PL97087B1 - Sposob wytwarzania pochodnych kwasu l-alfa-hydrazyno-beta-fenylopropionowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu L-a-ihydrazyno-0-fenylopro- pionowego.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie¬ znane dotychczas zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach we¬ gla, fenyloksylowa lub benzyloksylowa, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, atom wodoru, atom metanolu lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wejgla, sa cennymi srodkami lecz¬ niczymi. iRacematy kwasów hydroksyfenylo/propionowyoh podstawionych w pozycji i ich estry sa znane jako silne inhibitory dzialania dekarboksylazy u ssaków (Sletzimger, "Journal of Medicinal Ohemistry", 6, 101 (1963) i Porter, "Bioohemical Pharmacology", 11, 1067 (1962). Takie zwiazki znalazly zastosowanie jako srodki lecznicze.Stwierdzono, ze D-izomer mieszaniny racemicz- nej jest nieaktywny, a nawet w pewnym stopniu przeciwdziala dzialaniu L-izomeru, który jest. ak¬ tywnym skladnikiem mieszaniny. Na podstawie pewnych testów stwierdzono, ze L-izomer jest je¬ dynym skladnikiem aktywnym racematu, nato¬ miast D-izomer jest nieaktywny. Inne testy wy¬ kazaly, ze D-izomer .przeciwdziala i zmniejsza dzialanie L-izomeru. Celem wiec wynalazku bylo otrzymanie czystego L-izomeru, który okazal sie duzo silniejszym inhibitorem dzialania dekarbo¬ ksylazy nie dotychczas znane zwiazki.Zahamowanie dzialania dekarboksylazy u ssa¬ ków jest wazna czescia dzialania fizjologicznego wielu typów farmaceutyków, oo zilustrowano na przykladzie leczenia choroby Parkinsona przy uzy¬ ciu L-dopa. Zwiazek ten zuzywany jest zarówno w mózgu jak i w obwodowych czesciach ciala, ale pozadane jest by byl zuzywany jedynie w mózgu.Hydrazynozwiazki nie przechodza z krwia do móz¬ gu i dlatego inhibituja dzialanie dekairboksylazy jedynie w obwodowych czesciach ciala. Tak wiec, jezeli ^L-dopa stosuje sie wraz ze zwiazkami hy¬ drazyny otrzymywanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialanie dekairboksylazy na L-dopa jest in- hibitowane w obwodowych czesciach ciala, wsku¬ tek czego wiecej L-dopa moze byc wykorzystane w mózgu. W wyniku tego mniejsze ilosci L-rfkpa sa potrzebne do skutecznego leczenia.Zahamowanie dzialania dekarboksylazy jest rów¬ niez wazne w leczeniu zaburzen grubego jelita. U pewnych osób komórki (jelit, i byc moze i inne, przejawiaja nadaktywnosc w produkcji serotoniny z S^hydroksytryptocfianu. W wyniku takiej obfi¬ tosci seirotoniny nastepuje stale zaczerwienienie okreznicy.i usuwanie zawartosci jelit. Jezeli tego sie nie leczy, moga nastapic powazne schorzenia.Inhibitory dzialania dekarboksylazy chronia przed * tworzeniem serotoniny i dlatego mozna je stoso- wac przy leczeniu biegunki. Szczególnie korzystne 970873 d70S7 4 sa inhibitory dzialania dekarboksylazy takiej jak hyidraizynozwiazkd otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza ite, iktóre nie sa aktywne fizjologicznie w innych kierunkach.Ziwiazki otrzyinywane sposobem wedlug wy¬ nalazku hamuja nie tylko dzialanie dekarboksyla¬ zy dwuoksyfenyloalaniny, lecz równiez dekarbo¬ ksylazy lnstydyny. Tak wiec mozna je równiez uzywac jako srodki