SU455530A3 - Способ получени производных - -гидразин- -фенилпропионовой кислоты - Google Patents

Description

Данное изобретение относитс  к способу получени  иовы.ч производных L-a-гидразин-рлропионовой кислоты, обладаюши.ч физиологической активностью, в св зи с че.м они могут найти иримененне в фармацевтической промышленности и в медицине. Извест-еп способ юлучени  рацемата ироизводны .х «-гидразин-р-феиилпроп.ионовой кислоты . Предлатае.мый способ основан па толг, что D-изомер в рацемате не активен и до некоторой степени антагонистичен действию Л-изомера ,  вл ющегос  физиологически актив.иым компонентом рапемата. Предлагаемым способом мож.по иепосредствеино получать только L-изо.мер, обладаюпи-iii большей физиологической активностью по сравнению с известным рацематом, при получении п.р-оизводны.ч а-гидразиП-р-фенилпрониоиовой кислоты общей формулы I YY -fR7-VJ mrHF-NFb где и 2 водород, окси- или алкок-сигруппа , содержаща  не более 6 атомов углерод-а, фенилокси- или бензилоксигруппа; Лз ч - водород и,чи алкил группа, содержаща  до 6 атомов углерода; - водород, металл или ал.килгруппа , содержаща  до 6 атомов углерода , взаимодействием /,-пзомера соеди-нени  общей формулы П 3 4 сн-с-соон, I, HN-X- HX где имеют указанные выгие значени , X  вл етс  одной из грунн ; , S02 пли -с(Кб)2-. где Re - водород или полигалоид, с галоидирующим агентом и водным осцованием. При осуществлении предлагаемого способа исходным веществом  вл етс  а-уреидопроизвод1 ое , которое реагирует с галоидирующим

агентом и осповгпг ем. Эту реакцию, как правило , провод т п водной среде при темнературе между О-125°С, В качестве галоидирую1ЦН-Х arciiTOB могут быть ислользоваиы бром, йод, или хлор, а также хлорноватиста  кислота , гино.хлориты иделочных металлов, Л-галоидамиды , такие как N-хлорацетамид. 1 -хлорсукцниамид , Л-хлорканролактад(, Л-хлсрмочевина , ,У-хлорг |даитои1, а также Л-брам- н Л-йодные аналоги этих соединений. Все галоиднрующие агенты иснользуют в реакции с водными основани ми. В случае использоваьи  галоидируюиикх areiiTOB, нестабильных в водной среде, таких как аклилгииох.ториты, нх следует нснользовать в инертном раствори1ч 1с , таком как дноксан, гексан, хлОроформ, четыроххлорнстый углерод илн снирты, нослс ) мо1ут быть введены в реакцию водные основани .

В качестве оснований могут быть использованы гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, лаиример гидроокиси натри , , кальци , лити , рубиди , цези , бари , кроме карбонатов и других основных солен этих соединений; а также гидроокись аММОпи  и а.1ифат гческие. а эоматические и гетероциклические амины. Примерами таких аминов  вл ютс  триэтиламиИ, Л , .V-диэтиланилин, Л , Л; Л, .V-тетраэтилендиамии, пиридин, а также третичные органические амин).

П р и м е р 1.

Л. Приготовление исходного /--и-метил-цуреидо-р- (3, 4-днмет()ксифеннл) -1ФОНИОНОВОЙ кислоты.

Раствор 4 г (0,1G моль /.-а-метил-а-алапюр- (3,4-днметохснфенил)-иронионовой кислоты в au-w сол нокислой соли готов т нри растворении его в 440 Л1.Л водьгири нагревании. Раствор быстро ох.паждают до 5° С и небо,ьиЛ1Ми iio MUi5i.iH нр.чбавл ют 77,6 г (0,96 моль) цианата ка,. Тестообразную насту затем нагревают до 60 С в течение 4 час и ф гльтруют. Фильтр ох.ш/кдакгг и нодкисл ют до значени  рП 1 ко1 це 1грированной сол ной кислотой. Отфильтровывают кристаллически осадок, HipOMi Ba OT его н сушат нри 50 С, получают 34.5 г (77.44%)/-.-а-метнл-а-уреидо-р-(3,41ч СЛОТЫ . При лиметокснфенил)- 1ро ио11овой

этанол - вода иерекристаллизаци из имеюниш т. ил. 205-207°С. но |уч 1с)т иродукт. CisMii N.Oo. %; С 55,31;

Вычислено дл  Н 6,43; N 9,92.

naiUeno, %: С 55,56; Н 6,52; N 9,99.

