SU1414851A1 - N-Нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептиды или их хлоргидраты,обладающие противоопухолевой активностью - Google Patents
N-Нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептиды или их хлоргидраты,обладающие противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- SU1414851A1 SU1414851A1 SU833605466A SU3605466A SU1414851A1 SU 1414851 A1 SU1414851 A1 SU 1414851A1 SU 833605466 A SU833605466 A SU 833605466A SU 3605466 A SU3605466 A SU 3605466A SU 1414851 A1 SU1414851 A1 SU 1414851A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- water
- val
- mmol
- chloroethyl
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
- C07K14/685—Alpha-melanotropin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс замещенных пептидов, в частности М-нитрозо-Н-(Й- -хлорэтил)карбамоилпептидов общей формулы rClCHjCH2-N(NO)-C(0)NH}nR, где п 1 и R-Lys-Prc-Val-NH , Trp-Leu-u( -Asp-Phe-NHj , Pro-Val-NH , Gly-Lys-Pro-Val-NHj, Trp-Gly-Lys-Pro- -Val-NH ; n 2, R Lys-Pro-Val-NHj, или их хлоргидратов, обладающих противоопухолевой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных пептидов . Их синтез ведут обработкой соответствующего ацетата В-хлорзтилизо- цианатом в присутствии триэтиламина в среде диметилформамида. Новые вещества обладают лучшей активностью в отношении лейкомии L 1210, амелано- тических меланом, легочных опухолей, чем известные цитостатические агенты - хлорозотицин или BCNY. 9 табл. « сл
Description
00 01
Изобретение относитс к новым билогически активным соединени м poэo-N-(бэтa-xлopэтил)кapбaмoилпeпт дам или их хлоргидратам, обладающим противоопухолевой активностью, которые могут найти применение в медицине .
Цель изобретени - поиск новых
производных пептидной структуры, обладающих более высокой противоопухолевой активностью.
Пример 1, Альфа, эпсилон- -бис-(бэта-хлорэтш1карбамоил)лизил- пролилвалинамид.
736 г (1,6 ммоль) лизилпролилва- линамиддиацетата раствор ют в 8 мл диметилформамида и раствор охлаждаю до 0°С, Далее в раствор по капл м добавл ют 0,46 мл (3,2 ммоль) триэт амина и 0,34 мл (4 ммоль) бета-хлор этилизоцианата. Реакционную смеСь перемешивают при 0°С в течение 4 ч, после чего ему дают посто ть и перегон ют в вакууме. Остаток смешива ют с водой, выпавший в осадок продукт отдел ют фильтрованием и сушат Таким образом получают 480 мг указаного соединени . Выход 54%j т, пл, 183-185°С; R 0,75 (смесь м-бута- нола с пиридином, лед ной уксусной кислотой и водой в соотношении 4;1: :1j тонкослойна хроматографическа обработка с использованием Кизельге л G) ,
Вычислено, %j С 47,82; Н 7,11; N 17,74; С1 12,83.
С17.НззКт05С11 (552,5).
Найдено, %; С 47,90; Н 7,60; N 17,41; С1 13,26.
R 0,82 (этилацетат, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 60:20:6:11); Rf 0,72 (бутанол, лед на уксусна кислота вода в соотношении 4:1:1).
Пример 2. Альфа, эпсилон- -бис- Н-нитрозо-Ы- (бета-хлорэтйл) карбамог-шДлизилпролилв алии амид,
460 мг (1 ммоль) лизилпролилва- линамиддиацетата раствор ют в 6 мл диметилформамида, после чего в пригтовленный раствор добавл ют 0,28 мп (2 ммоль) триэтиламина ,и 548 мг (2 ммоль) N-нитрозо-бета-хпорэтил- карбамоил-п-нитрофенола, а затем 270 мг (2 ммоль) 1-оксибензотриазо- ла. По истечении 2 ч диметилформами отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в 30 мл этилацетата и экстраги
Q
S
0 нол 25 30
5
0
5
руют водой. Этилацетатную фазу сушат, упаривают. Остаток обрабатывают безводным диэтиловым эфиром, затем ди- этиловый эфир декантируют и масло высушивают. Полученную таким образом твердую пену чист т в колонке, заполненной силикагелем. Фракции собирают и растворитель отгонйют в вакуз ме. Остаток растирают в порошок в присутствии безводного петролейного эфира и отфильтровьгоают. Таким образом получают 312 мг указанного соединени . Выход 51%.
R{ указанного соединени 0,80 (смесь метанола с этилацетатом в соотношении 1 :3; тонкослойна хроматографическа обработка с использованием Кизельгел G); Rp 0,79 (бута , лед на уксусна кислота и вода в соотношении 4:1 si).
R исходного продукта 0,88 (смесь этилацетата с пиридином, лед ной уксусной кислотой и водой в соотношении 240:20:6:11; тонкЪслойна хроматографическа обработка с использованием Кизельгел G),
185 (N-нитрозогруппа, 397 км),
Вычислено, %s :С1 11,59; N 20,61; С 43,17; Н 6,05.
(611,51).
Найдено, %: С1 11,18; N 20,07; С 43,21; Н 6,02.