iprzeciwhistaminowe. Jak juz wspomniano, zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1.Szczególnie korzystne sa takie kwasy propionowe, w którydh w pozycji a znajduje sie atom wodoru, rodnik metylowy luib etylowy. Kwas L^a-hydrazy- no-a-wodoro lub alkilo-(3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/- -propionowy jest iaktywny przy stosowaniu go u ssaków w ilosciach od 0,05 do 100 mg/lkg/dzien.Omawiane /zwiazki mozna stosowac równiez w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli, takich jak sole metali alkalicznych i sole amonowe grup karboksylowych lub chlorowodorki, bromowodorki, siarczyny itp. grup aminowych. Korzystnie jest je¬ dnak stosowac wolne aminokwasy zamiast ich so¬ li.Sposobem wedlug wynalazku pochodne kwasu L-ia-hydrazyno-^^eny(lopiriopilonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, IR3, R4, i R5 maja znaczenie podane powyzej wytwarza sie ze zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 imaja wyzej .podane znaczenie a X oznacza grupe -iCO-, -CS-, ^S02- lub = N/R6/2, w której R6. oznacza atom wodoru lub gr.uge policthlorowco- alkilowa, przez poddanie ich reakcji ze srodkiem chlorowcujacym i zasada w roztworze wodnym.Jako substrat stosuje sie pochodna a-ureido lub o strukturze podobnej do lUreido, która reaguje ze srodkiem chlorowcujacym i zasada* Korzystnie jest prowadzic reakcje w roztworze wodnym w tem¬ peraturze 0—|125°C. Jako srodki idMorowcuijace sto¬ suje sie brom, jod lub chlor. Mozna równiez sto¬ sowac kwas ipodohlorawy, podchloryny metali al¬ kalicznych, N^ohlorowcoamidy takie jak N^ohloro- acetamid, NHohloroamid kwasu /bursztynowego, N- ohlorofcaprolaktam, N-chloixmocznik, N-chlorohy- dantoine oraz N-taromowe i N-jodowe analogi tych zwiazków. Wszystkie te srodki chlorowcujace mo¬ zna stosowac w wodnym Toztworze zasady. Jako srodki (Chlorowcujace nietrwale w srodowisku wo¬ dnym stosuje sie nadbromek pirydyniowy i alkilo- póddhloryny takie jak podchloryn Ill-rzed.-ibutylu.W tym przypadku korzystnie jest stosowac roz¬ puszczalnik obojetny taki jak dioksan, heksan, chloroform, czterochlorek wegla lub alkohol, a na¬ stepnie traktowac calosc wodnym roztworem za¬ sady.Jako odpowiednie zasady mozna stosowac wo¬ dorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych takie jak wodorotlenek sodowy, wodoro¬ tlenek ipotaisowy, wodorotlenek wapniowy, wodoro¬ tlenek litowy, wodorotlenek rubidowy, wodorotle¬ nek cezowy i wodorotlenek barowy a nie nalezy stosowac weglanów i innych soli zasadowych tych zwiazków. Mozna równiez stosowac wodorotlenek - amonowy i aminy alifatyczne, aminy aromatyczne i aminy heterocykliczne, takie jak trójetyloamina, N,N- amina, pirydyna, pikoliny, lutydyny, kolidyny i in¬ ne czwartorzedowe aminy organiczne.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 44 g (0,16 mola) chlorowodorku kwasu L^a-imetylo-a-aaiiiino-p-/3,4-(dwiuimetofcsyfeny- loy^propionowego rozpuszcza sie w 440 (ml wody la¬ godnie ogrzewajac. Otrzymany roztwór gwaltow- nie sie oziebia do temperatury 5°C i dodaje maly¬ mi porcjami 77,6 g (0,96 mola) cyjanianu potaso¬ wego. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie do tem¬ peratury 60°C w ciagu 4 godzin i saczy. Przesacz oziebia sie i zakwasza do pH=il stezonym kwa- sem solnym. Otrzymany krystaliczny osad odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°'C uzyskujac 34,5 g kwasu L- -j3-/3,4-dwumetoksyifenylo/pro(pionowego. Po rekry¬ stalizacji z mieszaniny etanol-woda otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 205—207°C.Dla /wzoru C^Hi^N^Os: obliczono: C —55,3(1; H — 6,43; N —9,92 znaleziono: C —55,56; H —6,52; N —9,99 Do roztworu 2J2 g (7,8 mmola) kwasu Lna-mety- lo-Kx-ureido-p-/3,4-dwumetoksyfenylo/propionowego otrzymanego powyzej w 15,6 ml 2,5 n roztworu wo¬ dorotlenku potasowego dodaje sie 13,7 ml 0,71 n roztworu podchlorynu sodowego (9,75 mmoli). W 5 minut po zakonczeniu dodawania roztwór ogrzewa sie do temperatury 80°C w ciagu póltorej godziny.Potem dodaje sie 45 ml toluenu i 0,8 ml wodzianu hydrazyny i .miesza sie energicznie dolewajac 8 ml stezonego kwasu solnego.Mieszanine miesza sie w temperaturze 80°C w ciagu 30 minut, a nastepnie rozdziela sie warstwy i wodna warstwe ekstrahuje sie 25 ml toluenu. Roz¬ twór wodny odparowuje sie do sucha i rozpuszcza w etanolu. Nastepnie roztwór alkoholowy zobojet¬ nia sie dwiuetyloamina do pH=6,4? wytracony osad 40 odsacza sie, przemywa etanolem i suszy uzyskujac 1,25 g kwasu L^anmetylo-a-hydrazyno-p-ZS^-dwume- toksyfenylo/Hpropionowego co daje wydajnosc ró¬ wna 60%. Po rekrystalizacji z wody otrzymuje sie produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 45 222—224°C, o i[a]D A1C1, rozt.=—24,6*0.Dla wzoru C^H^O^: obliczono: C — 512,03; H — 7,40; N — 10£9 znaleziono: C — 53,01; H — 7,46; N — 10,28 Przyklad II. Do roztworu 0,47 mola kwasu 50 L-a-etylo-ia-amino-j3-/3,4-dwiihydroksyfenylo/propio- nowego i 600 mg kwasnego siarczynu sodowego w, 500 iml wody dodaje sie 57,6 g cyjanianu potaso¬ wego i calosc ogrzewa sie do temperatury 60°C w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Nastepnie 55 dodaje sie druga porcje 5(7,6 g cyjanianu potaso¬ wego i ogrzewa dalej w ciajgu 2 godzin. Produkt metyluije sie dalej bez wydzielania z mieszaniny reakcyjnej. W tym celu oddestylowuje sie wode z mieszaniny reakcyjnej do chwili kiedy amoniak 60 przestanie byc wykrywalny.Pozostalosc rozciencza sie do poczatkowej obje¬ tosci, dodaje 20 ml 8n roztworu wodorotlenku po¬ tasowego i calosc oziebia do temperatury 15°C.Nastepnie dodaje sie 566 ml 8n roztworu wodo- 6« rotlenku potasowego i 376 ml (3,6 mola) dwume-d70S? 6 tylosaarcizamu dokladnie mieszajac. Szybkosc doda¬ wania obu .skladników równoczesnie ustala sie tak, by utrzymac temperature ponizej 20°C. Dodawa¬ nie trwa okolo 1 godzine.Roztwór zakwasza sie do pH=2 kwasem chlo¬ rowodorowym i wytracony osad usuwa sie przez saczenie. Po wymyciu woda i wysuszeniu otrzy¬ muje sie kwas L-a-etylo-a-iHeido-0-/3,4-dwunie- loksyfenylo/propionowy z wydajnoscia 70%. Po re¬ krystalizacji z .mieszaniny etanol-woda produkt ma temperature topnienia równa 016—220°C.Dla wzoru C^HgoN^s1 Obliczono: C — 564; H — 6,80; N — 0,46 znaleziono: C — 56,71; H — 6,88; N — 9,53 Do oziebionego lodem iroztworu 7,8 mmoli kwa¬ su L^a-etylo-a-ureido-j3-/3,4^dwumetoksyfenylQ/p«ro- pionowego otrzymanego powyzej w 15,6 ml 2,5n roztworu wodorotlenku