Б. При готовлен е /--сг-метил-и-гидразин-р- (ЗД-диметоксифецил) - 1рО 1но 1овой кислоты.

К охлажде1 1к)му льдо. раствору 2.2 г (7,8 моль) 1-а-метнл-а-уреидо-р-(3,4 днметоксифенил )-ироиионовой кислоты, 1ол}чеиной но сиособу А, в 15,6 2,5 //. гидроокиси кали  ирибавл ют 13,7 мл 0,71 н. раствора гииохлорита 1га1-ри  (9,75 ммоль). Через 5 мин после того, как ирибавле 1ие закончено, раствор нагревают до 80° С в 1,5 час. По истечение этого периода времени прибавл ют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразилгидрата и i тенснвно иеремс иивают зо врем  кон,ентр)0 ;аниой сол ной кислоты. Смесь перемешивают при 80° С в течение 30 MtiH, иосле чего фазы раздел ют и водный с.той .9кстрагиру от 25 мл толуола. Водный раствор выиаривают досуха н иолучеииую с.есь солей 1астаивают с эта {олом. Сииртовой j acTBOp нейтрализуют диэтиламииом до рН 6,4 и отфильтровывают выиавший иродукт, ирс;.ывают его этаиолсл и , иолучают 1,25 г 1-а-метил-и-г1 дрази -р-(3,4-диметоксифе11ил )-.нроиио1 овой кислоты с выходом 60%. При пербкристалл изац 1и из воды иолуча 0т Иродукт с т. ил. 222-24° С.

Вычисле о дл  Cl. .л%- С 524.) И 7,40; N 10,29.

Найдено, %; С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

П р и мер 2.

A,Приготовле 1ие 1-а-этил-а-уреидо- -(3,4диметоксифенил ) -проиионовой кислоты.

К раствору 0,47 моль 1-а-этил-а-ами ю-|5 (3,4-диоксифенил)-ироииоиоБой кислоты и 600 мг бисульфита иатри  в 500 мл воды .прибавл ют 57,6 г цианата кали  и раствор нагревают до 60° С .в атмосфере азота в течеиие I час. Другую порцию 56,7 г циаиата кали  прибавл ют иосле этого и продолжают iarpeваиие еще 2 час. Продукт реакции метилиру от без выделени  следующим образом; отгон ют воду из реакционной смеси до тех пор, пока аммнак ie иерестаиет быть определимым. Остаток разбавл ют до исход1:ого объема, прибавл ют 20 мл 8 н, раствора гидроокиси кали  и охлансдают до 15° С. Раствор тщательно перемешивают в то врем , как П1рибаБЛЯ ОТ 566 мл 8 н. раствора гидроокиси кали  с такой скоростью, чтобы температура не была выи1е 20° С. Прибавление продолжаетс  около 1 час. Раствор нодкисл ют до рН 2 сол ной кислотой и выпавший иродукт отфильтровывают. После нромывк ВОДОЙ И нолучагог /,-а-этил-« реидо-р- (3,4- днметокснфепил) - пропионовую кислоту с выходом 70%- После перекристаллизации из смеси этапол - вода т. пл, 218- 220° С.

Бычислепо дл  С 4П2оК2О5,%: С 56.74; Н 6,80; N 9,45.

Пайдепо, %: С 56,71; Н 6,88; К 9,53.

B.Приготовлеиие 1-а-этил-а-гидрази -(5 (3,4-Д метоксифе.нил)-пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 7,8 ммоль 1-г..-этпл-а-уреидо-|3-(3,4-диметоксифенил)-проиионовой кислоты, полученной по способу А, з

15.6Л1Л 2,5 н. гидроокиси кали  прибазл.чют

13.7м-л 0,71 1. раствора гипохлорита иатрн  (9,75 мм-оль). Через 5 мап iocje окончани  ирнбавлсии  раствор нагревают до 80°С в течение 1,5 час, затем прибавл ют 45 мл толуола и 0,8 мл г -1дразилгидрата и смесь инте :сив 0 Перемешивают нри прибавлении 8 мл ко це 1трированиой сол ной кислоты. Смесь перемешнвают при 80° С в течен е 30 мин, затем раздел ют фазы и водный сло  экстрагируют 25 мл толуола. Водный слой выпарива от досуха и полученную смесь солей настаи«aioT с этанолом. Слнртовой раство) мептрализуют до рН 6,4 д11Э1и.1амииом и выпавпи продукт отфильтровывают, промывают этанолом н суша г, нолучают /.-и-этил-н-гидразин-р- (3,4днметокспфснпл )-нроннонОЗую кислоту с выходом ,. Ги)сле перекристаллизации из воды , иолучиот продукт с т. нл. 215-220° С.

