 ml)並於室溫攪 -254 · 200306985 拌2小時，在混合物中添加含3 0 %乙腈之水，將溶液在〇D S 上以含5 0%乙腈.之水洗析而進行管柱層析，收集含目標化 合物之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥 殘餘物而獲得目標化合物溶液（73)(16 mg)。 NMR (DMS0-d6+D20，δ)· 0 97 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 10 (3H，d，J = 5 6Hz)，1.2-4.9 (49H，m)，6.6-6 8 (3H，m)5 7 14 (2H，d，J=8 6Hz)，7.85-8·2 (6H，m) MASS (m/z). 1 3 44 5 (M + + H) 實例 74 在含起始化合物（74)(2〇 mg)之DMF(1 ml)溶液中添加六 氫吡啶（〇·〇131 ml)，並於室溫2 5小時，在混合物中添加水， 溶液在ODS上以含50%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集 含目標化合物之濾份，並於減壓下蒸發以移除乙腈，真空 冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化合物溶液（74)(6 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.96 (3H，d，J = 6,8Hz)，112 (3H，d，J = 6 2Hz)，1.2-2.5 (22H，m)5 2 6-3 4 (20H，m)5 3.5-3 9 (18H，m)， 6.5 5 - 6 8 ( 3 H， m )， 7 1 4 ( 2 H， d， J = 8 9Hz)，7 8 5 -8 1 5 (6H，m) MASS (m/z) 1312.4 (M + Na) + 下列化合物根據實例74相似之方法獲得。 實例 7 5 - 255 - 200306985 MASS (m/z). 1 2 5 3 3 (M + + Na) 實例 7 6 將含起始化合物（76)(0 2 g)與l-[4-[2-(4-戊氧基苯 基）-1,3-噻唑-5-基]苄醯氧基]-1H-U2,3-苯并三唑（〇 13 g)之 N,N-二甲基甲醯胺（4 ml)混合物於室溫攪拌24小時，在反應 混合物中添加乙酸乙酯並過濾收集所產生之沉澱物，在矽 凝膠上以氯仿與甲醇（5 . 1)之混合物洗析而將沉澱物管柱層 析，收集含所欲產物之濾份並於真空中蒸發，而獲得目標 化合物溶液（76)(0.16 g)。 IR (KBr)· 3 3 50，1 659，1 63 5，1 520，1 43 9，1 25 5 CHT1 NMR (DMSO-d6 + D2〇，δ) 0.8 - 1 0 ( 6 Η，m)，1 0 8 ( 3 Η，d， J = 6 0Hz)，1 3-1.5 (4Η，m)，1.6-2 7 (10Η，m)，2 8-3 0 (1H, m)，3.1-3.3 (1H，m)，3 4-4 5 (17H，m)，3 7 5 (3 H， s)，4 7-4.9 (2H，m)，6 5-6.8 (3H，m)，7 08 (2H，d， J=8 9Hz)，7 81 (2H，d，J = 8 4Hz)，7 9-8.0 (4H，m)，8 36 (1H? s) ESI MASS (Positive) 1210 3 (M + Na) + C57H73N9〇i7S· 4.5H20 元素分析計算値：c 53 93，H 6 51 N 9 93 發現値：C 5400，H6 37，N9 91 下列化合物根據實例76相似之方法獲得。 實例 7 7 -256- 200306985 IR (KBr) 3 3 5 0，293 5，1 63 7，1518，1 43 9，1 2 5 5 CHT1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 - 1 0 (6 H，m)，1 0 9 (3 H，d， J = 6 0Hz)，1.2-1 5 (7H，m)，1.8-2 6 (10H，m)，2 8-4 5 (21H，m)，4 7-5 0 (2H，m)，6.5-6 8 (3H，m)，7 08 (2H，d J = 8.9Hz)，7 7-8.0 (6H，m)，8 3 8 ( 1 H，s) ESI MASS (Positive) 1 2 2 4 3 (M + Na)+ · 3H20元素分析計算値：C 5 5 4 5，H 6 50, N 10 03 發現値：C 55 75，H 6 38，N 10.04 實例 7 8 在含起始化合物（78)(0 25 g)與甲氧苯（02 ml)混合物之 二氯甲烷（3 ml)溶液中，在冰-冷下添加三氟乙酸（3 ml)並於 相同溫度攪拌混合物2小時，在反應混合物中添加二異丙 醚，過濾收集所產生之沉澱物並於真空中乾燥，而獲得目 標化合物（78)(0 24 g)。 IR (ΚΒ〇· 3 3 5 6，3 3 42，293 7，1 670，1 63 7，1520，1 43 9, 1 25 5, 1 20 1, 1 1 80, 1 1 3 4 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20? δ) 0 8-1 2 (9H3 m)? 1 2-1 6 (4H? m)，1 6-2 6 (12H，m)，2 8-4 5 (23H，m)，4.7-4 9 (2H，m) 6 5-6 8 (3 H，m)，7 08 (2H，d，J = 8 7Hz)，7·7-8 0 (6H，m) 8·37 (1H, s) ESI MASS (Positive). 1 2 5 3 2 (M + Na) + -257 - 200306985
ChUAoOpS· 4 5H20 元素分析計算値·· C· 51 36，Η 6 22, Ν 9 82 發現値：C51.34，H6 19，N957 下列化合物[實例7 9至8 1 ]根據實例7 8相似之方法獲侍。 實例 79 IR (KBr) 33 50, 293 5, 1 63 5, 1 520, 1 43 9, 1 254, 1 068 cm 1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). Ο 8-1.0 (6H，m)，1 07 (3H，d， J=5.4Hz)，1 2-1 5 (4H，m)5 1 6-2 6 (10H，m)，2 8-4.6 (21H, m)/3 4 7- 5 0 (2H? m)5 6 6-6.8 (3 H? m)? 7.08 (2H? d，J = 8 8Hz)，7.7-8.0 (6H，m)，8.36 (1H，s) ESI MASS (Negative) 1 23 0 3 (M-H)' C58H73N9〇i9S· 6H20 元素分析計算値·· c 51.97，H 6.39, N 9.40 發現値：C51 84，H629，N932 實例 8 0 IR (KBr)· 3 3 46，1 649，1 63 2，1 603，1 5 3 9，1514，1441， 1 254，1211 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8-12 (9H, m), 1.4-2 7 (28H, m)，2 8-4 6 (2 1H，m)5 4 7-5 Ο (2H，m)，6 5·6 8 (3H，m)， 7 1-7 3 (2H5 m)，7 8- 8 2 (6H，m) -258 - 200306985 ESI MASS (Positive) 1 3 4 8 2 (M + Na) C68H89F6N1302()S· 14H20 元素分析計算値：c 45 20，H 6.53，N 1 0 08 發現値：C 45 02，H 6 40，N 10.23 實例 8 1 IR (KBr) 3 3 5 0，2 9 3 7，1 649，1 63 3，1520，1 4 3 9，1 2 7 3, 1 086 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9 6 ( 3 H, d , J = 6 7 H z)，1 · 0 8 (3H，d，J = 5 9Hz)，1 2-2 7 (20H，m)，2 8-4 5 (3 0H，m)5 3.21 (3H，s)，4 7-5.0 (2H，m)，6.5-6 8 (3H，m)，7.12 (2H, d，J = 9 0Hz)? 7 77 (2H，d，J = 8.7H z)，7 9 - 8 1 (4 H, m)5 8.7 9 ( 1 H，s) ESI MASS (Positive): 1 406 3 (M + Na) + C68H9〇F3N1302()S· 12H20 元素分析計算値：C 47 63，H 6 70, N 10 6 2 發現値：C 47 54，H6,51，N 10 70 下列化合物[實例82至148]根據實例21相似之方法獲得。 實例 8 2 IR (KBr) 293 5，1 63 5，1 529，1518，1 444, 1 277，1080 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.9-1 2 (6H, m), 1 2-2 7 (19H, -259 - 200306985 m)，2 7-4 9 (3 2H，m)，5 6-5 9 (2H，m)，6 5 -6 8 (3H，m)， 7 0-7 2 (2H, m)5 7 85 (2H，d，J=8 8Hz)，S 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 3 3 5 (M + Na)+ (free [M]= 1311.50) C64H86N12O16S · 2HC1 · IIH2O兀素分析5十算値· C 48 5 7, Η 7 01， N 10 62 發現値：C4820，H660，N 1062
實例 8 3 IR (KBr) 3 3 5 0，2974，293 5，1 63 3，1606，1518，1443, 1419，126 1 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 〇 9 7 (3 H, d，J = 6 6Hz)，1.0 8 (3H， d， J = 5 4Hz)， 1 6-2 8 (9H， m)， 2 8-4 9 (44H， m)， 6 5 -6 7 ( 1 H，m)，6 72 (2H, d，J = 7 9Hz)，7 03 (2H，d5 J = 8 7Hz)，7 16 (2H, d, J = 8.9Hz), 7 45 (2H, d, J=8 6Hz),
