SU883002A1 - Производные антрахинона, обладающие противоамебной активностью в отношении еNтамIева нISтоLIтIса - Google Patents

Description

например из смеси хлороформа и гексана .

Соединени  активны при лечении амебных инфекций слепой кишки и печени у теплокровных животных.

Две следующие пробы устанавливают эту активн ость.

В пробах использовали полученный из Национального Института Здоровь  штамм EntamiеЬа histolitica. Этот штамм и неидентифицированную фекальную флору культивировали при 37°С на среде Кливленда-Коллиера. Эта среда состоит из печеночного отвара на агаровой основе, покрытого смесью лошадиной сыворотки и физиологического раствора (1:6), к которой добавлено несколько миллиграмм рисовой пудры. Бактерии пересевали на свежую среду два раза в неделю.

Инфекции слепдй кишки у самок белых крыс. Покрытие (0,25 мл), содержащее большие количества амеб, инъекцируют в слепые отростки пр мой кишки анестезированных отн тых от самки в период кормлени  крыс. Лечение начинают на следующий после заражени  день. Соединени  раствор ют в 0,2% водном агаре и дают один раз в день с едой в течение 5 дней последователно . Через 6 дней после введени  амебной инфекции крыс умерщвл ют и соскоб со стенки слепого отростка пр мой кишки каждой крысы смешивают с каплей 0,85% физиологического (солевого ) раствора и исследуют микроскопически на наличие амеб. Крыса считалась выздоровевшей, если в пробе не наблюдали наличи  амеб. ДЙ  каждого режима рассчитывают степень извлечени  или очищени  (отношение количества выздоровевших крыс к количеству подвергавшихс  лечению) и соотнос т эту величину с самопроизвольным выздоровлением, наблюдавшимс  у не подвергавшихс  лечению коатрольных крыс,, подвергнутых заражению . Активной считаетс  сама  мала  доза, котора  вызывает очищение или излечение 50% и более подвергнутых такому лечению крыс. Величина активной дозы измер етс  в мг/кг/день. Результаты действи  предлагаелих соединений совместно с результатами испытани  дл  известных эффективных лекарственных препаратов приведены в табл. 1.

Гепатитные (печеночные) инфекции у самок золотистых хом чков.

Кусочек заполненной амебами губки пригодной дл  усвоени , площадью около 25 мм вжИвл ют между средними дол ми печени инестезированных хом чков . Неподвергавшиес  лечению хом чки обычно умирают от следовавшей за вживлечием инфекции на 6 день. Лечение начинают в день введени  инфекции , как только хом чки приход т

в себ  после операционной анестезии. Испытываемые соединени  раствор ют или суспендируют в 0,2% водном агаре и дают животным дважды в день с едой в течение 5 дней последовательно. Эффективные дозы предотвращают смертность . Число выживших хом чков корректируют с учетом неспицйфичного выживани  у группы контрольных животных , неподвергавшихсй лечению. Активной считаетс  низша  доза, выраженна  в мг/кг/день, котора  предупреждает смертность 50% и более животных в течение 14 дней после заражени  и лечени . Результаты испытаний типичных предлагаемых соединений в сопоставлении с активными дозами известных эффективных дл  лечени  содинений приведены в табл. 2.

Новые 2,6-антрахинониленамидины полезны дл  лечени  секальных и гепатитных амебных инфекций у теплокровных животных при их применении в количествах 0,5-40 мг на 1 кг живого веса животного в день. Предпочтительный диапазон доз, при котором достигнуты наилучшие результаты, составл ет 2 - 29 мг/кг/день. Таким образом, дневна  доза дл  субъекта весом 70 к составл ет от 35 мг до 2,8 г а предпочтительно - от 140 мг до 2 грамм.

Подход щие дл  орального применени  препараты могут быть в виде капсул , таблеток, суспензий, сиропов и т.п. В случае таблеток основной активный компонент смешивают с традиционными ингредиентами, такими, как крахмал, лактоза, сахароза, сорбит , тальк, стеаринова  кислота, стеарат магни , дикальций фосфат и т.п. материалами, известными как нетоксичные фармацевтические носители или разбавители.

Пример. NN -2,6-Антрахинониленбис- (N,N-диметилциклопропан карбоксамидин).

