TH74798B - โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวซึ่งถูกดัดแปร (Modified binding proteins) ที่ยับยั้งอันตรกิริยาของตัวรับ VEGF-A - Google Patents

Abstract

DC60 (30/10/55) การประดิษฐ์ปัจจุบันเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่ยึดเหนี่ยว (binding protein) ที่จำเพาะสำหรับ VEGF-A, โดยเฉพาะ กับ โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวรีคอมบิแนนต์ที่ประกอบด้วย โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอล และโดเมนที่ยึดเหนี่ยว, ซึ่งยับยั้ง VEGF-Axxx ที่ยึดเหนี่ยวกับ VEGFR-2 ตัวอย่างของโปรตีนที่ยึด เหนี่ยวรีคอมบิแนนต์นั้นคือ โปรตีนซึ่งประกอบด้วยโดเมนซ้ำแอนคิรินที่มีความจำเพาะการยึดเหนี่ยว ซึ่งถูกปรารถนา, และโมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอล โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวที่ใช้ประโยชน์ในการรักษาของ มะเร็งและ สภาวะทางพยาธิวิทยาอื่นๆ, เช่น โรคตา เช่น การเสื่อมของมาคูลาร์ที่เกี่ยวข้องกับ-อายุ การประดิษฐ์ปัจจุบันเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่ยึดเหนี่ยว (binding protein) ที่จำเพาะสำหรับ VEGF-A, โดยเฉพาะ กับ โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวรีคอมบิแนนต์ที่ประกอบด้วย โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอล และโดเมนที่ยึดเหนี่ยว, ซึ่งยับยั้ง VEGF-Axxx ที่ยึดเหนี่ยวกับ VEGFR-2 ตัวอย่างของโปรตีนที่ยึด เหนี่ยวรีคอมบิแนนต์นั้นคือ โปรตีนซึ่งประกอบด้วยโดเมนซ้ำแอนคิรินที่มีความจำเพาะการยึดเหนี่ยว ซึ่งถูกปรารถนา, และโมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอล โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวที่ใช้ประโยชน์ในการรักษาของ มะเร็งและ สภาวะทางพยาธิวิทยาอื่นๆ, เช่น โรคตา เช่น การเสื่อมของมาคูลาร์ที่เกี่ยวข้องกับ-อายุ สิทธิบัตรยา

Claims (5)