П р и м е р 3. Альфа, эпсилон-. -бис- Н-нитрозо-К-(бета-хлорэтил), - карбамоил J-лизилпролилвалинаиид,
К 552 мг (1 ммоль) альфа, эпсилон- -бис-(бета-хлорэтилкарбамоил)лизил- пролилвалинамида добавл ют 10 мл 99%ной муравьиной кислоты, после чего в течение 1 ч в эту смесь добавл ют по капл м раствор 500 мг нитрита на;три и 3 мл воды. На следующий день реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, фильтруют и промьшают водой. Таким образом получают 4бО мг указанного соединени . Выход 75%.
50
55
Rr 0,80
(смесь метанола с этил- ацетатом в соотношении 1:3, тонко- . слойна хроматографическа обработка с использованием Кизельгел G),
184 (N-нитрозогруппа, 397 нм),
Вычислено, %: С1 11,59; N 20,61; С 43,17; Н 6,05,
CnHjiNsO Cli (611,51).
Найдено, %: С1 11,41; N 20,10; С 43,16; Н 6,04. .
314
П р и м е р 4,
а)Апьфа-Н-нитрозо-Н-(бета-хлор- этил) -эпсил он-трет-бут илоксикарбонил- лизилпролилвалинамид,
614мг (1 ммоль) эпсилон-трет-буток сикарб амоиллизшшр олилв алии амиддози- лата раствор ют в 10 мл безводного диметилфорамида, после чего в приготовленный раствор добавл ют 0,14 мл (1 ммоль) триэтиламина, 274 мг (1 ммоль) N-нитрозо-бета-хпорэтил- карбамоил-п-нитрофенола и 136 мг (1 ммоль) 1-оксибензотриазола и реакцию провод т аналогично изложенному в примере 2. Таким образом получают 250 мг указанного соединени . Выход 43%.
RP указанного соединени 0,90 (смесь хлороформа с метанолом в соот- ношении 9:1, тонкослойна хроматогра- фическа обработка с использованием Кизельгел G); R 0,92 (этилацетат пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотнощении 60:20,6:11); R исходного соединени 0,80 (смесь И-бутанола с лед ной уксусной кислотой и водой в соотношении 4;1:1; тонкослойна хроматографическа обработка с использованием Кизельгел G). - 90 (N-нитрозогруппа, 397 нм).
Вычислено, %: С1 6,15; N 17,02.
(576,10).
Найдено, %:С1 6,00, N 16,61.
б)Альфа-(Н-нитрозо-Н-(бета-хлор- этил ) -карбамоил -лизилпррлилвалин- .амидгидрохлорид.
200 мг альфа-(Ы-нитрозо-п-(бeтa- xлopэтил)кapбaмoил)-эпcилoн-тpeт-бy- токсикарбонишгазилпролилвалинамнда смешивают с 6 мл 0,17 н.раствора муравьиной кислоты в сол ной кислоте и раствору дают посто ть в течение 5 мин с последукщим его выпариванием.Остаток раствор ют в воде и экстрагируют зтилацетатом. Водный слой лиофшшзи- руют. Таким образом получают 140 мг указанного соединени .
R 0,10 (смесь н-бутанола с лед ной уксусной кислотой и водой в со- отношении 4;1;1, продукт Кизельгель G); R 0,64 (этилацетат, пиридин,- лед на уксусна кислота и вода в соотношении 60:40:12:22); R О,1 (метанол и этилацетат в соотношении 3:1).
Вычислено, %: С1 13,84; N 19,13; ; С 44,49; Н 6,83.
(512,44).
0
85
с
1 4
Найдено, %:С1 13,72; N 18,81 ; С 44,51; Н 6,80.
88 (N-нитрозогруппа, 397 нм).
Пример 5. Бета-хлорэтилкар- бамоилтгшптофилнорлейцнл-альфа-аспа- рагилфенилаланинамид.
615 мг (1 ммоль) триптофилнор- лейцил-альфа-аспарагилфеншталанин- амидгидрохлорида раствор ют в 6 мл безводного диметилформамида, после чего в приготовленный раствор добавл ют 0,14 мл (11 ммоль) триэтиламина и 0,1 мл (1,2 ммоль) бета-хлорзтил- изоцината и дальнейшую часть реакции провод т аналогично изложенному в примере 1. Таким образом получают 600 мг указанного соединени . Выход 88%. Т.пл. 201-202 С.
Вычислено, %: С1 5,18; N 14,33; С 57,88; Н 6,14.
(684,19).
Найдено, %: С1 4,94; N 13,78; С 57,86; Н 6,12.
5 Rf 0,70 (бутанол, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 4;1:1:1); R 0,69 (этилацетат, , лед на уксусна кислота и вода в соотношении 60:20:6:11).
.
Пример 6. Н-Йитрозо-М-(бе- та-хлорэTtui)карбамокптрвптофил орлей- цш1-альфа-аспарагилфенкпалакниамид.
684 мг (1 1Фюпь) бета-хпорзтил- карбамош1-триптофилио1шей1ри1-альфа аспарагилфенилаланинвмнда используют дл реакции с раствором 300 мг нитрита натри и 2 мл сложного эфира аналогично излoжeннo 4y в щжмере 3. Таким образом получают 605 чг указанно го соединени . Выкод 35Z.
tLf « 0,80 (смесь н-бутаиола с .лед ной уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1, Кизельгель С); R 0,42 (этилацетат, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 120:20:6:t1)j Rf 0,72 (бутанол, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 4:1:1:1).
