SU332620A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТИЛКАРБОКСАМИДОФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных адамантанкарбоновой кислоты .

Большое внимание исследователей привлекают различные производные адамантана, некоторые из которых про вл ют интересные фармакологические свойства, поэтому их получение и исследование свойств приобретает актуальное значение. Известны некоторые соединени  адамантанового р да имеющие следующую структуру:

где RI, Ra, Rs и R4 - водород.

Однако, эти соединени  про вл ют очень низкую физиологическую активность.

где RI и R2 - водород, галоид, трифторметил , причем, если один заместитель алкил Cj-С4, или алкоксил Ci-С4, то другой водород , или оба представл ют алкоксил Ci-€4,

Rs - водород или алкнл C|-Ci,

R4 - водород или алкил Ci-С4.

Способ заключаетс  в том, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной

кислоты подвергают взаимодействию с хлорили бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты в присутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продукта.

мер пиридина или других безводных третичных аминов.:

В качестве инертных растворителей могут быть использованы ароматические углеводороды , например бензол или толуол.

Получаемый эфир может быть превращен, например, в кислоту путем водно-щелочного гидролиза. Дл  полного выделени  целевой кислоты целесообразно доводить рН среды до 4. Очистку целевого продукта ведут с использованием известных методов, например экстракции, перекристаллизации и т. п.

Пример 1. 20 г метилового эфира 2-аминофенилуксусной кислоты раствор ют в 150 мл сухого пиридина и полученный раствор охлаждают до 0°С. После этого к раствору при перемешивании и охлаждении медленно добавл ют 28 г 1-адамантилкарбонилхлорида . По окончании добавлени  этого соединени  реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 час. Затем сол нокислую соль (гидрохлорид) пиридина отдел ют фильтрованием, к фильтрату добав;  ют необходимое дл  осаждени  количество воды. Выпавший осадок отдел ют от маточного раствора фильтрованием и очищают перекристаллизацией из водного этанола. Метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо)фенилуксусной кислоты имеет вид бесцветных призматических кристаллов с т. пл. 130- 13РС.

Пример 2. К перемешиваемому раствору свежеприготовленного метилового эфира 2-амино-4-метилфенилуксусной кислоты (7,5 г) в 150 мл сухого пиридина добавл ют одной порцией 8,4 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной смеси 25-30°С. После этого смесь перемешивают в течение 15 мин дл  завершени  реакции и обеспечени  кристаллизации гидрохлорида пиридина. Полученную таким образом реакционную смесь разбавл ют 200 мл воды,, выпавший осадок отдел ют фильтрованием и получают в итоге желаемый метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо ) - 4 - метилфенилуксусной кислоты с т. пл. 144-145°С.

Пример 3. К смеси 17,7 г метилового эфира 2-амино-4 - трифторметилфенилуксусной кислоты и 200 мл сухого пиридина добавл ют в один прием 1-адамантилкарбонилхлорид в количестве 15,1 г. Далее реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 5 мин дл  завершени  реакции. В течение этого времени происходит выделение из раствора кристаллического гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавл ют 400 мл воды и перемешивают при комнатной температуре до выпадени  в осадок твердого кристаллического вещества. Этот осадок отдел ют фильтрованием два раза, промывают 50 мл воды и сушат в вакууме до посто нного веса. Полученный метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо ) -4- трифторметилфенилуксусной кислоты имеет т. пл. 120-122°С.

Пример 4. К раствору 6,4 г Метилового

эфира 5-фтрр-2-амино,фенилуксусной кислоты

в 150 мл сухого пиридина добавл ют в один

прием при перемешивании и охлаждении 7,2 г

1-адамантилкарбонилхлорида. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3-5 мин, а затем разбавл ют 400 мл воды дл  осаждени  твердого кристаллического осадка. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой

и сушат в вакууме до посто нного веса. Получают метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо ) -5-фторфенилуксусной кислоты с т. пл. 140-142°С. Аналогично из метилового эфира 2-(2-аминофенил )-пропионовой кислоты и 1-адамаптилкарбонилхлорида получают метиловый эфир 2- 2- (1-адамантилкарбоксамидо) - фенил -пропионовой кислоты, имеющий температуру плавлени  97-99°С. При омылении этого продукта 0,1 н. раствором гидроокиси натри  получают свободную (1-адамантилкарбоксамидо ) -фенил -пропионовую кислоту , имеющую после перекристаллизации из водного этанола т. пл. 190-192°С.

