SU939440A1 - Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи - Google Patents
Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи Download PDFInfo
- Publication number
- SU939440A1 SU939440A1 SU813233411A SU3233411A SU939440A1 SU 939440 A1 SU939440 A1 SU 939440A1 SU 813233411 A SU813233411 A SU 813233411A SU 3233411 A SU3233411 A SU 3233411A SU 939440 A1 SU939440 A1 SU 939440A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pro
- heptapeptide
- phe
- boc
- mmol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Изобретение относитс к новому химическому соединению, конкретнее к гептапептиду формулы Met-GEu-Hls-Phe-Prc-G y-Pro, (1 вл ющемус стимул тором пам ти про лонгированного действи . Известен гептапептид - фрагмент АКТГ,.о фор мулы Met-GEu-Hfs-Phe-Arg-Trp-GEy, обладающий психофармокологической активностью, в частности способност стимулировать пам ть 1. Известен р д аналогов фрагмента АКГТ..., обладающих более высокой по сравнению с нативным фрагментом АКТГ л.-/((7 психофармакологической активностью 2. К недостаткам известных соединений следует отнести быструю потерю биологической активности за счет ферментативной деградации. Цель изобретени - расширение ар сенала стимулирующих пам ть средств обладающих пролонгированным действием . Поставленна цель достигаетс гептапептидом формулы Het-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. Синтез гептапептида формулы ( I ) осуществл ют известным методом З, путем ступенчатого наращивани пептидной цепи, начина с С-концевого дипептида с помощью дициклогексилкарбодиимида с добавкой оксибензотриазола с последующим отщеплением защитных групп трансферным гидрированием 1 ,+-циклогексадиеном в присутствии палладиевой черни. Прин тые сокращени : Вое - трет-бутилоксикарбонильна группа BzE - бензильна группа ВТ - оксибензтриазол ДЦГК - дициклогексилкарбодиимид ДЦМ - дициклогексилмочевина ДСНА - дициклогексиламмониева соль ТГФ - тетрагидрофуран
ТФУ - трифторуксусна кислота
ТФА - трифторацетат
ТЭЛ - триэтиламин
ЦГД - 1,-циклогексадиен
ЭА - этилацетат
Контроль за синтезом пептидов провод т на пластинках марки Силуфол при опрыскивании раствором нингидрина или толидиновым реагентом , после обработки хлором в системах растворителей 1) н-бутанол: уксусна кислота: вода (5:1:2), 2) хлороформ:метанол ( Н: 1 ), 3) н-бутанол:уксусна кислота:пиридин:вода (30:6:20:24 } -, ( ) хлороформ:метанол:аммиак (10:5:1); 5) изобутанол: ацетон:12%-ный аммиак (5:3:2); 6)изопропанол:муравьина кислота:вода (20
:1:5).
Все растворители абсолютируют соответствующим образом. Точки плавлени не корректируйте Целевой продукт после отщеплени защитных групп подвергают кислотному расщеплению кип чением в 6н. НСЕ в течение kB ч затем исследуют в сметеме растворителей 5 и 6 двухмерной хроматографией (fingerprint). Продукт гидролиза соответствует содержанию всех аминокислот, вход щих в состав пептида. Оптическое вращение измер ют на цифровом пол риметре марки Perkin-Elmer o
Пример 1. Получение гептапептида формулы (l).
I . Бензиловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилпропилпролина
Boc-Pro-G1v-Pro-OBzВ.
675 мг (З, ммоль) Вос-Рго-ОН раствор ют в 10 мл ТГФ, добавл ют 75 мг (3,1 ммоль) ВТ, охлаждают до 0°С и добавл ют 710 мг (ЗЛ2 ммоль) ДЦГК в 5 мл ТГФ„ После перемешивани в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавл ют четырьм порци ми в течение 2 ч раствор бензилового эфира ТФА H-Gly-Pro (3,1 ммоль) и О, мл (3,1 ммоль) ТЭА в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь оставл ют на 3 сут при комнатной температуре, затем отфильтровывают ДЦМ, раствор упаривают в вакууме, остаток раствор ют в ЗА. Этилацетатный раствор промывают 0,1 М раствором НСВ, HijO, раствором NaHCO, H,jO, а затем высушивают над MgSO и упаривают в вакууму о Оставшеес масло растирают с абс.эфиром, при этом постепенно отдел етс порошкообразный осадок ,, который отфильтровывают и высушивают в вакууме.