Вычислено дл  ,, %: С 58,19; 11 7,51; N 10,44.

Найдено, %: С 58,16; М 7,60; N 10,40.

П р II м е i-i 3.

:. Приготовление метнлопого э()ира /.-(/. (3,1-;1н ;етс)ксибснз11л )-(1-.-сульфам 1лаланина.

В pacTBOj) 239 г (0,1, О моль L-a-(3,4-диметоксиоснзил-алаиина в 500 мл метанола ввод т азлобразны хл;)рнст1 1Й водород до дости/ке; м  точки иасыи1еи;1  нри 20° С. Смесь 42 час иереме;лива1от ири комнатной те.мпературе , затем конце1 трируют досуха в вакууме. К растворенному в метаноле остатку прибавл ют при охлаждении 101 г (1,0 моль} триэтиламина и 96,1 г (1,0 /олб) сульфамида. Смесь ири перемешпвапии медленно нагревают с обратным хо.тодильииком, выдерживают 18 час и концеитрируют досуха в вакууме. Остаток нерекристаллизовывают из смеси метанол/вода, ири этом метиловый L-a-(3,4димeтoкcибeнзил )-u-.V-cyльфa.иlлaлaiппIa.

Б, Приготовление L-«-(3,4-диметоксибеизил) -а-гидраз гннроиио11ово1 1 кислоты.

К охлаждаемой льдом с.месн 160,2 г (0,5 моль эфира, иолучепного иа нредыдуще стадии , в 600 мл 2,5 н. гидроокиси кали  прибавл ют 892 мл ( моль} О, 71 и. гииохлорита иатри . После 5 мин и-ри О-5° С смесь ири иеремешиваиии ;1агревают до 80° С и выдерживают 1,5 час при этой температуре. После этого смесь охлаждают до 35° С ирибавл ют 2 л толуола и иодкисл ют смесь концентрироваиной сол ной кислотой до рП 2. Смесь перемеша1вают еще 0,5 час, раздел ют фазы и промывают Водную фазу 0,5 л толуола. Водную фазу досуха концентрируют в вакууме и остаток обрабатГ)1вают этанолом и сушат, получают Lа- (3,4-диметоксибензил) - а -гидразиппропиоиовую кислоту.

В. Приготовление /--а-(3,4-диоксибеизил)-аГИ Д р а 3 и н П:р о П« 0« о в о и к и с ЛОТ Ы.

L-a-(3,4-ди1метоксибензил)-а-гидразинпропиоловую кислоту раствор ют в 150 лгл концентрированной сол ной кислоты и нагревают в запа нной трубке при 120°С в течение 2 час. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачивают этанолом. Гидразинова  кислота осаждаетс  нри прибавлении диэтиламина до рН 6,4 смесь фильтруют , осадок промывают этанолом и сушат. Перекристаллизаци  ИЗ воды, содержащей незначительное количество бисульфита натри , приводит К конечному продукту.

П р имер 4.

А. Приготовление L-a- (3,4-диметоксибензил) -a-N-аминометилала.нина, гидросульфата,

116,65 г (0,5 уКОтгь) метилового эф.ира L-a (3,4-диметоксибензил)-а-аланина из примера 3

И 116,бог iO,80o -WO.Jt.) сульфата метилепдиами .на г 1 л диметилс} льфоксида иагревают при 90-95° С в течен 1е 6 час при перемешивании . Смесь охлаждают до комнатной температуры , раз-бавл ют равным объемом диоксаиа и фильтруют. Осадок промывают диоксаном к сушат, получают г дросульфат метилового эфира L-va-(3,4-димeтoкcибeкзил)-a-N-aмlИiOметилала 1ипа ,

Б. Приготовлеппе L-a-(3,4-дпмeтoкcибeliзил ) -а-гидразинпропиоповой кислоты.

