SU717064A1 - Способ получени 16 , 17 -дизамешенных прегнанов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ iSik, 17 -ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРЕГНАНОВ

Claims (2)

1. Изобретение относитс  к области получени  новых 1б, 174 -дизамещен ных прегнанов общей формулы 1 НэЙОЬО где R г водород, водо род, алкил Cj, - SCHj CHj, ОН обладающих ценными Фармакологическ свойствами. Известен мет;од алкилировани  .клопропилкетонов моноциклическоТРО р да через стадию енол т-аниона пр раскрытии ЦИКлопропанового кольца литием в ЖИДКОМ) акмиаке 1. Одна сведени  о полученйй соответствующих бис-алкильных производных в литературе отсутствуют. Целью изобретени   вл етс  рас-инрение ассортимента стероидных соединений, обладгиощих фармакологи ческими свойствами. ) . Указанна  Цель достигаетс  опи сываемым способом получени  новых 16., 17А-дизамещенных прегнанов общей формулы 1, заключающимс  в том что циклопропане 16, 17 прегнан общей формулы Е где R-Н.или R-H или COOCjHs, подвергают взаимодействию с литием в жидком аммиаке при мол рном соотношении лити  и стероида 8;1 7 12:1 в среде апротонного растворител  в присутствии трет.бутилового спирта с последующей обработкой промежуточногЬ ( 16,-замещен но го 20тенол та избытком злекчгрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенид, (CHjS Н 1 CHjOocceH4COjH, MrClCftH COjH, и ацётилированием полученного продукта уксусным ангидридрм в пиридине, после чего целевой продукт выдел ют известными методами . П РИМ ер 1. К раствору 170 мг Li (54 мг/а) в 50 мл жидкого при энергичном перемешивании и температуре быстро приливают в токе аргбна раствор 1,37 г (3,1 ммоль) стероида (Н , 8 COCHj, ) и 0,35 TpiBT- BrtOH в 50 мл абсолютного тетра гидрофурана (ТГФ) . Через 5 мин к ре ционной смеси добавл ют сухой 14Н4С1 и аммиак и ТГФ удал ют. К остатку прибавл ют 100 МП CHClj и 25 мл вод Органический слой промывают несколь ко раз водой и сушат над . Пос ле удалени  растворител  в вакууме получают кристаллический Ьстэток, который без дальнейшей очистки ацетиЛируют б мл уксусного ангидрида в б мл пиридина. Через 12 ч реакцио ную смесь выливают в воду, выпавший осадок экстрагируют несколы Ь раз CHClj и сушат над M(SO4. Остаток после удалени  растворители xjsoMaтрграфируют , на силикагеле (250 меш) ftipH элюировании c лecьro петролёйный эфир-эфир (95:5Г получают 1,16 г ..(85%) адетата 1б«1ч -метилпрегн-5-ен -З -гол-20-она (I, g«COCHi, R il-{i) с т. пл. 192-194°С (эфир-гексан). ;7: ТНайдено,: р 77,41; Н 9,91%. . . , , Вычислено,: С 77,37; Н 9,74. Аналогично из 1,3 стероида г (и, ) получают 1,18 г соединенй  (I, R COCHj, ). р И м е р
2. 2. К раствору 90 мг ( 13 мг/а) лити  в 40 мл жидкий энергичном перемешивании в токе арг прибавл ют раствор 0,5 г (1,3 ммоль Стероида (11, 8 COCHj, кгН) и 0,12 трет.ВдОН в 30 мл абсолютного ТГФ.Ч рез 1-2 мин. к синему раствору быстро приливают 4 мЛ йодистого метиЛа и перемешивание продолжают еще 5 мин. Затем в реакционную смес дОбаЕГЛШт сухой УЧНдС и аммиаку дают удалитьс . Полученный после удалени  ТГФ. Остаток раствор ют в 50 мл CHCljг добавл ют 20 мл воды. встр хйвают й дёлйтёЛьнбй в бронке И органический слой отдел ют. Последний проколвают водой до нейтральной реакции, сушат над и CHClj уд л ют в вакууме. Остаток после уДа; лени  растворител  ацетилируют, смес 4 мл уксусного ангидрида и 4 мл пир дина. После обработки аналогично Прерыдущему остаток хроматографируют на силйкагеле в системе петр. эфир-эфир (95:5) . Получают 0,39 г . (78%) ацетата 16, 17-диметилпрегн-5-ен-3&-ол-20- .она (Т, RirCOCHj, R CHj) ст. пл. 2l8-220 C. Спектр ПМР (I, М.Д.): 0,61 с (ЗН,18 CHj), 0,82 с и 0,96 с (6 Н,17 - и 19-СПг), 1,92 с (ЗН,3-ОАс), 1,98 с ( 3H,21-CHj)-, 5,20 (1Н,6-Н). П ри м е р 3, К раствору 70 мг лити  (10 мг/а) Bf40 мл жидком HNj при энергичном перемешивании в токе аргона прибавл ют раствор 0,5 г ( 1,5 ммоль) стероида (д, s:H) и 0,13 мл трет. ВиОН в 30 мл абсолютjjoro ТГФ. .