Вычислено, %: С1 4,97; N 15,71; N0 4,20; С 55,52; Н 5,75..
C33H4iNB08Cl (713,20).
Найдено,, %: С 4,73; N 15,28; N0 3,87; С 55,50; Н 5,77,
Поскольку Е диапазоне нитрозо- группы имеет место поглощение самого пептида, в данном примере нитрозную группу определ ют по методу Лоо и Диона.
Пример 7. N-HHTpo3o-N-(6e- та-хлорэтил)карбамоилтриптофилнорлей- цил-альфа-аспарагилфенилаланинамид.
Аналогично изложенному в примере 1 провод т реакцию 921 г (1,5 ммоль) триптофилнорлейцил-альфа-аспарагил- фенилаланинамидгидрохлорида 0,21 мл (1,5 ммоль) триэтиламина, 420 мг (1,5 ммоль) Ы-нитрозо-бета-(хт1орэтилкарбамоил )-п-нитрофенола и 200 мг (1,5 ммоль) 1-оксибензотриазола. Таким образом получают 800 мг указанного соединени . Выход 75%.
R 0,80 (смесь н-бутанола, лед - ной уксусной кислоты и воды в соотношении 4J1: 1 Кизельгель G).
Вычислено, %: С1 4,58; N 15,32; N0 3,92; С 55,52; Н 5,75.
Cj H NgOgCl (713,20).
Найдено, %: С1 4,58; N N0 3,92; С 55,51; Н 5,73.
Нитрозную группу определ ют по ме1 ,30 мг (2,6 ммоль) эпсилон-трет- бутилоксикарбонилглициллизилпролилтоду , указанному в примере 6,
Пример 8. N-HHTpo3O-N-(63Ta- 25 валинамида раствор ют в 13 мл абсо-хлорэтил )карбамоилтриптофиллейцил- лютированного диметилформамида, а затем в приготовленный раствор добавл ют 650 мг (2,6 ммоль) N-нитрозо- -бeтa-xлopэтилкapбaмoил-N-oкcиcyкцин- имида и 0,36 мл (2,6 ммоль) триэтиламина . После перемешивани в течение 15 мин реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этил- ацетате и экстрагируют водой. Этил-альфа-аспарагилфенилаланинамид (111)
a)633 мг (1 ммоль) триптофиллей- цил-альфа-аспарагил-бета-трет-бутил- эфир)фенилаланинамида дают посто ть в 6 мл 2 н.раствора этилацетата в сол ной кислоте, после чего добавл ют в смесь дизтилового эфира, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровьша- ют и промывают диэтиловым эфиром. В результате получают 590 мг (выход 93%) указанного продукта.
Rp 0,70 (бутанол, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 4:1:1:1); Rf 0,74 (смесь бутанола с пиридином, лед ной уксусной кислотой и водой в соотношении 30:20:6:24; Кизельгель G); R 0,66 (бутанол, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 4:1:1)j 0,10 (этилацетат, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 120:20:6:11).
b)92 1 мг (1,5 ммоль) триптофил- лейцил-альфа-аспарагилфенилаланин- амидгидрохлорида раствор ют в 10 мл абсолютированного диметилформамида, затем добавл ют 373 мг (1,5 ммоль) Н-нитрозо-бета-хлорэтилкарбамоил-Н- оксисукцинимида и 0,42 мл (3 ммоль) триэтиламина. После перемешивани
в течение- 15 мин диметилформамид отгон ют в вакууме. Остаток растирают в воде, отфильтровывают и промывают
30
ацетатную фазу сушат и выпаривают. В результате получают 1,29 мг (Выход
40
45
указанного продукта.
Rг 0,87.(этилацетат, пиридин, лед на -уксусна кислота и вода в соотношении 60:20:6:11); Rf 0,82 (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 8:2; Кизельгель G); R 0,50 (этилацетат, пиридин, уксусна кислота и вода в соотношении 120:20:6; :11).
Вычислено, %: С1 5,60; N 17,69,
С jH4j-NeOgCl (633,16). .
Найдено, %: С1 5,48; N 17,31.
91 (N-нитрозна группа, 397 нм)«
Ь) Альфа-К-нитрозо-Н-(бета,хлор- этил)карб амоил глициллизил пр олилв алин- амидгидрохлорид (IV).
633 мг (1 ммоль) альфа-Ы-нитрозо- -N-(бета-хлорэтил)карбамоил-эпсилон- -трет-бутилоксикарбонилглициллизил- пролилвалинамида вьщерживают в спокойном состо нии в течение 5 мин в 10 мл 0,14 н. раствора муравьиной, кислоты в сол ной кислоте, а затем
55
водой. В результате получают 980 мг (выход 92%) указанного продукта.
R 0,69 (смесь этилацетата с пиридином, лед ной уксусной кислотой и водой в соотношении 30;20:6:11, Кизельгель G); R 0,42 (этилацетат пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении-120:20:6:11); R 0,72 (бутанол, пиридил, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 4:1:1:1).
Вычислено, %: С1 4,97; N 15,71; N0 4,20; С 55,52; Н 5,75, . C H NjOgCl (713,20).
Найдено, %: С 4,58; N 15,32; N0 3,95; С 35,49; Н 5,78.
Пример 9.
а) Апьфа-К-нитрозо-К-(бета,хлор- этил )карбамоил-зпсилон-трет-бутилок- сикарбонилглициллизилпролилвалин- амид.