70,1 г (0,2 моль} соли эфира из предыд и;ой стадии смешивают с 0,5 л п постеие ; Ю при охлаждении до О-5° С и перемеи1иваНИИ ирибавл ют 21,2 г (0,4 моль} метокс;чда натри . После ио,тучасового перемешивани  ири О-5°С прибавл ют 22,8 г (0,21 моль} третбутилгипохлорита нри охлаждении до О-5С и непрерывном перемешивании. Смесь при 0°С выливают при перемещиваиии В 10%-ную гидроокись иатри  (300 л/л). Смеси дают нагретьс  до комнатной телгпературы при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, :пока жидкость не разделитс  иа два сло . Раздел ют слой, водный слой промывают бензолом, затем подкисл ют при охлаждении добавлением 6 н, сол ной кислоты . Продукт отдел ют фильтрованием, промывают и сушат, перекристаллизаци  из смеси метапол-вода ир.иводит к L-a-(3,4-димeтoкcибeIlЗ Iл ) -а-гпдразинпроиионовой кислоте.

В. Приготовление L-a-(3,4-диoкcибeнзил)-агпдразпппропиоповой кислоты.

Кислоту, получепную в предыдущей стади,ч, деметилируют, как описано в примере 3,

П р и мер 5,

Л. Приготовленне L-4-(3,4-димeтo,кcl бeнзил )-4-метилтиогидаитоииовой кислоты.

К раствору 100 г (0,47 моль) L-a-мeтил-(3,4диоксифег1ил )-аланина и 0,6 г бисульфита патрп  в 500 мл воды ирибавл ют 69,0 г (0,71 моль) роданистого кали  и раствор нагревают 1 час ири 60°С в атмосфере азота. Прибавл ют другую порцию в 69,0 г рода 1истого кали  и продолжают нагревание еще 2 час. Смесь дистиллируют до тех нор, нока не перестанет ощущатьс  запах а-ммнака. Остаток разбавл ют до нервоначального объема водой, прибаВл ют 20 л(л 8 и. гидроокиси кали  и смесь охлаждают до 15° С. Смесь хорошо перемешивают с 566 мл 8 и. гидроокиси кали  и 376 мл диметилсульфата (3,6 моль) прибавл ют с такой скоростью, чтобы температура смеси бькта ниже 20С. После 0,5 час дополнительного перемен1 1Ба П1  смесь экстрагнруют эфиром дл  удалени  незначительных количеств гидантол .

Водный слой нодкисл ют до рП 2 концентрированной сол ной кислотой и фильтруют смесь. Осадок промывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают, нолучают L-4-(3, 4диметоксибсизил ) - 4 - метилтиогидаитоиновую кислоту.

