CZ216996A3

CZ216996A3 - Indole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ216996A3
Application number: CZ962169A
Authority: CZ
Inventors: Robert Charles Glen; David Lawrence Selwood; Graeme Richard Martin; Christopher James Foster
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1994-01-26
Filing date: 1995-01-25
Publication date: 1997-06-11
Also published as: IL112443A; GB9401436D0; AU689195B2; AU6348998A; HU9602035D0; MX9602979A; ZA95601B; CA2181475A1; US6103752A; SG44926A1; US5922748A; WO1995020588A1; SK96796A3; AU1462095A; NO963117D0; TW377344B; HUT76288A; OA10307A; AP632A; US5744466A

Description

(57) Anotace:

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R¹ jsou každý nezávisle vodík nebo Ci-C4-alkyl nebo jsou spojeny za tvorby kruhu, A je cykloalkyl nebo alkyl-cykloalkylová skupina, n je celé číslo od 0 do 3, W je popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný kruh nebo je W popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, aryloxy nebo thiofenoxyskupina nebo W je skupina SO₂NR⁶R⁷, -NHC(O)R⁶R⁷ nebo -C(O)NR⁶R⁷; jsou vhodné pro léčení klinických stavů, pro které je indikován agonista 5-HTi-podobného receptoru.

I^sfo /σ !<€ cJr r / ζλ 40 i |ge£ageutácké -ho frer acyklická

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových chemických sloučenin, jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití v medicíně, zejména při profylaxi a léčbě migrény.

Dosavadní stav techniky

Receptory, které zprostředkovávají působení 5hydroxytryptaminu (5-HT) byly identifikovány u savců jak v periferii tak v mozku. V současné době se předpokládá existence sedmi 5-HT receptorových tříd (Hoyer a spol., Pharmacol.Rev., 46, 157-203, 1994) i když pouze u tříd nazvaných 5-HT_lz 5-HT2, 5-HT3 a 5-HT4 byly nalezeny fyziologické role. Evropská patentová přihláška 0313397 popisuje třídu 5-HT agonistů, kteří působí selektivně na určitý podtyp 5-HT]_ receptoru a jsou účinnými terapeutickými činidly pro léčení klinických stavů, ve kterých je indikován selektivní agonista pro tento typ receptoru. Například určitý receptor zprostředkuje selektivní arteriální vasokonstrikci a inhibici extravasace plasmového proteinu do důra mater evokovanou aktivací Vth (trojklanného) nervu. Sloučeniny popsané v evropské patentové přihlášce jsou tak přínosem pro léčení nebo profylaxi stavů, kdy jsou tako vá působení indikována, například migrény, stavu spojeného s a/nebo neurogenně-evokovanou zánětlivou dilatací kraniální vaskulatury. Nicméně je v rozsahu dřívější přihlášky, že cílovou tkání může být jakákoliv tkáň, kde je působení zprostředkováno 5-HT]_ receptory výše uvedeného typu.

EP-A-0486666 popisuje třídu sloučenin, majících výjimečnou aktivitu na 5-HT^ receptoru uvedeném výše a vynikající absorpci po orálním podání. Tyto vlastnosti činí sloučeniny zvláště vhodnými pro určité medicinální aplikace, zejména profylaxi a léčení migrény, kiustrové bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami označovanými zde dále jako migréna.

Podstata vynálezu

Nyní byla objevena třída sloučeniny, které nejen demonstrují zlepšenou metabolickou stabilitu a nezbytný 5HTt_ receptorový agonismus, ale také vykazu/jí potenciálně selektivní inhibici neurogenního zánětu a nervové dráhy zodpovědné za transmisi bolesti hlavy. Sloučeniny také vykazují parciální agonismus na 5-HT]_ receptoru a mohou mít redukované vedlejší účinky ve srovnání s dříve známými 5HTi_ receptorovými agonisty.

Podle prvního aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce I

H •N (I)

kde

R a R¹ jsou každý nezávisle vodík nebo C]_-C4-alkyl nebo Ra R¹jsou spojeny za tvorby azetidinového kruhu,

A je C3-Cg-cykloalky1 nebo C₄-C3alky1-C3-Cgcykloalkyl, n je celé číslo od 0 do 3,

W je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C]_-C₄-alkylu, C3-Cgcykloalkylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu; nebo je W aryl, heteroaryl, aryloxy nebo thiofenoxyskupina, obsahující l až 8 atomů uhlíku, kde uvedená skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C₄-C₄-alkylu, fenylu, amino nebo mono- nebo di-C]_-C₄-alkylamino a uvedenou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry; nebo je W skupina SO₂NR⁶R⁷ -NHC(O)R⁶R⁷ nebo -C(O)NHR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ Ó^sounezávisle vybrány z vodíku, C]_-C₄-alkyl popřípadě substituovaný arylovou skupinou nebo C₄-C₄-alkoxy;

a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty s tou podmínkou, že uvedenou sloučeninou není

3-[cis-1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5-(1,2,4-triazol1-ylmethyl)-H-indol nebo

3- [trans-1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5 - (1,2,4triazol -1-ylmethyl) -H-indol.