Выход 750 мг (531). Т.пл. 120122 °С . ,65 (1); 0,7 (2).
tj . Бензиловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилгистидилфенилаланина , Boc-His-Phe-OBzE синтезируют из 10 ммоль N-трет-бутилоксикарбонилгистидйна и 10 ммоль П -толуолсульфоната бензилового эфира фенилаланина методом, описанным на I стадии с выходом 88%, Т.пл. . RJ. 0,836 (3); 0,3 (1). 1
N1, N-трет-бутилоксикарбонилгистидилфенилаланин
Boc-His-Phe-OH.
350 мг (0,76 ммоль) Boc-His-Phe-OBzF раствор ют в 5 мл метанола, добавл ют 0,5 мл уксусной кислоты, катализатор - палладиева чернь и гидрируют при комнатной температуре в течение 10 ч. После отфильтровывани катализатора и многократного прог 1Вани метанолом раствор упаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром. Отделившийс осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме.
Выход 270 мг (76%). Т.пл. 173- . ,35 (1).
ly . Бензиловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилгистидил-фенилаланилпропилглицилпролина
Boc-His-Phe-Pro-r.Ey-Pro-OBzB. 500 мл Boc-Pro-GEy-Pro-OBzg суспензируют в 3 мл , добавл ют 3 мл ТФУ и оставл ют на 30 мин при комнатной температуре, упаривают и к оставшемус маслу добавл ют абс.эфир. Постепенно при выдерживании в холодильнике отдел етс осадок . Эфирный слой сливают и проаывают осадок несколько раз декантацией абс.эфиром. Высушивают в ва-. куум-эксикаторе.
Выход количественный. ,01 (1); 0,085 (2).
Из мг (о,51 ммоль) полученного трифторацетата бензилового эфира глицилпролина и 250 мг (0,62 ммоль) N-трет-бутилоксикарбонилгистидилфенилаланинл методом, описанным на стадии I , синтезирован бензиловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилгистидилфенилаланилпропилглицилпролина с выходом 72%о Т.пл. 1бО-1б2°С. ,27 (1); 0,08 (2). 5 . Бензиловый эфир N-трет-бутилокси карбонил-1р-бензил глутамилги тидилфенилаланилпролилглицинпролина . Boc-GFu-(OBzf)-His-Phe-Pro-GEy-Pro-OBzF .. 260 мг (0,50 ммоль) Boc-GbCOB -ОН ОСНЛ суспензируют в 10 мл эф ра, добавл ют 4 мл 0,2 н. и многократно встр хивают в делите ной воронке дл удалени ДСНА. Вос -СВи(ОВгГ)-ОН при этом раствор ет с в эфире, Эфирнь й слой отдел ют от водного и многократно промывают водой до рН 7« После высушивани . над MgS04 эфирный раствор упаривают в вакууме и оставшеес масло высушивают в вакуум-эксикаторе. Boc-Hls-Phe-Pro-GFy-Pro-OBze суспензируют в 3 мл СН-С2|, добавл ют 3 мл ТФУ, оставл ют на 30 мин ПРИ комнатной температуре и упарива ют в вакууме., К остатку добавл ют абс.эфир и помещают в холодильник.Выпавший осадок отдел ют от эфирного сло , несколько раз промывают абс. эфиром и сушат в вакууме. В итоге с выходом 9U получают 2ТФА-Н-Н15-РЬе-Рго-СВу-Рго-ОВ2Е. ,10 (1); 0,06 (2). Далее Boc-GFu(OBzF)-OH раствор ют в ТГФ, добавл ют 50 мг (0,37ммол ВТ, охлаждают до 0°С,прибавл ют 80 мг (0,39 ммоль) ДЦГК в 3 мл ТГФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее прибавл ют четырьм порци ми в течение 2 ч 300 мг (0,31 ммоль) 2ТФА-Н-Н15-Phe-Pro-GJy-Pro-OBzF . Реакционную смесь перемешивают 3 сут при комнатной температуре и обрабатывают аналогично стадии I , Выход 250 мг (76,5%). Т.пл. 168170°Г ,. ,30 (1); 0,01 (2). 5. Бензиловый эфир N-трет-бутило сикарбонилметионил-У-бензилглут амил гистидилфенилаланилпролилглицилпрол на Boc-Met-GFu(OBzF)-His-Phe-Pro-GFy-Pro-OBzF Пoлyчaюt из Boc-Met-OH ОСНА и Boc-GFu(OBzF)-Hls-Phe-Pro-GBy-Pro-OBzE методом, описанным на стадии Y, с выходом 58%. Т.пл. 98-1ПОС. ,8 (3); 0,79 .