1,30 мг (2,6 ммоль) эпсилон-трет- бутилоксикарбонилглициллизилпролилацетатную фазу сушат и выпаривают. В результате получают 1,29 мг (Выход
0
5
указанного продукта.
Rг 0,87.(этилацетат, пиридин, лед на -уксусна кислота и вода в соотношении 60:20:6:11); Rf 0,82 (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 8:2; Кизельгель G); R 0,50 (этилацетат, пиридин, уксусна кислота и вода в соотношении 120:20:6; :11).
Вычислено, %: С1 5,60; N 17,69,
С jH4j-NeOgCl (633,16). .
Найдено, %: С1 5,48; N 17,31.
91 (N-нитрозна группа, 397 нм)«
Ь) Альфа-К-нитрозо-Н-(бета,хлор- этил)карб амоил глициллизил пр олилв алин- амидгидрохлорид (IV).
633 мг (1 ммоль) альфа-Ы-нитрозо- -N-(бета-хлорэтил)карбамоил-эпсилон- -трет-бутилоксикарбонилглициллизил- пролилвалинамида вьщерживают в спокойном состо нии в течение 5 мин в 10 мл 0,14 н. раствора муравьиной, кислоты в сол ной кислоте, а затем
5
раствор выпаривают. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют этилацета- том. Водную фазу лиофилизуют. В результате получают 540 мг (выход 95%) указанного продукта.
Rf 0,1 (метанол и этилацетат в соотношении 3:1); Rr 0,65 (смесь этилацетата.с пиридином, муравьиной кислотой и водой в соотношении 60:20 :6:5,5; Кизельгель G); R 0,66 (этилацетат, пиридин, лед на уксусна кислота и вода в соотношении 60: :40:12:22),
Вычислено, %: С1 12,45; N 19,67; С 42,24; Н 6,67.
C iHjgNgOgClj (569,59).
Найдено, %: С1 12,01; N 18,87; С 42,22; Н 6,69.
84 (N-нитрозна группа,396 нм)
Пример 10. N-HHTpo3o-N-(B- -хлторэтил) карбамоилпролилвалинамид.
1,37 г (5 ммоль) пролилвалинамид- ацетата суспендируют в 15 мл безводного диметилформамида и добавл ют при перемешивании и охлаждении снегом 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина и 1,25 г (5 ммоль) сложного N-нитрозо- -Н-(В-хлорэтнл)карбаминова кислота- -N -оксисукцинимидного эфира. После перемешивани в течение 15 мин при 0°С реакционную смесь разбавл ют лед ной водой и осажденное соединение отфильтровывают и промывают холодной водой на фильтре. Продукт сушат в эксикаторе над PjOj.Выход 0,91 г(53;г).
0,8 (смесь хлороформа и метанола в соотношении 8:2, Кизельгель G) Т.пл. 130 С (разложение). ((/)5-gj 49,04 (с 1, МеОН); (rf)s4t- 54,25 (с 1, МеОН).
Вычислено, %: С 44,85; Н 6,33; С1 10,19; N 20,13.
C-fjHiiNsO Cl (347,8).
Найдено, %: С 144,83; Н 6,35;: С1 9,86; N 19,76.
88 (400 нм).
Пример 11. о - N-HHTpo3O-N- -(В-хлорэтил)карбамоил - -трет-бутилоксикарбонилтриптофилглициллизил
пролилВалинамид.
К смешанному раствору из 1,2 г (1,74 ммоль) трет-бутилоксикарбонил- триптофилглициллизилпролилвалинамида и 10 мл безводного диметилформамида добавл ют при 0,24 мл 1,74 (ммоль триэтиламина и 400 мг (1,6 ммоль) N- -нитро 3 O-N-(В-хлор этил)карбамоил-N- -оксисукцинимида. Через 0,5 ч реак
Q
5
0
5 Q
О
5
ционную смесь выпаривают. Остаток раствор ют в этилацетате и экстрагируют водой. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают . Выход 1,2 г (85%).
R 0,25 (смесь хлороформа и метанола в соотношении 9: 1).
Вычислено, %: N 17,09; С1 4,33.
CjTHsjN oGjCl (819,37).
Найдено, %: N 16,72; С1 4,01.
Пример 12. а( -(Н-Нитрозо-Н- -(В-хлорэтил)карбамоил)триптофилгли- циллизилпролилвалинамидацетат.
819 мг (1 ммоль) (Ы-нитрозо-Н)- -6- лорэтил)-карбамоил-трет-бутилок- сикарбонилтриптофилглициллизилпролил- валинамйда дают отсто тьс в течение
5 мин в 10 мл 0,12 Н. муравьиной кислоты с хлористоводородной кислотой , затем раствор упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в воде, экстрагируют этилацетатом. Водную фазу лиофилизируют, затем лиофилизирован- ньй продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем в соотношении 60:20.:6:11 смесью из этилацетата, пиридина, лед ной уксусной кислоты и вода. После упаривани элюентной смеси, остаток раствор ют в воде и лифолизируют. Таким образом получают 480 мг (63%) соли.
R 0,25 (смесь этилацетата, пиридина , лед ной уксусной кислоты и воды в соотношении 60:20:6:11).
Вычислено, %: С 52,36; Н 6,54; N 17,97; С1 4,55.
(779,27).