potasowego dodaje sie 13,7 ml 0,7In iroztworu podchlorynu sodowego (9,75 mo¬ la) i po pieciu minutach od dodania calosc ogrze¬ wa sie do temperatury 80°G w ciagu póltorej go¬ dziny. Nastepnie dodaje sie 45 ml toluenu i 0,8 ml stezonego kwasu solnego.Mieszanine miesza sie w temperaturze 80°C w ciagu 30 minut* rozdziela sie ha warstwy i warst¬ we wodna ekstrahuje sie 25 ml toluenu. Warstwe wodna zateza sie do sucha i otrzymana •miesza¬ nine soli rozpuszcza sie w etanolu. Alkoholowy roztwór zobojetnia sie dwumetyloamina do^ pH= =6,4, a wytracony osad odsacza sie, przemywa alkoholem etylowym i suszy otrzymujac kwas L-a-etylo-ct-hydrazyno-pV3,4-dwumetoifesyfenylo/ /propionowy z wydajnoscia 53%. Po rekrystalizacji z wody otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 215-h220°C.Dla wzoru G1»H20O4Nf: obliczono: C — 58;19; H — 7,51; N — 10,44 znaleziono: G — 58^16; H — 7,60; N — 10,40 Przyklad III. Roztwór 239,0 g (1,0 mola) L-a-y8,4KJwumetoksytoenzylo/alaniny w 500 ml me¬ tanolu nasyca sie gazowym chlorowodorem w tem¬ peraturze 20°C, a nastepnie miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 42 godzin i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do .pozosta¬ losci rozpuszczonej w metanolu dodaje sie, ozie¬ biajac, 101 g mol) sulfamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie powoli, mieszajac, do wrzenia, utrzymuje we wrzeniu w ciagu 18 godzin i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i wody otrzymujac es¬ ter imetylowy kwasu L-Kx-/3,4-dwumetoksybenzylo/ /-a-N-sulfaimyloalaniny.Do ziebionej lodem mieszaniny H60,2 g <0,5 mola) tego estru i 600 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku potasowego dodaje sie 892 ml (0,625 ml) 0,7tln roz¬ tworu podchlorynu sodowego i po 5 minutach u- trzymywania mieszaniny w temperaturze 0—5°C ogrzewa sie ja, mieszajac, do temperatury 80°IC i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1,5 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine oziebia sie do tempe¬ ratury 35°C, dodaje 2 litry toluenu i calosc za¬ kwasza stezonym kwasem solnym do pH=2. Po¬ tem mieszanine miesza sie w ciagu 0,5 godziny, rozdziela sie warstwy i warstwe wodna przemywa sie 0,5 litra toluenu. Warstwe wodna zateza sie na¬ stepnie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i suszy otrzy¬ mujac kwas L- zynoprgpionowy.Tak otrzymany kwas rozpuszcza sie w 150 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i ogrzewa w zatopionej rurce w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin. Otrzymana mieszanine zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc luguje etanolem. Hydrazynokwas wytraca sie po doda¬ niu dwiuetyloaminy do pH=6,4, osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy. Po rekrystalizacji z wody zawierajacej niewielkie ilosci kwasnego siarczynu sodowego otrzymuje sie kwas L-a-3,4- -dwumetoksybenzylo/-a-hycteazynopropdonowy.Przyklad IV. Mieszanine 116,65 g (0,5 mola) estru metylowego LHx-/3,4-dwumetoksyibenzylo/-a- -alaniny, otrzymanego sposobem opisanym w przy- kladzie III, i A16,G5 g (0,805 mola) siarczanu mety- lenodrwiuaminy w 1 litrze dWumetylonsulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 90—0i5oC, mieszajac, w ciagu 6 (godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, rozciencza taka sama objetoscia dioksanu i saczy. Po przemyciu osadu dioksanem i wysuszeniu otrzymuje sie kwasny siar¬ czan estru metylowego LHa-/3,4Hdwumetoksybenzy- lo/-a-N-«ntinometyiloalaniny. 