SU1334644A1 - Способ получени 2-(6 @ -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-она - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных циклогексена, в частности получени  2-(6-карбоксигексил)-циклопент-2-ен- -1-о на (КЦ), который  вл етс  полупродуктом в синтезе простагландино- вых препаратов широкого биологического действи . Повышение выхода КЦ и упрощение процесса достигаетс  другим окислителем и режимами окислени  и циклизации. Получение КЦ ведут окислением циклогексанона H20j с последующей обработкой реакционной массы смесью, сульфатов меди и железа с вьщелениеМ 5-гексеновой кислоты. Последнюю вместе с циклогекса.ноном (мол рное соотношение 1:3-8) обрабатывают перекисью или гидроперекисью трет-бутила при 120-150 С с последующим окислением полученного 2-(5-карб- оксипентил)-циклогексано на (реакцией . по Байера-Виллигера). Далее выделенную 6-оксидодекан-1,12-диовую кислоту циклизуют под действием полифосфорной кислоты при 85-110°С с последующей перегонкой и кристаллизацией иэ ацетона при температуре от 10 до -50. Способ обеспечивает получение КЦ с лучшим выходом (22 против 12%) при сокращении (на 6) стадийности процесса и использовании широко доступного циклогексанона. . (П С Од со 4 СГ5 4:

Description

Изобретение отйоситс  к области органической химии и касаетс , в частности , способа получени  2(6- -карбоксигексил)-циклопент-2-ен- --

-она формулы I

О

ССНг бСООН

кот6рь1Й  вл етс  полупродуктом, в синтезЁ простагландиновых препаратов,

О

.

10

обладающих широким спектром биологического- действи .

Целью данного изобретени   вл етс  повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Предлагаемый способ получени  2- {6 -карбоксигексил) -циклопент-2- -eft-1-она  вл етс  принципиально новым способом получени  простагланди- нового синтона. Он осуществл етс  по следующей схеме;

иНг02,СНзОН

1о

Г1 -5НГСШСН2)СООН,(ГН 1 рппи

Q-tCH,)5CooH

IV

о

6

IVOR V

где R - Н, Аг.

в -качестве перекисных инициаторов используют перекись трет-бутила или гидроперекись трет-бутила в общеприн тых дл  инициатора количествах, например 0,08- моль на 1 моль непредель- йрЙ .кислоты. Синтез, гекс-5-еновой кислоты впервые осуществлен, мину  стадию выделени  взрывоопасного пер- оксида, что достигаетс  за счет непосредственной подачи метанольного раствора-перекиси водорода и цикло- гексанона в реакционный аппарат, в котором находитс  водный раствор сульфатов железа и меди. Благодар  этому удаетс  упростить аппаратурное оформление процесса и обеспечить его взрывобезопасность. В синтезе может быть использована люба  перекись водорода , однако целесообразнее ис- рользовать товарную пергидроль. Выход гекс-5-еновой кислоты составл ет v70% на исходный циклогекс.анон. Водные растворы сульфатов меди и железа nocjje регенерации возвраша)от в цикл.

Существенном отличием предлагаемого способа получени  2-(б -карбокси- гексил.)-циклопент-2-ен t -она  вл етс  использование лроизвол- ь1х циклогекса- Moka, а не диклоп .мчтан она, как это бьЬто прин то рпиее. Такой пру1нииГ-И5Co

IV

0

5

0

5

0

5

алЬно -навый -дход к синтезу I возможен благодар  разработке-простого и эффективного метода -получени  IV путем свободнорадикального присоединет ни  гекс-5-еновой кислоты к циклогек- санону. Дп  повышени  выхода IV целесообразно использовать избыток циклогексанона, поэтому реакцию провод т -при мол рном соотношении гекс- 5-енова  кислота циклогексанон 1:3-8, Использование меньших количеств циклогексанона приводит к снижению выхода IV за счет олигомеризации исходной гекс-5-еновой кислоты, а применение более восьмикратного избытка циклогексанона существенно не сказываетс  на выходе IV и нецелесообразно, поскольку вызывает дополнительные трудности , св занные с необходимостью перегонки больших количеств циклогексанона . Продукт IV вьще;лЯют .перегонкой . Выход IV составл ет/- 70-75% на прореагировавиуго гекс-5-еновую ки-. слоту, или А9-52% на исходный циклогексанон . Непрореагировавщую гекс-5- -еновую кислоту и циклогексанон возвращают в цикл.