Найдено, %: С 52,34; Н 6,54; N 17,00; С1 4,46.
Пример 13. (/-СЫ-Нитрозо-Н- -(В-хлорэтил)карбамоилj- -тpeт-бyтшI- oкcикapбoниллизшlтpиптoфиллeйцилac- пapaгшIфeнилaлaнинaмид .
1,4 г (1,73 ммоль) -трет-бутил- оксикарбониллизилтрип офиллейцилас- парагилфенилаланинамида раствор ют в 15 мл безводного диметилформамида при . В процессе перемешивани к смеси добавл ют 0,24 мл (1,73 ммоль) триэтиламина и 433 мг (1,73 ммоль) М-нитрозо-К-(В-хлорэтил)карбамоил-К- -оксисукцинимида. После перемешивани в течение 1,5 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток растирают в порошок с водой и фильтруют. Сырой продукт раствор ют в этаноле, осаждают водой и фильтруют. Таким образом получают 1,8 г продукта. Выход 67%.
Rf 0,83 (смесь бутанола, пиридина , лед ной уксусной кислоты и воды в соотношении 4:1:1:1).
Вычислено, %: N 14,87; С1 3,76.
, (491,50). : Найдено, %: N 14,74; С1 4,12. ; Пример 14. о/-ГN-F итpoзo N- |-(fl-xлopэтил)кapбaиoиллизилтpиптoфил- |пeйцилacпapaгилфeнилaлaнинaмид. I 941 мг (1 ммоль) /-fN-HHTpo3o-N- ;-(В-хлорэтил) карбамоил1-; -трет-бутил Ьксикарбоншшизилтриптчзфиллейциласпа- рагилфениланинамида раствор ют в |10 мл 0,12 н, муравьиной кислоты с 5шористоводородной кислотой. Раствор ыпаривают в вакууме через 10 МРШ. рстаток очищают на колонке с силика- .влем со смесью метанола, этилацетата воды в соотношении 2,5:1:0,5. Таким |эбразом получают 580 мг (69%) указан- Його продукта.
I R 0,66 (смесь бутанола, пириди- На, лед ной уксусной кислоты и воды в {соотношении 4:1:1:1). Вычислено, %: С 55,62; Н 16,30; k 16,64; С1 4,20.
,0.9С1 (841,36).
Найдено, %: С 55,64; Н 6,28; N 15,65; С1 3,96.
Пример. 15. .о(- N-HHTpo3o-N- -(В-хлорэтил)карбамоил J- -трет-бу |гилоксикарб ониллизилпр олилв ал инамид :(использу N-нитрозо-(6-хлорэтил)- |сарбамоил-К-оксисукцинимид) . ; К рас-твору из 614 мг (1 ммоль) Й-лиз(БOK)-пpoвaл-NH,-тозилата и 10.мл безводного диметилформамида добавл - Ьт 0,28 мл (2 ммоль) триэтиламина и 237 г (0,95 ммоль) Ы-нитрозо-(й-хлор этил)карбамоил-Н-оксисукцинимида, После перемешивани в течение 30 мин раствор упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и дважды экстрагируют водой. Этиладетатную фазу сушат над сульфатом натри и упаривают в вакууме. Получают 526 мг (86%) продукта.
R 0,92 (смесь этилацетата, пиридина , лед ной уксусной кислоты и вода в соотношении 60:20:6:11).
Найдено, %: N 16,63; С1 6,02.
Пример 16. Осуществл ют аналогично примеру 4 с той разницей, что вместо N-нитрозо-(В-хлорэтил)карбамо ил-п-нитрофенола используют N-нитрозо- (В-хлорэтил) кapбaмoилJпeнтaxлop- фенол и раствор экстрагируют насыщенным NaHCO, вместо воды. Конечный продукт растирают в порошок со смесью простого эфира и петролейного эфира и фильтруют. Получают 360 мг (58%) продукта , эквивалентного конечному продукту примера 4.
Пример 17. Осуществл ют аналогично примеру 4, но вместо N-нитрозо- (й-хлорэтил)-карбамоил-п-нитрофе- нола используют (N-нитрозо-В-хлор- этилкарбамоил)-Н-оксифталевый имид, таким образом получают 400 мг (64%) конечного продукта, эквивалентного конечному продукту примера 4, 5 П р и м е р 18. Осуществл ют аналогично примеру 4, но вместо N-нитрозо- (В-хлорэтил)карб амоил-п-нитрофе- нола используют (N-нитрозо-В-хлор- этилкарбамоил)пентафторфенол. Полу- д чают 510 мг (83%) конечного продукта, эквивалентного конечному продукту примера 4о
Провод т биологические испытани предлагаемых соединений, при этом 5 провод т сравнение с известными ци- тостатическими агентами: 1,3-бис- -(бета-хлорэтил)-1-нитрозомочевина (BCNY) и (2-хлорэтил)-3-нитро- . зоуреидоj-2-диокси-О-глюкопираноза Q (хпорозотицин),
Фармакологическа активность предлагаемых соединений демонстрируетс результатами испытаний с использованием в качестве испытуемых соединений (/ ,B-биc- N-нитpoзo-N-(B-xлop- этш1)карбамоил лизилпролилвалинамида (соединение I) и о/ -fN-нитpoзo-N-(B- -xлopэтил)кapбaмoилJлизилпpoлшIвaлин- aмид гидрохлорида соединение II).