ข้อถือสิทธฺ์ (ทั้งหมด) ซึ่งจะไม่ปรากฏบนหน้าประกาศโฆษณา :แก้ไข 27/02/2563 ไม่มีข้อถือสิทธิ --------------------------- ------31/01/2562------(OCR) หน้า 1 ของจำนวน 2 หน้า ข้อถือสิทธิ 1. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวรคอมบิแนนต์ (recombinant bingind protein) ที่ประกอบรวมด้วย โดเมนซ้ำแอนคิริน (ankyrin repeat domain) และโมอทพอลเอทลนไกลคอล (polyethylene glycol moiety) ของอย่างน้อย 5 กิโลดาลตันของนํ้าหนักเชิงโมเลกุล, โดยที่ โดเมนซํ้าแอนคิรินดังกล่าว ประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโน 1 ถึง 126 ของ SEQ ID NO:3, และโดยที่ โดเมนชํ้าแอนคิริน ดังกล่าว ยึดเหนี่ยวVEGF-A165 ด้วย Kd ที่ต่ำกว่า 10-9 โมลาร์ 2. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่ โดเมนซํ้าแอนคิรินดังกล่าวถูกควบคู่ที่ปลาย-Cของมัน โดยทางพันธะเปปไทด์ไปยังตัวเชื่อมโยงพอลิเปปไทด์ที่ประกอบด้วย 2 ถึง 24 กรดอะมิโนและที่มีเรซิดิว Cys ปลาย- C, โดยที่ ไทออลของ Cys ปลาย- C ดังกล่าวถูกควบคู่นอกจากนี้กับพอลิเอทิลีนไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบกับมาเลอิไมค์ 3. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 2, โดยที่ พอสิเอทิลีนไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบกับมาเลอิไมด์ดังกล่าว คือ 01-[3-(3-มาเลอิมิโค-1-ออกโซโพรพิล)อะมิโน]โพรพิล-(สัญลักษณ์)-เมทอกซี-พอลิออกซีเอทิลีน 4. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่ โดเมนซํ้าแอนคิรินตังกล่าวยับยั้งการยึดเหนี่ยวของVEGF-A165 ไปยัง VEGFR-2 5. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 2 ถึง 4, โดยที่ โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอลดังกล่าว มีนํ้าหนักเชิงโมเลกุลของประมาณ 20 กิโลดาลตัน 6. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ที่ประกอบรวมด้วย ลำดับกรดอะมิโนของ SEQ ID NO:3,โดยที่ไทออลของ Cys ปลาย- C ของ SEQ ID NO:3 ถูกควบคู่กับ โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอลดังกล่าว,โดยที่โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอลดังกล่าวคือ พอลิเอทิลีนไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบกับมาเลอิไมค์ 7. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 6 โดยที่ พอสิเอทิลีนไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบกับมาเลอิไมด์ดังกล่าวคือ a-[3-(3-มาเลอิมิโด-1-ออกโซโพรพิล)อะมิโน]โพรพิล-(สัญลักษณ์)-เมทอกซี-พอลอออกซีเอทิลีน,และ โดยที่โมอิทีพอสิเอทิลีนไกลคอล มีนํ้าหนักเชิงโมเลกุลของอย่างน้อย 10 กิโลดาลตัน 8. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 2 ถึง 4 และ 6 ถึง 7, โดยที่ โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอลดังกล่าวมีนํ้าหนักเชิงโมเลกุลได้มากถึง 100 กิโลดาลตัน 9. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ที่ประกอบรวมด้วย โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อใดข้อหนึ่ง ของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 8 และอย่างที่เลือกได้ พาหะที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรม และ/หรือ ตัวละลาย1 0. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคตา1 1. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่9สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคตาโดยการฉีดในวุ้นตาหน้า 2 ของจำนวน 2 หน้า1 2. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคหลอดเลือด1 3. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของการเสือมของมาคูลาร์ที่เปียก1 4. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของอาการบวมนํ้าของ มาคูลาร์เหตุเบาหวาน1 5. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคเหตุขาดเลือดของจอตา1 6. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12, โดยที่ โรคหลอดเลือดถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบค์วยโรคจอตาเหตุเบาหวาน, การอุดกั้นของหลอดเลือดดำในจอตาส่วนกลาง, การตีบของหลอดเลือด แตงแคโรทิด, โรคจอตาเชลล์รูปเคียว1 7. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคนีโอวาสคูลาไรเซชันของตา1 8. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 9 สำหรับการใช้ในการรักษาของการสร้างหลอดเลือดทางพยาธิวิทยา 1 9. การใช้ของโปรตีนที่ยึดเหนี่ยวตามข้อใดข้อหนี่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 8 สำหรับการผลิตขององค์ประกอบเภสัชภัณฑ์สำหรับการรักษาของการสร้างหลอดเลือดทางพยาธิวิทยา ------------ 1. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวรีคอมบิแนนต์ (recombinant bingind protein) ที่ประกอบด้วย โดเมนซ้ำแอนคิริน ankyrin repeat domain) และโมอิทีพอทิลีนไกลคอล (polyethylene glycol moiety) ของอย่างน้อย 5 กิโลดาลตันของน้ำหนักเชิงโมเลกุล, โดยที่ โดเมนแอนคิรินดังกล่าว ยึดเหนี่ยว VEGF-Axxx ด้วย Kd ที่ ต่ำกว่า 10-9 โมลาร์ และยับยั้ง VEGF-Axxx ที่ยึดเหนี่ยวกับ VEGFR-2 2. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, ซึ่งมีน้ำหนักเชิงโมเลกุลที่ประจักษ์ ของอย่างน้อย 100 กิโลดาลตัน เมื่อถูกวิเคราะห์ที่ความเข้มข้นของ 0.1 มิลลิโมลาร์ใน PBS ที่อุณหภูมิห้อง โดยโครมาโท กราฟีแบบการคัดออกตามขนาดโดยใช้โปรตีนโกลบูลาร์เป็นสารมาตรฐานน้ำหนักเชิงโมเลกุล 3. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่โมดุลที่ปิดหุ้มปลาย-N ของโดเมนซ้ำแอนคิรินดัง กล่าวประกอบด้วย เรซิดิว Asp ที่ตำแหน่ง 5 4. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่ โดเมนซ้ำแอนคิรินดังกล่าวแข่งขันสำหรับการยึด เหนี่ยวกับ VEGF-Axxx กับ โดเมนซ้ำแอนคิรินของ SEQ ID NO:1 หรือ 3 5. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่ โดเมนซ้ำแอนคิรินดังกล่าวถูกเลือกจากกลุ่มที่ ประกอบด้วยโดเมนซ้ำแอนคิรินของ SEQ ID NO:1 ถึง 7 6. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 5, โดยที่ โดเมนซ้ำแอนคิรินดังกล่าว ถูกควบคู่ที่ปลาย-C ของมัน ผ่านทางพันธะเปปไทด์กับตัวเชื่อมโยงพอลิเปปไทด์ และเรซิดิว Cys ปลาย- C, โดยที่ ไทออลของ Cys ปลาย-C ดังกล่าวถูกควบคู่นอกจากนี้กับ พอลิเอทิลีนไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบ กับ-มาเลอิไมด์ 7. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 6, โดยที่ พอลิเอทิลีนไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบกับ-มาเลอิไมด์ดัง กล่าว คือ (สูตร)-[3-(3-มาเลอิมิโด-1-ออกโซโพรพิล)อะมิโน]โพรพิล-(1)-เมทอกซี-พอลิออกซีเอทิลีน 8. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่ โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวดังกล่าว คือโปรตีนซ้ำแอนคิริน ซึ่งถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยโปรตีนซ้ำแอนคิรินของ SEQ ID NO:2, 3, 5, 6 หรือ 7 9. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 6 ถึง 8, โดยที่ โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอล ดังกล่าว มีน้ำหนักเชิงโมเลกุลของ ประมาณ 20 กิโลดาลตัน 1 0. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ที่ประกอบด้วย โปรตีนซ้ำแอนคิรินของ SEQ ID NO:3 โดยที่ ไทออลของ Cys ปลาย-C ของโปรตีนซ้ำแอนคิรินดังกล่าวถูกควบคู่นอกจากนี้กับพอลิเอทิลีน ไกลคอลซึ่งถูกคู่ควบกับ-มาเลอิไมด์ 1

1. โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อถือสิทธิข้อที่ 10 โดยที่ พอลิเอทิลีน ไกลคอลซึ่งคู่ควบกับ-มาลิอิไมด์ ดังกล่าวคือ (สูตร)-[3-(3-มาเลอิมิโด-1-ออกโซโพรพิล)อะมิโน]โพรพิล-(1)-เมทอกซี-พอลิออกซีเอทิลีน, และ โดยที่ โมอิทีพอลิเอทิลีนไกลคอล มีน้ำหนักเชิงโมเลกุลของอย่างน้อย 10 กิโลดาลตัน 1

2. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ที่ประกอบด้วย โปรตีนที่ยึดเหนี่ยวของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 11 และอย่างที่เลือกได้ พาหะที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรม และ/หรือ ตัวละลาย 1

3. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12 สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคตา 1

4. องค์ประกอบเภสัชภัณฑ์ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12 สำหรับการใช้ในการรักษาของโรคตาโดยการฉีด ในวุ้นตา 1

5. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ถึง 11 สำหรับการใช้ในการรักษาการสร้าง หลอดเลือดทางพยาธิวิทยาในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยน้ำ ที่รวมถึง มนุษย์