SK96796A3

SK96796A3 - Indole derivatives and intermediate products, process for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use

Info

Publication number: SK96796A3
Application number: SK967-96A
Authority: SK
Inventors: Robert C Glen; David L Selwood; Graeme R Martin; Christopher J Foster
Original assignee: Wellcome Foundation Limited Gl
Priority date: 1994-01-26
Filing date: 1995-01-25
Publication date: 1997-06-04
Also published as: US5744466A; GB9401436D0; US5922748A; AP9600834A0; CN1143960A; NO963117D0; TW377344B; NZ278644A; MX9602979A; BR9506581A; NO963117L; WO1995020588A1; ZA95601B; JPH09512248A; SG44926A1; AU6348998A; FI962969A0; EP0741725A1; PL315666A1; AU689195B2

Description

Indolové deriváty a medziprodukty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových chemických zlúčenín, ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia v medicíne, najmä pri profylaxii a liečbe migrény.

Doterajší stav techniky

Receptory, ktoré sprostredkovávajú pôsobenie 5-hydroxytryptamínu (5-HT) boli identifikované u cicavcov tak v periférii ako aj v mozgu. V súčasnej dobe sa predpokladá existencia siedmich 5-HT receptorových tried (Hoyer a spol., Pharmacol. Rev., 46, 157 až 203, 1994) aj keď len u tried nazvaných 5-HT-^, 5-HT2, 5-HT3 a 5-HT^ boli nájdené fyziologické úlohy. Európska patentová prihláška 0313397 opisuje triedu 5-HT agonistov, ktoré pôsobia selektívne na určitý podtyp 5-HT-£ receptora a sú účinnými terapeutickými činidlami na liečenie klinických stavov, v ktorých je indikovaný selektívny agonista pre tento typ receptora. Napríklad určitý receptor sprostredkuje selektívnu arteriálnu vazokonstrikciu a inhibíciu extravazácie plazmového proteínu do dura mater evokovanú aktiváciu Vth (trojklanného) nervu. Zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške sú tak prínosom pre liečenie alebo profylaxiu stavov, kedy sú takéto pôsobenia indikované, napríklad migrény, stavu spojeného s a/alebo neurogénne evokovanou zápalovou dilatáciou kraniálnej vaskulatúty. V rozsahu predošlej prihlášky však je uvedené, že cieľovým tkanivom môže byť akékolvej tkanivo, kde je pôsobenie sprostredkované 5-HT-^ receptormi vyššie uvedeného typu.

EP-A-0486666 opisuje triedu zlúčenín, majúcich výnimočnú aktivitu na 5-HT-^ receptore uvedenom vyššie a vynikajúcu absorpciu po orálnom podaní. Tieto vlastnosti robia zlúčení ny zvlášť vhodnými na určité lekárske aplikácie, najmä profylaxiu a liečenie migrény, klustrovej bolesti hlavy a bolesti hlavy spojenej s vaskulárnymi poruchami označovanými ďalej ako migréna.

Podstata vynálezu

Teraz bola nájdená trieda zlúčenín, ktoré nielen demonštrujú zlepšenú metabolickú stabilitu a nevyhnutný 5-HT^ receptorový agonizmus, ale tiež vykazujú potenciálne selektívnu inhibíciu neurogénneho zápalu a nervovej dráhy zodpovednej za transmisiu bolesti hlavy. Zlúčeniny tiež vykazujú parciálny agonizmus na 5-HT^ receptore a môžu mať redukované vedľajšie účinky v porovnaní so skôr známymi 5-HT-^ receptorovými agonistami.

Podľa prvého aspektu predloženého vynálezu je poskytnutá zlúčenina všeobecného vzorca I

kde

R a r! sú každý nezávisle vodík alebo C-^-C^-alkyl alebo R a R³· sú spojené za tvorby azetidínového kruhu,

A je C^-Cg-cykloalkyl alebo C^-Cjalkyl-C^-Cg-cykloalkyl, n je celé číslo od 0 do 3,

V je päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C₁-C₄-alkylu, C^-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je uvedený kruh kondenzovaný

- 3 k fenylovému kruhu, alebo je V aryl, heteroaryl, aryloxy alebo tiofénoxyskupina, obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, kde uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C-^-C^alkylu, fenylu alebo amino alebo monoalebo di-C-^-C^-alkylamino a uvedenú heteroarylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, alebo je V skupina SO₂NR⁶R⁷, -NHC(O)R⁶R⁷ alebo -C(O)NHR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷sú nezávisle vybrané z vodíka, C-^-C^-alkyl prípadne substituovaný arylovou skupinou alebo C^-C^-alkoxy, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, s tou podmienkou, že uvedenou zlúčeninou nie je

3- [cis-1-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-H-indol alebo

3- [ trans-1-(Ν,Ν-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(l,2,4triazol-l-yl-metyl)-H-indol.

Zlúčeniny vzorca I, kde A je C^-Cg-cykloalkyl, sú zvlášť vhodné.

Výhodne R a R^ sú každý nezávisle vodík alebo C^-C^-alkyl.

Vo výhodných zlúčeninách vzorca I je V päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými z C-^-C^-alkylu, Cj-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je uvedený kruh kondenzovaný k fenylovému kruhu alebo je V skupina S0₂NR^R⁷, kde R^ a R⁷ sú nezávisle vodík alebo C^-C^alky!.

Zvlášť vhodné zlúčeniny vzorca I zahrnujú tie, kde R a R¹ sú nezávisle každý vodík alebo C^-C^-alkyl, A je Cg-Cg-cykloalkyl, n je celé číslo od 0 do 3,

V je päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, £ 4 kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C-^-C₄-alkylu, Cg-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je uvedený kruh kondenzovaný k fenylovému kruhu, alebo je V skupina SC^NR^R?, kde ä 7

R° a R sú nezávisle vodík alebo C-£-C₄-alkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, s tou podmienkou, že uvedenou zlúčeninou nie je

- [cis-1-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-H-indol alebo

3- [trans-1-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4triazol-l-yl-metyl)-H-indol.

Zlúčeniny vzorca I, kde A je alebo C₄-cykloalkyl sú zvlášť vhodné s tým, že výhodné sú zlúčeniny, kde A je C^-cykloalkyl.

kyxu j e súlade s tým, druhý aspekt predloženého vynálezu poszlúčeniny vzorca la

(la) kde

Ra

Ra¹

Va sú každý nezávisle vodík alebo C^-C₄-alkyl, celé číslo od 0 do 3, päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka je je roaxómy hetesíry, a

kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z C-£-C₄~alkylu, substituentami nezávisle vybranými C^-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je k fenylovému kruhu, alebo R® a R^ sú nezávisle vodík uvedený kruh kondenzovaný je V skupina S0₂NR®R^, kde alebo C₁-C₄-alkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, s tou podmienkou, že uvedenou zlúčeninou nie je

3- [cis-1-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-ylJ-5-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-H-indol alebo

V vo vzorci I alebo Va vo vzorci la zahrnuje nasledujú ce skupiny (i), (ii) , (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) alebo (ix):

Y kde a R^ sú vodík, C^.C^alkyl,

R⁵ je vodík alebo NR¹®R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ sú vodík alebo C-^C^-alkyl,

E je -C= alebo N,

F je N ak E je -C= alebo F je =C- ak E je N,

X je -0-, -S-, -NH- alebo ,

Y je kyslík alebo síra,

Z je -NH- alebo -S- a

B je C-^-Cg-cykloalkyl a chirálne centrum * vo vzorci (i) alebo (ii) je vo svojej (S) alebo (R) forme alebo je ich zmesou v akýchkoľvek pomeroch.

Výhodne je X -0-. Ďalšie vhodné skupiny V alebo Va sú tie, kde Y je kyslík. Výhodné skupiny V a Va sú tie, ktoré majú vzorec (i) a (ii). Zvlášť vhodnou skupinou V alebo Va je skupina vzorca (i), kde X je -0-, Y je kyslík a R je vodík .

Príklady výhodných zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú:

4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-índol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4- [3-(cís-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4S)-oxazolídin-2-on,

5- (5,5-dimetyl)-3-{2-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-1Hindol-5-yl]etyl}-imidazolidin-2,4-dión,

3-{2-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]etyl}imidazolidin-2,4-dión,

- {2-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]etyl}-5,5dimetylimidazolidin-2,4-dión,

2- {2-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]etyl}-ftalamid,

3- (2-(3- (trans-3-dimetylaminocyklobutyl) -lH-indol-5-yl] etyl}-3-azaspiro[5,5]undekán-2,4-dión,

N-metyl-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]metánsulfónamid,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4R)-oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-

3-metyl-(4S)-oxazolidin-2-on,

5,5-dimetyl-3-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-

5- ylmetyl]-imidazolidin-2,4-dión,

3- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]imidazolidin-2,4-dión,

- [ 3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmetyl]oxazolidin-2-on,

- [ 3-(trans-3-dimetylaminocyklobut-l-ylmetyl]-1H-indol-5ylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-metylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4S)-oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-

3-metyl-(4R)-oxazolidin-2-on,

3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylacetamid,

4- [ 3- (cis-3-dimetylaminocyklol)utyl) -lH-indol-5-ylmetyl ] (4S)-oxazolidin-2-on,

5- fenoxy-3-(trans-3-aminocyklóbutyl)-lH-índol,

5-fenoxy-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol,

N-benzyl-3- (trans-3-dimetylaminocyklobutyl) -lH-indol-5-ylacetamid,

5-N-benzylkarboxamido-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)ΙΗ-indol, j

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-indol-5-yl]-

1,2,4-oxadiazol,

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-indol-5-ylmetyl]-1,2,4-oxadiazol,

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-indol-5-ylmetyl]-1,2,4-triazol, j (S)-2-(5-(2-oxo-4-oxazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl)-cyklopropylamín,

5-karboxamido-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-ΙΗ-indol.