Б. Приготовление L-a-(2,4-димeтoкcибeнзил) -ц-гидразиипропионовой кис,1оты. К .ххлаждае.моп льдом смесн /4,6 г (0,2,-:) моль) гидамтоиновой кислоты в 500 мл 2,5 м. гидроокиси кали  прибавл ют раствор 440 мл 0,71 и. (0,312 моль) гипохлорита натри . Через 5 мин после окончани  прибавлени  раствор иагревают до 80° С в течение 1,5 час. После этого п эибавл ют рав)ый объем толуола и 24 M.I 85%-иого гидразилгидрата и смесь интенсивно псргмсшивают при нрибавлснии 257 мл концентрированной сол ной кислоты. Смесь 0,5 (ОС неремешивают при 80° С, раздел ют фазы и водный СЛОЙ промывают 500 мл толуола . Толуольный слой содержит 3,4-диметоксифенилацетон и продукты его конденсацин. Водный слой упаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают гор чим этанолом. Сннртовой раство-р нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламином и вьгпавший продукт отдел ют фильтрованием, промывают и сушат на воздухе . Сырой материал лерекристаллизовывают из смеси метанол- вода, получают при этом /.-а- (3,4-диметоксибензил) -а-гидразин.нронноновую кислоту. В. Приготовление L-a-(3,4-диoкcl бeнзил)-aгидpaзинпpoниoнoвoй кислоты. Кислоту, полученную в предыдупдей стадии, деметилируют, как описано ранее, получа  при этом желаемое соединенпе. П р и м е р 6. А. Приготовле-ние метилового эфира L-a (3,4 -диметоксибензил)-а-Л-(аминогексафторизопропил )-аланина 126,65 г (0,5 моль) метилового эфира L-a-(3,4-диметоксибензил)-а-аланина , нолученного как в примере 3 и 82,5 г (0,5 моль) гексафторизопропилиденимина в диметоксиэтапе нагревают при 60-65° С в течение 0,5 час. Смесь досуха концентрируют в вакууме и остаток нерекристаллизовывают из смеси метанол - вода, получа  при этом метиловый эфир L-a-(3,4-димeтoкcибeнзил)-a-N (аминогексафторизонропил) -аланина. Б. Приготовление L-a-(3,4-димeтoкcибeпзил) -а-гидразинпропионовой кислоты. К охлаждаемой льдом смеси 83,67 г (0,4 моль) замещенного аланина, полученного в предыдущей стадии, в 480 мл 2,5 н. гидроокиси кали  прибавл ют 705 мл (0,50 моль) 0,71 к. гипохлорита натри . После 5 мин при О-5°С смесь нагревают при перемешивании до 80° С и при этой температуре выдерживают 1,5 час. Затем смесь охлал дают ирнме1 )но до 35° С, подкисл ют до рН 2 и снова нагревают нри80°С и неремешивании 1,5 час. Смесь охлаждают до комНатиой температуры , носледовательно экстрагируют двум  равными объемами толуола. Вод.ную фазу концентрируют досуха в вакуу,1е н вьицелачнкают остаток этанолом нрИ температуре кипени . Устанавливают рН этанолыюго экстракта равным 6,4 добавлением диэтнламина н отфильтровывают остаток. Промывают его этанолом и сушат, получают сырую L-a- (3,4-диметокснбензил )-а-гидразиннрониОН-овую кислоту . Сырой материал иерекристаллизовывают из смесн метанол-вода. В. Г1рн -огов.ле11ис L-a- (3,4-диоксибензнл) -а1ИДраЗ П:;риН . КИС.ЮТЫ. Кислоту, нолучеиную к предыдущей стадии, деметилируют, как описано занее, дл  нолучеjiHH желаемого продукта. П р п м ер 7. Приготовление /.-а-(3,4-Д11бсм1зилокси)-а-ме нлфеннлалаппна. 238,24 г (1,0 моль) сесквнгндрата /.-(-метилД юкснфенилаланина обрабатывают 2,5 л толуола н смесь подвергают азсотро:п1ой нерегонке . Отдел ют воду, а толуол возвран1,ают в сосуд дл  нерегонкп с номони о вод ного сепаратора . Когда ВОДЬ больню уже не отдел етс , с.месь досуха к()нце1 три)уют в . Остаток помещают в 2 л метанола, охлаждают до 5-10°С, через раствор нронускают сулой хлористый водород до .насыщени  раствора . Смесь оставл ют па 42 час при комнатной температуре, затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток помендают в 2 л метанола и 1гри нере мешиванни н охлаждении прибавл ют 167,4 г (3,1 моль) метнлата натрн . Прнбавл ют нри перемешивании 233,2 г (2,0 моль) хлористого бензола и кип т т смесь с обратным холодильником в течение 4 час. Прибавл ют воду, смесь сильно ноД1иелачивают (рН 12) гидроокисью натрн  и 2/ot кип т т с обрат1 ым хо.юд.ильинком. ) jiepci-oн ют до тех пор, пока пс будет нолпостг о удален метанол. Остаток охлаждают до 35° С, подкисл ют концептрпровапной сол ной кислотой до рН 2,5 и фильтруют. Сырой продукт промывают водой, сушат и нерекрнсталлизовывают из смеси вода-метанол, нолучают L-a-(3,4-дпбензилокси)-а-метилфеннлаланин. 205,7 г (0,5 моль) аминокислоты, нолучс: ной в предыдущей стадии, раствор ют в 2 л метанола и при охлаждении до 5-10°С через раствор до Насыщени  нропускают сухоп хлорнстый водород. С.месь оставл ют нрн J«)Mпатной те.мпературе на 42 час и затем досуха концентрируют в вакуу.ме. Остаток смешивают с 5 л эфира и при пере.мешнвапнн ирибавл ют 32,6 г (0,5 мол) триэтиламина дл  выделени  а.мипокислоты из ее сол нокислой солж Смесь фильтруют, промывают эфиром п дл  следующей стадии разбавл ют эфнр;).м до 10 мл. К хорошо охлаждаемому (-25°С) пиридину в количестве 500 мл прибавл ют при иереме1нивапии 131,4 г (1,0 моль) хлорал . В смесь перегон ют лри -78° С 20,8 лгл аммиака, нотам поддерживают температуру от--25 до -30° С, Реакционную смесь нагревают до ком 1атной температуры, присоедин ют конденсатор (о.хлаждаемый водой), с.месь нагревают до те.мпературы киненп  и дистиллат, который скапливаетс  в коиденсаторе, перегон ют в перемешиваемый эфирный раствор метилового эфира L-a-(3,4-дибeнзилoкcи)-a-мeтилфe;lилаланина , охлаждаемый на бане с ацетоном и сухим льдом. Эфирной смеси дают агретьс  до комнатной температуры нри неремеп1ивании, затем ее

