SU421192A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ФЕНИЛБУТАНОЛА

1

Предлагаетс  способ получени  новых производиых фенилбутанола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Использование известной в органической химии реакции восстановлени  группы с помощью комплексного гидрида металла дало возможность получить новые производные фенилбутанола общей формулы

/ .rCHjN X

R,

где А означает одинарную или двойную св зь;

RI - атом водорода или Ci-С4-алкильна  группа;

R2 присутствует только в том случае, когда А означает одинарную св зь и  вл етс  атомом водорода или гидроксилом, С -С4-алкилом или Ci-С4-алкоксигруппой;

Нз - атом водорода или пиперидин, пирролидин , морфолин, фурил, тиснил, С -С4-алкиламин , бензиламин, незамещенна  или замещенна  фенильна  группа общей формулы

RS каждый означает водород, гаС4-алки .л, Ci-С4-алкоксил, триили группу общей формулы

П

10

где Re - водород или Ci-С4-алкил;

Ry и RS каждый означает водород, галоген, Ci-С4-алкил пли Ci-С4-алкоксигруппу;

X - водород, галоген. С -С4-алкил, Ci-С4алкоксил или трпфторметильна  группа, или их солей.

Способ заключаетс  в том. что бензоплпропионамидное производное общей формулы

J VC-CH CHjC-N Д

оО М-/ R

RI

где А, Ri, R2, Rs и X имеют указанные значени , подвергают реакции с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переводом его в соль известными приемами.

Алкильные группы означают метил, этил, «-пропил, ызо-пропил, н-бутил, мзо-бутил или грег-бутил; алкоксигруппы - метокси, этокси, н-пропокси, ызо-пропокси, н-бутокси, ызо-бутокси или трет-бутокси. В качестве галогенов можно перечислить фтор, хлор, бром и йод, алкиламиногрупп - метиламино, этиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино и им подобные .

Восстановление выполн ют в подход щем органическом растворителе, использу  различные восстанавливающие агенты. В качестве примера подход щих восстанавливающих агентов можно назвать комплексные соединени  гидридов металлов, особенно предпочтителен литийалюминийгидрид, диборан или боргидрид натри  - галогенированное металлическое соединение.

Восстанавливающие агенты можно примен ть в стехиометрических количествах или больщих, целевые фенилбутанольные производные получают обычно с высокими выходами . Реакцию провод т при температуре от 0°С до температуры кипени  растворител , предпочтительно при О-100°С. Если в качестве восстанавливающего агента используют комплексное соединение гидрида металла, можно примен ть следующие растворители - диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, тетрагидрофуран , диоксан, метилаль, N-этилморфолин , диэтиленгликоль-диметиловый эфир, этиленгликоль-диметиловый эфир.

После заверщени  реакции избыток восстанавливающего агента и образовавшеес  комплексное соединение его разлагают добавлением воды, спирта, этилацетата или им подобных , после чего целевое фенилбутанольное производное быть выделено или, если это необходимо, далее очищено нерекристаллизацией . При необходимости продукт может быть превращен в его кислую аддитивную соль путем обработки минеральной или органической кислотой. Эта соль может быть образована , например, сол ной, серной, фосфорной , бромистоводородной, тиоциановой, уксусной , пропионовой, щавелевой, лимонной, малеиновой, вииной, фумаровой,  блочной, сукциновой ( нтарной), гликолевой, бензойной , циннамовоГ (коричной) п-аминосалициловой , салициловой, метансульфокислотой, аскорбиновой кислотой.

Пример 1. 2,2 г литпйалюминий-гидрида суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана и нагревают до 60°С. Раствор 5,0 г 1-(р- -фторбензоилпропионил ) пиперидина в 10 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м к указанной суспензии и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час при перемещивании .

К реакционной смеси, охлаждающейс  на льду, постепенно добавл ют 20 мл воды и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 1/3 первоначального объема и экстрагируют 100 мл эфира. Эфирный раствор промывают водой и сушат над безводным карбонатом кали , затем в него ввод т газообразный хлористый водород. Образовавшийс  белый осадок собирают фильтрованием,

промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола/эфира. Получают 4,1 г 1-(п-фторфенил )-4-пиперидино-1 - бутанол-хлоргидрата в виде белого кристаллического порошка, плав щегос  при 158-159°С.