Fyziologicky prijateľné soli sú zvlášť vhodné na lekárske aplikácie, pretože majú väčšiu rozpustnosť vo vode než pôvodné t.j. bázické zlúčeniny; Takéto soli musia jednoznačne mať fyziologicky prijateľný anión. Vhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa i predloženého vynálezu zahrnú' I jú tie, ktoré sú odvodené od kyseliny octovej, chlorovodíkovej , bromovodíkovej, fosforečnej, jablčnej, maleínovej, fumarovej, citrónovej, sírovej, mliečnej alebo vinnej. Na lekárske účely sú zvlášť vhodné sukcinátové a chloridové soli. Soli, majúce fyziologicky neprijateľný anión sú v rozsahu predloženého vynálezu ako vhodné medziprodukty na prípravu fyziologicky prijateľných solí a/alebo na použitie v neterapeutických, napríklad in vitro, situáciách.

Podľa tretieho aspektu predloženého vynálezu je poskytnutá zlúčenina vzorca I alebo la alebo jej fyziologicky prijateľná soľ, solvát alebo ich fyziologicky funkčný derivát na použitie ako terapeutické činidlo, najmä ako 5-HT^-podobný receptorový agonista, napríklad ako karotický vazokonstriktor alebo ako inhibítor neurogénneho zápalu v profylaxii alebo liečbe migrény. Ako je uvedené, sú cieľové orgány pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu iné než karotická vaskulatúra a sú v rozsahu predloženého vynálezu.

Množstvo zlúčeniny vzorca I alebo la alebo jej soli alebo solvátu, ktoré je vyžadované na dosiahnutie požadovaného účinku, bude závisieť na mnohých faktoroch, ako je špecifická zlúčenina, použitie, na ktoré je zamýšľaná, spôsob podania a príjemca. Typická denná dávka na liečenie migrény môže byť v rozmedzí 0,01 až 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Jednotkové dávky môžu obsahovať 1 až 100 mg zlúčeniny vzorca I alebo la, napríklad ampuly pre injekcie môžu obsahovať 1 až 10 mg a orálne podávané jednotkové dávkové formulácie ako tablety alebo kapsuly môžu obsahovať 1 až 100 mg. Takéto dávkové jednotky môžu byť podávané raz alebo viackrát za deň, oddelene alebo vo svojich násobkoch. Predpokladá sa, že intravenózna dávke bude ležať v rozmedzí 0,01 až 0,15 mg/kg a typicky bude podávaná ako infúzia od 0,003 do 0,15 mg na kilogram za minútu. Infúzne roztoky vhodné na tento účel môžu obsahovať 0,01 až 10 mg/ml účinnej látky.

Aj účinná látka je soľ alebo solvát zlúčeniny vzorca I je dávka založená na katióne (pre soľ) alebo na nesolvatovanej zlúčenine.

Ďalej používané výrazy zlúčenina(y) vzorca I alebo la budú mienené ako zahrnujúce ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.

Podľa štvrtého aspektu predloženého vynálezu sú poskytnuté farmaceutické kompozície, obsahujúce ako účinnú zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca I alebo la a/alebo jej farma ceuticky prijateľnú soľ alebo soľvát spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou. Tieto farmaceutické kompozície môžu byť použité pri profylaxii alebo liečení klinických stavov, pre ktorý je indikovaný agonista ô-HT^-podobného receptora, napríklad migrény. Nosič musí byť farmaceutický prijateľný nosič a musí byť kompatibilný

t.j. nesmie mať škodlivý vplyv na iné zložky v kompozícii. Nosič musí byť tuhý alebo kvapalný a je výhodne formulovaný s aspoň jednou zlúčeninou vzorca I alebo la ako jednotková dávková formulácia, napríklad tableta, ktorá môže obsahovať 0,05 až 95 % hmotnostných účinnej zložky. Ak je to žiadúce, môžu byť inkorporované aj iné fyziologicky aktívne zložky do farmaceutických kompozícií podľa vynálezu.

Možné formulácie zahrnujú tie, ktoré sú vhodné na orálne, bukálne, parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne), rektálne, topické a intranazálne podanie. Najvhodnejší spôsob podania pre jednotlivého pacienta bude závisieť na charaktere a obtiažnosti liečenej choroby a na charaktere účinnej zlúčeniny, ale ak je to možné, je preferované orálne podanie.

Formulácie vhodné na orálne podanie môžu byť poskytnuté ako oddelené jednotky ako sú tablety, kapsuly, oblátky alebo lozengy, obsahujúce každá vopred stanovené množstvo účinnej zlúčeniny, ako prášky alebo granuly, ako roztoky alebo suspenzie vo vodných alebo nevodných kvapalinách, alebo ako emulzie olej vo vode alebo voda v olej i.

Formulácie vhodné na sublinguálne alebo bukálne podanie zahrnujú lozengy, obsahujúce účinnú zlúčeninu a typicky príchuťovú bázu ako je cukor a akácie alebo tragant a pastilky, obsahujúce účinnú zlúčeninu v inertnej báze ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácie.

Formulácie vhodné na parenterálne podanie typicky zahrnujú sterilné vodné roztoky, obsahujúce vopred stanovenú koncentráciu účinnej zložky, roztok je výhodne izotonický s krvou zamýšľaného príjemcu. Aj keď takéto roztoky sú výhodne podávané intravenózne, môžu tiež byť podávané subkutánnou alebo intramuskulárnou injekciou.

- lí Formulácie vhodné na rektálne podanie sú výhodne poskytnuté ako jednotkové dávkové čapíky, obsahujúce účinnú zložku a jeden alebo viac tuhých nosičov, tvoriacich čapíkovú bázu, napríklad kakaové maslo.

Formulácie vhodné na topické alebo intranazálne podanie zahrnujú masti, krémy, lotióny, pasty, gély, spreje, aerosóly a oleje. Vhodné nosiče pre takéto formulácie zahrnujú vazelínu, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a ich kombinácie. Účinná zložka je typicky prítomná v takých formuláciách v koncentrácií od 0,1 do 15 % hmotnostných.

Formulácie podlá vynálezu môžu byť pripravené akoukoľvek vhodnou metódou, typicky homogénnym a dôkladným premiešaním účinnej zlúčeniny (zlúčenín) s kvapalinami alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo s oboma, v požadovaných pomeroch a potom, ak je to nevyhnutné, tvarovaním výslednej zmesi do požadovaného tvaru.

Napríklad tableta môže byť pripravená zlisovaním homogénnej zmesi, obsahujúcej prášok alebo granuly účinnej zložky a jedno alebo viac prípadných riedidiel, ako sú spojivá, lubrikanty, inertné riedidlá alebo povrchovo aktívne dispergačné činidlá, alebo tavením homogénnej zmesi práškovej účinnej zložky a inertného kvapalného riedidla.

Vhodné roztoky na parenterálne podanie sa typicky pripravia rozpustením účinnej zlúčeniny v dostatočnom množstve vody na získanie požadovanej koncentrácie a potom spracovaním výsledného roztoku na sterilný a izotonický.

Piatym aspektom predloženého vynálezu je poskytnutie použitia zlúčeniny vzorca I alebo la pri príprave liečiva na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu, pre ktorý je indikovaný agonista 5-HT^-podobného receptora, napríklad migrény.

Podľa šiesteho aspektu je poskytnutá metóda profylaxie alebo liečenia klinických stavov u cicavcov, napríklad človeka, u ktorého je indikovaný agonista 5-HT-^-podobného receptora, napríklad migrény, ktorá zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo la alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, solvátu alebo jej fyziologicky funkčného derivátu.

V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny vzorca II

(II) kde n a V majú vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca III

kde A má vyššie definovaný význam a Z je benzyloxykarbonylová skupina, za získania zlúčeniny vzorca I, kde R a R¹ sú oba vodík. Reakcia sa typicky vykonáva zahriatím zlúčenín na neextrémnu teplotu vhodne v rozmedzí 50 až 100 °C a výhodne asi 80 “C za prítomnosti vodnej minerálnej kyseliny napríklad kyseliny sírovej a potom sa odstráni benzyloxykarbonylová skupina refluxovaním v polárnom rozpúšťadlovom systéme, napríklad kyseline mravčej v metanole, za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí.

Zlúčeniny vzorca la môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca II, kde V je Va so zlúčeninou vzorca III, kde A je cyklobutyl.

Štandardné N-alkylačné metódy môžu byť použité na konverziu zlúčenín vzorca I alebo la, kde R a R^ sú vodík, na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R a/alebo R^ sú C-^-C^-alkyl.

Zlúčeniny vzorca I alebo la, kde R = R^ = C^^-alkyl môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R = R^ = H metódami Ν,Ν-dialkylácie dobre známymi odborníkom v danej oblasti techniky, napríklad spracovaním s vhodným aldehydom za prítomnosti redukčného systému, napríklad kyanoborohydrid sodný, kyselina octová v polárnom rozpúšťadle ako j e metanol.

Zlúčeniny vzorca I alebo la, kde R alebo = C^^-alkyl môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R = R·*^- = H N-benzyláciou za prítomnosti benzaldehydu a vhodného redukčného činidla, napríklad borohydridu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol, s nasledujúcou N-alkyláciou za použitia vhodného činidla, ako je vhodný dialkylsulfát, typicky za prítomnosti bázy, napríklad bezvodého uhličitanu draselného, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF a nakoniec N-debenzyláciou, typicky katalytickou hydrogenáciou za použitia napríklad Pd/C v polárnom rozpúšťadle ako je etanol.