7 92 (2H, d，J = 8 4Hz)，8 0-8 2 (4H? m) ESI MASS (Positive) 1413 6 (M + Na)+ (free [M] 1 391.59) C68H91N14016S· 3HC1· 14H20 元素分析計算値：c 46 59, Η 6 96，N 1 1 1 9 發現値：C4620，H644,Nll〇5 實例 84 IR (ICBr) 3 3 5 8，293 7，1 63 5，1518，1443, 1 32 1, 12 77, -260- 200306985 1 084 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇? δ) 0 9 7 ( 3 H，d，J = 6 8 H z)，1 0 8 (3H，d，J = 5 7Hz)，1 4-2 8 (17H，m)，2 8-4 9 (3 8H，m)， 6 6-6.8 (3H? m), 7 0-7 2 (2H? m), 7 8-7 9 (2H, m)? 8 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 3 9.5 (M + Na)+ (free [M]= 13 17 51 ) 實例 8 5 IR (KBr)· 2944，1 63 5, 1 608，1 527, 1 520，1 443, 1 4 1 9, 1 273 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20, δ) 0.96 (3H, d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d，J = 5 6Hz)，1.1-2 7 (18H，m)，2.7-4 9 (3 6H，m)， 6 5 -6 8 (3H，m)，7 19 (2H，d，J = 9 1Hz)，7 93 (2H，d， J = 8 8Hz)，8 0-S.2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 13 2 1.4 (M + Na)+ (free [M]= 1298.51) C63H87N13015S · 3HC1 · 9H20元素分析計算値·· C 48 19, H 6.93，N 1 1 60 發現値：C4813，H6.64,NU47 , 實例 8 6 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 〇 8 -1 . 〇 5 (6H，m)，1 0 8 ( 3 H，d， J = 5 · 7 H z)， 1 2 5 - 2 7 ( 1 4 H， m)， 2 7 5 - 4 5 ( 2 5 H， m )， -261 - 200306985 4 6 5 -4 8 5 (2H， m)， 6 6-6 8 5 (3 H， m), 7 15 (2H， d? J = S.8Hz), 7 8-8 1 (6H，/m)，8,86 (1H，s) MASS (m/z) 1 265 4 (M + Na)
C59H8()C12N12016S· 6H20 元素分析計算値：C 49 75，H 6 51, N 1 1 80 發現値：C 49 65，H 6.58，N 11 72 實例 8 7 NMR (DMSO-d6 + D20，δ) 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz), 1.07 (3H，d，J = 6 0Hz)，1.2-1 7 (18H，m)，1.7 5 -4 5 5 (3 0H，m)， 4,7-4.9 (2H, m)，6.6-6 8 (3H, m), 7.05 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7·6-7 8 (4H, m)，7·96 (2H，d，J = 8 4Hz) MASS (m/z): 1 200 4 (M + Na) C58H85C12N9017· 7H20 元素分析計算値：C 50.5 8，H 7 24, N 9 15 發現値：C 5063，H730，N9 13 實例 8 8 NMR (DMS0-d6 + D20， δ) 0.96 (3 H， d， J = 6 7Hz), 1 0 7 (3H，d，J = 6.0Hz)，1 2-2.7 (20H, m), 2.75-4 5 5 (3 0H, m), 4 7-4 9 (2H，m)，6 6-6 8 (3 H，m)，7 0 5 (2H，d，J = 8 8Hz), 7 6-7 8 (4H? m)? 7 96 (2H, d? J = 8 4Hz) MASS (m/z). 1214 5 (M + Na) C59Hs7C12N9017 · 7H20 元素分析計算値：C 50.93, H 7 32, -262- 200306985 N 9 06 發現値：C 51 20，Η 7 40，N9 11 實例 8 9 NMR (DMS0-d6 + D205 δ) 〇 96 (3H，d，J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d，J = 6 0Hz), 1.2-3.05 (24H，m)5 3. 1 5 -4 5 5 (2 6H， m)? 4 7-4 8 5 (2H，m)，6 6-6 8 (3H，m)，7 15-7.45 (2H， m)，7 8-8.0 (3H, m)，8 44 ( 1 H，s) MASS (m/z) 1188.4 (M + Na) C57H85C12N9017 · 7H20元素分析計算値·· C 50.14, H 7.31， N 9 23 發現値：C 5033，H7.43，N9.27 實例 9 0 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 96 (3H，d，J = 6 8Hz)，1.07 (3H，d，J=5 7Hz)? 1 6-2 7 (8H? m), 2.8 - 3 3 5 (9 H，m)， 3.45-4 6 (20H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6 6-6 8 5 (3H，m)， 7 05 -7.3 5 (6H，m)，7.66 (2H，d，J=8 7Hz)，7 7 2 (2H? d， J = 8 4Hz)5 7.94 (2H，d，J = 8 4Hz) MASS (m/z): 1 1 8 7 3 (M + Na) 實例 9 1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 07 (3H，d，J = 6 0Hz)，1 6-2 7 (8H，m)，2 7 5 - 3 . 3 5 (9 H，m)， -263 - 200306985 3 4-4 6 (26H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6.6-< 6 86 ( 1 H，s)，7.17 (2H，d，J = S 9Hz), 7 6- 7 94 (2H，d，J = 8.5Hz) MASS (m/z) 1 247.4 (M + Na) 實例 92 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 6 (3 H，t，J = (3H，d，J = 6.8Hz)，1 10 (3H，d，J = 5 8Hz), 1 m)，1 6-2.7 (10H，m)，2.7 5 -3 3 5 (7H，m)5 3 m), 4 7-4 9 (2H，m)，6 6-6.8 (3H, m), 6.9-y 7.42 (1H，d，J = 9 2Hz) MASS (m/z): 1189.4 (M + Na) 實例 9 3 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 97 (3H，d, J = (3H，d, J=5 3Hz)，1 1-1.35 (6H，m)，1.4-2 2.75 -4.5 5 (29H，m)，4.7-4.9 (2H，m)，6 7-7 2 4 (2H，d，J = 8.8Hz)，7 6-7 8 (4H，m)? J = 8.4Hz) MASS (m/z) 1 23 7 4 (M + Na) 實例 94 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 97 (3H，d, J = (3H，d，J=5.5Hz)，1 15-1 4 (4H，m), 1 45-3 3 5 -4.5 5 ( 1 9H，m)，4.65-4 9 (2H，m)，6 6- -264- 5 8 (4 H，m)， 7 8 (4H, m), 6 3Hz)，0 96 2-1 55 (14H, 4-4.55 (2 1H, r 15 (3H? m)? 6 7Hz)，1.07 7 (16H，m)， 6 8 ( 3 H，m)， 7 95 (2H, d， 6.8Hz), 1 08 4 (21H，m)， 6 8 (3H? m), 200306985 7 06 (2H，d，J = 8.9Hz)，7 2-7 4 ( 5H，m), 7 84 (2H，d， J = 8 6Hz), 7 9 5-8 2 (4H, m) MASS (m/z) 1 3 43 5 (M + Na) 實例 9 5 NMR (DMS0-d6 + D20，6): 0 97 (3 H，d? J = 6.7Hz)，1 08 (3H，d，J=5 8Hz)，1 6-2 7 5 (8H，m)，2 8-3 4 ( 1 1 H，m)， 3 5 -4 6 (20H，m)，4.7-4 95 (2H, m)，6 6-6 8 5 (3 H，m)5 7 08 (2H，d，J = 8 9Hz)，7 6-7 9 (8H，m), 8.00 (2H，d, J = 8 3Hz) MASS (m/z). 