SU583760A3 - Способ получени производных 7- -аминоцефам-3-он-4- карбоновой кислоты или 3-кетальпроизводных или 1-окисей или их солей - Google Patents

Description

когда цвойпа  св зь находитс  ч иоложекиц 2,3 или предпочтительно в положении 3,,4, или в виае смеси двух форм.

В соединени х формулы 1 э гае двойНга  св зь находитс  в положении 2.3; защищенна  карбоксильна  группа предпочтительно имеет ci, -конфигурацию.

Дл  защиты аминогруппы используют замен емую водородом группу, в первую оче-реаь ацил, затем триарилметил, в частности тритил, а также силил и станнил.

Ацип может иметь те же значени , что и Rg, но в первую очередь ацил органической карбоновой кислоты, содержащей предпочтительно до 18 атомов углерода, в част кости ацил незамещенной или замещеЕной алифатической, циклоалифатическойэ цикпоапифатическн-алифатической , ароматической, аралифатическойз гетероциклической или гетероцикпически-алифатической карболовой кислоты (включа  и м фавьиную). а также ацил полупроизводного угольной кислоты,

Образованна  остатками R и R двухвалентна  защитна  группа чаше всего представл ет собой двухваленттгый ацил органической дикарбоновой кислоть, содержащий предпочтительно до 18 атомов углерода, в первую очередь диацил алифатической или ароматической дикарбоновой кислоты, затем ацил замешенной предпочтительно в о(, -положении , содержащей, напримерз ароматический или гетероциклический остаток сС -амииоуксусной кислоты, в которой аминогруппа св зана с азотом через замещеинг п метиленв содержащий, например, два низших алкила , таких, как метил.

Остатки RJ и Rg вместе могут представп ть собой алифатический, цикпоапифатичес-кий , циЕЛоалифатически-алифатический или аралифатический илиденовый остаток; соцержащий предпочтительно по 18 атоыов угле рода.

Защищенна  карбоксильна  группа Rg- С О представл ет собой этерифицирозанн -ю карбоксильную группу, смешанную ангидрид- ную группу или незамешенк чо или зЕ.мещенкую карбамоильную или гидразинокарбошшьную группу.

Остаток Нз может представл ть собой этерифицированную органическим остатком гидроксильную группу, причем орге.нический остаток предпочтительно содержит 18 атомов углерода. Такими органическими остатками  вл ютс , например, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатическке , ароматические или аралкфатиче :. кие остатки, в особенности незамешеннью или замещенные, а также гггероинклические или гетероцнклически-алифатическ{1е остатки

4

Остаток RJ может представл ть собой 7а;-:же силилоксигруппу и этерифицированн к; органометаллическим остатком гидроксильнувэ группу, например станнилоксигруппу, в особенности силилокси- или станнилоксигруп . пу. замещенные на 1-3 незамещенных или замещенных углеводородных радикала, имеющих предпочтительно до 18 атомов углерода , например на алифатические углеводород-вые радикалы, незс).мещенные или замещенные на галоид, например хлор.

Группа в первую очередь образует смещенную ангидридную группу и представл ет собой чаще всего ацилоксигруппу, в которой ацил  вл етс  остатком органической карбоновой кислоты, предпочтительно с 18 атомами углеродЭз например алифатической , циклоалифатичаской, циклоалифатическиалифатическойэ ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, или же полупроизводного угольной кислоты, например сложного попуэфкра угольной кислоты.

Группа Rj-C-Oj образующа  карбамоильHjao групщ% представл ет собой замещенную аминогруппуэ в которой заместител ми могут быть незамещенньш или замещенные однс или авухвалент 1ые углеводородные остатки ,, имеющие предпочтительно до 18 атомов углерода, например одно- или двухвалентш-ie остатки алифатических, циклоалифатЕческих , пнклоалйфатически-алифатических, ароматических или аралифатических угпеводороцов; содержащие до 18 атомов углероДЭ; гетероциклические или гетероциклическиапифатические остатки, содержащие до 1 В атоллов углерода, и/ипи функциональные группы, например функционально модифицированные, Б частности свободные гидроксильные группы ., этерифицироваштые в простой или сложный зфкр гидрокеипьные группы, где этерифк цкрованные в прос;той или сложный эфрф остаткй: содержат предпочтительно до 18 атомов угперодЗз а также и ацилы, в первую очередь органических карболовых кислот и попупроизводных угольной кислоты, содержаш .ие предпочтительно до 18 атомов углерода

В замещашюй гидразинокарбонильной группе Rj--C -0 один кли оба атома азота могут быть замещены, предпочтительно на одноили цвухвалентные углеводородные остатки, содержащие предпочтительно до 18 атомов углерода; например замещенные одно- или двухваленттме алифатические,, циклоалифатические , цикпоалифатически-алифатические, ароматические или аралифатические остатки углеводорода, сопержащие до 18 атомов углерода , гетероциклические или гетероцикпически-алифатичес .:ие остатки, содержащие до 18 атомов углерода, н/ипк ф-ункциовальные группы, например ацнпьг, з первую очередь

айипы органических карбоновых кислот ийи опупроизвольных угольной кислоты, содержащие предпочтительно до 18 атомов углерода.

Этерифицированна  гидроксильна  грутгаа Rj, котора  вместе с остатком обра- j зует особенно легко расщепл емую этерифицированную карбоксильную группу, представл ет собой, например- низшую 2-галондалкоксигруппу , причем галоид имеет атомный вес предпочтительно больше 19.Ю

Группа Rj-CsfQ образует этерЁфицированvyjo карбоксильную группу, которую легко можно расщепить путем обработки восстановителем в нейтральной или слабокислой среда , например цинком в присутствии водной 5 уксусной кислоты, или же этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно превратить в последнюю, а именно 2,2,2-трихлорэтокси-, 2-йод9токси-, 2-хлорэтокси- или 2-бромэтоксигруппу.20

Этерифицированна  гидроксипьна  группа Rjt котора  вместе с остатком -СвО образует этерифицнрованную карбоксильную группу , легко расщепл емую путем обработки восстановителем в нейтральной или слабокис-г5 лой среде, например путем обработки цинком в присутствии водной уксусной кислоты или подход щим нуклеофильным реагентом, например тиофенол том натри , представл ет соой арилкарбонилметоксигруппу, в которой арил 50 редставл ет собой незамещенный или замещен- ый ферил, предпочтительно фенацилоксигруппу. Группа RJ может означать и арипметоксигруппу , где арил представл ет собой моноциклический , предпочтительно, замещенный 35 ароматический углеводородный остаток. Такой остаток вместе с остатком образует этерифицнрованную в сложный эфир карбоксильчую группу, которую легко можно отщепл ть путем облучени , предпочтительно УФ-лучами, в нейтральной или кислой среде. Арил такой арилметоксигруппы представл ет собой в частности низший алкокснфеннл, например метоксифенил (метоксигруппа в пер- вую очередь в пЬложении 3,4 й/нли 5) и/ип: татрофенил (причем нитрогр}гппа предпочтительно находитс  в положении 2). Такими остатками  вл ютс  в частности зща  апкилоксигруппа , на пример метокси-и7или нш

робензилоксигруппа, в первую очередь 3- ил 4- метоксибензи окси-, 3,5-диметоксибенЗИЛОКСИ- , 2-нитробензилокси- или 4,5-диметокси-2-нитробензилоксигруппа .

Этерифицированна  гидроксильна  группа RJ может представл ть собой также и оста- ток, который вместе с группой образует этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно расщепить в кислых услови х, например путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой. Таким

остатком  вл етс  в первую очередь метоксигруппа , в которой метил  вл етс  полизамещенным на незамещенные или замещенные углеводородные остатки, в особенности остатки алифатических или ароматических углеводородов , например низшие алкилы или арилы (метил или фенил), или же  вл етс  однозамещенной карбоциклической арильной группой, котора  содержит заместители, отдающие электроны, или же гетероциклической группой ароматического характера, содержащей в кольце кислород или серу, или же она представл ет собой звено в кольце остатка полициклоалифатического углеводорода, или же звено в кольце океа- или тиациклоалифа- тического остатка, наход щегос  в - -положении по отношению к атому кислорода или ijCepw.