KOiiueiiT)ii nioT досуха при перегонке. Остаток кр11сг;1:,чпз}ют из мет  пола, получают етпловыи эфир L-a- (3,4-днбеизплокснбе11зил) -U-.V- (амииотрпх.юэтил) -аланина.

Прнготонлеппс /-.-а-(3,4-дибеизплокспбепзнл) -и-гидразп11про.1иоповоп кислоты.

К 55,10 г (0,1 моль эфпра, получеппого в предыдущем стадии, в 0.5 л бензола постепенно прибавл ют при О-5° С 11,4 г (0.105 моль) третичпобутилгинохлорпта. Смесь при перемешиваппп нагревают до 25°С н выдерживают нрп iroii TeM:iei)aType и перемепшванпп в течение 2 час. Смесь выливают нри пере.ме1ппвании в 150 мл 0%-11он гидроокиси натри  ирп 0°С. Смеси дают нагретьс  до комнатной темнературы н продолжают пенре1)ыв:1о нере.меП1пвать до тех нор, нока жидкость не разделитс  па два ело . Слоп раздел ют, водный слой пром1 1вают бензолом, затем подкпсл ют, добавл   О п. сол ную кислоту. Продукт отде .1Я10т (|)и,1ьт)овапием, промывают, сушат, нерекристаллизовывают из воды, иол)чают -L-a (3,4 -дибензилоксибепзил) - а- гпдразиппронионовую кислоту,

Прпгоювлеппе А-«-(3,4-дпо:чС 1бензил)-(/.-г11Дразинпронионово кпс.юты.

Кислоту, по.тучеипую в нредыдуихеГ стадии, дебензилируют, как было описано д.т  деметп .щропани , по, целевой продукт.

П р е д м е т и з о б ) е т с i ii  

Способ п(),-1ученн  иропзводш х 1-а-гид)а31П1-р-феп;1Лиропи (1Новоп кислоты обн1ей фор:1| лы I

Кз В,4

I

СН-С-СООР.5

HN-WH2

I

где RI

-2 - водород, окси- или алкоксигруппа , содержаща  «е более 6 ато .мов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа;

Кз Ki - водород или алкилгрулпа, содержаща  ие более 6 атомов углерода,;

As - водород, атом металла или алкилгруппа , содержаща  не более 6 атомов углерода,

отличающийс  тем. что /,-изомер соединени  общей формулы 1

Кз 4

CH-C-COORs Н -Х-ТЯНл

П

где нмеют указапные выше значени ; .-грунна-С-, SOa или-C(R5)2, где Re-

S водород НЛП нолпгалоидалкпл,

подвергают взаимодействию с галоидируюIinM агентом н водным основанием с последуюпи1м выделеп;1с  целевого продукта из: естны .1 способом.

Приоритет по нрнзпакам:

18.12.69прп RI и водород, океи- или а,1;;окс1 групна, со.)жаща  пе бо,тее 6 атомов ,гле1)ода. феннлокеп- пли бензплокслгруппа;

, - 150ДО)ОД;

Rj - .,)д ;|л;1 алкплгруппа. содермуаща 

не более 6 атомов хглерода; /Y- - вод(|род;

25.03.70лрн - ллкилгруппа. еодержапит  i:e более ( .то.мо:; уг,терода.

npHopiiror c;) за вке Ло 1600685/23-4, 13 KOTiipoii выделена пасто н1а , где - ;ггом мет;лла плп алкнлгрупна, содержаща  не 6f, (i атомов углерода, псчпсл ть от 1712 70 г.