SU406354A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗАЗЕПИНА Изобретение относитс  к области получеН1МЯ (физиологически активных соединений, кото.рые могут найти применение в фармацевтической практике. Использование из1вест}1ой реакции восстановлени  карбонильной грун1пы алюмогидрИдом лити  применительно к производным дибензазепина , дало воз1МОЖ|НО,сть получить новые соединенИЯ - алк-нламинодибензазепины , обладающие высокой биологической активностью . Предлагаемый способ получени  производных дибензазепина общей формулы где RI « R2 - одинаковые или различные и представл ют 1ВОдород или алкил заключаетс  в том, что ооедине)1ие обшей форМулы где RI ,и Ra имеют вышеуказанные значени  восстанавливают алю-могидридом лити  в среде эфира при температуре кипени  последнего с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пример 1. В суспензию из 1,1 г двой 10го пидр.ида алюмини  и лити  и 180 с.и безводного эфира прибавл ют в течение 2 мин )1ебольшим.и порцнЯМи 2,2 г 5-метил-10-формамид-10 ,11-ДИГ.идро (Ь, } дибензазенина. После этого приготовленную реакционную смесь кин т т 5 час с использованием обраттого холодильника. По окончании этой опсрг& ,ш суспензию охлаждают до темнературы 5° С. Далее гидролизуют 20 мин последовательным введением 1,3 см дистиллированной воды, 0,95 см 5 н. водного раствора едкого атра и дополнительным введением 4,3 с.ч дист,ил,г «роваиной воды. После перемешивани  в течение 1 час при комнатной температуре 01бразуетс  осадок, который отдел ют и

отжимают. После этого указанный осадок три ,раза промывают кип щим хлорлстым Метиленом , общее количество которого составл ет 120 см. Из полученного фильтрата отгон ют растворитель, а остаток раствор ют в 250 CAf эфира. Приготовленный таким образом эфирный раствор три раза экстрагируют водным .раствором метансульфокислоты (2 н.), общее количество которого 150 см. Собранные вместе кислотные выт л ки подщелачивают путем введени  при охлаждении 40 см водного раствора (10 н.) едкого натра. После высаливани  полученное масло экстрагируют три раза эфиром, общее количество которого 300 см . Затем собранные вместе эфирные выт жки дважды промывают дистиллированной водой, общее количество которой 200 с.м, после чего улом путые выт жки сушат безводным сульфатом натри . Далее отгон ют растворитель и к растворенно.му в 10 см изонропанола остатку (2 г) добавл ют 2 см раствора безводной хлористоводородной кислоты в безводном эфире (содержит 4 моль указанной кислоты на 1 л раствора). После выдержки в течение 1 час нри охлаждении (температура 3°С) выпадают кристаллы, которые затем отжимаютс , промываютс  охлажденной смесью 4 слг изопропанола и 3 см безводного эфира и сущатс  нри пониженном давлен.ии (11 мм рт. ст.). По окончании -процесса получают 1,9 г хлорглдрата 5-метил-10-метиламИН-10 ,11-дигидро (Ь, f) дибензазепина, температура плавлени  которого С.

Используемый в .качестве исходного соединени  5 - метил-Ю - формам-ид-10,М-дигидро (Ъ, /) дибензазеплн может быть притотовлен в соответствии с нижеследующим способом.

При получений 2 г 5-Метил-;10-1формамлд iO , 11-дигидро (Ь, f) дибензазепина в качестве исходных соединений .используют 2,25 г 5-метил-10-амин-10,11-днгидро (Ь, f) днбензазеплна и 14,8 г этилового эф-ира муравьиной кислоты, смесь кото.рых 2 час нагревают в азтоклаве нри 80° С. ;В результате получают вышеуказанный продукт, температура нлавлени Которого 142° С.

Пример 2. В ходе проведени  описываемого процесса в суспензию, пр.игото,вленную с .использованием 6,35 г двойного гидрида алюмини  и лити  и 700 см безводного эфира, ввод т 14,9 г 5-метил-10-ацетиламин10 ,11-дигидро (Ь, /) .дибензазенина в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревают 5 час с использованием обратного холодильника. По окончании операции полученна  суспензи  охлаж.даетс  до 5° С, после чего провод т реакцию гидролиза добавлением вначале 7,3 см дистиллированной воды, затем 5,45 см 5 н. ВО.ДНОГО раствора едкого натра и, наконец, введением 25 с.и дистилли.р01ванпой воды. После пере.мещивани  в течение 1 час при температуре 20° С выпавщий оса.док о.тдел ют, отжимают и промывают двум  порци ми хлористого метилена, нагретого до температуры кипени , общее количество которого 100 см.