Предпочтительными попизамещенными метоксигруппами этого рода  вл ютс  трет-низшие алкоксигруппы, например трет-бутилокси-, трет-пентилоксигруппы, незамещенные или замещенные дифенилметоксигруппы, например гшфенилметокси- или 4,4 -циметоксидифенилметоксигрушш , 2-(4-бифенилил)-2-пропилоксигруппа , в то врем  как метоксигруппа, содержаща  вышеназванные замещенную арильную или гетероциклическую группу , означает, например, С-низшую алкоксифенипапкоксигруппу , такую, как 4-метоксибензилокси- , 3,4-диметоксибензилоксигруппа , и 4г/рфурипоксигруппу, такую, как 2-фурфурилоксигруппа .

Цикпоалнфатический углеводородный остаток , где метил метоксигруппы представл ет собой предпочтительно трехкратно развет- впенный член адамантильного кольца, например 1-адамантил, и вышеназванный оксаипи тиациклоапифатический остаток, где метил метоксигруппы представл ет собой звено кольца, наход щеес  в мзС -положении по отношению к атому кислорода или серы, означает , например, низший 2-окса- или 2тиаалкилен или низший алкилен с 5-7 атомами в кольце, например тетрагндрофурил, 2-тетрагидропиранил или 2,3-дигидро-2-пиранил , или соответствующие серные аналоги.

Остаток RJ может представл ть собой и этерифицированную в сложный эфир оксигруппу , котора  вместе с груш1ой-С О образует при гидролизе,например в слабоосновной или слабокислой среде, расщепл емую этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой остаток представл ет собой предпочтительно этерифицированную в простой эфир оксигруппу, котора  с группой -С -О образует активированную сложную эфирную группу, например нитрофенипоксигруппу, такую как 4-нитрофенилокси- или 2,4-динитрофенилоксигрушта , низшую нитрофенилалкоксигруппу , такую как 4-бензилокситруппа, низшую оксиапкилбензилоксигруппу, тгжую- как 4-окси-3,5-ди-трет-бутипбензилоксигруппа, полигалоидфенилоксигруппу, такую- как 2,4,6 -трихлорфенипокси- или 2,3,4,5,6-пентахлорфенилоксигруппа , цианометоксигруплу, а также ациламинометоксигруппу, такую как фталиминометокси- или сукцинилиминометоксигруппа . Группа Rj может представл ть собой и отщепл емую вместе с карбонильной группой -СэО в услови х гидрогенолиза этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу , этерифицированную в простой эфир оксигруппу , например незамещенный или замещен ный, например на низщую алкокси- или нитрогруппу низщий о -фенилалкоксил, такой. как бензилокси-, 4-метоксибензилокси- или 4-нитробензилоксил. Группа Пз может представл ть собой и образующую вместе с карбонильной группой-О О отщепл емую в физиологических услови х этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, этерифицировазгаую в простой эфир оксигруппу, Б первую очередь ацилоксиметоксигруппу, где ацил означает, например: остаток органической карбоновой кислоты, в первую очередь незам€)щенной или замещенной низшей алканкарбоновой кислоты или где ацилоксиметил образует остаток лак тона. Этерифицированными « простой эфир „оксигруппами  вл ютс  низша  алканоилоксиметоксигруппа , например ацетилоксиметокси„ . „ или пивалоилоксиметоксигруппа, низша  аминоалканоилокснметоксигруппа , в частности низша  f. -аминоалканоилоксиметоксш руппа , например глицилоксиметокси-, L -валилоксиметокси- , L -лейцилоксиметокси-, фталидилоксигруппа. Силилокси- или станнилоксигруппа RJ предпочтительно содержит в качестве заместител  незамещенвые или замещенные алифатические, циклоалифатические ароматические или аралифатические углеводородные остатки, например низшие алкил или галоидалкил, циклоалкил, фенил или низший фенилалкил, или возможно модифицированные функциональные группы, шшример этерифицированные в простой эфир оксигруппы , такие как низшие алкоксигруппы, или галоиды, например хлор, и представл ет собой в первую очередь низшую триалкилсилипоксигруппу , например триметилсилилоксигруп пу,низший галоидалкоксиалилсилил, например хлорметоксиметилсилил, или низша  алкилстаннилоксигруппа , например три-н-бутилстал . нилоксигруппа. Ацип RJ, который-вместе с группой-С 0 образует предпочтительно гидролитически отщепл емую смешанную ангидридную группу, содержит, например ацильный остаток одной из вышеуказанных органических карбоновых ;кислог ИЛИ полупроизводного угольной кислоть и представл ет собой, например замещенные на гапоид, такой- как фтор или хлор, предпочтительно в оС -положении, низшую алканои оксигруппу, например ацетилокси-, пивалилокси- или трихлорацетилоксигруппу, или низшую алкоксикарбонипоксигруппу, например метоксикарбонилокси- или этоксикарбонилоксигруппу . Насто щее Исюбретение относитс  к способу получени  соединений формулы I , где R - водород или ацил общей формулы О f-(m- ( -- (nj в которой R - фенил или оксифенил, напри- мер 3-или 4-оксифенил, оксихлорфенил, например З-хлор-4-оксифенил или 3,5-дихлор-4-оксифенил , причем в подобных радикалах оксизаместители могут быть защищены аципь .ными радикапам , например при необходимости галоидированными низщими алкоксикарбонильными радикалами, например трет-бутипоксикарбонил или 2,2,2-трихпорэтоксикарбо нилом , а также тиенил, например 2- или 3тиенил , кроме того, прридил, например 4пиридил , аминопиридиний, например 4-амино1 ;; ;; р -- -р азолил. например 4-изотиазолил, или тетра , золил, например 1-тетразолил, а также 1,4- f ff . -циклогексадиенил; X - кислород или сера, ftt Оили1; Н -водород или, если та -О, аминогруппа , а также защищенна  аминогруппа, например ациламиногруппа, oi -полиразветвленна  низша  алкоксикарбониламиногруппа, например трет-бу тилоксик арбони л аминогруппа , или низша  2-галоидалкоксикарбониламиногруппа , например 2,2,2-трихлорэтоксикарбогшламино- , 2-йодэтоксикарбоннламино- или 2-бромэтоксикарбонипамкногруппа, илизами- щенна  в случае необходимости низша  алкокси- или нитрофенилалкоксикарбониламиногруппа , например 4-метоксибензилоксикарбониламино- или дйфёнилметокси-карбониламиногруппа , или 3-гуанилуреидо-, сульфаминоили тритиламиногруппа, а также арилтиоаминогруппа , например 2-нитрофенилтиоаминогруппа , арилсульфони л аминогруппа, например 4 метилфенилсульфониламиногруппа, или низша  1 -алк оксикар бо нил- 2-пр опи лиденаминогруппа , например 1-зтоксикарбонил-2-пропипиценаминогруппа , карбоксигруппа, водород в которой может быть замещен на щелочной металл, например натрий, замещенна  карбоксигруппа , например этерифицированна  в сложный эфир карбоксигруппа, например низший фенилалкоксикарбонил, такой, как дифенилметоксикарбонил , сульфогруппа, в которой водород может быть замещен на щепочкой мета например натрий, защищенна  сульфогруппа, - оксигруппа, а также защищенна  оксигруппа например аципоксигруппа, например го -поп развегБпенна  низша  апкоксикарбокилоксигруппа , така , как трет-бутилоксикарбонипоксигруппа , ИЛИ низша  2-галоипалкоксикар бонилоксигруппа, например 2,2,2-трихпорэтоксикарбонипокси- , 2-йодэтоксикарбонилокси- или 2-бромэтоксикарбонилоксигруппа, кроме того, формипоксигруппа, или низщие ,О-алкилфосфэно или О,0-диалкилфосфоногруппы , например 0-метилфосфоно- или 0,О диметипфосфоногруплы, или означает 5-амин -5-карбоксиваперип, где амино- и/или карбоксигруппы могут также быть защищены, например, в виде ациламиногруппы, наприме низщей алканоиламиногруппы, например ацетиламииогруппы , низщей галоидалканоипаминогруппы , например дихлорацетиламино-, бен зоиламино- или фталоиламиногрутшы, или эте рифицированна  в сложный эфир карбоксигру па, например низщий фенилапкоксикарбони, нсифимер дифенилметоксикарбонйл, причем тп предпочтительно 1, если R - фенил, оксифенил, оксихлорфенил или пиридил, и m - О и RS отличен от водорода, если RJ. - фе)В1П, оксифенип, тиенил, фурил, изогиазопил или 1,4-циклогексадиенил, Rg водороа и Rj - низщий алкоксил, в особенности «Х, -полиразветвленный низший алкоксил , например трет-бутилоксил, низший 2-галоидалкоксил , например 2,2,2-трихпорэтокси 2-йодэтокси- или 2-бромэтоксигруш1а, или замешенный при необходимости, например, на низший апкоксил, например метоксил, ди- фенилметоксип, например дифенилметоксиили 4,4 -аиметоксидифенилметоксигруппу, кроме того, низша  триалкилсклилоксигруппа , например триметилсилилоксигруттпа, а также к 1-окис м этих соединений, или к сол м , например к кислотно-аддитивным сол м, например, с минеральными, сильными карбоновыми или сульфоновыми кислотами, предпочтительно с галойдзамешенными низшими алканкарбоновыми кислотами или арилсульфо {овыми кислотами, в особенности трифгоруксусной или 4-метилфенилсульфоновой кисло-.той , соединений формулы I , где Rj и Rg - водород. В соединени х формулы 1 , а также в их сол х, где Rj - водород, ацил формулы III, где R - фенил, оксифенил, например 4-оксифенил , тие1шл, например 2- или 3-тие1шл , 4-изотиазолил или 1,4-циклогексациеннп; X - кис;}ород; т  -О или 1; Rg - водород , или, если тл -О, Rg - проста  или замешенна  аминогруппа, например ациламиногруппа , HanpHNtep ai -полиразветвленна  низша  алкоксикарбониламиногрунпа, например трет-бутилокси кароонпламнногруппа. Изобретение касаегс  также анфеннпметиловых эфиров кислоты, где R - фенип, 4 -оксифенил, 2-тиенил или 1,4-цнклогексадиенил , и аминогруппа предпочтительно защищена , например аци л аминогрупп а, например .«i-попиразветвленна  низша  алкоксикарбониламиногруппа , например трег-бутипоксикарбониламиногруппа , или низша  2-галоидалкоксикарбониламиногруппа , например 2,2,2-три- хлорэтоксикарбониламино-, 2- йодэтоксикарбониламино- или 2-бромэтоксикарбониламиногрутша , или незамещенна  или замещенна  на низшую алкокси- или нитрофенилалкокснкарбониламиногруппу , например 4 -ме- токси бензилоксикарбониламиногруппу, .а также дифенилметиловых эфиров 7/ -ами-, ноцефам-З-он-4-т -карбоновой кислоты и их солей)и прежде всего дифенилметилового эфира (D-о.-трет-бутилоксикарбониламино- о{-фенилацетиламино) -цефам-З-он-4- -карбдровой кислоты. В исходном соединении формулы П защит на  карбоксильна  группа формулы Rj-CaO, наход ща с  в положении 4, имеет предпочтительно о(. -конфигурацию и группа R предпочтительно означает ацил, в котором имеющиес  свободные функциональные группы, например амино-, оксн-, карбокси- или фосн фоногруппы, известными способами могут бить защищены (аминогруппы, например- путем аци Л21ровани  , тритипировани , силилирсшани  или сташшлировани , окси-, карбокси- ИЛИ фосфоногруппы, например путем этерификации в простой или сложный эфир, включа  силклирование или станнилирование), Rgводород , а R, - предпочтительно .этерифицированна  в простой эфир оксигруппа, котора  с группой -ОО рбразует расщепл емую, в особенности в умеренных услови х, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, причем имеющиес  в случае необходимости в защитной карбоксильной группе функциональные грушгы известными, например , вышеуказанными способами, могут быть защищены. Группа RI .представл ет собой в особенности замещенную, содержащую низшую алкоксигруппу , например метоксигруппу, нитрогруппу , низшую 1-фенилалкоксигруппу, замещенную бензилокси- или дифенилметоксигруппу , например бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, дифенилметоксигрушту или 4,4-диметоксидифенипметоксигруппу, а также замещенную при -необходимости на галоид низшую алкоксигруппу, например Л -поли; ааветБпённую 1газшую алкокс1п:руппу, или, .например трет-бутилоксигруппу, или низшую -галоидалкокаигруппу , где галоид - хлор, бром или йод, в первую очередь 2,2,2-тркхлорэтокси- , 2-бромэтокси- или 2-йодэтоксигруппу , кроме того, органическую силилокси- или станнилоксигруппу, например низ- 5 шую триалкилсилилоксигруппу, например триметипсилилоксигруппу .