1217.4 (M + Na) 實例 96 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 96 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.08 (3H，d, J=5 8Hz)，1.2-4 5 (5 3 H，m)5 4 6 5 -4 8 5 (2H，m)， 6 5 5 -6 8 (3 H, m), 7 09 (2H，d, J = 8 8Hz), 7.76 (2H，d, J = 8.8Hz)，7.85-8.0 (4H，m)，8 8 0 ( 1 H，s) MASS (m/z)) 13 78 4 (M + Na) C65H91C12N13017S · 6H20元素分析計算値：C 50.78，Η 6 75, N 1 1 84 發現値：C5099，H6.79，N11 62 實例 9 7 IR (KBr) 3 3 5 0，1 666 2, 1 648 8，1 63 1 5, 1 53 8.9, 1 5 1 5 8 -265 - 200306985 1 4 5 0 2 cm·1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 96 (3H5 d，·Τ = 6.7Ηζ)，1 04-1 0 7 (6H，m)，1.3 8 - 5 6 1 (56H，m)，6 63 -8.94 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positi ve)(m/z) 1 262 2 (M + H)' 1 284 4 (M + Na) + 實例 9 8 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648.8，163 1 5，1 5 3 8 9, 1 5 1 3 8, 1 4 54 1 cm'1 NMR (DMS0-d6，δ): 0 96 (3H，d，J = 6 8Hz)，1 05 (3H, d， J = 5.8Hz)，1 72-4.79 (65H，m)? 6 64- 8 60 (23 H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 3 29 4 (M + Na)·1 實例 99 IR (KBr). 3 3 5 0，1 648 8，1631 5，1 53 8.9，152 1 6，1 452. ί cm'1 NMR (DMS0-d6，δ): 0 96 (3H，d5 J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d， J = 5 4Hz)，1 5 9-4 7 8 (5 9H，m), 6 64-8 8 9 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 292 5 (M + Na) + 實例 1 〇 〇 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648 8, 1 63 1 5，1538 9，1 52 1.6, 1 45 2.1 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ) 0 9 6 ( 3 H, d，卜 6 8 H z)，1 0 8 ( 3 H，d， -266- 200306985 J = 5 3Hz)5 1 2 7 -4 7 8 (63H，m)? 6 67-8 93 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 3 2 0 5 (M + Na) + 實例 10 1 IR (KBr) 3350， 1648 8， 1631 5， 1538 9， 1521 6， 1442 5 cm"1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 9 6 ( 3 H, d，J = 6 8 H z)，1 0 8 ( 3 H，d , J = 5 9Hz)，1.20-5 5 9 (63 H，m)，6 67-8 92 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 320 6 (M + Na)+ · 實例 102 NMR (DMSO-d6，δ): 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d， J = 5.5Hz)，1.24-5.59 (6 7H, m)，6.63 -8.92 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 5 2.5 (M + Na) + 實例 l〇3
IR (KBr) 3 3 0 5.4，1 63 7 3，1 604 5, 1 5 1 9 6，1442.5 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d， J = 5 6Hz), 1.24-4 76 (47H? m), 6 67-8.93 (2 5H, m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 02 2 (M + Na) + 實例 104 IR (KBr). 3 3 96.0，163 1 5，1 604 5, 1 5 1 9.6 , 1 4 4 4 4 c πΓ 1 NMR (DMSO-d65 δ) 0 96 (3H, d，J = 6 7Hz), 1.08 (3H，d, -267 - 200306985 J=5 . 5Hz)? 1 23 -4 7 6 (47H，m)，6 63 -8 93 (24H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 02 3 (M + Na) + 實例 10 5 IR (KBr) 33 50，1 65 0 S, 1 540 8, 1 5 08.1，1 456 0 cm] NMR (DMSO-d6，δ): 0 89 (3H，t，J = 6.6Hz)，0 96 (3H，d， J = 6 7Hz), 1 08 (3H, d, J = 5 8Hz), 1 3 3 - 5 5 8 (5 2H, m), 6 63-9.53 (20H, m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 222 3 (M + Na) + 實例 106 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648.8，163 1 5，1 540.8，15 13 8，1454 1 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ). 0.96 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.07 (3H, d， J = 5.7Hz), 1 26-4 79 (7 1 H，m)，6 63-8 77 ( 1 4H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 228 4 (M + Na) + 實例 1 〇 7 IR (KBr). 3 3 5 0，1 648 8, 1 63 1 5，1 5 3 8 9, 1 5 1 5 8，1 4 5 6.0 cm'1 NMR (DMSO-d6? δ) 0 87 (3H? t, J = 7 0Hz)? 0 96 (3H, d， J = 6 7Hz)，1 07 (3H, d, J=5 6Hz), 1 1 5-4 7 8 (62H，m), 6.67-8 76 ( 1 8H, m) ESI MASS (Positive)(m/z)· 1 2 5 0 5 (M + Na) + -268- 200306985 實例 10 8 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648 8, 1 6 3 1 5，1 5 3 8 9，1 5 1 5 8, 1 4 5 4 1 cm"1 NMR (DMSO-d6? δ) 0 96 (3H? d，J = 6 7Hz)，1 07 (3H, d， J = = 5 6Hz)5 1 15 (3H，s)，1 1 8 - ( 3 H，s )，1.2 4 - 4 7 8 ( 5 6 H， m)? 6 63 -8.76 (22H, m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 29 6 (M + Na) + 實例 10 9 IR (KBr) 3 3 5 0 0，1 648 8，1538 9，1513 8，1 456.0 cm1 NMR (DMSO-d6， δ): 0 93 - 1 .3 0 (9H， m)， 1 40-4.77 (60H，m)，6 67-9.36 (22H，m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1316.5 (M + Na) + 實例 110 IR (KBr) 3 3 5 0 0, 1 64 8 8， 1631.5， 1 5 3 8 9， 15 15 8, 1 4 5 6 0 cm·1 NMR (DMSO-d6，δ) 0.9 6 ( 3 H，d，J = 6.7 Hz)，1.0 7 ( 3 H，d， J-5 7Hz)，1.24-4 79 (62H, m), 6 67-8 76 (23H9 m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 3 2 8 5 (M + Na) + 實例 111 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648 8，1 63 1 5, 1 5 40 8，15 13 8，1 4 5 6 0 cm"1 -269- 200306985 NMR (DMSO-d6，δ) 0 96 (3H，d，J = 6 8 H z)，1 0 5 (3 H，d， J=5.6Hz)，1.3 3 -4 7 7 (6 5H, m), 6 63 -8 5 3 ( 1 8H, tn) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 270 4 (M + Na) + 實例 112 IR (KBr) 3350， 1648.8, 1631 5， 1540 8， 1513 8, 1454 1 cm"1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 9 6 ( 3 H，d，J = 6 8 H z )，1 0 5 ( 3 H，d， J = 5 8Hz)，1.49-4.9 1 (66H，m)，6.67-8.51 (18H，m) ESI MASS (Positive)(m/z): 1 277.4 (M + Na) + 實例 113 IR (KBr) 3350， 1648.8， 1631 5， 1540 8, 1513 8, 1456 0 cm'1 NMR (DMSO-d6? δ): 0.96 (3H? d, J = 6.8Hz)5 1 05 (3H, d, J = 5 . 