Zlúčeniny vzorca III môžu byť pripravené z vhodnej 3-metyléncykloalkán-l-karboxylovej kyseliny (J. Amer. Soc. 1959, 81, str. 2723) reakciou s difenylfosíorylazidátom a benzylalkoholom ako je opísané v EP-A-0366059. Alternatívne môže byť použitý terc.butylalkohol alebo 4-nitrobenzylalkohol. Reakcia môže byť uskutočnená v aromatickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, benzéne, xyléne alebo pyridíne. Chlórované rozpúšťadlá ako chloroform a 1,2-dichlóretán a polárne aprotické rozpúšťadlá ako je glyme a dimetylformamid, sú tiež vhodné. Medziproduktový karbamát môže byť tiež pripravený reakciou vyššie uvedenej kyseliny za vzniku zodpovedajúceho acylazidu a prešmykom za vzniku izokyanátu. Izokyanát potom môže reagovať s alkoholom za vzniku karbamátu.

Zlúčeniny vzorca III sa pripravia zo zodpovedajúcich karbamátov hydroformylačnou reakciou (známej aj ako oxore akcia) s plynným vodíkom a plynným oxidom uhoľnatým za prítomnosti vhodného katalyzátora na báze prechodného kovu. Môžu byť použité katalyzátory na báze rodia, ruténia, kobaltu alebo platiny. Vhodné katalyzátory sú chlorohydridotris(trifenylfosfín)ródium(I). Vhodné tlaky vodíka sú v rozmedzí 1 až 100 atmosfér a výhodný tlak je približne 20 atmosfér. Tlak oxidu uhoľnatého je vhodne v rozmedzí 1 až 100 atmosfér a výhodne približne 10 atmosfér. Hydroformylačná reakcia môže byť uskutočnená v aromatickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, xyléne alebo benzéne, nearomatickom uhľovodíku, napríklad v hexáne, heptáne alebo v ropnej frakcii, alebo v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je toluén. Reakcia môže byť uskutočnená pri neextrémnej teplote, výhodne v rozmedzí 20 až 100 °C a výhodne sa vykonáva pri približne 70 °C.

Zlúčeniny vzorca III sú považované za nové a ôsmym aspektom predloženého vynálezu sú tiež nové medziprodukty vzorca III.

Hydrazíny vzorca II môžu byť pripravené podľa metód Crippse a spol., J. Amer. Che. Soc. 91 (1959), str. 2723 a ako je opísané v EP-A-0486666. Ďalšie metódy na prípravu týchto hydrazínov sú ďalej opísané v príkladoch.

Pre hydrazíny vzorca II, kde V je skupina vzorca (v)

môže byť heterocyklická skupina konštruovaná za použitia metódy opísanej Linom a spol., J. Org. Chem., (1979), 44, str. 4160 až 4164.

Typická reakčná

I je nasledujúca:

schéma na prípravu zlúčeniny vzorca

kde Z = benzyloxykarbonyl

Alternatívnym spôsobom syntézy zlúčenín vzorca I alebo la je- reakcia zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca IV (IV)

BOCHN kde BOC predstavuje terciárnu butoxykarbonylovú skupinu, za získania zlúčeniny vzorca I, kde R = R^ = H a prípadne premena tejto zlúčeniny na zlúčeninu vzorca I, kde R a/alebo R¹ = C^_4-alkyl štandardnými alkylačnými technikami ako sú opísané vyššie.

Reakcia sa výhodne vykonáva za prítomností vodnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej za neextrémnej teploty, typicky v rozmedzí 50 až 100 °C a výhodne asi 80 •c.

Zlúčeniny vzorca IV môžu byť pripravené nasledovne.

Amid vzorca X

môže byť pripravený kopuláciou známej kyseliny 3-benzyloxycykloalkán-l-karboxylovej (M. Maxim a spol. , Chem. Ber. 1957, 90, 1425) s hydrochloridom Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu, buď cez chlorid kyseliny alebo použitím amidových kopulačných činidiel, ako je dicyklohexylkarbodiimid, N,N’-karbonyldiimidazol alebo difenylfosforoazidát. Kopulácia môže byť uskutočnená za použitia aktivovaného esteru alebo pomocou zmesného anhydridu. Použitie chloridu kyseliny je výhodné. Chlorid kyseliny môže byť pripravený za použitia tionylchloridu, chloridu fosforečného alebo oxaloylchloridu, ale výhodný je tionylchlorid. Vhodné rozpúšťadlá na kopuláciu zahrnujú pyridín, toluén alebo acetonitril alebo chlórované rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán za prítomnosti bázy, ako je napríklad pyridín. Výhodný je dichlórmetán.

môže byť pripravený zo zlúčeniny vzorca X hydrogenolýzou benzyloxyskupiny za použitia katalyzátora na báze prechodného kovu a zdroja vodíka za vzniku alkoholu-medziproduktu. Tento alkohol sa premení na odštiepiteľnú skupinu, napríklad konverziou na svoj tosylátový alebo mesylátový derivát a ten potom reaguje so zdrojom azidového iónu za vzniku azidu. Redukcia azidu za použitia katalyzátora na báze prechodného kovu a zdroja vodíka, poskytne amín vzorca IX.

Typické katalyzátory pre stupeň hydrolýzy zahrnujú paládium na uhlí, hydroxid paládia na uhlí, paládiové sadze a oxid paládia. Hydroxid paládia na uhlí je výhodný. Vhodné zdroje vodíka zahrnujú plynný vodík s tlakom 1 až 100 atmosfér, mravčan amónny a kyselinu mravčiu. Výhodný zdroj vodíka je plynný vodík pri tlaku 15 atmosfér. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, etylacetát alebo kyselina octová a výhodne sa vykonáva v etanole.

Tvorba tosylátových alebo mesylátových derivátov môže byť vykonaná za použitia p-toluénsulfonylchloridu alebo metánsulfonylchloridu za prítomnosti bázy ako je pyridín, trietylamín alebo 4-dimetylaminopyridín. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú pyridín, dichlórmetán a toluén. Výhodné je použitie p-toluénsulfonylchloridu.

Azid sodný je výhodným zdrojom azidového iónu a reakcia sa výhodne vykonáva v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo N-metylpyrolidinóne pri zvýšenej teplote v dimetylformamide pri pri blizne 80 °C.

Redukcia azidu sa vykonáva použitím katalyzátora na báze prechodného kovu ako je paládium na uhlí, hydroxid paládia na uhlí, paládiové sadze alebo oxid platiny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole ako je etanol alebo metanol, obsahujúcim minerálnu kyselinu ako je kyselina chlorovodíková a organickou kyselinou ako je kyselina octová. Zdroje vodíka zahrnujú plynný vodík pri tlaku 1 až 100 atmosfér, mravčan amónny a kyselinu mravčiu. Redukcia sa výhodne vykonáva za použitia hydroxidu paládia na uhlí v etanole, obsahujúcom kyselinu octovú pod tlakom 1 atmosféry vodíka.

Terc.butyloxykarbonyl-enoléter vzorca IV sa pripraví z amínu vzorca IX chránením aminoskupiny, napríklad ako jeho terc. butyloxykarbonylového derivátu za použitia vhodného činidla. N,N’-dimetylhydroxylamidová skupina sa potom redukuje na aldehyd za použitia hydridového redukčného činidla. Vittigova reakcia aldehydu s vhodným činidlom poskytne zlúčeninu vzorca IV.

Stupeň chránenia môže byť uskutočnený za použitia činidiel ako je terc.butyldikarbonát alebo N-(terc.-butoxykarbonyloxy)sukcínimid za prítomnosti rozpúšťadla. Vhodné rozpúšťadlá sú organické rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, toluén a dioxán. Reakcia sa typicky vykonáva za prítomnosti amínového katalyzátora ako je 4-dimetylaminopyridín.

Redukcia N,N’-dimetylhydroxylamidovej skupiny sa typicky vykonáva za použitia napríklad lítiumalumíniumhydridu, ktorý je výhodný alebo diizobutylalumíniumhydridu v organickom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú toluén, tetrahydrofurán a dietyléter. Výhodné rozpúšťadlo je tetrahydrofurán a redukcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 0 °C.

Vittigova reakcia sa vykonáva napríklad za použitia metoxymetyltrifenylfosfóniumbromidu za prítomnosti silnej bázy alebo výhodný je metoxymetyltrifenylfosfóniumbromid a silná báza. Vhodné bázy sú n-butyllítium, hydrid sodný, amid sodný alebo terc.butoxid draselný, ktorý je výhodný. Reakcia sa typicky vykonáva v rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá sú éte rieke rozpúšťadlá, napríklad tetrahydrofurán alebo glyme, alebo polárne aprotické rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán a reakcia sa výhodne vykonáva pri 0 až 100 °C a výhodne približne pri asi 80 °C.

Medziprodukty vzorca IV sú považované za nové a podlá ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález zlúčeniny vzorca IV.

Zlúčeniny vzorca la sa pripravia reakciou zlúčeniny vzorca IV, kde A je cyklobutyl so zlúčeninou vzorca II, kde V j e Va.

Typická reakčná schéma je nasledujúca:

pie

Θ (IX)

Činidlá:

(i) SOCl₂/HN(OMe)Me, (ii) Pd/C/H₂, (iii) TsCl/pyridín, (iv) NaNg/DMF, (v) Pd/C/H₂, (vi) (B0C)₂0, (vii) LiAlH₄, (viii) Ph₃PCH₂OMe/KOtBu, (ix) AcOH 25% eq.

Zlúčeniny, kde A je cyklopropylová skupina môžu byť výhodne pripravené reakciou zlúčeniny vzorca V

O

(V)

NHBOC kde BOC predstavuje terc.butoxykarbonylovú skupinu s hydrazínom vzorca II.

Medziprodukty vzorca V sú považované za nové a v súlade s tým, v ďalšom aspekte vynálezu, poskytuje predložený vynález zlúčeniny vzorca V.