В табл, 1 показанр вли ние соединений I и II на внутрибрюшинно имплантированную L 1210-лейкомию, Соединени I и II более активны,чем ВСМУ и хлорозотицин, используемые в качестве сравнительных веществ.
Опухолевый прививочный материал 10 асцитных клеток, внутрибрюшинно. Животное-хоз ин - самки мьшей вида CDF, Лечение 3 дн . Токсичность - на 5-й день 4/6 остаютс в живых. Критерий - Т/С 7,- 125 - значительна противоопухолева активность.
В табл, 2 приведены фармакологические свойства соединени II (токсическа доза 133-200 мг/кг внут- рибрюшинно; вещество примен ют на мьшах, зараженных L 1210).
Приведенные данные доказьшают,что новые пептидные производные соедине5
0
5
С
ни I и II значительно более активн и менее токсичны, чем BCNY и хлоро- зотицин, используемые в качестве котрольных агентов.
Исследование св зи между эффекто и химической структурой соединений, аналогичных соединению II, на мышах зараженных лейкемией L1210, приведе в табл. 3.
Вли ние соединени II в комбинации с фармацевтическими агентами на мьпией, зараженных лейкомией L1210 , приведено в табл. 4.
В табл. 5 представлено вли ние соединени II на выживание мышей, зараженных лейкемией L1210.
Вли ние соединени II на твердую опухоль (табл. 6). опухоль (покожно ). Дозировка 100 мг/кг или 5х х20 мг/кг внутрибрюшинно (лечение начинают на следующий день после трансплантации) оказалась неэффективной .
Легочна меланома Льюиса и мела- нома В( -опухоли, дающие на мышах метастазы (i.m.). Внутрибрюшинное применение, начина со дн , следующего после трансплантации.
Опухолевые ксенографты человека.
НТ18 (амеланотическа меланома).
Контроль - среднее
значение ТД 22,5 дн.
100 мг/кг50,0 дн.(Д
1,0
5x20 мг/кг 56,25 НТ22 (слизиста карценома толсто кишки) .
Контроль17,0дн.
100 мг/кг 24,0 дн.(0,29 5x20 мг/кг 21,3 дн.(0,26 НТ17 (аденоматозна карценома толстой кишки).
Кон троль16,5 дн.
100 мг/кг 14,75дн. (0,0 5x20 мг/кг 5,0 ( Врем лечени ; при достижении обема опухоли примерно 8 мн. Метод лчени : внутрибрюшинно.
ТД удвоение объема опухоли.
GD задержка роста
1Д(о
где Ке - обработанные, КО - контрол
Вли ние пептидо-нитрозомочевино- вых производных на рост экспериментальных твердых опухолей и опухолев ксенографтов человека.
4851
12
Изученные соединени : N-HHTposo-N- -(В-хлорэтил)-карбамоиллизилпролил- валинамид НС1; К-нитрозо-К-(В-хлор- этил)карбамоилглициллизилпролилва ин- амид НС1.
Объекты: экспериментальна тверда опухоль: мышина опухоль S 180, легочна опухоль Льюиса и мышина мела- Q нома В ; опухолевые ксенографты человека: амеланотическа меланома НТ18, колоректальна аденокарцинома HT17j колоректальна аденокарцинома НТ22 (слизиста ), панкреатическа 5 карцинома НТ27.
Эксперименты на экспериментальных твердых опухол х S 180.
Опухоль разрезают на мелкие кусочки и эти кусочки подкожно трансплан- 0 тируют под шкурку спины мышей разновидности CLFP, Лечение начинают со дн следующего после дн транспланта- .ции. Размер опухолей измер ют кронциркулем , а объем рассчитьтали по их диа- 5 метру. Соединение IIv(внутрибрюшинно) примен емое с дозами 100 мг/кг или 5x20 мг/кг (одна доза в п ть дней) не оказывает вли ни на рост опухоли.
Легочна опухоль Льюиса. 0 Эту ©пухоль трансплантируют в виде клеточной суспензии в бедренную мьшцу инбридньк мьш1ей С5781 при числе клеток 10 , Растуща опухоль индуцирует регул рные метастазы легких. Лечение начинают в день, следующий после дн трансплантации. Наблюдают выживаемость обработанных и контрольных животных.
в 1 -меланома.
Q Опухоль траксплннтируют под шкуру спины инбридных мышей С5781 в виде кусочков опухолей. Рост опухоли индуцирует метастазы легких. Лечение и оценку действи провод т методом,
5
45
аналогичным описанному дл случа легочной опухоли Льюиса.
Результаты, относ шзнес к LLT и В -меланомам приведены в табл. 7.
Согласно полученным результатам 50 соединение II умеренно удлин ет врем жизни животных, включа LLT и В, меланомЫо Степень эффекта ингибиро- вани практически равна эффекту BCNY.
Изучение опухолевых ксенографтов человека.
Кусочки серийно трансплантируемых опухолей (взросла тимектоми , полное облучение с 8,5 Gy, перестройка
55
мозгового вещества с помощью сингенных медул рных клеток) трансплантируют под шкурку спины искусственно иммунодепрессированных мьпией разновидности СВА/Са,
Внутрибрюшинное введение лекарства начинают тогда, когда опухоли достигают диаметра 0,7-1,0 см и можно наблюдать их прогрессирующий рост. Диаметры опухолей измер ют кронциркулем и их объем рассчитывают на основе их диаметра. (Y f/6xD I средний диаметр). Степень эффекта ингиби- ровани опухоли определ ют на основании разности объема опухоли измеренного на 21-й день после трансплантации в контрольной и обработанной группе (кажда экспериментальна группа включает по крайней мере шесть опухолей).