5Hz), 1 25-4 90 (62H，m)，6 67-8 5 2 (22H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1313 5 (M + Na) + 實例 114 IR (KBr). 3 3 5 0, 1 648.8，1 63 1 5, 1 5 4 0 8, 1 5 1 3 8，1 454 1 cm-1 NMR (DMSO-d6，δ) 0.8 6 ( 3 H，t，J 二 7 0 H z)，0 9 5 ( 3 H，d， J = 6 8Hz), 1 04 (3H，d，J-5 9Hz)，1 1 6 - 4.7 5 ( 6 8 H，m ), 6 66-8 53 (14H, m) - 270 - 200306985 ESI MASS (Positive)(m/z): 1216 4 (M + Na) + 實例 115 IR (KBr) 3 3 59.4, 163 1 5，1610.3，1 5 06.1，1 454.1 cm"1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 96 (3H5 d? J = 6 8Hz), 1 05 (3H, d3 J = 5 7Hz)，1 45-4 79 (63 H，m)，6 64-8 5 2 (22H，m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 3 3 2 4 (M + Na) + 實例 116 IR (KBr) 3 345 9，1 63 3 4，1 606.4, 1 5 1 7 7，1442.5 cm'1 NMR (DMSO-d6， δ): 0 92-0.98 (6H， m)5 1 08 (3H， d， J = 5.6Hz)，1 23-5.60 (60H，m), 6 · 6 3 - 8 9 3 ( 1 8 H，m ) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 320 4 (M + Na) + C63H9〇C13N13015S · 5H20元素分析計算値：C 50.51，Η 6.73，N 12 16 發現値：C 5024，H709，N 11.95 實例 117 IR (KBr) 3 3 40 1，1 63 3 4, 1 5 1 7 7, 1 496 5, 1 442 5 cm'1 NMR (DMSO-d6? δ) 0 9 6 ( 3 H，d，J = 6 7 Hz )，1.0 7 ( 3 H，d， J = 5 4Hz)，1 3 0-4 78 (7 1 H，m)，6 67-8.75 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 20.6 (M + Na) + 實例 118 -271 - 200306985 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648 8，1 5 3 8.9, 1 5 1 5 8, 1 452.1 cm] NMR (DMSO-d6，δ). 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H, d， J = 5 4Hz), 1 24-4.8 8 (5 1 H，m)，6 63 - 8 93 (23H，m) ESI MASS (Positive) (tn/z) . 1 293 4 (M + H).， 13 15 3 (M + Na 厂 實例 119 IR (KBr) 3 3 5 0，1 648 8，1631.5，1 5 3 8 9，1521.6，1 452.1 cm *1 NMR (DMSO-d6，δ): 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1.08 (3H，d, J = 5.5Hz)，1.1 4-4 76 (6H? m)? 6.63 -8.92 ( 1 8H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1313.3 (M + H) + ; 1 3 3 5.4 (M + Na) + 實例 1 2 0 IR (KBr) 3 3 5 0，1 668 1，1 65 0.8, 1 5 40 8，15 15 8，1 4 5 2.1 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ). 0.96 (3H，d，J = 6.7Hz)，1,08 (3H，d, J = 5.4Hz)，1 3 1 -4 77 (66H，m)，6 63 -8 92 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive) (m/z): 133 1 3 (M + H) +， 1 3 5 3 4 (M + Na) + 實例 12 1 IR (KBr) 3 3 5 0, 1 648 8，1540 8，1 52 1 6, 1 454.1 cm -272 - 200306985 NMR (DMSO-d6，δ). 0 96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d， J=5,5Hz), 1 .1 8-4 78 (61H，m)，6.67-8 92 (1 8H，m) ESI MASS (Positive)(m/z). 1 3 06.4 (M + Na) + 實例 122 IR (KBr): 3 3 50，1 648 8，1 5 3 8.9，1521.6，1 452 1 cm·1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 9 6 ( 3 H，d，J = 6 7 Η z)，1 · 0 8 ( 3 H，d， J=5.4Hz)，1.5 2-4 72 (6 1 H，m)，6.67-8.93 ( 1 8H，m)
ESI MASS (Positive)(m/z) 1 296.3 (M + H) + 實例 12 3 IR (KBr) 3 3 50，1 648.8，1 540.8，1521.6，1 454 1 cm] NMR (DMSO-d6, δ). 0 96 (3H, d, J = 6.7Hz), 1 08 (3H, d? J=5.6Hz)，1.28-4 78 (6 1H，m)，6 67-8 92 ( 1 8H，m) ESI MASS (Positive) (m/z): 1 2 84 3 (M + H)' 1 3 06 3 (M + Na) + m 實例 124 IR (KBr) 3 3 5 0, 1 648.8，1 63 1 5, 1 53 8.9, 1 5 1 3 8, 1 452 1 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ). 0 86 (3H，t，J = 7 2Hz)，0 96 (3H，d, J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d，J=5 7Hz), 1 32-4 78 (62H, m)， 6.67-8 8 9 ( 1 7H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1313.4 (M + H)+， 1 3 3 5 4 -273 - 200306985 (M + Na) + 實例 125 IR (KBr) 3 3 5 0，1 650 8，1 540.8，1 4 5 6 0 cm·1 NMR (DMSO-d6，δ): 0 86 (3H，t，J = 6.9Hz)，0 96 (3H，d5 J = 6.6Hz)? 1 08 (3H，d5 J=5.7Hz)，1 2 1-4.61 (62H，m)， 6 67-8 89 ( 1 7H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 13 13 5 (M + H) +， 1 3 3 6 4
(M + Na) 實例 1 2 6 IR (KBr) 3 34 8，3 3 3 1，1 63 3，1 529，1518，1 443，1 277, 1082 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 97 (3H，d，J = 6.7Hz)，1·09 (3H，d，J = 5 7Hz)，1.5-2 7 (13H，m)，2.8-4 6 (24H，m)， 3.34 (3H，s)5 4 7- 4·9 (2H，m)，6 6-6.8 (3H5 m)，7.48 (2H，d，J = 8 3Hz)，7 78 (2H，d，J = 8.2Hz)，7 93 (2H, d，搴 J = 8.4Hz)，8 0-8.2 (6H，m) ESI MASS (Positive): 1 3 05 4 (M + Na) +
CwHnChNnOnS· 10H2O元素分析計算値：C 48.50，H 6 63，N 10.03 發現値：C 48.28，H 6 21，N 10 13 實例 12 7 -274- 200306985 IR (KBr) 3446，3413，3 3 77，3 3 52，1 63 5，1 443，1 277, 1 082 cm·1 NMR (DMSO-d6 + D20， δ)· 0.97 (3H， d，J = 6.7Hz)， 1 09 (3H，d，J = 5.7Hz)，1.4-2 7 (23H，m)，2 8-4 5 (24H，m)， 4 7-4 9 (2H? m), 5 6-5 8 (2H? m)? 6.6-6 8 (3H? m), 7.09 (2H，d5 J = 8.9Hz)，7.85 (2H，d，J = 8 7Hz)，8.0-8.1 (4H， m) ESI MASS (Positive) 13 19 5 (M + Na) + C63H86Cl2N】2〇16S· 12H20元素分析計算値：C 47.69，H 6.99, N 10 5 9 發現値：C 47.7 5，H 6.45，N 10 66 實例 1 2 8 IR (KBr): 3412，33 79，3 3 54，3 3 3 2，1 63 5，1 527，1 522, 1443，1 2 75，1 2 5 0，1 086 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 97 (3H? d, J = 6.8Hz), 1 0-1.2 (6H，m)，1 5-2 7 (15H，m)，2.8-4 6 (24H，m)，4 7-4 9 (2H, m)5 6.6-6 8 (3H, m), 7.08 (2H, d5 J=8 8Hz)? 7 74 (2H，d，J = 8.7Hz)，7 87 (2H，d，J = 8.4Hz)，8 0-8.2 (6H， m) ESI MASS (Positive) 1318 2 (M + Na) +