Typická reakčná schéma je nasledujúca:

NHCOOtBu

(D

Činidlá:

(i) N₂CHCO₂Et/(RhOAc)₂, (ii) KOH/H₂O, (iii) DPPA/tBuOH/PhMe, (iv) BH₃/THF/H₂0₂/0H-, (v) DMSO/(COC1)₂

Aldehyd vzorca V môže byť pripravený oxidáciou alkoholu (*). Aj keď bol tento alkohol opísaný v US patente č. 4988703, nebol skôr spomínaná jeho stereochémia. Teraz boli nájdené metódy, ktorými môže byť alkohol (») pripravený vo svojej čistej tran-forme. Curtiusova reakcia kyseliny

2-etyléncyklopropánkarboxylovej, podľa metód opísaných vyššie na prípravu zlúčenín vzorca III, poskytne karbamátový produkt. V tomto prípade je výhodným alkoholom terc.butylalkohol a izoluje sa trans-N-terc.butoxykarbonyl-2-etenylcyklopropylamin.

Takto izolovaná zlúčenina sa teraz premení na terminálny alkohol hydroboračnou reakciou oxidáciou medziproduktového boranu peroxidom vodíka. Typické činidlá zahrnujú komplexy boran-rozpúšťadlo alebo borohydrid sodný - bórtrifluorideterát. Použitie komplexu boran-tetrahydrofurán v tetrahydrofuráne je výhodné. Oxidácia alkoholu (*) na aldehyd V môže byť vykonaná organickými alebo anorganickými oxidantami. Organické oxidanty zahrnujú oxalylchlorid/dimetylsulfoxid, anorganické oxidanty zahrnujú komplexy chrómu, mangánu a molybdénu. Zmesné systémy ako organická látka/katalyzátor, napríklad ako je N-metylmorfolín-N-oxid/tetrapropylamóniumperutenát sú tiež vhodné. Výhodný oxidantový systém je oxalylchlorid/dimetylsulf oxid (známy ako Swernova oxidácia). Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú chlorované_o a nechlorované organické rozpúšťadlá. Výhodný je dichlórmetán.

Alternatívna schéma syntézy zlúčenín vzorca I alebo la, kde jeden z R alebo je vodík a druhý je C-^-^-alkyl, je nasleduj úca:

^Η\

NCbz NCbz

NCbz

Činidlá:

(i) (EtO)₃CH/pTsOH, (ii) NaH/RI, (iii) 1%H₂S0₄/80° , (iv) Pd(OH)₂10%HCOOH/MeOH reflux

Vynález bude teraz opísaný pomocou príkladov, ktoré ho však žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Aldehyd vzorca III môže byť chránené ako dialkylacetátový derivát, kde alkylová skupina môže byť C^-C^ a môže byť alicyklický alebo cyklický. Výhodným je dietylacetál. Ochrana môže byť uskutočnená pomocou činidiel ako je trialkylortoformiát alebo dialkoxypropány za prítomnosti kyslého katalyzátora ako sú organické alebo minerálne kyseliny alebo Le wisove kyseliny. Výhodným je trietylortoformiát za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej.

Acetál môže byť alkylovaný za použitia bázy ako vhodného alkylačného činidla. Vhodné alkylačné činidlá zahrnujú alkylhalogenidy, alkylsulfonáty alebo dialkylsulfáty. Metyljodid je výhodné alkylačné činidlo. Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zahrnujú polárne aprotické rozpúšťadlá, éterické rozpúšťadlá a alkoholy. Výhodný je dimetylformamid. Alkylovaný acetál môže teraz reagovať s hydrazínom vzorca II, ako je opísané vyššie a odstránenie karbamát chrániacej skupiny poskytne monoalkylový produkt.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4- [ 3-(trans-3-aminocyklobutyl)-5-indolylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-on a

4-[3-(cis-3-aminocyklobutyl)-5-indolylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-on-acetát (a) cis a trans-N-metoxy-N-metyl-3-benzyloxycyklobutan-lkarboxamid (1)

Ku kyseline 3-benzyloxycyklobután-l-karboxylovej (8,23 g, 39,95 mmol) sa pridá tionylchlorid (50 ml) a dimetylformamid (2 kvapky). Reakcia sa refluxuje 2 hodiny a potom sa tionylchlorid odstráni na rotačnej odparke. Chlorid kyseliny sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a ochladí na 0 °C. Pridá sa N, O-dimetylhydroxylamín-hydrochlorid (4,29 g, 44 mmol), nasledovaný pyridínom (9,71 g, 100 mmol). Reakcia sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša se cez noc. Prchavé látky sa odstránia na rotačnej odparke a zvyšok sa vyberie do 10% vodnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodou a sušia nad síranom sodným.

Stĺpcová chromatografia poskytne produkt (7,7 g, 31 mmol, 77 %) ako číry olej.

HRMS pre ύ-^Η^ΝΟβ vypočítané 249,13649, nájdené 249,1354.

(b) cis a trans 3-hydroxy-N-metoxy-N-metylcyklobután-lkarboxamid

Benzyléter (7,7 g, 30,9 mmol) v etanole (250 ml) sa hydrogenuje nad 10% hydroxidom paládia na uhlí (1 g) pri 15 atmosférach H₂. Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa 4,02 g, 25,2 mmol, 82 %. HRMS pre vypočítané 159,08954, nájdené 159,0892.

(c) cis a trans 3-azido-N-metoxy-N-metylcyklobután-lkarboxamid

K alkoholu (4,02 g, 25,2 mmol) v pyridíne (40 ml) pri 0 C sa pridá p-toluénsulfonylchlorid (5,29 g, 27,7 mmol) a reakcia sa mieša 16 hodín. Prchavé látky sa odstránia na rotačnej odparke a zvyšok sä vyberie do etylacetátu (150 ml) a premyje sa 3% vodnou kyselinou chlorovodíkovou v nasýtenej solanke (2 x 100 ml), hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) a suší sa nad síranom sodným. Chromatografiou sa získa 7,47 g, 23,1 mmol, 92 % tosylovanej zlúčeniny, ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

K tosylátu v dimetylformamide (40 ml) sa pridá azid sodný (1,49 g, 23 mmol) a reakcia sa zahrieva na 80 °C 4 hodiny. Pridá sa ďalšie množstvo azidu sodného (0,75 g, 11,5 mmol) a v zahrievaní sa pokračuje 2 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa sušia nad síranom sodným. Stĺpcovou chromatografiou sa získa produkt (4,1 g, 22,3 mmol, 88 %) ako olej. HRMS pre CyH₁₂0₂ vypočítané 184,09603, nájdené 184,977.

(d) cis a trans 3-amino-N-metoxy-N-metylcyklobután-lkarboxamid

Azid (4,1 g, 22,3 mmol) v etanole (60 ml) a kyselina octová (2 ml) sa hydrogenuje (1 atm H2) nad 10% paládiom na uhlí (100 mg). Stĺpcová chromatografia poskytne produkt (1,28 g, 8,1 mmol, 36 %) ako olej. HRMS pre C<7H₁₂N2®2 ^νΥΡ°~ čítané 158,105533, nájdené 158,1033.

(e) cis a trans 3-terc.butoxykarbonylamino-N-metoxy-N-metyl-

1-cyklobutánkarboxamid

K amínu (1,28 g, 8,1 mmol) a 4-dimetylaminopyridín v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá di-terc.butylkarbonát (3,54 g, 16,2 mmol) naraz a reakcia sa mieša 16 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a reakcia sa mieša 30 minút, Dichlórmetán sa oddelí a suší nad síranom sodným. Stĺpcová chromatografia poskytne produkt ako olej (1,46 g, 5,66 mmol, 70 %). Mikroanalýza vypočítané: 55,81 % C, 8,53 % H, 10,85 % N nájdené: 55,62 % C, 8,87 % H, 10,49 % N.

(f) cis a trans 3-terc.butoxykarbonylamino-cyklobután-lkarboxyaldehyd

K metoxymetylamidu (254 mg, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri -50 °C sa pridá diizobutylalumíniumhydrid (1,1 mol 1 M roztoku v toluéne) a reakcia sa nechá zohriať na 0 °C počas 30 minút, potom sa pridá voda (20 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa sušia nad síranom sodným. Stĺpcová chromatografia poskytne čistý produkt. Mikroanalýza vypočítané: 60,30 % C, 8,84 % H, 7,04 % N nájdené: 60,30 % C, 8,87 % H, 7,02 % N.

(g) cis a trans N-terc.butoxykarbonyl-3-(2-metoxyetenyl)cyklobután-1-amín

K metoxymetyltrifenylfosfóniumbromidu/amidu sodnému (0,23 mmol) sa pridá tetrahydrofurán (5 ml) a reakcia sa mieša 30 minút. Aldehyd (30 mg, 0,151 mmol) v tetrahydrofuráne (0 5 ml) sa prikvapká a reakcia sa zahrieva na 80 °C hodiny. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Extrakty sa sušia nad síranom sodným. Stĺpcová chromatografia poskytne produkt (14,3 mg, 0,063 mmol, 42 %) ako olej.

(h) 4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-5-indolylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-on a

4-[3-(cis-3-aminocyklobutyl)-5-indolylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-on-acetát

K vhodnému hydrazínu (310 mg, 1,5 mmol) v 1% kyseline sírovej (10 ml) sa pridá metylenoléter (=1 mmol) a reakcia sa zahrieva na 80 °C 6 hodín. Reakcia sa ochladí a premyje sa etylacetátom. Acidová vrstva sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa tetrahydrofuránom, extrakty sa sušia nad síranom sodným. Stĺpcová chromatografia poskytne trans produkt (guma) HRMS vypočítané pre 285,14773, nájdené

285,1477 a cis produkt s teplotou topenia 180 až 181 ’C. HRMS vypočítané 285,14773, nájdené 285,1458.