Окисление соединени  формулы П происходит при обработке последнего озоном, предпочтительно в присутствии растворител , на- JQ пример спирта (метанол или этанол), кето- на (ацетон), галоидированного алифатического , циклоалифатического или ароматического углеводорода (низший галоид алка , метиен хлорид или четыреххлористый углерод) или их смеси, включа  смесь с водой, при (-9О) 4О°С , предпочтительно при (-70) - 1О°С, лучше (-10) - или (-7О) - (-40)ОС.

Образующийс  озонид расщепл ют в присутствии восстановител .20

Выгодно примен ть восстановители, которые легко превращаютс  в окиси, причем образование окиси может происходить по углерод-углеродной св зи или по гетероатому, например по атому серы, фосфора или азота. 25

В качестве восстановител  можно использовать подход щие замешенные этеновые соединени  (которые превращаютс  в этиленоксиды ), например тетрациабоэтилен, сульфийные соединени  (которые превращаютс  в 30 сульфоксиды), например низщие алкилсульфиды , в первую очередь диметилсульфид, органические фосфорные соединени , например фосфин, который может быть замещен на алифатические или ароматические углеводород- 35 е радикалы (который превращаетс  в окись фосфина), например триалкилфосфин, (три-н-бутилфосфин ), или триарипфосфин (триметилфосфин ), фосфит, который л ожет быть замещен на незамещенные или замещенные апи- 40 фатические углеводородные радикалы (превращаютс  в триэфиры фосфорной кислоты), например низщий триалкилфосфит, обычно в форме соответствующих аддитивных соединений спирта, например триметилфосфит, ипи три- 45 амид фосфорной кислоты, который в качестве заместителей может содержать незамещенные или замещенные алифатические углеводородные радикалы, например триамид гексаалкилфосфорной кислоты, такой как три- 50 амид гексаметилфосфорной кислоты, предпочтительно в форме аддитивного соединени  метанола, азотные основани  (превращаютс  в соответствующие Н -окиси), например гетероциклические азотные основани  арома- 55 тического характера, такие как основани  типа пиридина, в особенности пиридин. Расщепление оз.онида обычно провод т без выделени  в тех же услови х, что и его получение , т.е. в присутствии растворител  или 60

смеси растворителей, предпочтительно при (-10) -25°С с завершением реакции при комнатной температуре.

Получаемые соединени  формулы I можно переводить в соответствующие производные , сохран   незатронутыми оксогруппу в положении г 3 защищенную карбоксильную группу , причем оксогруппа может быть в защищенном виде, например в форме защищенной енольной группы, например силилированной или станнилированной енольной грушть, или кетальной группы. Кроме того, не участвующие в реакции свободные функци ональные группы могут быть защищены известными способами: свободные аминогруппы - ацилированИем, тритилированием или силилированием, окси- или меркаптогруппы этерификацией в простой или сложный эфир, свободные карбоксильные группы - этерификацией в сложный эфир, включа  силилирование .

Соли соединений формулы Т можно получать известными способами, например при .обработке подход щими сол ми щелочных ме таллов с карбоновыми кислотами, такими, ки натриева  соль о4 -этилкапроновой кислоты , аммиаком или органическими аминами, вз тыми в стехиометрическом или слегка избыточном количестве.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I с основными группами получают обычным способом, например при обработке кислотой или пригодным анионитом.

Внутренние соли соединений формулы I,. которые содержат солеобразующую аминогруппу и свободную карбоксильную группу, можно получить, например, нейтрализацией солей, таких, как кислотно-аддитивные сопи, до изоэлектрической точки слабыми основа  ми или жидкими ионообмешшками.

Соли 1-окисей соединений формулы I с солеобразующими, группами можно синтезировать аналогичным образом.

Известными методами можно перевести соли в свободные соединени , металлические или аммониевые соли, например путем обработки подход щими кислотами, а кислотноаддитивные соли - путем обработки подход щим основным средством.

Смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры известным методом,

Смеси диастереомеров раздел ют, например путем фракционированной кристаллизации, адсорбционной хроматографии (хроматографи  на колонне или тонкослойна  хроматографи ).