CoHwChNnOnS· 8H2〇元素分析計算値：C 50.00，H 6.59，N 10 18 - 275 - 200306985 發現値：C 50 06，Η 6 32，Ν 10 13 實例 1 2 9 IR (KBr). 3 3 5 6，1 63 5，1 529，1518，1 443，1 277，1086 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D2 05 δ) 0.97 (3H，d，J = 6 7Hz)? 1 09 (3H, d, J = 5 7Hz)，i 19 (3H，d，J=7.0Hz)，1.5-2 7 (13H， m)，2.8-4 6 (22H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6 6-6 8 (3 H，m)3 7.48 (2H，d，J = 8 3 H z )，7 7 8 ( 2 H，d，J= 8 1 H z )，7 9 3 (2 H， d，J = 8.4Hz)，8.0-8.2 (6H, m) ESI MASS (Positive). 1 274.3 (M + Na) +
CoHHChNHOwS· 8H20 元素分析計算値：C 49 86，H 6.52， N 10 49 發現値：C4970，H6.20，N1041 實例 1 3 0 IR (KBr) 3 3 6 1, 1 63 2, 1 53 7，1 5 1 2, 1 452，1441，125 5 cm"1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 8 - 0 9 ( 3 H，m)，0 9 6 ( 3 H，d， J = 6 8Hz), 1 05 (3H, d，J = 6 1Hz)， 1 2-1 5 (10H, m)， 1 6-1 8 (3H，m)， 1 . 8 - 2 1 (4 H，m)，2 2 - 2.4 ( 2 H, m)， 2 4-2 7 (3H，m)， 2 8 -3 0 (3 H，m)5 3 2-3.3 (3H， m)， 3 6-3 S (1H，m), 3 9-4 3 (1 2H, m)，4.3 - 4 5 (4 H，m)， 4 7-4 8 (2H, m), 6 6-6 8 (3H，ni)，6.98 (2H, d? J = 9 0Hz), - 276 - 200306985 7 8 6 (2H，d，J = 8 8Hz) ESI MASS (Positive) 1 1 08 4 (M + Na) + C52H81C12N9016 · 5 5H20元素分析計算値：C 49 64，Η 7 37， N 10 02 發現値：C4962，H747，N 1003 實例 13 1 ESI MASS (Positive) 1 296.4 (M + H) + , 1 3 1 8 5 (M + N a) + 實例 13 2 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.97 (3H, d5 J = 6.8Hz), 1.10 (3H，d，J = 6 0Hz), 1.68-4 84 (40H, m)，6.65-9.16 (14H， m) 實例 13 3 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 97 (3H，d，J = 6.8Hz)，1 09 (3H，d，J = 5 9Hz)，1.68-4 82 (42H，m)，6.60-9.16 (14H， m) 實例 13 4 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 97 (3H, d，J = 6 8Hz)，1.10 (3H，d，J = 5 9Hz)，1 15 (3H? t，J=7.0Hz)，1 .60-4.83 (3 9H, m)5 6 6 5 - 9 16 (14H，m) 實例 13 5 - 277 - 200306985 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0 97 (3H，d，J = 6 8Hz)，1 10 (3H5 d，J=5.9Hz)，1 15 (3H，t，J-7 0Hz)，1 60-4 8 2 (4 1 H， m)，6 60-9 1 6 ( 1 4H，m) 實例 1 3 6 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0 96 (3H, d5 J = 6.8Hz)，1 09 (3H，d, J = 6 1 Hz), 1 2-4.55 (51H，m)，4 7-4 9 (2H, m)5 6 6-6 8 (3 H，m)，7 14 (2H，d，J=8.8Hz)，7.98 (2H，d， J-8 8Hz), 8 06 (2H，d，J = 9 0Hz)，8 12 (2H? d，J = 9 0Hz) MASS (m/z) 1 298.4 (M + Na) +
CwHrChNnOnS· 7H20 元素分析計算値：C 49 66，H 6 90, N 1 0.44 發現値：C4992，H689，N 1036 實例 1 3 7 NMR (DMS0-d6 + D20，δ)· 0.8 5 - 1 0 5 (6 H 5 m )，1 0 8 ( 3 H， d， J = 5 8Hz)， 1.2-1.5 (4H， m)， 1.6-4.5 (38H， m)， 47-485 (2H， m), 6.6-6 8 (3H, m)， 7 09 (2H， d, J = 8 8Hz), 7 81 (2H，d，J-8 5Hz)，7 92 (2H? d，J = 8 8Hz)， 7 98 (2H，d5 J = 8 5Hz), 8 3 7 ( 1 H5 s) MASS (m/z) 1 23 9 4 (M + Na)
CoHnChNnOnS · 7H20元素分析計算値：C 5 0 03，H 6.83, N 9 89 發現値：C5011，H6.72，N975 -278 - 200306985 實例 1 3 8 NMR (DMSO-d6+D2〇? δ) 0 8 5 - 1 05 (6H5 m), 1 08 (3H, d, J = 5 9Hz)， 1.3 0-4 5 5 (5 2H，m)，4.7-4 9 (2H，m)， 6.6-6 8 (3H? m)? 7 12 (2H? d, J = 8 5Hz), 7 8 9 (2H, d, J = 8 5Hz), 8 0-8. 1 5 (4H，m) MASS (rn/z)· 1 3 3 4 4 (M + Na) C64H92C13N13015S · 7H20元素分析計算値·· C 49 66, H 6 90，N 1 1 76 發現値：C49.76，H6.93，N11.78 實例 1 3 9 IR (KBr): 3 3 47 8，1 63 3.4，1517 7，1 442.5，1 2 5 7 4 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D205 δ). 〇 96 (3H，d，J = 6 7Hz)，1.08 (3H，d5 J = 5.8Hz)，1 3 3 -4.79 (54H，m)，6 64- 8 1 4 ( 1 1 H， m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 2 8 4 (free)(M + Na) +
CwHnChNnOHS· 5H20 元素分析計算値：C 50 68，H 6 79， N 10 48 發現値：C 5 0 83，H 6.72，N 1〇·27 實例 1 4 0 IR (KBr). 3 3 76.7，1 63 3 4，1 442 5，1 249.6 cm·1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0 97 (3H，d，J = 6 3Hz)，1.09 200306985 (3H，d，J = 5 7Hz)，1 73 -4 80 (4 1 H，m)，6 63 -8 1 8 ( 1 5H， m) ESI MASS (Positive)(m/z)* 1 3 34 4 (free)(M + Na) +
CmHuCHNuOuS · 4H20元素分析計算値：c 51 92，Η 6.29， N 10 57 發現値：C 51 83，H632，N 10 13 實例 14 1 IR (KBr) 1 63 3，1 608，1 522，1 443，1421，1277，1 254, 1198，1 082 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.8 - 1.2 ( 9 H，m )，1 4 - 2 7 (2 5 H， m)，2.8-4 6 (28H，m)，2.7-2.9 (2H，m)，6 6-6 8 (3H，m)5 7.19 (2H，m)，7.94 (2H，m)，8 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 64.3 (M + Na) + C65H94C13N13016S· 10H2O 元素分析計算値·· c 47 S3, H 7 04, N 1 1 16 發現値：C 4 8 00, H 7 12，N 1 1 03 實例 142 IR (KBr) 3 3 6 3，1 632，1 53 7，1 520，1 443，1 277，1 240, 1 072 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.8-2.7 (30H，m)，0 96 (3 H，d， J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d, J = 5 9Hz)，2 8-4 6 (24H，m)，3 14 (3H，s)，4.7-4 9 (2H，m)，6 6-6 8 (3H，m), 7 12 (2H，d, -280- 200306985 J = 9 0Hz)，7 86 (2H，d，J = 8 7Hz)，8 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 79 4 (M + Na) + C66H94C12N12017S· 10H2O 元素分析計算値·· c 49 22，H 7 1 3，N 1 0 44 發現値：C 4926，H728,N 1041 實例 143 IR (KBr) 1 63 3, 1 5 3 7，1 524，1 443，1 27 5，1 2 50, 1 084, 1 0 6 3 cm'1 NMR (DMSO-d6 + D2〇, δ). 0 9 7 (3 H, d, ] = 6 8Hz), 1.09 (3H, d? J = 5 9Hz)? 1 6-2.7 (14H, m), 2 8-4 5 (26H, m)? 3.33 (3H，s)，4 7-4 9 (2H，m)5 6 6-6 8 (3H，m)，7.10 (2H，d，J = 8.8Hz)，7.74 (2H, d5 J = 8 8Hz)，7 8 8 (2H，d, J = 8.5Hz)，8 0-8 2 (6H, m) ESI MASS (Positive) 1 3 64 3 (M + Na) +