Príklad 2 trans-4-[3-(3-dimetylaminocyklobutyl)-5-indolylmetyl]-(S)-

1,3-oxazolidin-2-on (a) trans-N-(benzyloxykarbonyl)-cyklobutánamín-3-acetaldehyd

Trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3-metyléncyklobutánamín (18 g, 83 mmol) (pripravený ako je opísané v EP-A-0366059) a tris(trifenylfosfin)ródiumchlorid (400 mg, 0,43 mmol) sa zohrieva na 70 °C v toluéne (250 ml) pod 100 atmosférami CO: H2 (1:1 zmes) 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli za elúcie 25% etylacetátu v cyklohexáne. Prvý produkt eluuje (R^ asi 0,25) ako zmes cis a trans aldehydov s rozvetveným reťazcom. Druhý produkt sa eluuje (R^ asi 0,1) ako zmes cis a trans aldehydov s rozvetveným reťazcom). Trans izomér sa kryštáli žuje z éteru ako biele ihličky (teplota topenia je 66 až 67 °C) .

Mikroanalýza pre ^ci₄h₁₇no₃vypočítané: 68,02 % C, 6,88 % H, 5,67 % N, nájdené: 67,92 % C, 6,90 % H, 5,63 % N.

(b) 4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on

Vhodný hydrazín (6,3 g, 30 mmol) a trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetáldehyd (6,3 g, 25,5 mmol) sa zahrieva na 80 °C 7 hodín v 1% vodnej kyseline sírovej (100 ml) a etanole (150 ml). Reakčná zmes sa zahrieva vo vákuu a pridá sa soľanka. Extrakciou etylacetátom sa získa surový produkt (10,5 g, 83 %) MS (FAB) 420 (M+l)⁺.

Vyššie uvedený produkt sa refluxuje v 10% kyseline mravčej-metanole s hydroxidom paládia na uhlí (1 g) 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa soľanka. Roztok sa potom premyje etylacetátom a potom sa zalkalizuje (pH 10 až 12) zriedeným roztokom hydroxidu amónneho. Extrakciou s THF sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (2:14:84 NH^, ETOH^) (2 g, 28 %) MS (FAB) 286 (M+l)⁺.

(c) trans-4-[3-(3-dimetylaminocyklobutyl)-5-indolylmetyl]- (S)-1,3-oxazolidin-2-on

Formaldehyd (0,18 ml, 2,22 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá k produktu zo stupňa (b) (250 mg, 0,88 mmol), kyseline octovej (0,26 ml, 4,55 mmol) a kyanoborohydridu sodnému (70 mg, 1,17 mmol) v metanole (15 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka cez noc.

Pridá sa voda a zmes sa premyje etylacetátom. Vodná fáza sa potom upraví na pH 10 uhličitanom draselným a nasýti sa chloridom sodným. Extrakciou etylacetátom sa získa lepivá guma, ktorá sa chromatografuje na silikagéli za elúcie 1% 0,88 NH₃ roztokom v metanole (R^ asi 0,4) a získa sa špina vobiely prášok.

Elementárna analýza pre £ΐβ^Η23^Ν3θ2. 0,35CHC1₃ : vypočítané: 62,05 % C, 6,62 % H, 11,83 % N, nájdené: 62,21 % C, 6,76 % H, 11,55 % N.

Teplota topenia (stáva sa gumovitým) 77 až 78 °C.

Táto solvatovaná zlúčenina môže byť sušená vo vákuu pri 80 “C za získania bezvodej zlúčeniny z príkladu 4.

Nasledujúce zlúčeniny boli vyrobené vybraním vhodných východiskových materiálov a podľa metódy opísanej v príklade

2.

Príklad č.	W	n	A	R	R¹	izomér

3. teplota topenia 197199°C	μ. N-- 0	2	cyklobutyl	Me	Me	trans

4. t. t. 159- 160°C		Y... II11 ;\| H	1	cyklobutyl	Me	Me	(S) trans

5. t. t. 67-69°C	b E	0 N 0	2	cyklobutyl	Me	Me	trans

						I
6. τ. t. 85-87°C	0 / 7 0	2	cyklobuxyl	H	H	trans

7. -t. t. 52-53°C		N--- 0	2	cyklobuxyl	Me	Me	trans

8. t. t. 66-68°C	0	2	cyklobuxy]	Me	Me	trans

9. t. t. 106- 109°C rozklad	f E	J. N--- o	1	cyklobirtyl	Me	Me	trans

*


10. t. t. 220- 222°C	SO₂NHMe	1	cyklobutyl	Me	Me	trans
□
11. -t. t. 163- 165°C		L> H	1	cyklobutyl	Me	Me	(R) trans

12. t. t. 70-72°C	E	0 A N-- 0	1	cyklobutyl	Me	Me	trans

13. t. t. pena	( Z	o- Me	1	cyklobutyl	Me	Me	(R)trans

14. τ. t. 93-95°C	conh₂	0	cyklobutyl	Me	Me	trans


15. hygroskopický	0 2	A >1111111 'N	1	cyklobutyl	Me	Me	(S)-cis

16. t. t · 164- 166°C	OPh	0	cyklobuxyl	H	H	trans

17. t .t. 189190°C	OPh	0	cyklobutyl	Me	Me	trans

18. t. t. pena	Me	^-0 L >-	0	cyklobutyl	Me	Me	trans

19. -t. τ. pena	Vnilllll 'N 0 Me	1	metyl cyklobutyl	Me	Me	(S) trans

Príklad 20

Alternatívna syntéza 4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-5indolylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-onu, zlúčenina z príkladu 1

Trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetaldehyd (1 g, 4 mmol) a hydrazín (1,2 g, 5,8 mmol) sa zahrieva na 80 °C v 1% vodnej kyseline sírovej (50 ml) 6 hodín. Po ochladení sa tuhá látka odfiltruje a suší sa za vákua. Surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni, teplota topenia 95 až 100 °C. Cbz chránený indol (500 mg, 1, 2 mmol) a hydroxid paládia na uhlí (50 mg, 0,36 mmol) sa refluxuje v 10% kyseline mravčej v metanole (25 ml) 3 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá soľanka a pH sa upraví na 11 0,88 roztokom amoniaku. Mliečny roztok sa extrahuje tetrahydrofuránom, suší sa nad síranom horečnatým a po odparení vo vákuu sa získa voľná báza ako pena.

HRMS vypočítané 285,1477, nájdené 285,1485.

Príklad 21 ( + ) -5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-oxazolidin-2-on (a) 5-benzyl-2-oxazolidinón

2,3-epoxypropylbenzén (60 g, 448 mmol) a kyanát draselný (70 g, 364 mmol) sa refluxujú v DMF (600 ml) a vode (300 ml) 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a pridá sa voda. Vodná fáza sa potom extrahuje etylacetátom, suší (síran horečnatý) a odparí. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa produkt (28,2 g, 36 %), teplota topenia 106 až 107 °C, MS (EI) 177 (M⁺) 133,86.

(b) 5-(4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinón

4-benzyl-2-oxazolidinón (5 g, 28 mmol), dusičnan draselný (2,9 g, 29 mmol) a p-jódtoluén (0,5 g, 2 mmol) sa mieša v kyseline trifluóroctovej (50 ml) cez noc. Zmes sa potom naleje na ľad a extrahuje sa etylacetátom, Tento sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa (síran horečnatý) a odparí sa. Rýchlou chromatografiou (70:30 etylacetát/hexán) sa získa produkt (2,2 g, 35 %), teplota topenia 150 až 151 °C, ME (ES) 223 (M+l)⁺.

(c) 5-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinón

4- (4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinón (9,9 g, 45 mmol) a 10% paládium na uhlí (900 mg) sa mieša pod atmosférou vodíka v metanole (200 ml) a 2,5 M HC1 (50 ml) na teplotu miestnosti počas 4 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí. Pridá sa voda a roztok sa premyje etylacetátom. Vodná fáza sa potom alkalizuje zriedeným NaOH a extrahuje sa THF za získania surového produktu (6,2 g, 72 %), teplota topenia 135 až 138 °C, MS (EI) 192 (M⁺) 106.

5- (4-aminobenzyl)-2-oxazolidinón (1,7 g, 8,9 mmol) sa zriedi v koncentrovanej HC1 (2 ml) a vodou (7,5 ml) a potom sa ochladí na teplotu pod 5 °C. Potom sa prikvapká roztok dusitanu sodného (0,61 g, 7 mmol) vo vode (7,7 ml). Roztok sa potom mieša pri asi 5 °C 20 minút. Potom sa tento roztok pomaly pridá k ochladenému roztoku (pod 5 °C) siričitanu sodného (3,4 g, 27 mmol) vo vode (15 ml). Roztok sa mieša 20 minút pred tým, než sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa pomaly zahrieva na 60 “C. Potom sa pridá koncentrovaná HC1 (3 ml) a zahrieva sa cez noc na 60 °C. Roztok sa potom zriedi vodou (15 ml) a etanolom (30 ml). Potom sa pridá trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetaldehyd (1,5 g, 6 mmol) a zmes sa zahrieva na 80 °C 7 hodín. Čiastočné odparenie s nasledujúcou extrakciou THF poskytne surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (5:95 metanol/chloroform) (1,7 g, 46 %). MS (FAB) 420 (M+l)⁺.

Produkt z tohto stupňa sa potom spracuje metódami uve denými v príklade 2 za poskytnutia (±)-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmetyl]-oxazolidin-2-onu.

Príklad 22

4- [3- (trans-3-metylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on (a) trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetaldehyddietylacetál

Trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetaldehyd (1 g, 4 mmol) trietylortoformiát (1,35 ml, 8 mmol) a kyselina p-toluénsulfónová (100 mg) sa refluxuje v etanole 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a čistí sa rýchlou chromatografiou (10:90 etylacetát/cyklohexanón), získa sa bezfarebný olej (1,2 g, 94 %).