Полученные рацематы можно разделить , образом после введени  подход щих солеобразующих средств, например путем образовани  смеси диастереомерньгх солей и оптически активных солеобразующих средств, ггутем разцелени  смеси на диастереомерные сопи и превращени  разделенных солей в свободные соединени , или же путем фракционированной кристаппизации из оптически активных растворителей с получением антиподов. Полученные в ходе реакции промежуточные продукты могут примен тьс  в качестве исходных веществ дл  последующего синтеза или испопьзовать(Я самосто тельно. Соединени  формуды П можно превращат в их анольвые производные, например, обработкой незамещенным или замещенным алифатическим диазоуглеводородом, например низшим диазоалканом, таким как диазомета или НИЗШИМ фенилдиазоалканом, таким- как фенилдиазометан, в простой енольный эфир, цпи обработкой кислотой или предпочтительно пригодным производным кислоты, наприм гапоидангидридом, таким как хлорангид рид, или ангидридом, в сложный энольный эфир, и, при желании, в получаемых енольны производных защищенную карбоксильную груп пу Rj-OO известным способом можно превращать в свободную карбоксильную груш. Кроме того, в соединени х формулы I оксогруппу в положении 3 путем обработки комплексным гидридом металла, например . ,боргидридом натри , в присутствии раствори тел , например спирта или эфира, можно вое станавливать в оксигруппу, а оксигруппу пре вращать в этерифицированную, в особенности этерифицированную органической карбоновой кислотой оксигруппу и/или защищенную карбоксильную группу R, можно переводит в свободную карбоксильную группу, От получаемых соединений общей формулы 7 ORs . где RJ -водород ипи аш л, в кислой или ще лочной среде можно отщепить воду или кислоту , и выделить соединени  общей фсфмулы о-с-в. где 1 |-Р имеюо вышеуказанные значени , в которых эти радикалы известными способами могуг- быть пфеведены друг в {фуга. Полученные соединени  ипи их соли обпаI дают ценными фармак;ологическими,в особенности противобактериальными, свойствами,в особенности соединени , в которых R, -ацил, содержащийс  в фармакопогическн активных и -ациппроизводных 6.Й -аминоцефам-З-карбоновой кислоты и 7ув -амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты; Rg - водород, Rj проста  или этерифидированна  в простой эфир оксигруппа, котора  вместе с карбонильной группой образует расщепл емую в физиологических услови х карбоксильную груп-, пу. Кроме того, эти вещества и их соли можно-использовать в качестве (промежуточных продуктов дл  синтеза соединений с фармакологическими свойствами. При преЕращешга предлагаемых соединений формулы . I в соединени  формулы ijV можно обойтись без выделени  соединений ормулы Т . Y:f ) О т О-С-ЕЗ По всему тексту описани  низшие орга- . нические радикалы содержат до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода. Число атомов углерода в ацилах может доходить до 2О, предпочтительно до 12. Во всех опытах дл  тонкослойной хроматографии используют силикагель, ИК-спектр снимают в метиленхлориде, а УФ-спектр в 95%-ном этаноле. Пример 1. Раствор О,5О г дифенилметилового эфира З-метилен-7 -фениладетиламиноцефам-4« --карбоновой кислоты в 1ОО мл метанола в течение 6,5 мин при -7О-С обрабатывают озоно-кислородной смесью (О,175 ммоль/мин озона), добавл ют 0,5 мл диметилсульфида, перемешивают 1 4aQ при -7О°С и 2 час при комнатной температуре и упапивают досуха. Остаток хроматографируют на 15 г сили- хагел , элюиру  метиленхлоридом 310 мг аморфного дифенилметилового эфира -фенилацетиламиноцефам-З-он-4 Т -карбоновой кислоты. При тонкослойной хроматографии в системе толуол-ацетон-метанол-уксусна  кислота (8О:1О:5:5) Rj - О,47. ИК-спектр, мк: 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 и 6,87. Соединение дает положительную реакцию с хлоридом железа (Ш), что доказывает наличие енольной формы. Метиленхлоридом, содержащим 10% ацетона , элюируют 53 мг пол рного соединени , которое, веро тно, идентично 1-окиси дифе нилметилового эфира 7 -фенилацетипаминоцефам-З-он-4 -карбоновой кислоты, Rj О,22 в системе, указанной выше. ИК-спектр, мк; 2,96, 5,58, 5,76 (ппечо 5,83, 5,97, 6,22, 6,61. Соединение дает положительную реакцию с хлоридом железа (Ш), что доказывает на личие енольной формы. Раствор 0,400 г дифенипметилового эфир З-йодметил-7 j8 -фенилацетиламино- 3 цефемЛ4-карбоновой кислоты в- 15 мл 90%-ной водной уксусной кислоты охлаждают до (лед) и порци ми при интенсивном перемеши вании добавл ют 2,0 г цинковой пыли. Через ЗО мин при О-С отфильтровывают непр реагировавшую цинковую пыль на нутч-фильт ре с подложкой из диатомитовой земли. Остаток на фильтре суспендируют несколько раз в свежем метиленхлориде с повторными фильтраци ми. Соединенные фильтраты концентрируют в вакууме, с добавкой абсолютного толуола выпаривают досуха в вакууме, раствор ют остаток при перемешивании в 5О мл метиленхпорида и ЗО мл 0,5 М водного раствора дикалийгидрофосфата,, Водную фазу экстрагируют 2 х 30 мл метипенхлорида и выбрасывают. Органические фазы промывают нескользко раз насыщенным раствором хлориде натри , сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке, .запотаенной 22 г силикагеа , содержащего 10% воды. Дифенипмегиповый эфир 3-метил:ен-7 -фенилацетиламиноцефам-4оС -карбоновой кисдоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 2% уксусной кислоты, с последующей кристаллизацией из смеси метилен :лорид-гек сан. Т. пл. 144-147°С; 1 -18±1° (с - О,715, хлороформ). УФ-спектр, Л„ак,(;,ммк: 254 (154О) и 26О (155О). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,65, 5,74, 5,94 6,24 и 6,67. Пример 2. Желтую студешстую массу,содержащую дифенилметиловый эфир З-формилокси-7 -фенилацетиламиноцефем-4-карбоновой кислоты, в котором двойна  св зь находитс  предпочтительно в положении 3, в течение 1 час при 0°С перемешивают с ЗО мл тетрагидрофурана и 30 мл О,5 М раствора бикарбоната натри , концен рируют в вакууме до объема 25 мл, разбавл ют 25 мл воды и экстрагируют два раза этипацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магни  и упардаают в вакууме. Остаток хроматографируют на 65 г силикагел ,. элюируют 468 мг дифе:т1лметило вого эфира 7j3 -фенилацетиламиноцефам-3-он-4Г -карбоновой кислоты метиленхлоридо Ужг. тип., 3. 763-77 г., т. 2500, содержащим 2-3% ацетона, и пиофилизируют диоксаном. По данным тонкослойной хроматографии сырой продукт идентичен, продукту полученному в примере 1, и без дальнейшей очистки может быть использован в последующих синтезах. Пример 3. Через охлажденный до -60°С раствор 0,553 г 4-метилфенилсульфоната дифенилметилового эфира -амино-З-метиленцефам-4 оС-карбоновой кислоты в 5О мл метанола в течение 4 мин пропускают озоно-кислородную смесь (0,35 ммоль/ /мин озона). Через 5 мин к слабо-синему раствору добавл ют 0,3 мл диметилсульфиа перемешивают 15 мин при -70 С, 1 час при -12°С и 1 час в лед ной ванне, упаривают , раствор ют остаток в небольшом количестве метиленхлорица, добавл ют диэтиловый эфир до помутнени  и оставл ют сто ть. Микрокристаллический красный порошкобразный осадок отфильтровывают и получают 417 мг 4-метилфенилсульфоната дифенилметилового эфира 7 ;-аминоцефам-3-о -4 .о{.-карбоновой кис оты, главным образом в енольной форме, в виде 4-метилфенилсульфо ната дифенилметнлового эфира 7 -амино-3-цефем-З-ол-4-карбоновой кислоты, т. пл. 143-145°С (разл.); Rj 0,28 в системе этилацетат пиридин-вода (85:10:5). УФ-спектр (этанол), Лмакс Ь ммк: 262 (3050) и 282 (ЗО2О). ИК-спектр, мк: , 5,77 (плечо), ,6,02 и 6,22. Пример 4. В охлажденный до -70°С раствор 5,0 г сложного дифенилметилового эфира 3-метиле11-7;9 (Т) - o -тpeт-бyтилoкcйкapбoни Iaминo-ci-фeнилaцeтилaминo -цeфaм-4 кapбpнoвoй к-иcлoты в 5ООмл метипенхлорида при сильном перемешивании в течение 1час подают озонокислородную смесь (Oj2l ммоль/мии озона). Через 1О мин прибавл ют 3 мл диметилсульфида , перемешивают 1 час при -65- С и 2час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. К сырому продукту, содержащему сложный дифенилметиповый эфир 7 - (1) - о4-трет-бутилоксикарбониламино- о -фенилацетиламино ) -цефам- 3- он-4 -кар бонов ой кислоты, Б 150 мл метанола При ОрС прибавл ют избыток раствора диазометана в диэтиловом эфире, перемешивают 15 мин и упаривают . Получают желтоватую пену, которую, хроматографируют на 2ОО г силикагел . Смесью толуол-этилацетат (3:1) элюируют г аморфного дифенилметилового эфира 3-метокси-7 /8 -( D - с,-трет бутилоксикарбониламино-сС-фенилацетиламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, R{ 0,22 в системе то71уол-этнлацетат (3:1). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,62, 5,85, 6,23 и 6,70. Дл  получени  исходного вещества в зфоматографическую колонну (диаметр 3 см) загружают 35О г цинкового гранул та, в течение 10 мин амальгамируют О,1 М раствором хпорипа ртути (П ) в О,1 н. сол ной киспоте и промывают большим количеством воды и небольшим количеством 1 н. сол ной кислоты, в колонну наливают раствор 55 г хлорида хрома (III) в .55 мл воды и 11 мл 2 н. серной кислоты зеленого цвета и скорость вытекани  из колонны регулируют таким образом, чтобы в наход щийс  в атмосфере азота реакционный сосуд поступал раст вор Хлорида хрома (И) синего цвета, к котором прибавл ют раствор 92 г ацетата натри  в 18О мл деаэрированной воды. Раствор становитс  красным и выпадает кристаллический ацетат хрома ( Ц ). По окончании осаждени  удал ют раствор над осадком и ацетат хрома (II ) промывают в 2 X 25О мл деаэрированной воды. К влажному ацетату хрома (If ) прибавл ют раствор 10,О г З-ацетилоксиметил-7 j3-(D - оС-трет-бутилоксикарбонипамтто-оС-феннлацетиламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2ОО м диметилсульфоксида .и перемешивают 15 час в атмосфере азота при комнатной температуРеакционную смесь проветривают в течение ЗО мин и после прибавлени  1ООО г полистиропсульфонсвой кислоты - ионообменника в No. ± форме ( 50) и ЮООм воды перемешивают 1 час. После удалени  ионообменника добавл ют 6 н.сол нукэ кислоту до рН 2, экстрагируют водную фазу 3 х X 2ООО мл этилацетата, промывают экстракты 1ООО мл насыщенного водного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом магни  и упаривают. Сырой продукт раствор ют в 1ОО мл метанола , перемешивают 1 час с раствором 6 г дифенилдиазометана в ЗО мл бензола при комнатной температуре, упаривают, хроматографируют остаток на 5ОО г силикагелй и элюируют сложный дифенилметиловый эфир З-метипен-7 -(В-о(-трет-бутилоксикарбониламйно-at -фе1Я1лацегиламино)-цефам-4 оС - ;-карбоновой кислоты смесью петропейный эфир-диэтиповый эфир,(4:1). После кристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан т. пл. 156-158°С; ) -5O±lo (с 0 ,713, хлор оформ ). УФ-спекчр: 58 ммк ( 99О). ИК-спектр; мк: 2,94, 5,64, 5,74, 5,88 (плечо) и 6,71. П р и м-е р 5. Раствор О,1 г дифенипметилового эфира З-метипен-7 -феннлаце- тиламиноцефам-4о6 -карбоновой кислоты в 25О МП метипенхлорида в течекио при -70°С обрабатывают озоно-киспороалой смесью (0,265 ммоль/мнн озпна) н к реакционной смеси добавл ют 1 мл nuNeTiincynb„ оФииа . Перемешивают 30 мин при -7О с и 1,5 час при комнатной температуре, упаривают- досуха в вакууме и остаток, содержащий смесь дифенипметипопого эфира 7j8 -фенипацетиламиноцефам-З-он-4 -карбоновой кислоты и 1-окиси дифенипметилового эфира 7 -фенипацетипаминоиефам-3-он 1#--карбоновой кислоты, раствор ют в 5О мп метанола . При 0°С добавл ют избыток диазометана {раствор в диэтиловом эфире), перемештшают 1 час при 0°С и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 50 г сипикагеп , эпюиру  60 мг дифенилметипового эфира 3- -метокси-7 -фенилацетиламино-2-цефем-4с1 -карбоновой кислоты смесью толуоп-этилацетат (4:1), R 0,57 в системе топуоп-этипацетат (1:1), т. пл. 174-177°С (метиле нхлории-пентан) . УФ-спектр: Л „QKC 431ОХ, ИК-спектр, мк: 2,96, 5,60,5,71, 5,92, 7,15, 6,66. л  дифенилметилового эфира 3-метокси-7 -фенипацетипамино-З-цефем-4-карбоновой киспоты Rj О,37 в системе толуол-этилацетат (1:1). УФ-спектр, л цокс Се ммк: 258 (6340), 264 (6350) и 261 (плечо, 56ОО). ИК-спектр, мк: 2,94, 3,О2, 5,62, 5,67 (плечо), 5,81, 5,92, 6,23 и 6,67. Затем этиланетатом элюируют 413 мг 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 8 -фенилацетиламино-З-цефем-4-карбоновой кислоты, Rf 0,31, т. пл. 152-155°С (ацетон-диэтиповый эфир). УФ-спектр, , ммк: 288 ( 361О) и 247 (плечо). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,59, 5,81, 5,95, 6,22 и 6,61. Пример 6. Смесь О,5О г дифенилметилового эфира З-метилен-7 -фенилаце .тиламиноцефам-4о6-карбоновой кислоты в 50 мл метанола при -7ОС обрабатывают озоно-кислородной смесью до по влени  синей окраски смеси. Избыток озона обдувают азотом, добавл ют 0,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь, содержащую дифенипметиповый эфир 7уЗ -фенипацетиламиноцефам-3-он-4| -карбоновой кислоты и его 1-окись упаривают досуха в вакууме, раствор ют остаток в 1О мл пиридина, добавл ют 5 мл ангидрида уксусной кислоты и выдерживают 16 час при . Упаривают досуха в высоком вакууме, раствор ют остаток в этиладетате , промывают раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натри  ir насыщенным Боаным раствором хлорида натри , сущат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеп , эпюиру  ЗО4 мг дифенилметипового эфира З-ацетилокси-7 -фенилацетилам но-З-цефем-4-карбоноБОй кислоты смесью толуол-этилацетат (4:1). Т, пп. 1513-160°С (ацетон-диэтиловый эфир). лахс - (6580) УФ-спектр, j( и 264 {655О). ИК-спектр, мк: 2,95, 5,59, 5,69, (плечо ), 5,78, 5,91, 6,Об (плечо) и 6,67. Пример 7. Смесь 1,0 г днфенилме тилового эфира 3-метипен-7уЗ -фенил ацетиламиноцефам-4с -карбоновой кислоты в 1ОО мл метанола при -7О С обрабатывают озоно-кислородной смесью, как в примере 6. К реакционной смеси добавл ют 0,4 мп диметилсульфида и перемащивают 30 мин: при KO натной температуре. Охлаждают до О°С и к реакционной смеси, содержащей пифенилмети ловый эфир 7 -фeнилaцeтилaминoцeqJaм-c он-4-карбоновой кислоты и его 1-окись, добавл ют раствор 0,1О г боргидрида натри  в 5 мл воды, выдерживают ЗО мин при 0°С добавл ют уксусную.кислоту до и упаривают в вакууме. Остаток раствор кэт в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным BonHbiM раствором хлорида натри , сущат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Оста iTOK хроматографируют на 5Ог силикаг-ел , элю иру  322 мг дифенипметилового эфира 3f -окси-7 /6 -фенилацетиламиноцефам-4|- -карбо ноБОй кислоты смесью толуол-этилацетат (2:1). После кристаллизации из смеси ацетон-диэтиловый эфир т. пл. 15 7-16 +80± (с - 0,492, диоксан). УФ-спектр; Л макс 258 ммк ( 85О). ИК-спектр, мк: 2,82, 2,94, 5,63, 5,74, 5,92, 6,25 и 6,63. Пример 8. Раствор 0,4ОО г дифе1шлметилового эфира 7;4 -( D - С-трет-бутил оксикарбониламино- Л-фенипацетиламино )-3-метилекцефам-41Х--карбоновой кислоты в 40 мл метиленхлорида охлаждают до О-С и добавл ют 0,О835 г тетрацианоэтилена. Жептый раствор обрабатывают при О С oai.но-кислородной смесью до израсходовани  0,773 ммопь озона и упаривают досуха в высоком вакууме при 35-С. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7jSi -(D -оС-трет-бутилоксикарбониламино-сС-фeнилaцeтилaминo )-цeфaм- 3-oн-4с -карбоновой кислоты, раствор ют в 50 мп метанола, добавл ют раствор диазометана в диэтиловом эфире до по влени  желтой окрас ки и затем упаривают в вакууме при 35°С. 0,li остатка хроматографируют в системе этиловый эфир-толуоп (1:1). Получают 15О мг нифенилметилового эфира З-метокси-7 -(D - o -тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминD-oC-фeнилaцeтилaминo )-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты, RJ 0,5, который идентичен продукту, полученному в примере 4, и дифенилметиловый эфир 7 -(D-oi-тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминo- зd-фeнилaцeтилaминo )-3-мeтилeнцeфaм-4 об-карбонрвой кислоты, Рл 0,6. Пример 9. Раствор 0,2 г дифенилметилового эфира (D-oi-тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминo-eld-фeнилaцeтилaминo )-3-мeтиленцефам-4оС-карбоновой кислоты в 3 мл метиленхлорида охлаждают до -22°С, при охлаждении добавл ют О,О26 мл пиридина, обрабатывают озоно-кислородной смесью до израсходовани  1,31 ммоль озона. Реакциот:ную смесь упаривают досуха в высоком вакууме и хроматографируют остаток. Лл  дифенилметилового эфира 7 -(D -ci-трет-бутилоксикарбониламино- oL -фенилацетиламино) цефам-3-он-4| -карбоновой кислоты R.0,5 в системе толуол-ацетон-метанол-уксусна  кислота (8О:1О:4:5). ИК-спектр, мк: 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75 - 5,95 (широка  полоса), 6,21 и 6,88. Пример 10. 1%-ный раствор цисренилметилового эфира 7 -CD -оС-трет-бутнлоксикарбониламино-сС-фенилацетиламино )-3-метиленцефам-4 Л -карбоновой кислоты в мепреоварительно охлажденный тиленхлориде до О°С, подают в заполненную твердым носителем , например кольцами Рашига, реакционную трубку (диаметр v, 3 см), охлажде ную до О С, через которую противотоком пропускают озоно-кислородную смесь (0,245 ммоль/мин озона). Скорость смеси 700 мп/ /час. Врем  пребывани  раствора дифенилмегилового эфира 7jft-(D - е.-трет-6утилоксикарбониламино-«|С-фенилацетиламино )-3-метиленцефам-4сх1-карбоновой кислоты в реакционной трубке 15 сек. Реакционный раствор, содержащий озонид, непосредственно ввод т в сосуд с раствором диметилсульфида в метиленхлорице , пока не образуетс  избыток 5% диметилсульфида; затем сосуд замен ют другим. Получаемый раствор дифенилметилового эфира 7j8 -(D -oi-трет-бутипоксикарбониламино-«| (.-фенилацетиламино)-цефам-3-он- 1г -карбоновой кислоты упаривают в вакууме при 35°С, как в примере 4, раствор ют остаток в метаноле и обрабатывают его раствором диазометана в диэгиловом эфира. .Получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7 6-( Р-oi -трет-бутнлоксикарбонипамино-ci-фенилацетиламино )-3 цефем-4-карбоновой кислоты.