CwHwChNnOBS· 6 5H20 元素分析計算値：C 50 16，H 6 45，N 1 0 05 發現値：C 5007，H6.59，N9.97 實例 144 IR (KBr): 3 3 63, 1 645, 1 63 2, 1 5 3 9, 1 5 22, 1 443, 1 42 1, 1 277，1 082 cm"1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9-1 2 (9H，m)，1 5 -2 7 (24H? m)，2 8-4 5 (30H，m), 4 7-4 9 (2H, m)5 6 6-6 8 (3H，m)5 -281 - 200306985 7 19 (2H，d，J = 8 9Hz)，7 94 (2H? d，J = 8 6Hz)，8 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 9 5 4 (M + Na) + C66H96C13N13017S · 8H20元素分析計算値：C 48 75，Η 6 94, N 1 1 20 發現値：C4866,H706，N11.14 實例 1 4 5 IR (KBr) 3 3 5 0，1 63 2，1 5 3 7，1 522，1 443，1 072 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0.9 - 2 7 ( 2 9 H，m)，0.9 6 ( 3 H，d， J = 6 8Hz), 1 08 (3H，d，J = 5 9 H z)，2.8 - 4 5 (2 6 H，m )，3 10 (3H，s)，4.7-4 9 (2H，m)，6.6-6 8 (3H，m)，7 11 (2H，d， J = 9 0Hz)，7.85 (2H，d, J = 8 8Hz), 8 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive)，1 409.5 (M + Na) +
C67H96C12N12018S · 9H20元素分析計算値：C 49 5 9，H 7 0 8, N 10 36 發現値：C49.76，H704，N1030 實例 146 IR (KBr) 3 3 6 7.1，1 63 3.4，1 5 3 7 0，15 17 7，1 442 5 cm-1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 96 (3H，d5 J = 6 7Hz)，1 08 (3H，d， J-5 7Hz), 1 3 3 -5 2 4 (66H，m)，6 62-8 9 5 ( 1 7H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 20 4 (M + H) +
CwHwCHNh 0】8S · 4H20元素分析計算値：C 51 63，Η 200306985 6 8 1 , N 1 0 5 1 發現値·· C 51 37，H7.08，N 1028 實例 1 4 7 IR (KBr)* 3344 0, 1 63 3 4, 1 523 5, 1 442 5 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ) 0.9 6 ( 3 H，d，J = 6.7 Hz )，1 0 9 ( 3 H，d， J = 5 5Hz)，1.5 0-5 27 (56H，m)，6.63 -8 96 (2 1 H，m) ESI MASS (Positive) (m/z)* 1 3 26 4 (M + H) + , 1 3 4 8 3 (M + Na) +
CwHssChNnOwS · 4H20元素分析計算値：C 5 2 24, Η 6 3 7，N 10.47 發現値：C 52.22，H6 53，N 1003 實例 1 4 8 ESI MASS (Positive) 13 12 5 (M + Na) + 實例 1 4 9 在含起始化合物（149)(0.1 g)、二羥基丙酮（27 mg)與乙酸 (26 /i 1)之N，N-二甲基甲醯胺（0 7 ml)與甲醇（1 5 ml)混合 物中，添加氰基硼氫化鈉（19 mg)，於室溫攪拌144小時後， 將反應混合物倒入乙酸乙酯中，收集所產生之沉澱物並以 乙酸乙酯清洗，將沉澱物溶於水（100 ml)中，並調整至PH 1，將溶液於 〇DS(Daiso-gel，S P - 1 2 0 - 4 0 / 6 0 - 0 D S - B ) ( 5 0 ml) 上以含3 0%乙腈之水洗析而進行管柱層析，收集含所欲產 -283 - 200306985 物之洗析濾份並於真空中蒸發，將殘餘物真空冷凍乾燥而 獲得目標化合物（149) (96.5 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 〇 9 7 ( 3 Η，d，J = 6 6 Η ζ )，1 . 1 0 (3H，d，J = 5 7Hz)，1·6,2 7 (13H，m)，2 8-4 5 (3 2H，m)5 3 3 3 ( 3 H，s)，4.7-4.9 (2H，m)，6 6-6 8 (3H，m), 7.10 (2 H，d，J = 8 8 H z)，7.7 4 ( 2 H，d，J = 8.6 H z), 7 · 8 8 ( 2 H，d， J = 8 3Hz)? 8 0-8.2 (6H, m) ESI MASS (Positive) 143 8.4 (M + Na) + 下列化合物[實例l5〇至I57]根據實例I49相似之方法獲 得。 實例 1 5 0 IR (KBr) 3 3 5 0，1649，1 632，1 53 9，1 524，1450，1441， 1421 cm*1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 9-1·2 (9H，m)，1·5-2 7 (25H， m)，2 8-4.6 (34Η，m)，4.7-4.9 (2Η，m)，6.6-6 8 (3Η，m)5 7 19 (2H，d，J = 8 8Hz)，7 94 (2H，d，J = 8 7Hz)，8 0-8.2 (4H，m) ESI MASS (Positive) 1469 3 (M + Na) +
CwHiMChNuOHS· 1〇H20 元素分析計算値：C 47 73，H 7 08, N 10 49 發現値：C4755，H709,N 10.50 -284- 200306985 實例 1 5 1 IR (KBr) 3 3 44 0, 1 63 1 5, 1 5 1 7 7，1 442 5 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ). 0.87 (3H，t，J=7 OHz)，Ο 96 (3H，d， J = 6 5Hz), 1 06 (3H，d，J = 5 0Hz)，1.2 1 -5.08 (76H, m), 6 63-8 85 (16H， m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 3 76 5 (M + H) + 實例 15 2 IR (KBr): 3 3 42 0，1 627.6, 1 546 6，1 5 1 7.7, 1444 4 cm-1 NMR (DMSO-d“ δ) Ο 86 (3H，t，J = 7 0Hz)，0 96 (3H, d, J = 6 6Hz), 1 07 (3H，d，J = 5 1Hz)，1 1 4-4 6 3 (76H, m)， 6 63 -8.90 ( 1 5H，m) ESI MASS (Positive) (m/z): 1 403 4 (M + H) +， 1 48 3 5 (M + Na) + 實例 15 3 IR (KBr) 3342.0，1 63 3 4，1519.6，1 496 5，1 442 5 cm-1 NMR (DMSO-d6，6) 0.96 (3H，d，J = 6.7Hz)，1 07 (3H，d， J = 5 5Hz)，1.76-5 00 (76H，m)3 6 63 -8 82 (2 1 H，m) ESI MASS (Positive)(m/z): 1 476 4 (M + Na) + 實例 154 IR (KBr) 3 3 5 5 5, 1 63 1 5, 1 5 1 5 8, 1 444 4 cm-1 NMR (DMSO-d6，δ) 〇 96 (3H，d5 J = 6 5Hz), 1 05 (3H, d, -285 - 200306985 J = 5 4Hz)，1 40-4 7 6 (80H，m)，6 6 3 - 8 8 5 ( 1 6H，m) ESI MASS (Positive) (m / z) 1403 4 (M + H) +， 1 425.4 (M + Na) + 實例 1 5 5 IR (KBr) 3 3 6 7 1，1 63 3 4，1519.6，1 440 6 cm-1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 9 6 ( 3 H，d，J = 6 7 H z )，1 0 6 ( 3 H，d , J = 5.4Hz)，1 3 0-4.78 (8 5H，m)，6 63-9 00 ( 1 6H，m) ESI MASS (Positive)(m/z): 1 446.8 (M + H)+ · 實例 1 5 6 IR (KBr): 3 3 2 8 5? 1 63 3.4, 1 5 1 7 7, 1 444 4 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ) 0.96 (3H5 d，J = 6 8Hz)，1 08 (3H，d， J=5.2Hz), 1 1 4-4.80 (78H，m)，6.64-8 90 ( 1 6H, m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 483.6 (M + Na) +