Полученный фильтрат экстрагируют порци ми 2 н. ВО.ДНОГО .раствора метансульфокислоты , общее количество которой составл ет 90 см. Собранные вместе воднок.ислотные выт жки промывают 40 с/и эфира, после чего их Подщелачивают введением 18 см 10 н. водного раствора едкого натра. Вы-соленное таким образом масло экстрагируют двум  порци ми эфира, общее количество которого

100 см. Полученные и собранные в-месте эфирные выт жки вначале промывают трем  порци ми дистиллированной во.ды, общее количество которой 120 см, -после чего сущат безводным карбонатом кали . Затем указанные выт жки освобождают отгонкой от растворител . Полученный остаток (12,4 г) нодвергают очистке путем кристаллизации в этанолфу .марате (14 г), т. пл. в пределах 135- 138°С и вновь обрабатывают основанием. Очищенный -продукт (7,9 г) раст1вор ют в 30 см безводного эфира. Далее приготовленный таким образом раствор обрабатывают при температуре 3° С с помощью 16,1 см 1,94 н. раствора мета)1сульфокислоты ,в этиловом спирте . После охлаждени  до 3° С и выдержке при указанной тем-пературе в течение 2 час выпавщие в ходе проведени  операции кристаллы отдел ют, отжи.мают и промывают двум  порци ми безводного эфира, общее количество которого составл ет 20 см. По заверщении опнсанной операции кристаллы по.двергают сушке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате нолучают 10,2 г мета11сульфоната 5-метил-10-этиламин-10,11дигидро (Ь, f) дибензазепина, температура плавлени  которого 196°С.

При.мен емый в качестве исходного соединени  5-метил- 10-ацетиламин-10,11-днгидро (Ь, /) дибензазепин может быть приготовлен

в ходе проведени  про.цесса следующи.м образо .м.

Приготовл ют 41,4 г 5-,.метил-10-ацетнла мин-10,11-дигидро (Ь, f) дибензазепин а (т. пл. 187° С) взаимодействием уксусного ангидрида с 36 г 5-метнл-Ю-аагин- 0,11-дигидро (Ь, f) .дибепзазепина, причем реакцию npoisoл т в среде пиридина.

П р и м е р 3. В ходе нроведени  описываемого экоперимента к сзспензии, приготовленной с использованием 3,4 г двойного гидрпда лити  и алюмини  и 160 см безводного зфира, в течение 7 .чин при температуре 20° С добавл ют раствор 8,9 г 5-мeтнл-10-(N-aцeтил- -этиламин )-10,1 l-.дигидро (Ь, f) днбензазепина в 40 см безводного эфира. По окончании реакционную с.месь нагревают 5 час с применением обратного холодильника, после чего охлаждают до темлератзры 5° С и провод т реакцию гидролиза добавлением вначале

3,9 см дистиллированной воды, затем 2,9 СЛ1 водного раствора едкого натра (5 н.) и, наконец , дополнительным введение.м 13,2 см дистнллированной воды. По окончаппи перемещивани , которое производ т 1 час при комнатной те.м1пературе, выпавщий осадок отдел ют.

отжимают и промывают двум  порци ми нагретого до температуры кипени  хлористого метилена, общее количество которого 70 см. Из полученного таким образом фильтрата испарением удал ют растворитель, причем отгоп ют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный остаток (8,5 г) раствор ют в 30 сл эфира. Приготовленный раствор в эфире подвергают экстрагированию двум  порци ми 2 н. охлажденного водного раствора метансульфокислоты, общее количество которой 70 слг. Полученные воднокислотные выт жки, собранные вместе, подщелачивают путем введени  при темлературе 3° С 18 сиг 10 н. водного раствора едкого натра. Полученное после высаливани  масло далее экстрагируют трем  порци ми эфира, общий расход которого 130 см, затем собранные вместе выт жки промывают двум  порци ми дистиллированной воды, общий расход которой составл ет 200 сж. По завершении операции промывки выт жки сущат безводным сульфатам магни  с последующим удалением путем испарени  растворител . Полученный остаток (8,,1 г) раствор ют в 20 слг нагретого до температуры |КИпени  петролейного эфира. После охлаждени  до температуры -20° С выпавщие кристаллы отдел ют, отжимают и промывают 10 см охлажденного до температуры -20° С петролейного эфира. По заверщении выщеуказа .нной операции кристаллы сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.. В результате получают 6,7 г 5-метил-10-диэтиламин10 ,11-дигидро (Ь, /) дибеизазепина, температура плавлени  которого 70° С.