П р и м е р 2. К смеси 2,0 г литийалюминийгидрида и 50 мл тетрагидрофурана постепенно добавл {от раствор 5,0 г (п-фторбензоил )пропионил - 4-(п-хлорфенил)-4-оксипиперидина в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь

перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и при 60-65°С в течение 4 час. Затем 15 мл холодной воды добавл ют по капл м к реакционной смеси, после чего смесь хран т в лед ной бане при температуре ниже

-20°С. Осадок отфильтровывают и тетрагидрофуран удал ют из фильтрата дистилл цией под пониженным давлением. Осадок сохран ют охлажденным в течение 2 час и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают

водой и сущат. Получают 1-(/г-фторфенил) (и-хлорфенил)-4-оксипиперидипо - 1-бутанол , т. пл. 128-130°С.

Пример 3. К смеси 2,0 г литийалюминийгидрида и 180 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавл ют 4,6 г (рп-фторбензоилнропионил ) - 4 - пиперидил -2оксобензимидазолина по част м в течение примерно 10 мин. Смесь далее перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре,

затем постепенно нагревают до 60°С в течение 1 час, перемешивают дополнительно в течение 4 час при 60-65°С, затем охлаждают на льду. К реакционной массе осторожно добавл ют 20 мл холодной воды и образовавшийс  осадок отфильтровывают. В фильтрат ввод т 6 мл уксусной кислоты и тетрагидрофуран удал ют дистилл цией при пониженном давлении. Осадок слегка подщелачивают, добавл   14% водного аммиака, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из толуола, получа  в виде белого кристаллического порошка 1 - (ге-фторфепил) -4- 4- (2-оксо-1 -бензимидазолинил )пиперидино -1-бутанол, т. пл.

160-161°С.

Пример 4. К суспензии 2,2 г литийалюминийгидрида в 40 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м раствор 5,0 г 1-((3-п-фторбензоилпропионил ) - 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 60 мл тетрагидрофурана в течение приблизительно 30 мин, в продолжение которых наблюдаетс  медленное выделение тепла. После заверщени  прикапывани  смесь пагревают с обратпым холодильником

при перемещивании в течение 6 час. Смесь 30 мл воды и 70 мл тетрагидрофурапа добавл ют по капл м к реакционной массе при охлаждении ниже 20°С. Образовавшийс  осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют цри пониженном давлении дл  удалени  тетрагидрофурана. Осадок охлаждают в течение 2 час и отвержденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из водного этапола. Получают 4,0 г 1-(д-фторфенил)-4-(4-фенил-1,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил)-1-бутанола, т. пл. 116-117°С. Это вещество обрабатывают метанольным хлористым водородом дл  получени  хлоргидрата, т. пл. 178-179°С. Предмет изобретени  1. Способ получени  производных фенилбутанола общей формулы Г/ /-.А f 2 ( VH-CHjCH CH2-N Y где А представл ет собой одинарную или двойную Св зь; RI - атом водорода или Ci-С4-алкильна  группа; R2 присутствует только в том случае, когда А представл ет собой одинарную св зь и  вл етс  атомом водорода или гидроксилом, Ci-С4-алкилом или Ci-С4-алкоксигруппой; Rs - атом водорода или пиперидин, пирролидин , морфолин, фурил, тиенил, Ci-С4-алкиламин , бензиламин, незамещенна  или замещенна  фенильна  группа общей формулы где R4 и Rs - водород, галоген, Ci-С4-алкил, алкоксил, трифторметил или группа общей формулы Ci-С4-алкил; где Re - водород или R и Rs -водород, галоген, Ci-С4-алкил или Ci-С4-алкоксил; X представл ет собой водород, галоген, С -С4-алкил, GI-С4-алкоксил или трифторметильную группу; или их солей, отличающийс  тем, что бензоилпропионамидное производное общей формулы / )-c;-CH-2-C%C-N, ОО R, где А, Ri, R2, RS и X имеют указанные значеки , подвергают реакции с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переводом его в соль известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что восстанавливающим агентом  вл етс  литийалюминийгидрид , диборан или боргидрид натри  - галоидированное металлическое соединение . 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в среде органического растворител . 4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию осуществл ют при О-100°С.