IR (KBr): 3 3 3 6.2, 1 63 1.5，1 5 3 3.1，15 17 7，1 440 6 cm] NMR (DMSO-d6, δ) 0.9 6 ( 3 H，d 5 J = 6 7 Η z)，1 0 7 ( 3 H，d， J = 5 2Hz), 1.35 (9H? s), 1.22-4.78 (76H, m), 6 63 -8 82 (16H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 J 8 5 5 (M + N a)+ 實例 15 8 在含起始化合物（ 1 5 8)(0 84 g)及氯化鈷（II)六水合物 -286- 200306985 (0.73 g)之甲醇（25 ml)與水（5 ml)混合物溶液中，於周溫攪 拌添加硼氫化鈉（〇 . 5 8 g)，並於相同溫度攪拌混合物2小 時，經由寅式鹽過濾反應混合物，濾液以1N-氫氯酸調整至 pH 8，在減壓下蒸發以去除溶劑。在含所產生之殘餘物之 甲醇（5 2 ml)與水（15 ml)混合物中，添加含10%鈀之碳（0 17 g)，並在大氣壓下於氫氣2小時，經由寅式鹽過濾反應混合 物，在減壓下蒸發以去除甲醇。在含所產生之殘餘物與N， N-二異丙基乙胺（0 67 ml)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺（17 ml)中， 於周溫添加9-蒔基甲基氯甲酸酯（〇 43 g)，並攪拌混合物 1 6小時，添加水（1 6 0 m 1 )，並以1 N -氫氯酸調整混合物至p Η 7，過濾收集所產生之沉澱物，並在減壓下乾燥’而獲得目 標化合物（ 1 5 8) (0 9 5 g)。 IR (KBr). 3 3 7 1.0, 1 670 1，1 63 3 4，1515.8，1 448.3 cm'1 NMR (DMSO-d6? δ) 0.8 9 ( 3 Η，d，J = 6 3 Hz)，1 1 2 ( 3 Η，d， J = 5 6Hz)，1.34-5 2 1 (64H, m)? 6 2 8-8 69 (23H，m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 478 3 (M + Na) + 下列化合物[實例1 5 9至1 6 1 ]根據實例1 5 8相似之方法獲 得。 實例 1 5 9 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0.98 (3H，d，J = 6 3Hz)，1 09 (3H, d, J = 5.3Hz), 1 35 (9H, s)? 1.4-4.8 (35H, m), 6 2-6 8 (7H，m)，7 3 -7 5 (8H，m)，7 8-7,9 (8H，m) -287 - 200306985 ESI MASS (Positive) 1 420 4 (M + Na) 實例 1 6 0 ESI MASS (Positive) 1 464 4 (M + Na) 實例 1 6 1 ESI MASS (Positive) 1 1 26 3 (M + Na) 實例 162 將起始化合物（ 1 62)(790 mg)、含2M甲基胺之四氫呋喃 (4.8 ml)與四氫呋喃（7.9 ml)之混合物於室溫攪拌25小時，於 大氣壓下在溶液中添加含10%鈀之碳（45〇 mg)、甲醇（24 ml)、水（5 ml)及氫氣5 5小時，經由寅式鹽過濾反應混合 物，在減壓下蒸發濾液以去除甲醇及四氫呋喃，並真空冷 凍乾燥之。在含所產生之殘餘物與N，N-二異丙基乙胺（〇 332 ml)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（16 ml)中，於室溫添加9-苐基甲基 氯甲酸酯（395 mg)，並將混合物攪拌24小時，添加含30%乙 腈之水至混合物中，將溶液在0DS上以含5〇%乙腈之水洗析 而進行管柱層析，收集含目標化合物之濾份，並於減壓下 蒸發以移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化合物 溶液（162)(616 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ): 0 90 (3H, d，J = 6 7Hz)5 1.1〇 (3H，d，卜 5 1Hz)，1 34 (9H，s)5 1.4 -4 5 (40H，m)， 4 6-4 9 (2H, m)，6.25-7 9 5 ( 1 9H, m) -288- 200306985 MASS (m/z): 1 43 4 5 (M + Na) 實例 163 在含起始化合物（163)(570 mg)與三乙基矽烷（0516 ml) 之二氯甲烷（8 5 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟 乙酸（0.93 3 ml)，並於室溫攪拌混合物6 5小時，添加水至混 合物中，將溶液在ODS上以含3 0- 5 0%乙腈之水洗析而進行 管柱層析，收集含目標化合物之濾份，並於減壓下蒸發以 移除乙腈，真空冷凍乾燥殘餘物而獲得目標化合物溶液 (163)(480 mg) 〇 NMR (DMS0-d6 + D20，δ). 0 90 (3H，d，J = 6 6Hz)，1 09 (3H，d，J = 5.7Hz)，1 15-4.5 (40H，m)，4·65-4.85 (2H，m) 6 2 5 -7 9 5 ( 1 9H，m) ESI MASS (m/z). 1 3 34 4 (M + Na) 實例 164 在含起始化合物（1 64)(0 93 g)與三乙基矽烷（〇 82 ml)之 二氯甲烷（14 ml)溶液中，在冰-冷下逐滴攪拌添加三氟乙酸 (1.48 ml)，並於周溫攪拌混合物6小時，將反應混合物倒入 水中，過濾收集所產生之沉澱物，並將沉澱物溶於含3 5 % 乙腈之水與1 N-氫氧化鈉溶液之混合物中，將溶液於ODS (Daiso-gel，SP-120-40/60-ODS-B)(25 ml)上以含 50% 乙腈 之水洗析而進行管柱層析，收集含所欲產物之濾份並於減 壓下蒸發以移除乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標 -289 - 200306985 化合物（ 1 64)(0 63 g)。 IR (KBr). 3 3 6 1 3，1 673 9，1 63 9 2, 1 5 1 7 7，1 444 4 cm'1 NMR (DMSO-de, δ) 0 9 0 ( 3 H，d，J == 6 6 Hz)，1 1 1 ( 3 H，d， J = 5 8Hz)，1 23 -5 2 1 (54H，m), 6 28-8 68 (2 5H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 3 5 6 5 (M + H)' 1 3 7 8 4 (M + Na) + 下列化合物根據實例1 64相似之方法獲得。 實例 16 5 IR (KBr). 3 3 94 1， 3332 4， 1 67 5 8， 1 63 3 4， 1515 8, 1 446.4，1270.9 cm] NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 〇 90 (3H? d5 J = 6 5Hz)，1 11 (3H，d，J = 5.9Hz)，1.50-4.82 (43H，m)，6 5 1 -7 90 ( 1 9H, m) ESI MASS (Positive) (m/z) 1 364.4 (M + Na) + , 1 3 42 5 (M + H) + 實例 1 6 6 將含起始化合物（166)(0 1 g)、N，N’-雙（第三丁氧基羰 基）-N”-三莠基胍（0.15 g)與三乙胺（52 μ 1)之N，N-二甲基甲 醸胺（2 ml)混合物於室溫攪拌79小時，將反應混合物倒入水 (40 ml)中，收集所產生之沉澱物並以水清洗，經由在矽凝 膠上以二氯甲烷與甲醇（5 : 〇之混合物將沉澱物進行管柱層 -290- 200306985 析純化，及含所欲產物之洗析瀘份並於真空中蒸發，以獲 得目標化合物（ 1 66)(42 2 mg)。 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 96 (3Η，d，J = 6.8Hz)，1 . 1 4 (3H5 d，J = 6 0Hz)，1 40 (9H5 s)，1 41 (9H, s)，1 42 (9H， s)， 1 48 (9H, s)， 1 5-2 6 (9H? m)，2.9-5 8 (2 8H, m), 3 3 3 (3 H，s)5 6.5-6 8 (3H，m)，7 09 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7 7 4 (2H, d，J=8 8Hz), 7.87 (2H，d，J = 8 5Hz)? 8 0-8 2 (6H，m) ESI MASS (Positive) 1 7 74.6 (M + Na) + 下列化合物根據實例1 9相似之方法獲得。 實例 1 6 7 NMR (DMSO-d6 + D20，δ) 〇 9-1 2 (6Η, m)，1 5-2 8 (9H, m)，3.1-4.9 (28H，m)，3.33 (3H5 s), 6.6-6.8 (3H, m)5 7 10 (2H，d，J = 8.6Hz)，7.74 (2H，d，J = 8.5Hz)，7 8 8 (2H5 d，J = 8 3Hz)，8.0-8 2 (6H，m) ESI MASS (Positive) 1 3 74 4 (M + Na) + 下列化合物根據實例2 1相似之方法獲得。 