704 € (fifi mola) tej soli miesza sie z 0y5 litra ao benzenu, a nastepnie dodaje sie stopniowo 21,2 g {0,4 mola) rnetylanu sodu, utrzymujac temperatu¬ re 0—5°C i stale mieszajac. Bo pólgodzinnym mie¬ szaniu w temperaturze 0—5°C dodaje sie 22,8 g (0,21 mola) podchlorynu Illrzed.-butylowego utrzy- mujac nadal temperature 0—5°C i miesza sie da¬ lej. Calosc wlewa sie, mieszajac, do 300 ml 10°/t roztworu wodorotlenku sodowego o temperaturze 0?C, a nastepnie .pozostawia sie, mieszajac, do o- siagniecia .przez mieszanine temperatury pokojo- 40 wej. Mieszanie kontynuuje sie az ido uzyskania 2 jednorodnych warstw. Warstwy rozdziela sie, warstwe wodna przemywa sie benzenem i zakwa¬ sza, oziebiajac, 6n roztworem kwasu solnego. Pro¬ dukt saczy sie, przemywa, suszy i irekrystalizuje 45 z mieszaniny metanolu i wody otrzymujac kwas L^-/3,4-dwumetoksybenzylo/- wy. Tak otrzymany kwas demetyluje sie sposobem opisanym w przykladzie III.Przyklad V. Do 100 g (0,47 imola) Lna-metylo/ 50 /3,4-dwuhydiroksy^enylo/alaniny i 0,6 g kwasnego siarczynu sodowego w 500 ml wody dodaje 60,0 g <0,7il mola) tiocyjanianu potasowego i roztwór o- grzewa sie w temperaturze 60°C w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie druga 55 porcje 69,0 g tiocyjanianu potasowego i ogrzewa¬ nie kontynuuje sie jeszcze w ciagu 2 godzin. Mie¬ szanine destyluje sie do chwili zaniku zapachu amoniaku.Pozostalosc rozciencza sie woda do poczatkowej 60 objetosci, dodaje 20 nil 8n iroztworu wodorotlenku potasowego i calosc oziebia sie do temperatury °C. Nastepnie, energicznie mieszajac, dodaje sie równoczesnie 566 ml Sn roztworu wodorotlenku potasowego i 376 g (3,6 mola) siarczanu dwume- *5 tylu z taka szybkoscia, aby utrzymac temperatu-7 970*7 * tA ponizej 20°C. Po pólgodzinnym dodatkowym- mieszaniu .mieszanine ekstrahuje sie eterem w celu usuniecia' niewielkich ilosci hydantoiny. Wod¬ na wamstwe zakwasza sie ido pH—J2 stezonym kwa- sem chlorowodorowym i mieszanine saczy sie. O- sad przemywa sie, suszy na powietrzu i rekrysta- lizuje otrzymujac kwas L^-ZS^-dwumetoksyben- zylo/-4nmetyl©tiohydantoinowy.Do chlodzonej lodem mieszaniny 74,6 g (0,25 mo¬ la) kwasu hydantoinowego w 500 ml 2,5n asoztwo- r.u wodorotlenku potasowego dodaje sie 440 ml (0,312 mola) 0;71n roztworu podchlorynu sodowego.Po 5 minutach roztwór ogrzewa* sie do tempera¬ tury B0°C w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie dodaje sie toluen w ilosci ^#6wncj objetosci mieszaniny oraz 24 ml 85°/i wocfeianu. hydrazyny, i energicz¬ nie mieszajac, 257 ml stezonego kwasu chlorowo¬ dorowego. Calosc miesza sie w temperaturze 80°C w ciagu CM godziny, rozdziela sde utworzone warst¬ wy i warstwe^ wodna przemywa 500 ani toluenu.Warstwa organiczna zawiera 3,4^dwumetoksy£e- nyloaceton i jparoduktyj gego kondensacji. Warstwe wodna zateza sie do sucha pod zmniejszonym ci^ sniemej^ i pozostalosc rozpuszcza w goracym eta¬ nolu. Roztwór alkoholowy, zobojetnia sie do pH= =»6,4 dwuetyloamina i wytracony osad odsaczaniem przemywa t suszy na powietrzu. Surowy .produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny: metanolu: i wody otrzymujac kwas L-ct-/B^- -hyfctozyriopropionowy.. Tak otriymany kwas de- metyluje sie sposobem opisanymi uprzednio otrzy-: mujae kwas L^a-/34-dwuhydroksy1benzylo/-anhydra- zynopropionowy* Przyklad VI. 126,^65 g (0,5 mola) estru me¬ tylowego Lna-/3,4^wuinetoksybenzylo/^a-alaniny, której sposób otrzymywarlia opisano w przykladzie III i 82^5 g (0£ mola)^Js«escioffluoToizop(ropylideno- iminy w dwumetoksyetanie ogrzewa sie w tem¬ peraturze 60—65°C w ciagu Qy5ugodziny. Otrzyma¬ na mieszanine zateza sie do sucha pod zmniejszo- nytm cisnieniem i pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny metanolu i wody otrzymujac ester metylowy L^-/3,4^dwumetoksybenzytloAa-NVami- noszesciofluoroizQproylo/alarLiny.Do oziebionej lodem mieszaniny 83,67 g <0,4 mo¬ la) pochodneji alaniny otrzymanej w poprzednim etapie w 480 ml 2^5n roztworu wodorotlenku po¬ tasowego dodaje sie 705 ml (0,60 mola) 0,7in roz¬ tworu podchlorynu sodowjegO; Po 5 minutach w teimperaturze 0-^5°C mieszanine ogrzewa sie, mie¬ szajac, do temperatury 80°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie mie¬ szanine oziebia sie do temperatury okolo 35°C, za¬ kwasza do pH=2 i ponownie ogrzewa do tempe¬ ratury 80°C, mieszajac, w ciagu 1,5 godziny.Potem icalosc ogrzewa sie do temperatury po¬ kojowej, ekstrahuje kolejno dwoma równymi por¬ cjami toluenu. Faze wodna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc luguje sie wrzacym etanolem. Ekstrakt etanolowy dopro¬ wadza sie do piH=6,4 dodajac dwuetyloamine iwy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa etanolem i su¬ szy otrzymujac surowy kwas L-a-/3,4-dwumetoksy- benzyilo/-a4iydrazynopBK)piO!nowy, który rekrystaili- zuje sie z mieszaniny (metanolu i wody. Tak otrzy¬ many kwas ideimetyluje sie sposobem:? opasanym poprzednio otrzymujac kwas L-a-/3,4-dwph55dro- ksybenizylo/-(aHhydirazynoiproipionowy.Przyklad VII. 238,24 g (il,0 mol) póliorawó- dzianu L-aHmetylodopa traktuje sie "2,5 litrami jto¬ luenu i mieszanine destyluje sie azeotropowo uzy^ wajac nasadke azeotropowa, w której oddziela sie woda a toluen zawraca do naczynia (reakcyjnego.Po zakonczeniu wydzielania sie wody mieszanine zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc traktuje sie 2 litrami metanolu i, u- trzymujac temperature 5—il0°C, przepuszcza sie suiahy chlorowodór, az ido nasycania -nzttwoxu. Mie¬ szanine pozostawia sie na 42 godziny w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie znowu 2 litrami metanolu i, mieszajac oraz oziebiajac, dodaje sie .167,4 g (3,1 mola) metylami sodu, na¬ stepnie 233,2 g (2,0 mole) .chlorku benzylu i calosc gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Potem dodaje sie wode, alkalizuje wodorotlen¬ kiem .sodowym do pH=12 i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Z mieszaniny oddesty- lowuje sie, metanol, pozostalosc oziebia sie do tem¬ peratury 35°Q zakwasiza stezonym kwasem chlo¬ rowodorowym do pH=2i5 i saczy. Surowy produkt przemywa sie woda, suszy i rekrystalizuje z mie¬ szaniny metanolu*-i.wody otrzymujac L-a-/3,4-dwu- ibenzyloksy/-ia-metyl©fenyloalanine. 