К раствору 300 мл 40% водного диметиламина в 500 мл эфира добавл ют по капл м при 10-25с 52,0 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в 100 мл эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре в тече .ние 2- ч, добавл ют 50 мп воды. Эфирный слой отдел ют, три раза промывают по 50 мл воды, сушат сульфатом натри  и фильтруют. Эфир отгон ют, остаток перегон ют и получают N,Nдиметилциклопропанкарбоксамид в виде бесцветного масла.

к раствору 34,0 г этого продукта в 200 МП ацетонитрила прибавл ют при 5-:15°С за 30 мин 36,8 г хлорокиси фосфора, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, прибавл ют 23,8 г 2,6-диамин9антрахинона, перемешивают 20 ч, при 60°Cf вливают смесь в 500 мл воды со льдом, затем постепенно добавл ют 75 мл 10 н. раствора едкого натра, осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат. После перекристаллизации из 2-метоксиэтанола получают продукт в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 241243°С . П р и м е р 2. N, 2,6-антрахино ниленбис (N,М-диэтилциклопропанкарбоксамидин ). Реакцию раствора 134 мл диэтиламина в 600 мл эфира и 52,0 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты провод т по примеру 1 и получают NIN-диэтилциклопропанкарбоксамид в виде бесцветного масла. Из 42f4 г вышеуказанного продукта 23,8 г 2,б-диаминоантрахинона,36,8 г хлорокиси фосфора и 200 мл ацетонит .рила, по примеру 1после перекристаллизации из 2-метоксиэтанола, получают продукт в виде оранжевых крис таллов с т. пл. 166-168°С. Примерз. N,,6-Антрахинониленбис- (Ы,Ы-диметилциклобутанкарбоксамидин ). К раствору 19,1 г амида N, N-диметилциклобутанкарбоновой кислоты в 150 мл ацетонитрила добавл ют 18,4 г хлорокиси фосфора при 5-10с.. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем добавл ют 11,9 г 2,б-диаминоантрахинона. перемешивают при в течение 10 ч выливают в 600 мп лед ной воды и подшелачивают 5н NaOH. Оранжевые кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристгшлы раствор ют в хлороформе и фильтруют, хлороформ отгон ют при пониженном давлении . Остаток кристаллизуют из метилцеллозольва и получгиот 16,2 г оранжевых кристаллов с т.пл, 209-211°С.

Таблица П р и .м е р 4. N,,6-Антрахинрниленбис- (N, N-диметил-п-хлорбензамидин ) . К перемешиваемому раствору 27,6 г N,N-диметил-п-хлорбензамида в 100 мл ацетонитрила, охлажденному до 515°С на бане с лед ной водой, в течение 30 мин добавл ют 10,8 мл хлорокиси фосфора. Баню с лед ной водой снимают и продолжают перемешивание при комнатной температуре 30 мин, затем добавл ют 11,9 г 2,6-диаминоантрахинона и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч, и 20 ч при 60°С. Затем смесь осторожно выливают в смесь воды и льда, перемешивание продолжают в течение 1 ч, постепенно добавл   75 мл Юн, гидроокиси натри . Оранжевый осадок собирают фильтрованием , промывают водой и сушат в вакууме при 80°С. Высушенное вещество размешивают с хлороформом (300 мл) и фильтруют. Фильтрат 2 раза промывают водой, сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают в вакууме до сиропа. Это вещество размешивают с 25 мл метилового спирта и образовавшиес  красные кристаллы собирают фильтрова нием. Продукт npONMBaroT диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Т.пл. 296298С . П р и м е р 5. N, N -2,6-Антрахйнониленбис (NIN-диметил-п-фторбензамидин ). Это соединение получгиот по примеру 4, использу  32,8 г N,N-диметил-пфторбензамидина , 133 мл ацетонитрила , 14,7 мл хлорокиси фосфора и 15,9 г 2,6-диаминоатрахинона. Т.пл. 288-289°С (разложение).

Claims (1)

1. -наиболее широко употребл емые соединени  при лечении амебной инфекции Формула изобретени  Производные антрахинона общей фор О ft I 4y r -N t sN-lLJ К )Г .«N гп ( i)i О - гг„ .L™T°Sooy Lrn хлорфенил- или п - фторфенил, Rn метил , обладающие противоамебной активностью в отношении Entamieba histolitica. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Машковский М.Д. Лекарственные ;i -«««- .