21 идентичный продукту, синтезированному в примере 4. Пример 11. Смесь 5 г дифенипмети пового эфира 3-метипен-7;6-(D-оС-трет-бутипоксикарбониламино- о(-фенипацетипамино)-цефам-4о -карбоноБой кислоты и 5ОО мп метиленхпорида при -70 С обрабатывают 1,15 эквивалентами озона, добавлают 2 мл диметилсупь4мда, перемешивают 1 час при и 2 час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток, соцержапшй аифенилметиловый эфир (D-сС-трет бутилоксик фбонипамино-оС -февилацетиламино) -цефам-З-он-4 -карбонс«ой кислоты раствор ют в 15О мл метанола и при 0°С добавл ют раствор диазо- -бутана в диэтиловом эфире до по влени  желтой окраски. Через 15 мин упаривают раствор в вакууме, очищают остаток препаративной тонкослойной хроматогра |ией (сипикагепь,. толщина 1,5 мм размер пластин 16 х 1ОО см) в системе то луол - этилацетат (75:25). При про влении в УФ-свете выдел ют 1,58 г дифенилметилового эфира 3-н-бугилокси-7 & -CD - ot-трет-бутилоксикарбониламинсн-оС-фенилацетнламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, i 0,35, который повторно хроматографируют на силикагеле и лиофилизируют из диоксана, W llil°, (сО ,98, хлороформ). УФ-спектр: Эйако ® - 610О). ИК-спектр, мк: 2,88, 5,63; 5,84 (плечо ), 5,88, 6,26 и 6,71. Пример 12. Раствор О,258 г 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метилен-7j6 -фенилацетиламиноаефам-44 -карбоновой кислоты в 50 мл метанола при -65°С обрабатывают озоно-кислородной смесью (2О ммоль/мин озона) до по влени  устойчивой синей окраски раствора. Реакционную смесь обрабатывают 0,5 мл оиметипсульфида, перемешивают 2О мин при -65°С и 30 мин при комнатной ; температуре и упаривают в. вакууме. Остаток, который содержит 1-окис дифенилметилового эфира 1 f -фенилацетилам ноцефам-З-он-4 -карбоновой кислоты, раствор ют в 2 О мл метанола и при О С добавл ют раствор диазометана в диэтиловом эфи ре до по влени  устойчивой желтой окраски. Выдерживают 15 мин. Выпаривают в вакууме , очищают остаток тонкослойной препаративной хроматографией и про вл ют в УФсвете . (Л 254 ммк). При элюировании н идентификации йодом Rj. О,2О, При элюированни смесью ацетон-метанол (1:1) получают 117 мl 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 ;8 -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