Объем обработан - ных опухолей к 21-му дню - объем обработанной
опухоли в о день
X 100%
:Эффект инги:бировани И 00 опухоли Объем контрольной опухоли на 21-й день - объем контрольной опухоли в О день
(100% означает полное ингибирование роста опухоли),
Результаты экспериментов показывают , что пептидонитрозомочевинные производные значительно ингибируют рост амеланотических меленом,тогда как их вли ние на рост опухолей толстой кишки и поджелудочной железы несколько ниже (табл, 8),
Опухоль-ингибирующий эффект N-нит розо-(В-хлорэтил)карбамоилпептидных фрагментов на лейкемию мьшей L1210 приведен в табл. 9.
R C1-CH2CH2N-C 0 41
ON на.
- не определ лась.
Оценку рпухоль-ингибирующего эффекта относительно L1210 провод т следующим образом, 10 клеток лейкемии L1210 внутрибрюшинно трансплантируют мышам. Лечение начинают в первый день после трансплантации. Соединени , подлежащие изучению, ввод т в виде физиологического раствора (NaCl) или 2%-ного буффера твин 80, содержащего 5% диметилсульфокпида.
ILS,%
Выживаемость Выживаемость обработанных контрольных
мьпцей - мышей
Выживаемость контрольных мышей
Критерий: ILS,% - значительный опу- холь-ингибирующий эффект,
Таким образом, на основании представленных данных можно заключить, что предлагаемые соединени вл ютс эффективными цитрстатическими агентами и что эти новые соединени вл ютс более эффективными цитостатич:ес- кими агентами, чем известное BCNY и хлорозотицин.
Причем аналог по структуре; в/, f -бис-(2-хлорэтил)карбамоил-Ьу8-Рго-Val-NHj не обладает цистостатической активностью.
Определение токсичности предлагаемых соединений, проведенное на мьшах вида С 57 BL X DBA , показьшает, что они могут быть отнесены к категории среднетоксичных соединений.
Claims (1)
- Формула изобретениN-Hитpoзo-N-(бeтa-xлopэтшI)кapбa- моилпептиды общей формулыN0 . C1-CH2CH2NCONH R ,где п 1;R - Lys Pro Val NH , Trp Leu o Asp Phe NH, Pro Val NH, Gly Lys Pro Val NH, Trp Gly Lys Pro Val NH или n 2; R - Lys Pro Val NH, или их хлоргидраты, обладающие противоопухолевой активностью.151А1485116 Таблица 1ТаблицаЗ2+33256Лечение соответствует1+43257II1x25 2 448Циклофосфамид1x50 2 449Дибромдульцит1x5.0 2 О 0 BCNY1x10 2 771Лечение соответствует7 + 87712Лечение соответствует7 + 94413Лечение соответствует 7+1014II1x50 3 3315BCNY1x20 2 7016Лечение соответствует 14 +15Таблица 4706019СоединениеЛечениеДоза, мг/кг ДниВнутрибрюшинно, применение в отмеченный день после трансплантации.Врем выживани обра- Врем выживани необ- ботанных мышей - работанных мышейILS,%Брем выживани необработанных мышейВыживание на 60-й день после, трансплантации.Таблица 621,022,0 27,028,5 25,0141485120 Т, аблица 5ILS,%Выживание,X 100.26,031,5 35,042,0 34,021,5 3561 3121КонтрольСоединение II, мг/кг:21,0ILS - увеличение выживаемости.ТаблицаВЭффект ингибировани опухоли, %НТ1850 мг/кг формулы II 40формулы 57НТ17 формулы IIНТ22 формулы II / ,.Л . НТ1810 мг/кг59R-Pro-Val-NH2141485122 Т а б лица726,0100 мг/кг 5x20 мг/кг 77 6852 Y135220 мг/кг 8319Т а б л и ц а 9187,2fe-Lys-Pro-Val-NHj HClIIR-Gly-Lys-Pro-Val-NHj HCl.IVR-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH HClVIR-Trp-Leu-Asp-Phe-NHj IIIof, В -бис (2-Хпорэтш|карбаПродолжение табл.92002,55,0501.001502002550100200t2255010000005p100150000,560 0,024 0,048 0,097 0,195 0,2540,390 0,043 0,087 0,175 0,351 0,015 0,030 0,061 0,122 .0,244 0,366 0,070 0,140 0,210 0,280507510026360%274810020 100 300 60% 60% 160 040 23029,825,819,9nd
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU813073A HU187461B (en) | 1981-10-22 | 1981-10-22 | Process for producing n-nitrozo-n-bracket-beta-chloroethyl-bracket closed-carbamoyl-peptides of citostatic activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1414851A1 true SU1414851A1 (ru) | 1988-08-07 |
Family
ID=10962415
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823506053A SU1424739A3 (ru) | 1981-10-22 | 1982-10-22 | Способ получени N-нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептидов или их кислотно-аддитивных солей |
SU833605466A SU1414851A1 (ru) | 1981-10-22 | 1983-06-20 | N-Нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептиды или их хлоргидраты,обладающие противоопухолевой активностью |
SU843697502A SU1586520A3 (ru) | 1981-10-22 | 1984-01-31 | Способ получени N-нитрозо-N-(бета-хлорэтил)карбамоилпептидов или их солей |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823506053A SU1424739A3 (ru) | 1981-10-22 | 1982-10-22 | Способ получени N-нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептидов или их кислотно-аддитивных солей |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843697502A SU1586520A3 (ru) | 1981-10-22 | 1984-01-31 | Способ получени N-нитрозо-N-(бета-хлорэтил)карбамоилпептидов или их солей |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4950651A (ru) |