Примен емый в качестве исходного соединени  5-метил-10- (Х-ацетил-Н-этиламин) -10,11дигидро (Ь, /) дибензазепин может быть приготовлен следующим образом.

Приготовл ют 8,9 г 5-метил-10-(М-ацетилМ-этилачМин )-10Л 1-Дигидро (Ь, I) дибензазетина (маслообразный неочищенный продукт) в ходе .проведени  процесса взаимодействи  уксусного ангидрида с 8,4 г 5-метил-10-этиламин10 ,11-дигидро (Ь, f) дибеизазепина. Процесс провод т в среде пиридина.

Пример 4. В ходе проведени  описываемого эксперимента к суспензии, приготовленной с использованием 4.1 з двойного гидрида лити  и алюмини  н 200 см без1В1ОДного эфира, в течение 10 мин при 20° С добавл ют раствор 10 г 5-,метил- 10- (N-формил - N - этиламин )-10,11-дигидро (Ь, f) дибензазепина в 200 см безводного эфлра. По окончании реакционную смесь нагревают 4 час с применением обратного холодильника. После чего охлаждают до 5° С и провод т реакцию гидролиза добавлением вначале 4,8 см дистиллированной воды, затем 3,5 см 5 н. водного раствоpa едкого натра и, наконец, дополнительным введением 15,8 :ОГ дистиллированной воды. По заверщении пере.мещиван.и , которое производ т 15 мин при те тературе 5°С, выпавщий осадок отдел ют, отжимают и промывают дву.м  порци ми нагретого до температуры кипени  хлористого метилена, оощее количество которого 200 см-. Полученный фильтрат экстрагируют вначале двум  порци .ми 2 н. водного раствора метансульфокислоты , общее количество которой составл ет 200 см, затем трем  порци ми дистиллированной воды, общее количество которой 150 см. После этого полученные воднокислотные ВЫТЯЖКИ собирают вместе и подвергают подщелачиванию путем введени  70 см 5 н. водного раствора едкого натра. Полученное после высаливани  масло экстрагируют 100 см эфира. Щелочиа  водна  фаза вновь насыщаетс  хлористым натрием, и производитс  вторичное экстрагирование двум  порци ми эфира, общее количество которого составл ет 200 см.. Полученные таким образом и собранные вместе эфирные выт жки сущат карбонато.м кали . Затем путем испарени  отгон ют растворитель. Получают остаток (8,0 г), который раствор ют в 4 см нагретого до кипени  этилацетата. Далее приготовленный раствор обрабатывают кип щим раствором 3,5 г малеиновой кислоты в 25 см этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до 30° С н выдерживают при этой температуре 2 час. Выпавщие кристаллы отдел ют, отжимают и промывают двум  порци ми уксуспоэтилового эфира (этилацетата), общее количество которого составл ет 10 с.и. Далее указанные кристаллы вторичио промывают двум  порци ми безводного эфира, общее количество которого 20 см, после чего сущат при понижеицоМ давлении (20 .vr.u рт. ст.). В результате получают 10,5 г малеата 5-метнл10-метилэтиламин-10 ,11-дигидро (Ь, f) дибензазепина , температура плавлени  которого 135° С.

Примен емый в качестве исходного соединени  5-метил- 10- (X - формил-М - этиламнн)10 ,11-дигидро (Ь, /) дибензазепин может быть приготовлен в ходе проведени  процесса следующим образом.

Приготовл ют 10 г 5-метил-10-(Х-формилХ-этила1МИн )-:10,11-дигидро (Ь, f) дибензазепина (маслообразный неочищеппый продукт) в результате взаимодействи  избыточного количества формилуксусного ангндрида с 9,1 г 5-метил-10-этиламин-10,11-дигидро (Ь, f) дибензазепина , причем процесс ведут при комнатной температуре.

Предмет изобретени 

1. Способ получени  нроизводных дибензазепина общей формулы

где RI и Ra - одинаковые или различные и представл ют водород или алкил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

где RI и Ra одинаковые или различные и представл ют водород или алкил, нодвергают восстановлению колиплексными гидридами металлов с последующим выделением целевого нродукта известным способом.

2. Способ но п. 1, отличающийс  тем, что восстаиовление ведут алюмогидридом лити  в среде эфира.