22 УФ-спектр:Л„о 276 ммк (t 750О). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,56, 5,81, 5,92, 6,22 и 6,67. Лл  синтеза исхопного вещества к раст вору 0,50 г дифенипметипового эфира 3-метилен-7 & -фенипацетнпаминоцефам-4-карбоновой кислоты в 5О мл метнленхлорица, охлажденному до О С, прибавл ют раствор 0,19 г 3-хлорпербензойной кислоты в 10мл метиленхлорида, перемешивают 30 мин в атмосфере азота при охлаждении льдом, разбавл ют 1ОО мл метиленхлорида, промывают 2 х 5О мл насыще1шого водного раствора бикарбоната натри , 1 х 5О мл насыщенного водного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и упар1гоают в вакууме. Остаток хроматографируют на 50 г силикагеле , элюиру  1-окись дифеннлметилового эфира З-метилен-7 -фенилацетиламиноцефам-4f -карбоновой кислоты метиленхлоридом, содержащим 3-5% ацетона, и выкристаллизо- вьгоают из смеси ацетон-диэтиловый эфиргексащт . пл. 172-175°С} 1 -68° (с-О,925, хлороформ). При тонкослойной хроматографии (идентификаци  йодом) О,25 в системе толуол-этилацетат (1:1). УФ-спектр не специфичен. ИК-спектр, мк: 2,96, 5,6О, 5,74,5,92, 6,24, 6,63 и 9,60. Пример 13. Охлажденный до -70°С раствор 8,2 г дифенилметилового эфира 7j§ -lli -,о(-трет-бутилоксикарбониламино- оС-фе-, нилацетиламино)-3-метиленцефам-4оС-карболовой кислоты в 8ОО мл метиленхлорида в течение 34 мин обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,49 моль/мин озона), добавл ют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1 час при -70°С и 2 час при комнатной температуре. После упаривани  в вакууме масл нистый остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 1 Jit -(D - об-трет-бутилоксикарбониламино-о (.-фенилацетиламино)-цефам-3-он-4Г-карбоновой кислоты, раствор ют в ЗОО мл бензола, добавл ют 3,28 г 1-этил-3-(4-метилфенил)-триазена, в течение 1 час кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота и упаривают в вакууме . Остаток хроматографируют на 36О г силикагел , 3,42 г аморфного дифенилметилового эфира 3-это11Си-7 6 -(D - о(-треР-бутилоксикарбониламино-о{-фенилацетиламино )-З-цефем-4-карбоновой кислоты элюируют смесью толуол-этилацетат (4:1). В системе толуол-этилацетат (3:1) ,28. УФ-спектр, Л„ (еХммк: 258 (70ОО) 264 (69ОО). ИК-спектр, мк: 2,96, 5,64, 5,9О, 6,28 и 6,73. Пример 14. Смесь 15 г аифенипметилового эфира З-метипеи-7 -(D- -тpeт-бyтипoкcикapбoнипaминo-оС-фенипацетипамино )-аефам-4(1С -карбоновой кислоты в 150О МП метипенхпорида в течение 62 мин при -65°С обрабатывают озоно-киспородной смесью (0,5 ммоль/мин озона), при-70°С добавп ют 8,7 г диметилсупьфида, перемешиваю 1 час при -70°С и 2 час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток , содержащий сырой дифенилметиловый эфир 7jS-(D - ci-трет-бутилоксикарбокипамиHO-oi -фенилацетиламино) -цифам- 3-он-4|р -ка боновой кислоты, раствор ют в 35О мл бензола , добавл ют 11 г 1-бензил-3-(4-метиленфенил )-триазена и затем кип т т 4 час с обратным холодильником. После охлаждени  промывают 1ОО мл 2 н.сол ной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 65О г силикагел , элюируют толуолом, содержащим 15% этилацетата, 15,33 г однород ного по данным тонкослойной хроматографии амортного дифенилметилового эфира 3-бензилокси-7 -(D -oi-трет-бутилоксикарбониламино- оС -фенилацетиламино) - З-цефем-4-карбоновой кислоты; при про влении йодом I.fo -,34 в системе толуол-этипацетат (3:1), обЗ| +7+1° (с - 0,97, хлороформ); УФ-спектр, (. (),ммк: 258 (68ОО), 264 (6800), 283 (6300). ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,88, 6,26 и 6,72. Пример 15. Раствор 1,59 г дифенилметилового эфира 7;б -(5-бензоиламино- 5- дифенилметоксикарбонилвалериламино) - Зт-метиленцефам-4« -карбоновой кислоты в 15О мл метиленхлорида охлаждают до -7О°С и -при сильном размешивании в течение 763 сек обрабатывают озоно-кис лор одной смес:ыо (0,2 ммоль/мин озона) и затем 1 мп диметилсульфида . Перемешивают 5 мин при -7О°С . и ЗО мин при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток со держащий дифенилметиловый эфир 7 -(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино )-цефам-З-он-4 с-карбоновой кислоты, рествор ют в 4О млметанола,, охлаждают льдом и добавл ют раствор диазометана в диэтиловом эфире до по влени  желтой окраски. Р еакционную смесь упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на 1ОО г силикагел  и элюируют 650 мг аморфного дифенилметилового эфира 7Д-(5-бeнзoилaминo-5-дифeнилмeтoкcикapбoнилвaлepилaминo )-3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты смесью толуолэтилацетат (1:1), Rj О,45, .тр,Лца,с С)) ммк: 258 (плечо, 745О), 264 (7050) и 268 (67ОО). ИК-спектр, мк: 5,65, 5,78, 6,03, и 6,64. Лл  получени  исходного продукта раствор 50 г натриевой сопи цефалоспорина С в 150О мл 1О%-ного водного раствора калий дигидрофосфата разбавл ют 120О мл ацетона и при добавл ют 21 г бензоилхлорида . Перемешивают 30 мин при и 45 мин при 2О°С, поддержива  посто нным рН 8,5 добавлением 50%-ного водного раствора трифосфата кали , упаривают в вакууме примерно наполовину, промывают этилацетатом, подкисл ют 20%-ной фосфорной кислотой до рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, упаривают в вакууме, перекристаллизоБывают остаток из ацетона и выдел ют N -бензоилцефалоспорин С, т. пл. 117 119°С; R{ 0,37 в системе н-бутанол-уксусна  кислота-вода (75:7,5:21) и R 0,08 в системе этилацетат-пиридин-уксусна  кислота-вода (62:21:6:11). Раствор 4,7 г -..N -бензоилцефалоспорина С в 85 мл 0,5 М водного раствора калий дигидрофосфата и 9 мл диметилформамида вместе с 4,7 г амальгамы алюмини  перемешивают 45 мин при рН6,0 и температуре 45°С, поддержшш  рН посто нным добавлением 2О%-ной фосфорной кислоты. Добавл ют 10О г льда, наслаивают холодным этнпацетатом и довод т рН до 2,0 добавлением концентрированной фосфорной кислоты. Смесь насыщают хлоридом натри , отдел ют органический слой и промывают водную фазу два раза этилацетатом. Промытые насыщенным раствором хлорида натри  и высушенные над сульфатом натри  соединенные органические экстракты упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, медленно разбавл ют 15 мл смеси этиловый эфир - гексан (2:3). выдерпри -5°С, фильтруют, кристалживают 2 час „изуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир (1:4) и получают 7fi-(5-6eH3OwnaMKHo-5-карбоксивалериламино )-3-метиленцефам-4сС -карбоновую кислоту, т. пл. 82-89°С (разл.); RI 0,53 в системе н-бутанолуксусна  кислота-вода (75:7,5:21) и Rj 0,08 в системе этилацетат-пиридин-уксусна  кислота-вода (62:21:6:11). Лл  получени  амальгамы алюмини  смесь 3,3 г зерненого алюмини  и 100 мл 50%ного водного раствора гидроокиси натри  встр хивают 30 сек, декантируют, промывают 3 X ЗОО мл воды.Остаток в течение 3 мин обрабатывают 130 мл 0,3°о-ного водного раствора хлорида ртути (11 ) и промывают 3 X ЗОО мл воды. Всю обработку повто ).S р ют еще один раз и всю 1мапьгаму алюмитга  три раза промывают тетрагицрофураном. Лл  перевоаа продукта в реакционный сосуа примен ют -- 15 мп этипацетата. К раствору 2,3 г (5-бензонпамино-5-карбоксивалерипамино )-3-метипе1Швфам -4вС-карбоноБой кислоты в 25 мп диоксана Б течение Ю мин по капл м побавп ют раст вор 2,5 г дифенипаиаэометана в 1О мп н- пентана. Перемешивают ЗО мин при комнатной температуре, разлагают избыток цифенип диаэометана несколькими капл ми лед ной уксусной кнспоты и упаривают в вакууме. Остаток хроматограф1 руют на 80 г сипикаге п , эпюнру  цифенипметнновый эфир 7fl-(5-бензоилпмнно-5-аифв тпметоксикарбонипваперипамино )-3-метилцефам-4е -карбоновой кислоты смесью топуоп-этипацетат (3:1), кристаллизуют его из смесн метипацетатцикпогексан , т. пл. 18O-181°Cj Rj 0,24 в системе топуоп-этипацетат (2:1). УФ-спектр не соаержит характерных полос погпощшгн . ИК-спвктр, мк: 5,66, 5,76, 5,95,6,03, 6,64 и 6,7О. Пример 16. Охлажденный до 0°С раствор 0,400 г пифенилметипового эфира 7/i-(D «С-трет-бутилоксикарбониламино-ot-феш1пацетиламино )-3-метиленцефам-4оС-ка1 боковой кислоты в 4О мп метил енхпорида в, течение 3,6 мин обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,21 ммоль/мин озона), затем добавл ют 0,5 мл диметилсупьфида и упаривают в вакууме. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7y3-(D-ot-тpeт-бyтйлoкcикapбoкилaминo-oC-фeнидaцeтилaминo )-цeфaм-3-он-4 -карбоновой кислоты раство р ют в 10 мл метанола добавл ют раствор диазометана в диэтиловом эфире до по влени устойчивой желтой окраски, упаривают в вакууме и очищают остаток препаративной тонкослойной хроматографией в системе толуолэтилацетат (1:1) при идентификации УФ-излучением ( Д 254 ммк). Выдел ют смесь 48 мг дифенилметилового эфира (D-Л-трет-бутилкарбониламино-оС-фенилацетилами но) - 3-метипенцефам- 4 ot -к арбонов ой киспоты и ЗО мг дифенипметилового эфира - (D - еС -трет-бу тилоксикарбониламино- вС-фе1Шлацетиламино )-3-метокси-2-цефем-4сЛ-кар боновой кислоты, R. 0,55, затем 168 мг дифенилметилового эфира (В-tf -тpeт-бy тилoкcикapбoнилaминo-oC-фeнилaнeтилaмйнo -3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты, RJ 0,45, и смесь 32 мг ift -окиси диметилфенилового эфира 7fi -(D -о(-трет-бутилоксикарбошшамино-с -41енилацетиламино )-3-метокси-це4 ем-4-карбоновой кислоты, R« 0,17, и 12 мг 1Ы-окиси, R 0,О7.