205,7* g (0y5 mola) tego aminokwasu rozpuszcza sie w 2 litrach metanolu i, pziebiajac do tempe¬ ratury 5—(10°C, nasyca sie suchym chlorowodorem.Mieszanine pozostawia sie na 42 godziny w (poko¬ jowej temperaturze, a nastepnie zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 5 litrami eteru 1 dodaje sie 32,6 g ( mola) trójetyloaminy, mieszajac, w celu uzyskania wol¬ nego aminokwasu z jego soli — chlorowxdork.u* Tak otrzymaja mieszanine saczy sie, przemywa eterem i rozciencza eterem do 10 litrów alby w takiej po¬ staci uzyc do nastepnego etapu.Do oziebionej do temperatury —25°C 500 ml pi¬ rydyny dodaje sie, mieszajac 131 g (1,0 mol) chlo- ralu. Do takiej mieszaniny wdestylowuje. sie, w tem¬ peraturze od -25° do -35°C, 20,8 ml (17,0 g, 1,0 mol) amoniaku wrzacego w temperaturze — 78 PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu L-a- -^hydrazyno-p-ifenyilopropionowego o wzorze' ogól¬ nym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe fenoksylowa lub benzyloksy- lowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodOTu lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla a R5 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4 i (R5 maja wyzej podane znaczenie a X ozna¬ cza grupe -OS-, -S02- lub =C/R8/* w której R6 oznacza atom wodoru iluib girupe polichlorowcoalki¬ lowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcu¬ jacym w rozpuszczalniku obojetnym i zasada w roztworze wodnym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek .chlorowcujacy stosuje sie wolny chlo¬ rowiec, nieorganiczny zwiazek podchlorowcawy, N- -chlorowcoamidy lub N-chlorowcoimidy.

3. sposób wytwarzania pochodnych kwasu L-a- 10 10 15 -hydrazyno-p^fenylopropionowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe ihydroksylowa lub alkoksylowa o 1—<5 ato¬ mach wegla, grupe fenoksylowa luib benzyloksy- lowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla a «R5 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe -CO- poddaje sie reakcji ze srodowiskiem chlorowcujacymi rozpuszczalniku obojetnymi za¬ sada w roztworze wodnym.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie wolny chlo¬ rowiec, nieorganiczny zwiazek podchlorowcawy lub N^chlorowcoamid.

5. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu L- ^hydrazyno-p-fenylopropionowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, 20. grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe fenoksylowa lub benzyloksylo- wa, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe" alkilo¬ wa o 1—6 atomach a 25 tom metalu lub igrupe alkilowa o 1^6 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe -CS-, -SG2-, -CO- lub =C/R8/2, której R8 oznacza atom wodoru lub grupe polichlorowcoalkilowa, poddaje sie re¬ akcji ze srodkiem chlorowcujacym w (rozpuszczal¬ niku obojetnym i zasada w roztworze wodnym.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie wodny chlo- 35 rowiec, nieorganiczny zwiazek podchlorowcawy, N- -chlorowcoamidy lub N-ohlorowcoimidy. 30 R5 R4 «h6rH£00"5 R^^ NH-NH2 Mzór i R' V p^CH-C-COOR- NH-X-NHf /foflr 2 PL PL