EP (1) | EP0078167B1 (ru) |
JP (1) | JPS5888349A (ru) |
AT (1) | ATE32342T1 (ru) |
DE (1) | DE3278075D1 (ru) |
DK (1) | DK468482A (ru) |
FI (1) | FI77672C (ru) |
GR (1) | GR76768B (ru) |
HU (1) | HU187461B (ru) |
IL (1) | IL67040A (ru) |
SU (3) | SU1424739A3 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057367A (en) | 1996-08-30 | 2000-05-02 | Duke University | Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses |
GB0918579D0 (en) | 2009-10-22 | 2009-12-09 | Imp Innovations Ltd | Gadd45beta targeting agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3814746A (en) * | 1970-08-05 | 1974-06-04 | Inst Sieroterapico Milanese Se | Mannich base of tetracycline and polypeptides |
-
1981
- 1981-10-22 HU HU813073A patent/HU187461B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-20 FI FI823591A patent/FI77672C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 IL IL67040A patent/IL67040A/xx unknown
- 1982-10-21 GR GR69590A patent/GR76768B/el unknown
- 1982-10-21 DK DK468482A patent/DK468482A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-22 AT AT82305633T patent/ATE32342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 DE DE8282305633T patent/DE3278075D1/de not_active Expired
- 1982-10-22 SU SU823506053A patent/SU1424739A3/ru active
- 1982-10-22 EP EP82305633A patent/EP0078167B1/en not_active Expired
- 1982-10-22 JP JP57184802A patent/JPS5888349A/ja active Pending
-
1983
- 1983-06-20 SU SU833605466A patent/SU1414851A1/ru active
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843697502A patent/SU1586520A3/ru active
-
1985
- 1985-04-19 US US06/725,146 patent/US4950651A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Jonston Т.Р. и др. J. Med.chem. 1963, 6, 669. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1586520A3 (ru) | 1990-08-15 |
DE3278075D1 (de) | 1988-03-10 |
IL67040A (en) | 1985-11-29 |
ATE32342T1 (de) | 1988-02-15 |
IL67040A0 (en) | 1983-02-23 |
HU187461B (en) | 1986-01-28 |
GR76768B (ru) | 1984-09-03 |
FI77672B (fi) | 1988-12-30 |
DK468482A (da) | 1983-04-23 |
FI823591L (fi) | 1983-04-23 |
SU1424739A3 (ru) | 1988-09-15 |
JPS5888349A (ja) | 1983-05-26 |
EP0078167A1 (en) | 1983-05-04 |
FI77672C (fi) | 1989-04-10 |
EP0078167B1 (en) | 1988-02-03 |
US4950651A (en) | 1990-08-21 |
FI823591A0 (fi) | 1982-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5834586A (en) | Dehydrodidemnin B | |
DE2514381B2 (de) | Tripeptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DD217807A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter tetrapeptide | |
CZ287816B6 (en) | Peptide, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which it is comprised and use thereof | |
US7348311B2 (en) | Derivatives of dehydrodidemnin B | |
US4428875A (en) | Compounds of dichlorodiethylaminophenylalanine with anti-tumor activity | |
SU1414851A1 (ru) | N-Нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептиды или их хлоргидраты,обладающие противоопухолевой активностью | |
EP0880541A1 (en) | Derivatives of antibiotic ge2270 factors | |
KR900003515B1 (ko) | 헵타노일-glu-asp-ala-아미노산 면역자극물질 | |
US5093320A (en) | Novel peptides inhibiting the maturation of t-lymphocytes and the activity of macrophages, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
EP0288278A2 (en) | Chemical derivatives of GHL-CU | |
Obrecht et al. | Design and synthesis of novel nonpolar host peptides for the determination of the 310‐and α‐helix compatibilities of α‐amino acid buildig blocks: An assessment of α, α‐disubstituted glycines | |
CA2185212A1 (en) | Peptide derivatives | |
DE2311786C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
JPS63101398A (ja) | オリゴペプチド抗生物質及びその製造方法並びに該抗生物質を含有する医薬 | |
SÜLI‐VARGHA et al. | Synthesis of N‐(2‐chloroethyl)‐N‐nitrosocarbamoyl derivatives of biologically active polypeptide hormone fragments | |
SU939440A1 (ru) | Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи | |
RU2123859C1 (ru) | Пептид, обладающий иммуносупрессивным свойством | |
US4071510A (en) | Peptides having a high adrenocorticotropic effect and a method of producing the same | |
JPS6136298A (ja) | トリペプチドアミド類 | |
EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
RU2067870C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
SU1095588A1 (ru) | Циклический аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
CA2025941A1 (en) | Cns-active hexapeptides with an antiamnesic effect |