(b) trans-N-benzyloxykarbonyl-N-metylcyklobutánamín-3-acetaldehyd-diétylacetál

Trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetaldehyddietylacetál (1,2 g, 3,7 mmol) v suchom DMF (10 ml) sa prikvapká k studenej suspenzii hydridu sodného (60% v oleji) (165 mg, 4,1 mmol) v suchom DMF (10 ml). Po skončení pridávania sa zmes nechá miešať pri 10 °C 1/2 hodiny. Potom sa prikvapká metyljodid (0,23 ml, 3,7 mmol) v suchom DMF (5 ml) . Zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad a extrahuje sa éterom. Rýchlou chromatografiou (10:90 etylacetát/cyklohexán) sa získa produkt ako bezfarebný olej (1 g, 83 %).

Produkt z tohto stupňa sa spracuje metódami uvedenými v príklade 2 za získania 4-[3-(trans-3-metylaminocyklobutyl) -lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-onu.

Príklad 23

5-N-benzylkarboxamido-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-1Hindol (a) kyselina 3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5karboxylová

5-karboxamido-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol (0,4 g, 1,6 mmol) pripravený za použitia metód opísaných v príklade 2 sa refluxuje v 10 M NaOH roztoku (15 ml) a metanolu (10 ml) počas 7 hodín. Výsledný roztok sa ochladí na ľade a neutralizuje sa zriedenou HC1. Potom sa táto zmes odparí do sucha vo vákuu a pridá sa metanol. Chlorid sodný sa odfiltruje a roztok sa odparí za získania surového produktu.

(b) 5-N-benzylkarboxamido-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol

Surová kyselina 3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-1Hindol-5-karboxylová (0,4 g, 1,6 mmol), 0-(lH-benzotriazol-lyl)-N,N₎N¹,N¹-tetrametyluróniumtetrafluórborát (0,57 g, 1,8 mmol), benzylamín (0,18 ml, 1,6 mmol) a trietylamín (0,25,

1,8 mmol) sa mieša pri teplote miestnosti v suchom DMF (15 ml) 5 hodín. Reakcia sa preruší vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší (MgSO₄) a odparením sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (1: 10:89, 0,88 NH₃, MeOH, CHC1₃) (175 mg, 32 %) MS (EI) 347 (M⁺).

Príklad 24

2-{2- [3- (-trans-3-dimetylaminocyklobutyl) -1H-indol-5-yl ] etyl}fialamid

Cbz chránený medziprodukt pripravený metódami opísanými v príklade 2 (0,5 g, 1,6 mmol), bórtrifluorideterát (2 ml, mmol) a etylmerkaptán (3,4 ml, 46 mmol) sa refluxuje 48 hodín. Zmes sa potom odparí vo vákuu a pridá sa soľanka. pH sa potom upraví na pH 10 až 12 zriedeným roztokom NaOH. Extrakciou pomocou THF sa získa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na oxide kremičitom s 1:99 0,88 NH^/MeOH, (190 mg, 33 %) MS (FAB) 360 (M+l)⁺.

Produkt z tohto stupňa sa potom spracuje metódami podľa príkladu 2 za získania 2-{2-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]etyl}ftalamidu.

Príklad 25

3-[trans-3-dimetylaminocyklobutyl]-lH-indol-5-yl-acetamid (a) hydrochlorid kyseliny 4-hydrazinofenyloctovej

K roztoku, obsahujúcemu koncentrovanú HC1 (76 ml) a kyseliny 4-aminofenyloctovej (10 g, 66 mmol) pri 4 ^eC sa pridá po kvapkách roztok dusitanu sodného (4,5 g, 55 mmol) vo vode (10 ml), pri udržovaní teploty 0 až 4 °C. Zmes sa mieša 30 minút a pridá sa k studenému (0 °C) roztoku SnCl₂ (74,5 g, 331 mmol) v koncentrovanej HC1 (50 ml). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti cez noc. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (50 ml), 50% vodnou HC1 (50 ml), vodou (50 ml) a éterom (2 x 50 ml). Tuhá látka sa suší vo vákuu a získa sa 13 g produktu s teplotou topenia 220 až 223 °C za rozkladu.

MS 166 (M⁺) 151, 135, 121.

NMR (360 MHz, ²Η) ppm 3,5 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 10,7 (šs).

(b) kyselina 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3-aminocyklobutyl]-lH-indol-5-yl-octová

K 4-hydrazinofenyloctovej HC1 v 1% vodnej kyseline sírovej (75 ml) sa pridá trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutánamín-3-acetaldehyd (5 g, 20 mmol). Zmes sa zahrieva na °C 7 hodín. Vytvorená polotuhá látka sa odfiltruje a premyje sa sa 1% kyselinou sírovou a vodou. Tuhá látka sa potom vyberie do etylacetátu a premyje sa vodou. Organická fáza sa suší (síran horečnatý). Získaný produkt je lepivá polotuhá látka. Výťažok 6,5 g (74 %) .

(c) 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3-aminocyklobutyl]-1Hindol-5-yl-acetamid

K roztoku kyseliny 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3aminocyklobutyl]-lH-indol-5-yl-octovej (0,5 g, 1,38 mmol) v DMF (5 ml) (5 ml) sa pridá 0-(3,4-dihydro-4-oxo-l,2,3-ben-zotriazin-3-yl)-Ν,Ν-Ν^,N^-tetrametyluróniumtetrafluórborát (TBTU) (0,44 g, 1,38 mmol) a Et^N (0,21 ml, 1,52 mmol). Potom sa prebubláva bezvodý amoniak roztokom 1 hodinu pri teplote miestnosti a v prípade potreby sa chladí ľadom. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom za použitia MeOH (10%)/chloroform (89 %)/880 NH (11 %). Výťažok 0,28 g (56 %) MS 269, 253, 182.

NMR (360 MHz, H¹) 2,49 (t, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 1H),

4,11 (m, 1H), 5,0 (m, 3H), 6,78 (šs, 1H), 6,98 (dd, 1,6 Hz,

8,5 Hz, 1H), 7,3 (d, 6,8 Hz, 1H).

Produkt z tohto stupňa sa potom spracuje metódami uvedenými v príklade 2 za získania 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl) -3-aminocyklobutyl]-lH-indol-5-yl-acetamidu.

Príklad 26

N-benzyl-3-[trans-3-dimetylaminocyklobutyl]-lH-indol-5-ylacetamid (a) N-benzyl-3-[trans-3-(benzyloxykarbonylamino)cyklobutyl]lH-indol-5-yl-acetamid

K roztoku kyseliny 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3aminocyklobutyl]-indol-5-yl-octovej (1 g, 2,76 mmol) v DMF (5 ml) sa pridá TBTU (0,97 g, 3,04 mmol), Et^N (0,42 ml, 3,04 mmol) a benzylamín (0,33 ml, 3,04 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom 5 % MeOH/94 % CHCl^/l % 880 NH^ za získania svetložltého oleja. Výťažok: 0,81 g (80 %) MS 468 (M+l), 392, 333.

Produkt z tohto stupňa sa potom spracuje metódami podlá príkladu 2 za získania N-benzyl-3-[trans-3-dimetylaminocyklobutyl]-lH-indol-5-yl-acetamidu.

Príklad 27

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-1,2,4-oxadiazol (a) N-[(dimetylamino)etylidén]-3-[trans-3-(benzyloxykarbonylamino)cyklobutyl]-1H-indol-5-yl-acetamid

K roztoku, obsahujúcemu 3-[trans-N-benzyloxykarbonyl-3aminocyklobutyl]-indol-5-yl-acetamid (4,68 g, 13 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridá N,N-dimetylacetamid-dimetylacetál (40 ml). Zmes sa potom zahrieva na 120 ’C 2 hodiny pod Dean-Starkových podmienok. Roztok sa stane veľmi tmavý. Rozpúšťadlo sa odparí za vákua a získa sa N-[(dimetylamino)eta-nylidén]-3-[trans-3-(benzyloxykarbonylamino)cyklobutyl]-1Hindol-5-yl-acetamid.

Výťažok: 5,7 g surový.

(b) 5-{3-[N-(benzyloxykarbonyl)-trans-3-dimetylaminocyklobutyl]-lH-indol-5-yl}-3-metyl-l,2,4-oxadiazol

K zmesi, obsahujúcej hydroxylamín HC1 (10 mg, 1,6 mmol) 5 M NaOH (0,2 ml), p-dioxánu (3 ml) a 70% kyseliny octovej (10 ml) sa pridá amidín (500 mg, 1,6 mmol) a zmes sa zahrieva na 120 ’C 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za vákua a zvyšok sa chromatografuje za použitia oxidu kremičitého a 40 % EtOAc/60 % cyklohexánu za získania produktu.

Výťažok: 150 mg (31 %) ako pena.

MS 417 (M+l) 296.

Produkt z tohto stupňa sa spracuje metódami podlá príkladu 2 za získania 3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-1H-indol-5-yl-metyl]-1,2,4-oxadiazolu.

Príklad 28

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-1,2,4-triazol (a) K roztoku amidínu, pripravenému ako v príklade 35(a) vyššie (3 g, 6,99 mmol) v 70% vodnej kyseline octovej (100 ml) sa pridá hydrazínhydrát (10,9 ml, 8,39 mmol). Zmes sa mieša pri 90 °C 5 hodín. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku a zriedi sa vodou (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší (MgSO^ a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje za použitia 10 % MeOH/89 %

CHClg/l % NH3 za získania oleja.

Výťažok: 200 mg.

MS 416 (M+l), 415 (M⁺) 326.

Produkt z tohto stupňa sa potom spracuje metódami podľa príkladu 2 za získania 3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl-metyl]-1,2,4-triazolu.