С); ,,12; АсОН) П Vjl . М-трет-бутилоксикарбонилметионилглутамилгистидилфенилаланилпролилпролин Boc-Met-GEu-His-Phe-Pro-GFy-Pro-ОН . 75 мг (о,062 ммоль) Boc-Met-nPy (OBzF)-Hi5-Phe-Pro-GFy-Pro-OBzF кип т т в 0,5 мл этанола и 0,5 мл 1 ,А-циклогексилдиена в присутствии 15 мг палладиевой черни в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровывают и многократно промывают этанолом . Объединенный фильтрат упаривают . Остаток раствор ют в 0,5 мл абс. метанола и осаждают добавлением абс. эфира. Выход 8 мг (76%). ,26 (1); 0,96 W. У((. Метионилглутамилгистидилфенилалаьилпролилглицилпролин , Boc-Met-GEu-Hls-Phe-Pro-ВЕу-Рго-ОН раствор ют в 0,5 мл 1 н НСР/АсОН и выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Затем добавл ют абс.эфир, выпавший осадок отфильтровывают, промывают несколько раз абс. эфиром и высушивают в вакууме. В итоге получают 25 мг (57) H-Met-Gfu-His-Phe-Pro-GEy-Pro-OH, ,09 (1); 0,94 (Ю; Wf -67,55° (C-Q,, АсОН). Аминокислотный анализ: Met 0,93 (1,0), GFu 1,00 ( 1,0); His 0,96 (1,0); Phe 1,00 (1,0); Pro 1,80 (2,0); GFy 1,10 (1,0). Проводили сравнение природного фрагмента АКТГд 0И гептапептида формулы (l) по способности стимулиРовать пам ть у животных. Исследуемые пептиды вводили внутрибрюшинно в водном растворе самцам нелинейных белых крыс весом 150-200 г за 30 мин и за 1 ч до, момента обучени . Контрольным животным вводили внутрибрюшинно дистиллированную воду. Обучение крыс проводили в Т-образном лабиринте с пищевым подкреплением: крыс в течение дн обучали находить пищу.в Т-образном лабиринте. При этом фиксировали врем , необходимое дл поисков и скорость обучени животкшх . Полученные результаты приведены в таблице.; Количество невыполненных реакций у крыс, которым вводили аа час до обущени H,jO, 0,015мг/кг| и гептапептид формулы Д) 0,015мг/кГ. Из таблицы видно, что внутрибркниинное введение гептапептида фор лы (, I) в дозе 0,015 мг/кг а 1 ч до обучени достоверно снижает чис ло невыполненных реакций, т.е. ускор ет обучение. Природный пептид АКТГ 4-(0 Р введении через 1 ч сказалс неэффективным. Таким образом, гептапептид формулы U) обладает пролонгированным действием при стимул ции пам ти жи вотных по сравнению с природным фр ментом АКТГд.. формула изобретени Гептапептид формулы Met-GFu-His-Phe-Pro-GEy-Pro В качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1,Ашмарии И.П.,Еропкин М.Ю., Ковалева Т.Д., Рожанец В.В. Олигопептиды мозга - анальгетики, стимул торы пам ти и сна, - Молекул рна биологи , TJ2, № 5, с,965-979 (1978), 2,Патент США N 3853836, кл. 260/112,5 R. 197. 3,Хими полипептидов. Под, ред. П,Катсо ниса. М., Мир, 1977,
Claims (1)
- Формула изобретенияГептапептид формулы ’Met-GFu-His-Phe-Pro-GBy-Pro в качестве стимулятора памяти пролон тированного действия.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU813233411A SU939440A1 (ru) | 1981-01-06 | 1981-01-06 | Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU813233411A SU939440A1 (ru) | 1981-01-06 | 1981-01-06 | Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU939440A1 true SU939440A1 (ru) | 1982-06-30 |
Family
ID=20937734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813233411A SU939440A1 (ru) | 1981-01-06 | 1981-01-06 | Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU939440A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0146113A2 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-26 | Dieter Aderhold | Wirkstoff und therapeutisches Mittel zur Behandlung von Fehlfunktionen des Diencephalon, von Nervenerkrankungen und Erkrankungen der Haut |