Пример 5. К смеси 9,7 г метилового эфира 5-метокси-2-аминофенилуксусной кислоты в 80 мл сухого пиридина добавл ют при перемешивании и охлаждении 9,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида . Спуст  2 мин из раствора выпадает осадок гидрохлорида пиридина . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин, после чего разбавл ют 300 мл воды. Выпавший в осадок -Ч1гифхо Н101гэи  иоиэЛэмЛп-инэфиэнохэга-д- (oV

-и вэ о9йвм1гихнви(вЬв-|)-2 dифe ин оггихэм тровывают, дважды промыва  водой (порци ми по 100 мл), и сушат до оосто ино го веса. Неочищенный продукт имеет т. пл. 163-165°С.

Пример 6. К перемешиваемой смеси 21,8 г метилового эфира 2-амино-4,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 150 мл сухого пиридина добавл ют 19,2 г 1-адамантнлкарбонилхлорида при температуре реакционной

смеси на уровне 30°С с помощью водно-лед ной бани. По окончании добавлени  1-адамантилкарбонилхлорида реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре , а затем разбавл ют 400 мл воды (из

раствора выпадает в зкий, маслообразный осадок). Водный слой декантируют и оставшеес  масло обрабатывают 150 мл диэтилового эфира (при перемешивании и растирании ). Масло постепенно закристаллизовываетс . Полученное твердое вещество отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают метиловый эфир 2-(1-адамантиЛКарбоксамидо)-4,5-диметоксифенилуксусной кислоты с т. пл. 149-

150°С.

Пример 7. К перемешиваемому раствору 16,6 г метилового эфира 2-(2-амино-4-трифторметилфенил ) - пропионовой кислоты в 100 мл сухого пиририна добавл ют в один

при температуре реакционной смеси на уровне 30-40°С. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. При этом происходит постепенное выпадение в осадок гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавл ют 400 мл воды и отфильтровывают выпавший осадок. Выделенным таким образом твердый продукт перекристаллизовывают из водного этанола и получают метиловый эфир (1-адамантилкарбоКсамидо ) -4 - трифторметилфенил -пропионовой кислоты в виде бесцветных пластинчатых кристаллов с т. пл. 121 - 122°С.

Пример 8. К перемешиваемому раствору 17,6 г метилового эфира 2-(2-амино-4-трифторметилфенил )-гексановой кислоты в 50 мл сухого пиридина добавл ют в один прием 12,3 г 1-адамантилкарбонилхлорида при 30- 45°С. Полученную смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной температуре (при этом вьгпадает в осадок гидрохлорид пиридина). Затем реакционную смесь разбавл ют 400 мл воды, тш,ательно перемешивают и выпавший осадок отфильтровывают . Полученное твердое кристаллическое веш,ество перекристаллизовывают из водного этанола и получают чистый метиловый эфир (1 - адаманти карбоксамидо)-4-трифторметилфенил -гексановой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 127-128°С.

Пример 9. 3,02 г 2-аминофенилуксусной кислоты раствор ют в 50 мл сухого пиридина . Полученный раствор охлаждают до 0°С и медленно добавл ют к нему при интенсивном перемешивании и охлаждении 3,97 г 1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавлени  указанного реагента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час (при этом выпадает в осадок гидрохлоридпиридина,  вл ющийс  одним из продуктов реакции. Осадок отфильтровывают, фильтрат разбавл ют 250 лм воды и полученный водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом (250 мл) дл  извлечени  целевого продукта. Хлороформенный

экстракт промывают водой (трем  порци ми по 250 мл), сушат над безводным сульфатом магни  и упаривают при пониженном остаточном давлении досуха. Остаток после упаривани  хлороформа очищают методом распределени  между водным раствором бикарбоната натри  и диэтиловым эфиром. Водный слой отдел ют, подкисл ют 6 н. сол ной кислотой до рН ниже 4 и выпавший в осадок

твердый кристаллический продукт отфильтровывают . Полученное кристаллическое вещество белого цвета перекристаллизовывают из водного этанола и получают 2-(1-адамантилкарбоксамидо )-фенилуксусную кислоту в виде

бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл. 230-231 °С.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных адамантилкарбоксамидофенилуксусной кислоты общей формулы:

25

где RI и R2 - водород, галоид, трифторметил , причем, если один заместитель алкил Ci-€4, или алкоксил Ci-€4, то другой водород , или оба представл ют собой алкоксил Ci-€4,

Rs - водород или алкил , R4 - водород или алкил Ci-С4, отличающийс  тем, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с хлор- или бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты в присутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продукта или превращением его в кислоту или алкиловый эфир известными приемами.