Príklad 29 (S)-2-(5-(2-oxo-4-oxazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl)cyklopropylamín (a) etyl-2-etenylcyklopropánkarboxylát

Butadién (200 ml, Aldrich) kondenzovaný pri -70 °C sa preloží do sklom vyloženého autoklávu a pridá sa etyldiazoacetát (20 g, 0,175 mol, Aldrich). Suspenzia sa mieša v uzavretom autokláve 24 hodín pri teplote okolia. Obsah sa zriedi 2% dietyléterom v pentáne a nechá sa prejsť stĺpcom oxidu kremičitého (50 g). Stĺpec sa premyje malým množstvom etanolu a ďalším éterom-pentánom. Eluát, obsahujúci etanol sa spracuje oddelene. Organická fáza sa zahustí za zníženého tlaku (< 5 °C) a podrobí krátkej destilácii z banky (90 až 105 °C pri 12 mm) za získania produktu ako bezfarebnej kvapaliny (14,6 g).

(b) kyselina 2-etyléncyklopropánkarboxylová

Vyššie uvedený ester (11,79 g, 84,21 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (THF) (16 ml) a spracuje sa s hydroxidom draselným (7,32 g) vo vode (75 ml) a zahrieva sa za mierneho refluxu 5 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a emulzia sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa suší, zahustí sa a zvyšný olej sa destiluje (100 až 120 °C pri 3 mm) a získa sa produkt ako bezfarebná kvapalina (8,7 g).

(c) trans-N-terc.butoxykarbonyl-2-etenylcyklopropylamín

Vyššie uvedená kyselina (8,66 g, 77,43 mmol) sa rozpustí v bezvodom toluéne (40 ml), ochladí sa na 0 ’C, spracuje sa s trietylamínom (11,9 ml) a potom po kvapkách s difenylfosforylazidom (23,4 g, Aldrich) v toluéne (25 ml). Roztok sa zohreje na 80 ’C a udržuje sa na 80 až 85 °C počas 45 minút. Bezvodý terc.butanol (36 ml) a toluén (10 ml) sa rýchle pridá a roztok sa zahrieva na 102 °C 6 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a zriedi sa dietyléterom, premyje sa 1 M kyselinou ortofosforečnou (100 ml), nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a soľankou, suší sa a zahustí sa. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou (oxid kremičitý, 350 mg, hexán, etylacetát 9:5) a získa sa produkt ako bezfarebný olej (3,91 g).

(d) trans-N-terc. butoxykarbonyl-2- (2-hydroxyetyl)cyklopropylamín

Vyššie uvedený alkén (3,91 g, 21,37 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa ochladí na 0 “C ä spracuje sa s komplexom boran:THF (42,7 ml, 1 M v THF, Aldrich). Mieša sa pri teplote 0 °C 2,5 hodiny a potom sa nechá zohriať na teplotu okolia, znova sa ochladí na -5 °C a spracuje sa postupne so 6 M vodným hydroxidom sodným (24,8 ml) a 30% vodným peroxidom vodíka (7,53 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa spracuje s prebytkom tuhého uhličitanu draselného a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa raz premyje vodnou kyselinou ortofosforečnou, vodným hydrogénuhličitanom sodným, solankou a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšný olej sa podrobí chromatografii (oxid kremičitý, 300 g, 1% až 4% metanol v dichlórmetáne) a získa sa produkt ako olej, ktorý kryštalizuje státím pri 3 °C (4,1 g).

(e) trans-N-terc . butoxykarbonyl-2- (2-oxoetyl) cyklopropylamín

Oxalylchlorid (175 ml) v suchom dichlórmetáne (DCM) (8 ml) pri -65 °C sa spracuje s dimetylsulfoxidom (316 ml) v DCM (1 ml) a po 10 minútach sa pridá vyššie uvedený alkohol (394 mg, 1,96 mmol) v DCM (2 ml). Po 1 hodine pri -65 °C sa pridá trietylamín (1,1 ml) a reakcia sa nechá zohriať na 0 °C a zriedi sa diétyléterom (25 ml). Organická fáza sa premyje vodou, 1 M kyselinou ortofosforečnou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a suší sa. Rozpúšťadlá sa odstránia a získa sa produkt ako svetložltý olej (349 mg).

(f) (S) -2-(5-(2-oxo-4-oxazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl)cyklopropylamín

Vyššie uvedený aldehyd (349 mg, 1,75 mmol) sa spracuje s 3:1 vodou:kyselinou octovou (25 ml) a (S)-4-(2-oxo-4-oxazolidinylmetyl)fenylhydrazínom (440 mg, 2,12 mmol). Zmes sa zahrieva pod dusíkom na 80 až 85 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa zahustí, pridá sa DCM, 880 amoniak (85:15:1) a znova sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii (oxid kremičitý, 50 g, DCM, etanol, amoniak (85:15:1)) a zložka (R^=0,l, oxid kremičitý-DCM, metanol, amoniak (90:10:1)) sa izoluje. Posledne uvedená látka sa podrobí čisteniu (2 x) preparatívnou HPLC (Zorbax Cg, MeCN - 0,1 M vodným NH₄OAc) za získania titulnej zlúčeniny ako žltej peny vo forme octanovej soli.

7,45 (1H, S, 2H), 7,70 (1H, s, NH), 10,57 (1H, s, indol NH). Presná hmotnosť 271,13208 (C15H17N3O2).

Príklady farmaceutických prípravkov

V nasledujúcich príkladoch účinná zložka môže byť akákoľvek zlúčenina vzorca I alebo la a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ, solvát alebo funkčný derivát.

(1) Tabletové formulácie (i) Orálne mg/tableta

AB účinná zložka 2,52,5

Avicel13 laktóza 100,569,5 škrob (kukuričný) -9 sodný škrobglykolát5

Povidone 33 stearát horečnatý 11

12585

Formulácie A až C sa pripravia vlhkou granuláciou prvých šiestich zložiek s povidonom s nasledujúcim pridaním stearátu horečnatého a zlisovaním.

(ii) Bukálne mg/tableta účinná zložka2,5 hydroxypropylmetylcelulóza35 (HPMC)

Polycarbophil51,5 stearát horečnätý1

Formulácia môže byť pripravená priamym zlisovanim vopred zmiešaných zložiek.

(2) Kapsulové formulácie (i) Prášok mg/kaspula

DE účinná zložka 2,52,5 laktóza175,5 škrob (1500 NF) 45139,5 sodný škrobglykolát -6 stearát horečnätý 22

225150

Formulácie D a E môžu byť pripravené zmiešaním zložiek a naplnením výslednej zmesi do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

(iii) Riadené uvoľňovanie mg/tableta

účinná zložka	2,5
Avicel	145,5
laktóza	62
trietylcitrát	3
etylcelulóza	12

225

Formulácia môže byť pripravená zmiešaním a extrudovaním prvých štyroch zložiek a sferonizáciou a sušením extrudátu. Sušené pelety sa potiahnu etylcelulózou ako membránou, riadiacou uvoľňovanie a naplní sa do dvojdielnych želatínových kapsúl.

(3) Formulácia intravenóznej injekcie % hmotnostné účinná zložka 2 % kyselina chlorovodíková q. s. do pH 7 (citrátový pufer) voda pre injekcie do 100 %

Účinná zložka sa vloží do citrátového pufra a pridá sa dostatočné množstvo kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie roztoku s jeho úpravu na pH 7. Výsledný roztok sa objemovo upraví a filtruje sa cez mikropórový filter do sterilných fľaštičiek, ktoré sa uzavrú vonkajším uzáverom.

Biologické eseje

A: Esej králičej safenóznej vény

Zlúčeniny vzorca I, pripravené v príkladoch syntézy 1 až 17 boli každá testovaná na ich aktivitu ako agonisty na

5-HT^-podobný receptor sprostredkujúci kontrakciu hladkých svalov nasledujúcou metódou.

Pravá a ľavá laterálna safenózna véna boli získané zo samcov králikov New Zealend Vhite Rabbits (2,4 až 2,7 kg), ktoré boli usmrtené intravenóznou injekciou pentobarbitónu sodného (60 mg/kg). Pravé segmenty (3 až 5 mm široké) boli pripravené z každej vény a zavesené medzi dvoma drôtenými háčikmi a ponorené do 20 ml organových kúpeľov, obsahujúcich Krebsov roztok (pH 7,4) nasledujúceho zloženia (mM) : NaCl 118,41, NaHC0₃ 25,00, KC1 4,75, KH₂P0₄ 1,19, MgSO₄ 1,19, glukóza 11,10 a CaCl₂ 2,50. Kokaín (30 μΜ) bol prítomný v Krebsovom roztoku počas pokusu na chránenie príjmu amínov sympatetickými neurónmi. Krebsov roztok bol udržovaný na 37 °C a kontinuálne prebublávaný plynnou zmesou z 95 % kyslíka/5 % oxidu uhličitého. Zvýšenie tkanivovej izometrickej sily bolo merané za použitia Grass FT03C zariadenia na prenos sily a zaznamenané na Gould BD-212 zapisovačom záznamovom zariadení.

Sila 1,0 g bola aplikovaná na každý preparát a vložená dvakrát počas nasledujúcej periódy 30 minút. Počas tejto periódy boli tkanivá vystavené pargylínu (500 μΜ) na nevratnú inhibíciu monoamín oxidázy a fenoxybenzamínu (0,1 μΜ) na inaktiváciu α^-adrenoceptorov. Po uplynutí 30 minút boli inhibitory odstránené niekoľkými výmenami Krebsovho roztoku v organovom kúpeli.