DE202010008608U1 (de) | 2010-09-22 | 2010-11-25 | Obshchestvo S Ogranichennoj Otvetstvennost'yu "Mediko-Pharmacevticheskoe Predpriyatie "Vatros" | Die pharmazeutische Zusammensetzung |
WO2012087180A1 (ru) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ лечения острого нарушения мозгового и спинального кровообращения ишемического и геморрагического характера |
RU2743293C1 (ru) * | 2020-07-06 | 2021-02-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение пептида Gly-His-Lys-Val-Glu-Pro для повышения обучаемости и улучшения памяти. |
-
1981
- 1981-01-06 SU SU813233411A patent/SU939440A1/ru active
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0146113A2 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-26 | Dieter Aderhold | Wirkstoff und therapeutisches Mittel zur Behandlung von Fehlfunktionen des Diencephalon, von Nervenerkrankungen und Erkrankungen der Haut |
DE202010008608U1 (de) | 2010-09-22 | 2010-11-25 | Obshchestvo S Ogranichennoj Otvetstvennost'yu "Mediko-Pharmacevticheskoe Predpriyatie "Vatros" | Die pharmazeutische Zusammensetzung |
WO2012087180A1 (ru) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ лечения острого нарушения мозгового и спинального кровообращения ишемического и геморрагического характера |
RU2743293C1 (ru) * | 2020-07-06 | 2021-02-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение пептида Gly-His-Lys-Val-Glu-Pro для повышения обучаемости и улучшения памяти. |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4562197A (en) | Animal growth promotant L-pyroglutamyl-pyridylalanyl-L-prolinamides | |
Ondetti et al. | Side reactions in the synthesis of peptides containing the aspartylglycyl sequence | |
US4190646A (en) | Polypeptide compositions and methods | |
US3931141A (en) | Novel heptapeptides having gastrin activity | |
US4681871A (en) | Pharmacologically active peptides | |
EP0056951A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Humaninsulin oder dessen Derivaten aus Schweineinsulin oder dessen Derivaten | |
EP0292729B1 (de) | Neue Festphasen-Peptidsynthesemethoden | |
SU939440A1 (ru) | Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи | |
US3917578A (en) | Process for producing somatostatin and intermediates | |
CH615904A5 (en) | Process for the preparation of L-leucine-13-motilin | |
EP0056565B1 (en) | Derivatives of di(-2-chloroethyl) aminophenyl alanine with antitumour activity | |
EP0310887B1 (en) | Vasoconstrictor peptide | |
RU2507212C2 (ru) | Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид | |
US3988309A (en) | EEL calcitonin | |
JP6552960B2 (ja) | 組換えペプチドを生産するための方法および得られるペプチド | |
CH639941A5 (en) | Polypeptides, process for their preparation and their use | |
JPS6038400A (ja) | 生物学的に活性なヘプタペプチド | |
CH640217A5 (en) | Polypeptides, their preparation and pharmaceutical preparations | |
RU2161501C1 (ru) | Способ получения пептидов, обладающих тканеспецифической активностью, и фармацевтические композиции на их основе | |
JPH03502930A (ja) | T細胞のサプレツサー活性を有するペプチド | |
RU1124544C (ru) | Гептапептид, обладающий свойствами психостимулятора пролонгированного действия с иммунотропной активность | |
CH654841A5 (de) | Appetitzuegelnde tripeptide und verfahren zur herstellung derselben. | |
JP2018118973A (ja) | 組換えペプチドを生産するための方法および得られるペプチド | |
NO854788L (no) | Vekstfremmende middel for dyr. | |
RU2087480C1 (ru) | Производные пептидов и способ их получения |