Через 1-2 . к реакцион ной смеси быстро приливают 1 мл свежеперегнанного (CHjiJ ), перемешивают , еаде 5 мин, после чего обрабатывают аналогично предыдущему. После хроматографировани  остатка на сили- кагеле в системе петр. эфир-эфир (99:1) получают 0,3 г продукта (Г, ReH, Hr.SCHjSCHj) с т. пл.; 178184С (петр. эфир}. ИК-спектр (KBi,V, см-): 1250, 1700, 1735. Спектр ilMP ($, м. д.): 0,67 с (3H,l8-CHj), 1,04 д (ЗН,1б-СН), 1,07 с (ЗН,19-СН.), 2,00 с (ЗН,3-ОАс), 2,07 с и 2,17 с бН, СН| И 21-СН |), v 4,3 с (2H,S-CHj-) , 5,3 М (ГН,б-Н). найдено,%: С 67,26; Н 8,84; $13,18%. Cjj iiqpjuf С 67,38; Н 8,42; Вычислено,% 5l3,82%. П РИМ е р 4. К раствору 110мг (15,7 мг/а) ЛИТИЯ в 50 мл жидкого NHj при энергичном перемешивании в токе аргоыа прибавл ют раствор 0,5 г (1,3 ммоль) стероида (у, R COCHj, t R Н) и 0,15 мл, трет. ВпОН в 25 мл. абсрлютйого ТФ. Через несколько минут температуру поднимают дл  испарени  аммиака. аммиака и ТГФ упари1вают в вакууме до получени  сухого остатка (температура „бани 25 С). К сухому остатку приливаЗрт 30 .мл ТГФ, к полученной суспензий добавл ют 0,94 г M-ClCgH4CO5H в 5 мл ТГФ и перемешивают 10 мин при . Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавл ют CHClj и HjO, органический слой отдел ют, водный дважды экстрагируЮТ CHC1-J. Соединенные хлороформные выт жки промывают водой до нейтральной реакции, сушат над и растворитель удал ют в вакууме. Остаток ацетилируют по списанной выше методике . Продукты реакции хроматографируют на силйкагеле (250 ) . При элюиро системой петр. эфир- фир ( 50:50) выдел ют 0,26 г ацетата 16о1-метйлпрегн-5ен-3 &г ол-2 0-она и 0,1 г 3-ацетата 16в -мeтилпpeгf -5-ен-З , 17с ч-диол-20-она (1, R Н, ) с т. пл. 183-187°С (ацетонгексан ), не дающего депрессии при плавлении в смешанной пробе с контрольным образцом. . . Пример5.К раствору 110 мг (15,7 мг/а) лити  в 50 мл жидкого аммиака при энергичном перемешивании в токе аргона прибавл ют раствор 0,5 г стероида (iF, lisCOCH, ) и 0,15 мл трет, в 25 мл ТГФ. Через 5 мин. аммиак испар ют. К сухому остатку прибавл ют 25 мл ТГФ и к перемеиш аемой смеси добавл ют 1 г n-CHjOOCCgH COjH в 10 мл ТГФ и пеЬемешивание продолжают .25 мин при 20с. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавл ют CHClj и и обрабатывают аналогично описанному в примере 4. В результате получают 0,25 г стеро да {1. R и 0,1 г стероида (Г, , ) . П р и м е р 6. К раствору 70 мг (10 мг/а) лити  в 40 мл жидкого «Н при энергичном перемешивании s токе аргона прибавл ют раствор 0,42 г (0,95 Ф1оль) стероида (н, RrCOCH, RsCO Ciflj) и 0,15 мл трет, Влбн в 30 мл ТГФ. После аналогичной примеру 1 обработки и хроматографической очистки продукта получают 0,31 (74%) ацетата 16с«.-карбоэтоксиметилпрегн-5-ен-3 -ол-20-она (I, RzCO, С ) с т. пл. 119-120,500 (петр. эфир), ИК-спектр (KB,,V , см) : 125 ( широка  полоса), 1690, 1725, 1735 Спектр ilMP (S-, м. д.): 0,65 с (3H,18-CHi), IrOO с (ЗН,19-СНх), 5: Ssi :r-Sb ° Найдено,%: С 73,36; Н 9,35. ,Os Вычислено,%: С 72,94; Н 9,07. Пример7. ИзО,5г стероида. (и, RrCOCHj, «rCOjC Hs) в услови х , аналогичных услови м примера 2, получают 0,27 г (59%) продукта ( b R aCOjCiHr, ,) с т. пл. 135 140 С (гексан). Спектр ПМР (S, .) 0,65 с (ЗН,18-СН|), 1,00 с (6Н,17и 19-СНг), 2,00 с(ЗН,3-ОАс), 2,10 С ( 3H,2l-dHj), 5,30 м {IH, 6-Н) . Формула изобретени  Способ получени  16it, 17А.-дизамещенных прегнанов общей формулы Т U..E СНгК HjCOlJO (l) где R H или COOCjHj j , алкил Ci- Cj, -SCHJ CHJ, OH, о т л и ч ающий с   тем, что циклопропано I6(v, 17е.прегнан общей формулыП , Ro -s.xSx , fii) где R -Н или GOCHj, Д sH или COOCjHj-, подвергают взаимодействию с литием в жндкЬм аммиаке при мол рном соотношении лити  и стероида 8:1 i; 12:1 ;в среде апротонного растворител  в присутствии трет. бутилового спирта с последующей обработкой промежуточного 16«k-замещенного 20-енол та избытком электрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенйд, (CHjS)2,H CHjOOCC6 НдСОз Н,. JI ацетилированием полученного продукта уксусным ангидридом вiпиридине , после чего целевой продукт выдел ют . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Gfieco Р.А Masaki Y- Boxfer D. Org F. Chem.,,40, 2261 (1976).The Total Synthesis of (+)DiumyclnoI. /