Aktivita agonistu bola hodnotená stimulatívnym prídav- * kom testovanej zlúčeniny, ktorej koncentrácia sa zvyšovala po 0,5 log^Q jednotkových prírastkoch až dovtedy, keď ďalší • prídavok už nevyvolal žiadnu zmenu v tkanivovej sile. V každom pokuse bola aktivita testovanej zlúčeniny porovnaná s aktivitou 5-HT. Aktivita bola vyjadrená ako ρίΑ^θ] (-log^gEM], kde M je molárna koncentrácia agonistu vyžadovaná na dosiahnutie polovice maximálneho účinku). Ak boli zlúčeniny uznané antagonistami, sú výsledky vyjadrené ako pKb. Výsledky získané pre zlúčeninu z príkladov syntézy 1 až 19 a 21 až 28 sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

príklad	p^a ₅₀(«)	pKb
1 (trans)	6,42 (0,78)
1 (cis)	5,8 (0,76)
3		5,72
4	5,72 (0,09)
5		6,05
6		5,57
7		6,77
8		7,18
9		5,03
10		5,25
11		4,95
12		6,23
13	4,85 (0,38)
14	6,25 (0,52)
15	5,15 (0,29)
16		<6,5
17		6,62
18		6,02
19		5,73
21	5,44 (0,16)
22	6,15 (0,72)
23		5,90
24	5,21 (0,48)
25		4,78
26		5,41
27		3,12
28		5,18

B. Teľacia caudate esej

Zlúčeniny vzorca I, pripravené v príkladoch syntézy 1 až 2 boli ďalej testované na ich aktivitu ako agonistov pre 5-HT^-podobný receptor, sprostredkujúci kontrakciu hlad kých svalov nasledujúcou metódou.

Membrány boli pripravené z homogenátov teľacieho caudate nucleus. Boli uskutočnené kompetitívne väzbové štúdie s 3,5 nM [^H]-5HT (približne 25 Ciml~l) za prítomnosti 15 μΜ mesulergínu a 15 μΜ 8-OH-DPAT za použitia 5 mg vlhkej hmotnosti ml'l membrán v celkovom objeme 1 ml na skúmavku. Väzbové hodnoty boli upravené podľa štyroch parametrov logaritmickej funkcie na získanie hodnôt pIC^Q. Tieto boli premenené na pK hodnoty za použitia Cheng-Prussofyho rovnice.

Získané výsledky pre zlúčeniny z príkladov syntézy 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Príklad aktivita ^pt^A50l

7,8

7,05

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (CH₂) (I) kde

R a r! sú každý nezávisle vodík alebo C-^-C^-alkyl alebo R a R^ sú spojené za tvorby azetidínového kruhu,

A je C^-Cg-cykloalkyl alebo C^-C^alkyl-C^-Cg-cykloalkyl, n je celé číslo od 0 do 3,

V je päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C^-C^-alkylu, Cj-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je uvedený kruh kondenzovaný k fenylovému kruhu, alebo je V aryl, heteroaryl, aryloxy alebo tiofénoxyskupina, obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, kde uvedená skupina je prípadne substituovaná » jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C^-C^-alkylu, fenylu alebo amino alebo mono- alebo di-C^-C^-alkylamino a uvedenú heteroarylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, alebo je V skupina SO₂NR⁶R⁷, -NHC(O)R⁶R⁷ alebo -C(O)NHR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷sú nezávisle vybrané z vodíka, C^-C^-alkyl prípadne substituovaný arylovou skupinou alebo C-£-C₄-alkoxy, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, s tou podmienkou, že uvedenou zlúčeninou nie je

3-[cis-l-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(l,2,4-tri49 azol-l-yl-metyl)-H-indol alebo

3-[trans-1-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl)-5-(1,2,4triazol-l-yl-metyl)-H-indol.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

R a r! sú nezávisle každý vodík alebo C₁-C₄-alkyl,

A je Cj-Cg-cykloalkyl, n je celé číslo od 0 do 3,

V je päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C-^-C^-alkylu, C^-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je uvedený kruh kondenzovaný k fenylovému kruhu, alebo je V skupina SO2NR°R , kde

RČ a R^ sú nezávisle vodík alebo C^-C₄-alkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, s tou podmienkou, že uvedenou zlúčeninou nie je 3-[cis-l-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-ylJ-5-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-H-indol alebo

3. Zlúčenina všeobecného vzorca la

Wa

H (la)

NRaRa¹ kde

Ra a Ra·¹· sú každý nezávisle vodík alebo C^-C^-alkyl, n je celé číslo od 0 do 3,

Va je päť- alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z C^-C^-alkylu, C^-Cg-cykloalkylu, karbonylu alebo sulfonylu a prípadne je uvedený kruh kondenzovaný k fenylovému kruhu, alebo je V skupina SO2NR⁸R^, kde o n

R a R* sú nezávisle vodík alebo C-^-C^-alkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, s tou podmienkou, že uvedenou zlúčeninou nie je 3-[cis-l-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-H-indol alebo

3-[trans-l-(N,N-dimetylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4triazol-l-yl-metyl)-H-indol.

4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde V alebo Va je vybrané zo skupín (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) alebo (ix) :

Y

R^, R^ a R^ sú vodík, C-^_C₄alkyl, r5 je vodík alebo NR^^R¹^, kde R-^θ a R¹¹ sú vodík alebo

C₁_C₄-alkyl,

E je -C= alebo N,

F je N ak E je -C= alebo F je =C- ak E je N,

X je -0-, -S-, -NH- alebo -CH₂-,

Y je kyslík alebo síra,

Z je -NH- alebo -S- a

B je C^-Cg-cykloalkyl a chirálne centrum * vo vzorci (i) alebo (ii) je vo svojej (S) alebo (R) forme alebo je ich zmesou v akýchkoľvek pomeroch.

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané zo skupiny zahrnuj úcej

4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4-[3-(cis-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-(4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4S)-oxazolidin-2-on,

3-(2-(3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]etyl}imidazolidin-2,4-dión,

3-(2-(3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]etyl}-5,5dimetylimidazolidin-2,4-dión,

2- (2-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]- * etyl}-ftalamid,

3- (2-(3 - (trans-3-dimetylaminocyklobutyl) -lH-indol-5-yl ] etyl}-3-azaspiro(5,5 Jundekán-2,4-dión,

N-metyl-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl]metánsulfónamid,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4R)-oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]3-metyl-(4S)-oxazolidin-2-on,

5,5-dimetyl-3-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-

5- ylmetyl]-imidazolidin-2,4-dión,

W

5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]- • oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-dimetylaminocyklobut-l-ylmetyl]-lH-indol-5ylmetyl]-(4S)-oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans-3-metylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4S)-oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]3-metyl-(4R)-oxazolidin-2-on,

3- (trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylacetamid,

4- [3-(cis-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl](4S)-oxazolidin-2-on,

5- fenoxy-3-(trans-3-aminocyklobutyl)-ΙΗ-indol,

5-fenoxy-3-(trans-3Tdimetylaminocyklobutyl)-ΙΗ-indol,

N-benzyl-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylacetamid,

5-N-benzylkarboxamido-3- (trans-3-dimetylaminocyklobutyl) -1Hindol,

3-metyl-5- [3- (trans-3-dimetylaniinocyklobutyl) -indol-5-yl] -

1,2,4-oxadiazol,

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-indol-5-ylmetyl]-1,2,4-oxadiazol,

3-metyl-5-[3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-indol-5-ylmetyl]-1,2,4-triazol, (S)-2-(5-(2-oxo-4-oxazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl)-cyklopropylamín,

5-karboxamido-3-(trans-3-dimetylaminocyklobutyl)-ΙΗ-indol.

6. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je 4-[3-(trans-3dimetylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmetyl]-4(S)-oxazolidin-

2-on alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej fyziologicky prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie ako terapeutické činidlo.

8. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej fyziologicky prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie pri profylaxii a/alebo liečení klinického stavu, pre ktorý je indikovaný agonista 5-HT^-podobného receptora.

9. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na profylaxiu a/alebo liečbu migrény .

10. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a/alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ alebo solvát spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.

11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu klinického stavu, pre ktorý je indikovaný agonista 5-HT^-podobného receptora.

12. Použitie podľa nároku 11, kde klinickým stavom je migréna.

13. Spôsob profylaxie alebo liečenia klinického stavu cicavca, napríklad človeka, pre ktorý je indikovaný agonista 5-HTj-podobného receptora, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny vzorca I alebo la podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v účinnom množstve.

14. Spôsob podľa nároku 13, kde klinickým stavom je migréna.

15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vyznačujúci satým, že zahrnuje vzorca I,

a) reakciu zlúčeniny vzorca II (II)

kde na V majú v nároku 1 definovaný význam, so zlúčeninou vzorca III ΝΉΖ H (^A ) (III) cr

kde Z je benzyloxykarbonylová skupina a potom odstránenie benzyloxykarbonylovej skupiny za získania zlúčeniny vzorca I, kde Ra = R^ = H a prípadne premenu tejto zlúčeniny na zlúčeninu vzorca I, kde R a/alebo R^ je C-^_4~alkyl t N-alkyláciou, alebo ” b) reakciu zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca IV (IV) kde BOC predstavuje terciárnu butoxykarbonylovú skupinu, za získania zlúčeniny vzorca I, kde R = = H a prípadne premenu tejto zlúčeniny na zlúčeninu vzorca I, kde R a/alebo R¹ = C^-^-alkyl N-alkyláciou, alebo

c) ak je to žiadúce pripraviť zlúčeninu, kde A je cyklopro- pylová skupina, reakciou zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca V θ

NHBOC kde BOC je terc.butoxykarbonylová skupina za získania zlúčeniny vzorca I, kde R = R^ = H a prípadne premenu tejto zlúčeniny na zlúčeninu vzorca I, kde R a/alebo je C^_4-alkyl N-alkyláciou.

16. Medziprodukt - zlúčenina vzorca III (III) kde A a Z majú vyššie definovaný význam.

17. Medziprodukt - zlúčenina vzorca IV

OMe (IV) kde A má vyššie definovaný význam.

18. Medziprodukt - zlúčenina vzorca V

O (V)