2-(5 -Карбоксипентил)-циклогекса- нон окисл ют по Байеру-Виллигеру над- серной кислотой (K,S,jOg-H SO) и после экстракции этилацет.атом и отгон3133Д

ки растворител  выдел ют 6-оксидоде- кан-1,1 2-диовуто кислоту с выходом 93%, Эта же реакци  может быть осуществлена JC применением в качестве окислител  смеси перекиси водорода, уксусной кислоты и серной кислот. Преимущество данного метода окислени  заключаетс  в том, что образующа с  оксикислота V в смеси с ее ацетатом (мол рное соотношение 1:1) без предварительной очистки может быть подвергнута циклодегидратации в целевой синтон I. Выход I составл ет по данным ГЖХ А5%. Таким образом, суммарный выход 2-(б -карбЬксигек- сил)-циклопент-2-ен-1-она на исходный циклогексанон составл ет 21-22%,

Пример 1, Смешивают 196,0 г циклогексанона (2 моль), 200 мл метанола и 122,0 мл 2 %-ной HjOj (1 моль) при комнатной температуре и полученную смесь добавл ют в течение I ч в реактор синтеза гекс-5-еновой кислоты, в котором находитс  раствор 278,0 г ,jO и 250 г CuSO xJHjO в 1,8 л воды. После окончани  реакции смесь подкисл ют 2 н, Н 50 до рН- 2 и перемешивают еще 1 ч. Органические продукты экстрагируют хлористым метиленом ( мл), полученный экстракт перегон ют и выдел ют 103,0 г циклогексанона т,кип. 48-50°С 14 мм рт.ст, и 76,0 г гекс-5-еновой кислоты т.кип, 98-10() С (14 мм рт.ст.). Выход 70%

на прореагировавший циклогексанон.

г гекс-5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогексанона (0,5 моль) и 6,0 г перекиси

рет-бутила (0,04 моль) добавл ют в течение 4 ч к 343 г циклогексанона (3,5 моль), нагретому до температуры 150°С, и перемешивают при этой т.емпературе еще 1 ч (мол рное соотношение гекс-5-енова  кислота - циклогексанон 1:8). Реакционную смесь

охлаждают и выдел ют перегонкой 359 г ци1спогексанона т.кип, 50°С (14 мм рт.ст.); 22,0 г гекс-3-еновой кислоты, т.кип. 98-100°С 14 мм рт.ст. и 49эО г 2-(5 -карбоксипентил)-цикло- гексанона; т.кип. 47-149°С (0,Г,мм рт.ст.) .Выход 75% на прореагировавшую кислоту.

К 230 1 55%-ной при 5-10°С перемешивании в течение 30 мин приавл ют 125,3 г KjHjOj и 187 мл воды. полученной суспензии при 15°С доавл ют 49,0 г (0,23 моль) 2-(5

4

-карбоксипентил)-циклогексанона, перемешивают 1 ч при 40-45 0 и еще 1,5 ч при 25 С до полного исчезновени  исходного продукта (по данным тонкослойной хроматографии или ГЖХ) и реакционную смесь выливают в 300 мл воды при 0 С, а затем экстрагируют этилацетатом ( мл), органический слой промывают водой, сушат MgSO,, отгон ют растворитель и выдел ют 52,9 г желтого густого масла 6-окси- додекан-,12-диовой кислоты. Выход 93%. Суммарный выход 6-оксидодекан-I ,12-диовой кислоты составл ет 49% на исходный циклогексанон.

Смесь 243,0 г (1,7 моль) и 122 мл 85%-ной HjPO (207 г, 1,8 моль) нагревают при 120-140°С 6 ч. К полученной полифосфорной кислоте добавл ют 45,0 г (0,18 моль) 6-оксидодекан- -1,12-диовой кислоты при 25°С, реакционную смесь помещают в вод ную баню , нагретую до , перемешивают

45 мин и выливают на 450 г льда. Экстрагируют этилацетатом (2150 мл), органический слой промывают водой, сушат MgSO и отгон ют этилацетат. Остаток перегон ют, выдел   фракцию с т.кип. 150-165°С (0,08 мм рт.ст.). Получают 24,6 г вещества в виде густой красно-желтой жидкости с содержанием целевого продукта 2-(б -карбок- сигексил)-циклопе.нт-2-ен-1-она 17,2 г (по данным ГЖХ). С- ммарный выход 2- (б -карбоксигексил)-циклопент-2-еН- -1-она (l) составл ет 22% на исходный циклогексанон. Дл  получени  целевого продукта высокой степени чистоты полученную жидкость раствор ют в 15 мл ацетона и оставл ют на 12 ч при температуре -30 С. Выпавшие крис- таллы отфильтровывают на фильтре, охлаждаемом сухим льдом и промывают охлажденным ацетоном. Выдел ют 9,5 г

2-(6 -карбоксигекснл)-циклопент-2- -ен-1 она высокой степени чистоты, т.пл. 39-40°С. Данные УФ-, ИК-, ПНР-, и масс-спектров идентичны данным заведомого образца.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 57,0 г гекс-5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогек- санона (0,5 моль) н 6,0 г перекиси трет-бутила (0,04 моль) добавл ют в