Claims (2)

1. 26 Вместо аифе тпметилоно10 эфирн /-() -С.-трег-бутипоксикарбоиипампж- - c.-4e}ii.nцетипамино )-3-метнле11цефам-4о( -карбслюной кислоты в качестве нсхопногс продукта можно примен ть 4-нитробензнповый или 2,2,2-трихпорэтиловый эфир 7 -(D - о(,-трет-бутилоксикарбониламино )-.о. -фетшацетиламино)-3-метиленцефам-4сС -карбоновой кислоты, которые можно получать при обработке натриевой сопи 7j6-(D-rf-трег-бутилоксикарбонипамино-е1-фенипапетиламино )-3-метиленцефам-4оС-карбоновой кислоты 4-нитробен-, эипбромидом или при обработке смешанного ангидрида (-D- -трет-бутипоксикарбонипамино- сХ-фенилацетиламино)-3- -метиленцефам-4оС-карбоновой кислоты ..,2,2-трихлорэтанолом, и через 4-нитробенлиповый эфир (D-оС-трет-бутилоксикарбонипамино-сС-фенил ацетиламино)-цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты ипи 2,2,2-три- хпорэтиповый эфир -(D -d-трет-бутилоксикарбонипамино-о (.-фенилапетипамино)-цефам-3-о -45 -карбоновой кислоты можно синтезировать 4-нитробензиповый эфир 7j6-(D-od-трет-бутилоксикарбонипамино-оС-фенил- ацетила1Мино )-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или 2,2,2-трихпорэтиловый эфир 7 -{D - оС-трет-бутилоксикарбониламиHo-ct -фенил ацетиламино)-3-метокси-З-иефем-4-карбоновой кислоты. Пример 17. К раствору 0,25О г соли 4-метилфенилсульфоновой кислоты с дифенилметиловым эфиром 7 -цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты, наход щейс  главньШ образом в енольной форме 4-метилфенилсульфоната дифенилметилового эфира 7у6 -амино-З-цефем-З-ол-4-карбоновой кислоты, в 1О мл метиленхлорида добавл ют 0,06 3мл триметилхлорсилана и 0,044 мл пиридина. перемешивают ЗО мин при комнатной тектературе , охлаждают до О°С, добавл ют О,О88 мл пиридина и 0,О92 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты, выдерживают 1 час при О С и 1 час при комнатной температуре, разбавл ют 5 мл смеси-диоксан-вода (1:1) и перемешивают 1О мин. Разбавл ют 5О мл метиленхлорида, промывают органическую фазу насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и упаривак т в вакууме. Остаток хро матографируют на силикагеле, элюиру  138 мг дифенилметилового эфира -фениладетиламинодефам-3-он-4 -карбоновой кислоты метипенхлоридом. системе этипацетат-пиридин-воца (85:1О:5) R, О,55. УФ-спектр: Л, 283 ммк ( & 4-ЮО). ИК-спекгр, мк: 2,94, 5,12, 5,77, 5,93, 6,21 и 6,63. Пример 18. Аналогично примеру 17 получают дифенилмегиловые эфиры 7 - (D - оС-грет-бутилоксикарбониламино-с{-(К -ацетиламино)-цефам-3-он-4 J -карбоновой кислоты, гае R - 4-оксифенил, 2-тиенил, 3-тиенип, 2-фурил, 4-исзотиазопип, 1,4-циклогександиенил , 1 -(1)-ацетиламиноцефам -3-он-4 Р-карбоновой кислоты, где R 2-тиенил , 1-тетразопил, 4-пиридилтио, 4-ам нопиридиний и 7 -ID-с(-{2,2,2-трихпорэтоксикарбонилокси )- еС-фенилацетиламиноЗ -цефам-3-ОН-4У -карбоновой кислоты, Пример 19. Раствор О,4ОО г дифенипметилового эфира 7;6-(D-о -трет-бутилоксикарбониламино-Я-фенилацетиламино ). -З-метиленцефам-4 Л-карбоновой кислоты в 40 мл метиленхлорида при 30°С обрабатывают озоно-кислор одной смесью до израсходовани  0,675 ммоль озона, перемешивают ЗО мин с водным раствором ЗОО мг йоди да кали  и 1 мл уксусной кислоты, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха при 35°С. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир (--л ч-трет-бутилоксикарбониламино- d. -фенилацетиламино )-цефам-3-он-4г -карбоновой кислоты, раствор ют- в 50 г л метанола, при бавл ют раствор диазометана Б диэтиловом эфире до по влени  устойчивой желтой окрас ки и выпаривают в вакууме при ч35 С. О,1 г остатка хроматографируют в системе этилацетат-толуол (1:1) и получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7 -(3 -э(.-трет-бутилоксикарбониламино-оС-фенилацетипамино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, , 5 который идентичен продукту, полученнок у в примере 4, и дифенилметиловый 1 - (D -ot-трет-бутилоксикарбоннламино-е -фенилацетиламино ) - 3-метилендефам-4оС -карбоновой кислоты, Rj -vO,6. П р им е р 20. Раствор О,4ОО г дифенилметипового эфира 1 -( - о -трат-бутипоксикарбонипамино-а (,-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4с|6 -карбоновой кислоты в 4О мл метанола охлаждают до О°С, при 0°С обрабатывают озоно-кислородной смесью до израсходовани  0,773 ммоль озона. После прибавлени  избытка сернистой кислоты Тполучена насыщением воды двуокисью серы) выпаривают досуха в вакууме при - 35°С. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир - (D- ct-трет-бутипоксикарбонипамино- , -р(-фенилацетиламино)-дефам-3-он-4Х--карбоновой кислоты, раствор ют в 5О мл метанола , прибавл ют раствор диазометана в диэтиловом эфире, как в примере 19, и выпари вают в вакууме при 35°С. О,1 г остатка хроматографируют в системе этилацетат-топуол (1:1), причем с R -vO.S получают дифенилметиловый эфир З-метокси-7/i-( D-oC-тpeт-бyтипoкcикapбoнипaминo-ot-фeнилaцeгилaминo )-3 цeфeм-4-кap6oнoвoй кислоты , который идентичен продукту, полученному Б примере 4, и с R vO,6 получают дифенилметипоБый эфир 7J5-(D-o(-тpeт-бyтипoкcикapбoнилaминo- 7C фeнилaцeтипaминo )-3-мeтилeнцeФeм-4oC-кapбoнoБoй кислоты. Метанольный раствор после озонировани  можно Босстан ливать водородом в присутствии катализатора (палладий на угле) при комнатной температуре. После отделени  катализатора провод т ту же обработку, что и Указано выше. Получают идентичные резульУказанный метанольный раствор можно почти полностью освободить от метанола при . в вакууме. К остатку прибавл ют пед ную уксусную кислоту и акнк перемешиают при комнатной температуре до полного восстановле1ш  озоннда. Раствор фильтруют, выпаривают в вакууме и метилируют остаток, как указано выше, получают те же самые депевые проаук1ы. Формула изобретени  1. Способ.получени  производных 1ft-аминоаефам- 3-он-4-карбоноБой кислоты общей формулы / «т-Г , , де R - водород или группа, защищающа  миногрутшу;, и R - водород или ацил, ли RJ и Rg BM(jCTe - двухвалентна  группа, ащищающа  аминогруппу} R, - радикал, коорый вместе с карбонильной группой бразует защищенную карбоксильную группу, ли 3-кетальпроизводных, или 1-окисей или х солей, отличающийс  то цефамсоедннение общей формулы // е щ,(, R и Rj - как указано выше, или о 1-окись обрабатывают озоно-кислородй смесью при (-9О) - 4О°С, полученный онид подвергают взаимодействию восставлением в среде разбавител  или раствотеп , с последующим выделением продук29 тов в виде кетальпроиэБодных или 1-окисей в свободном вице или в виде соли.
2. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем. что обработку озонов провод т при (-70) - 1О°С.5 3 Способ по пп. 1 или 2, о т л и ч аю щ и и с   тем, что озонид, полученный в качестве промежуточного продукта, восстановительно расщепл ют путем обработки подхоп игим замещенным этановым соединениемио 58376 О 30 например, тетрацианоэтиленом, или сульфидным соединением, например низшим диалкипсупьфидом , таким, как диметилсупьфид, органическим фосфорным соединением, таким как фосфин, фосфит или триамид фосфорной кислоты, или подход щим азотным основанием , например гетероциклическим азотным ос нованием ароматического характера, например основанием пиридинового типа, таким как пиридин.