實例 16 8 IR (KBr) 3 3 59, 3 3 52，1 63 3，1 5 1 8, 1 443, 1 27 5 cm-1 NMR (DMS0-d6 + D2 05 δ): 0.9-1 2 (9H5 m)5 1 5-2 7 (21H， m)，2 8-4 5 (30H，m)，4 7-4 9 (2H，m)，6.5-6 8 (3H，m)， -291 - 200306985 7 19 (2H? d5 J = 9 0Hz), 7 94 (2H, d, J=8.7Hz), 8 0-8 2 (4H，m) ESI MASS (Positive)* 1 3 7 7 6 (M + Na)" 下列化合物根據實例1 49相似之方法獲得。 實例 16 9 IR (KBr) 3344 0，1633 4，1 604 5，1517 7，1 442 5 cm'1 NMR (DMSO-d6，δ) 0 · 9 6 ( 3 Η, d，J = 6.8 Hz)，1.0 8 ( 3 Η，d， J = 5 5Hz), 1 1 9-5 68 (77H, m)，6 64-8 8 5 ( 1 4H，m) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 4 5 5 4 (M + Na) + 實例 1 7 0 將含起始化合物（ 1 7 0)( 1 00 mg)、N-(第三丁氧基羰基）甘 胺酸（27.7 mg)、]·乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺 (2 7 8 mg)與1-羥基苯并三唑（24 2 mg)之DMF(2 ml)溶液於 室溫攪拌2 5小時，在反應混合物中添加乙酸乙酯（20 ml)， 過濾收集所產生之沉澱物，將沉澱物溶於甲醇（3 ml)。在溶 液中添加含1 〇%氯化氫之甲醇（1 ml)，並於室溫攪拌隔夜， 在反應混合物中添加乙酸乙酯（5 0 ml)，過瀘收集所產生之 沉澱物，將沉澱物溶於水（2 0 m 1)中，並將溶液於Ο D S (Daiso-gel，SP- 120-40/60-ODS-B(商標·· Daiso Co 5 Ltd 製 造））（20 ml)上以含10%乙腈之洗析HCl(pH 3)洗析而進行管 柱層析，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發以移除 乙腈，將殘餘物真空冷凍乾燥而獲得目標化合物（170)(52 -292 - 200306985 mg)。 IR (KBr) 33 11 2，1633.4, 1 602 6，15 13 δ, 1440 6 cm'1 NMR (DMS0-d6 + D20，δ) 0 96 (3 H，d，J = 6 6Hz)，1 10 (3H，d，J-5 3Hz)，1 1 9-4 7 5 (69H，m), 6 5 8 -8 79 ( 1 8H, m)，1 1 08 ( 1H，bs) ESI MASS (Positive)(m/z) 1 420.4 (M + Na) +
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Claims (1)
- 200306985 拾、申請專利範圍 1· 一種通式（I)之新穎脂胜肽化合物， OH其中 Rl 爲氫或醯基， R2 爲胺甲醯基、經保護之胺基（低）烷基、胺基（低）烷 基、經保護之胍基（低）烷基、胍基（低）烷基或經一 或多個羥基取代之低烷基胺基（低）烷基， R3 爲氫或羥基， R4 爲經保護之胺基（低）烷基、胺基（低）烷基、雜環羰 基（低）烷基 '低烷基胺甲醯基（低）烷基、經保護之 羧基（低）烷基、羧基（低）烷基、經保護之胍基（低） 烷基、胍基（低）烷基、二低烷基胺基（低）烷基、選 擇性地經一或多個選自羥基及低烷氧基之適當取 代基取代之低烷基胺基（低）烷基、胺基（低）烷醯基 -294- 200306985 胺基（低）烷基或羥基（低）烷基，及 R5爲經保護之羥基或羥基， 或其鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲醯基， R2爲胺基（低）烷基或經二個羥基取代之低烷基胺基（低） 烷基， R3爲氫， R4爲胺基（低）烷基或經一或二個羥基取代之低烷基胺 基（低）烷基，及 R5爲羥基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R1爲苄醯基，其經選自下列之取代基取代之： 1) 經苯基（被一或二個取代基取代的六氫吡啶基取 代之）取代之噻二唑基，該取代基選自低烷氧基、環 (低）院基、低烷氧基（低）烷氧基（低）烷基、低烷氧基 (低）院氧基、經苯基取代之低烷氧基（低）烷基及環（低） 院基（低）院氧基， 2) 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的苯基取代 之）取代之噻二唑基， 3 )經苯基（被取代基取代的六氫吡拼基取代之）取 代之噻二ti坐基，該取代基選自經低烷基取代之環（低） -295 - 200306985 烷基、環（低）烷基（低）烷基、環（低）烷基、環（高）烷 基、低烷氧基（局）烷基及經低亞烷基取代之環（低）烷 基， 4) 經啦陡基（被環（低）烷基取代的六氫吡拼基取代 之）取代之噻二唑基，該環（低）烷基經低烷基取代之， 5) 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的六氫吡啶 基取代之）取代之咪嗤噻二D坐基， 6) 經六氫吡啡基（被環（低）烷基取代之）取代之苯 基’該環（低）烷基選擇性地經選自環（低）烷基、低烷 氧基、低烷基及苯基之一或二個取代基取代之， 7) 經苯基（被低烷氧基取代之）取代之咪唑噻二_ 基， 8 )經取代基取代之苯基，該取代基選自經環（低）院 氧基取代之六氫卩比陡基及經N -嗎啉基取代之苯基， 8) 經苯基（被低烷氧基（低）烷氧基取代的苯基取代 之）取代之六氫吡哜基， 9) 經環（低）烷基（被低烷基取代之）取代之六氫啦明： 基， 10) 經六氫毗明:基（被雜環基取代的苯基取代之）取 代之苯基，該雜環基經低院基及低院氧基取代之， 或 經雜環基（被低烷氧基（低）烷氧基取代之）取代211 環羰基。 -296- 200306985 4 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1爲苄醯基，其經選自下列之取代基取代之： 1) 經苯基（被取代基取代的六氫吡啶基取代之）取 代之噻二哗基’該取代基選自經低烷基取代之環（低） 烷基及環（低）烷基，及 2) 經啦卩定基（被環（低）烷基取代的六氫吡拼基取代 之）取代之噻一哗基，該環（低）烷基經低烷基取代之。 5 一種製備申請專利範圍第1項之脂胜肽化合物（I)或其 鹽類之方法，其包含： i)將下式化合物（II)或其在羥基上之反應衍生物或其 鹽，(其中R1、R2及R3如申請專利範圍第1項之定義，R5 爲經保護之羥基） 與下式化合物（VII)或其反應衍生物或其鹽反應， -297 - 200306985 R4 - X (VII) (其中R4如申猜專利範圍第1項之定義，X爲鹵素） 而獲得下式化合物（la)或其鹽， OH(其中R1、R2、R3及R4如申請專利範圍第1項之定義， R5a如上述定義），或 ii)將下式化合物（la)或其鹽進行羥基保護基之脫去反 應， OHd (la) - 298 - 200306985 (其中R 1、R2、R3及R4如申請專利範圍第1項之定義， R5a爲經保護之羥基） 而獲得下式化合物（lb)或其鹽， OHUb)(其中R1、R2、R3及R4如申請專利範圍第1項之定義， R5a爲經保護之羥基）， iii) 將下式化合物（Ic)或其鹽進行胺基保護基之脫去 反應，-299- 200306985 (其中 R1及R3如申請專利範圍第1項之定義 R2a爲經保護之胺基（低）烷基或經保護之胍基（低）烷 基， R4a爲經保護之胺基（低）烷基或經保護之胍基（低）烷 基，且 爲羥基） 而獲得下式化合物（Id)或其鹽，(其中 R1及R3如申請專利範圍第1項之定義 R2b爲胺基（低）院基或狐基（低）院基’ R\爲胺基（低）烷基或胍基（低）烷基，且 R\爲羥基） iv)將下式化合物（le)或其在胺基上之反應衍生物或其 - 300 - 200306985 鹽 〇H(其中R2、R3、R4及R5如申請專利範圍第1項之定義） 與下式化合物（VIII)或其在羧基上之反應衍生物或其鹽 反應， R'a - OH (VIII) (其中R 1 a爲醯基） 而獲得下式化合物（If)或其鹽， OH-301 - 200306985 (其中R2、R3、R4及R5如申請專利範圍第1項之定義， R、如上述定義），或 v)將下式化合物（Ig)或其在胺基上之反應衍生物或其 鹽，(其中 R1、R3及R5如申請專利範圍第1項之定義 R2c爲胺基（低）烷基，且 R4c爲胺基（低）烷基） 與下式化合物（IX)或其反應衍生物或其鹽反應， R6 = Ο (IX) (其中R6爲經一或多個羥基取代之低烷基） 而獲得下式化合物（Ih)或其鹽， -302 - 200306985 OH(其中 R1、R3及R5如上述定義 R2d爲經一或多個羥基取代之低烷基胺基（低）烷基， 且 R4d爲經一或多個羥基取代之低烷基胺基（低）烷基， 且）。 6 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合 物或其醫藥可接受性鹽類作爲活性成分，與醫藥可接受 性載體或賦形劑混合。 7 一種如申請專利範圍第】項之化合物或其醫藥可接受性 鹽類之用途，其用於藥物製造。 8. 一種作爲藥物之申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類。 9 一種預防及/或治療由病原性微生物引起之感染性疾病 之方法，其包含杈與人類或動物申請專利範圍第〗項之 403- 200306985 化合物或其醫藥可接受性鹽類。 1 〇 —種包含申請專利範圍第6項之醫藥組成物及關於其之 說明書之商業包裝，其中說明書陳述醫藥組成物可以或 應該被用於預防或治療感染性疾病。 1 1 一種製造商品，其包含包裝材料及包含於該包裝材料內 之申請專利範圍第1項所定義的化合物（I)，其中該化合 物（I)爲治療上有效於預防或治療感染性疾病，且其中該 包裝材料包含說明該化合物（I)可以或應該被用於預防 或治療感染性疾病之標籤或說明書。 200306985 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明··柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： OH
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