течение 6 ч к 196.г циклогексанона (2 моль), нагретому до 130°С и пере- мешивают при этой температуре еще 1 ч. Мол рное соотношение гекс-5-ено- ва  кислота,- циклогексанон 1:5. Вы

дел ют 2-(5 -карбоксипентил)-цикло- гексанон .с выходом 76%, Далее как в примере 1. Выход 2(б -карбоксигек- сип)-циклопент-2 ен-1-она 21%,

При и е-р 3, Аналогично примеру I 57,0 г гекс 5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогек- санона (0,5 моль) и 6,0 г t TOponepe- кйси tpeT-бутила (0,07 моль) добавл ют в течение 5 ч к 98 г циклогексано- на (1 моль) нагретому до и пере нашивают при этой температуре еще 1 ч (мол рное (Соотношение гекс-5- -енова  кислота - циклогексанон i;3) Далее как в примере 1. Выход 2-(6 - -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1- -она 20%..

Обоснование за вленных интервал.ов (сравнительные примеры),

П р и и е р 4, Как в примере 1, .но мол рное соотношение гекс-5-енова  кислота - циклогексанон 1:2, Выход 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2 -ен 1-она 6%,

П р и м е р 5, Аналогично.примеру 1 но циклизацию под действием полифосфорной кислоты провод т при . Выход.целевого продукта составл ет 19%.

П р и м е р 6, Как в примере 1„ но циклизацию Провод т при 110°С, что приводит к целевому продукту I с выходом 18%.

П- р и м е р 7, Аналогично примеру , но вьщеление целевого продукта после перегонки провод т кристаллизацией из ацетона при -10°С, Выход 2-(б -карбоксигексил)-цнклопент-2 ен- -1-она составл ет 17%,

Пример 8, Как в примере 1,

НО кристаллизацию провод т при , Выход целевого продукта 21%,

Применение более восьмикратного избытка циклогексанона по отношению к гекс-5-еновой ки 1лоте существенно не сказываетс  на выходе целевого продукта и не целесообразноs поскольку приводит к перерасходу циклогекса- нона   вызывает дополнительные трудс применением окислени  производного циклоалканона по реакции Байера-Вил- лигера и циклизаций под действием по лифосфорной кислоты при нагревании, отличающийс  тем, что, с целью повьш1ени  выхода целевого продукта и упрощени  процесса циклогек-. санон окисл ют перекисью водорода при температуре окружающей среды, с следующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа о вьщелением 5-гексеновой кислоты, которую в смеси с циклогексаноном при мол рном соотношении 1:3-8 обрабатывают перекисью трет-бутила или гидроперекисью трет-бутила при 120-150°С, 5 полученный при этом .2-(5 -карбокси- пентш1)-циклогексанон окисл ют по реакции Байера-Виллигера с последующим выделением образовавшейс  б-оксидодекан-1S12-диовой кислоты и цик ности, св занные с необходимостью пе- 5С лизацией ее под действием полифос- больших количеств циклогек- форной кислоты при 85-110 С и получен- с анона,.ный целевой продукт после перегонки

Проведение реакции присоединени  вьщел ют кристаллизацией из ацетона гекс-5-еиовой кислоты к циклогексамо- при температуре, от -10 до ,

ВНЮШИ Заказ 2560

Тираж 268

Подписно

Произв.-полигр, пр-тие, с. Ужгород, уп/П зоектна ,

ну в присутствии каталитических , количеств перекиси трет-бутила или гидроперекиси трет-бутила осуществл ют в температурном интервале 120- поскольку при температуре больше начинает кипеть реакционна  смесь, а при температуре ниже 120 С используемые перекиси в данных услови х не инициируют реакцию присоединени  .

Получение 2-(б -карбоксигексил - -циклопент-2-ен-1-она по данному способу позвол ет увеличить выход целевого продукта до 22% (прототип 12%), а также значительно упростить процесс за счет сокращени  числа стадий (на шесть стадий) и использовать в качает - ве исходного соединени  широкодоступного и дешевого циклогексанона.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  2-(б -карбоксигек сил)-циклопент 2-ен-1-она формулы I

   О

   А,ССНг1бС02Н .

   30

   35

   с применением окислени  производного циклоалканона по реакции Байера-Вил- лигера и циклизаций под действием по лифосфорной кислоты при нагревании, отличающийс  тем, что, с целью повьш1ени  выхода целевого продукта и упрощени  процесса циклогек-. санон окисл ют перекисью водорода при температуре окружающей среды, с следующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа о вьщелением 5-гексеновой кислоты, которую в смеси с циклогексаноном при мол рном соотношении 1:3-8 обрабатывают перекисью трет-бутила или гидроперекисью трет-бутила при 120-150°С, 5 полученный при этом .2-(5 -карбокси- пентш1)-циклогексанон окисл ют по реакции Байера-Виллигера с последующим выделением образовавшейс  б-ок40

   Тираж 268

   Подписное