Sloučeniny vzorce I, kde A je C₃-Cg-cykloalkyl, jsou zvláště vhodné.

Výhodně R a R¹ jsou každý nezávisle vodík nebo C₁-C₄alkyl.

Ve výhodných sloučeninách vzorce I je W pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C]_-C₄-alkylu, C₃-Cg-cykloalkylu, karbonylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu nebo je W skupina SC^NR^R⁷, kde R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo 0^-04-alkyl.

Zvláště vhodné sloučeniny vzorce I zahrnují ty, kde R a R¹ jsou nezávisle každý vodík nebo C₄-C₄-alkyl;

A je C₃-Cg-cykloalkyl;

n je celé číslo od 0 do 3;

W je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C₄-C₄-alkylu, C₃-Cgcykloalkylu, karbonylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu nebo je W skupina SC^NR^R⁷, kde R° a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo Ci*C₄-alkyl.

a soli solvátú a jejich fyziologicky funkční deriváty, s tou podmínkou, že tyto sloučeniny nejsou

3-[cis-l-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4-triazol1-ylmethyl)-H-indol nebo

3-[trans-l-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5- (1,2,4triazol -1-ylmethyl) -H-indol.

Sloučeniny vzorce I, kde A je C₃ nebo C₄-cykoalkyl jsou zvláště vhodné s tím, že preferovány jsou sloučeniny, kde A je C₄ cykloalkyl.

V souladu s tím, druhý aspekt předloženého vynálezu poskytuje sloučeniny vzorce Ia

Wa

Η

Ν (CBy.

\ (Ia)

NRaRa^ kde

Ra a Ra¹ jsou každý nezávisle vodík nebo CH -C4-alkyl; n je celé číslo od 0 do 3,

Wa je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z -C4-alkylu, Cg-Cgcykloalkylu, karbonylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu nebo je Wa skupina SC>2NR³R⁹, kde R^a a R^a jsou nezávisle vodík nebo Cj.-C4-alkyl.

a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, s podmínkou, že uvedenou sloučeninou není

- (cis -1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5-(1,2,4-triazol1-ylmethyl)-H-indol nebo

-[trans-1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4triazoi-1-yimethyl)-H-indol.

W ve vzorci I nebo Wa ve vzorci Ia zahrnuje následující skupiny (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , (viii) nebo (ix) ·.

kde

R²» r3 _a r4 j_sou vodík, Ci^alkyl;

R⁵ je vodík nebo NR¹⁰R^1]-, kde R¹⁰ a R¹¹ jsou vodík nebo C^C₄alkyl,

E je -C= nebo N;

F je N je-li E -C = nebo F =C- je-li E N;

X je -0-, -S-, -NH- nebo -CH₂-;

Y je kyslík nebo síra;

Z je -NH- nebo -S- a

B je C₂-gcykloalky1 a chirální centrum * ve vzorci (i) nebo (li) je ve své (Sj nebo (R) formě nebo je jejich směsí v jakýchkoliv poměrech;

Vhodně je X -O-. Další vhodné skupiny W nebo Wa jsou ty, kde Y je kyslík. Preferované skupiny W a Wa jsou ty, které mají vzorec (i) a (ii). Zvláště preferovanou skupinou W nebo Wa je skupina vzorce (i), kde X je -Ο-, Y je kyslík a R² je vodík.

Příklady preferovaných sloučenin podle vynálezu zahrnuj í:

4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans - 3-aminocyklobutyl)-1H-indol- 5-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4- [3-(cis - 3-aminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on-acetát,

-[3 -(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on,

5- (5,5-dimethyl)-3-(2-[3 - trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)-1Hindol-5-yl]ethyl}imidazolidin-2,4-dion,

-(2 -(3 - trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5 yl]ethyl}imidazolidin-2,4-dion,

-{2 -[3 -(trans-3-aminocyklobutyl)-1H-indol-5-yl]ethyl}-5,5dimethylimidazolidin-2,4-dion,

2- (2-(3-( trans - 3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol- 5 yl] ethyl} ftalamid,

3- (2-(3-(trans - 3 -dimethylaminocyklobutyl) -1H-indol - 5 yl]ethyl}- 3-azaspiro[5,5]undekan-2,4-dion,

N-methyl-[3-(trans - 3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol-5yl]methansulfonamid,

4- [3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyi)-1H-indol-5-ylmethyl](4R)oxazolidin-2-on,

- [3 -(trans-3-diméhylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5-ylmethyl]-3 methyl(4S)-oxazolidin-2-on,

5,5-dimethyl-3 -[3-(trans - 3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol

5- ylmethyl]imidazolidin-2,4-dion,

3- [3- (trans-3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol-5ylmethyl]imidazolidin-2,4-dion,

5-[3 -(trans-3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol- 5 ylmethyl]oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-dimethylaminocyklobut-1-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on,

4-(3-( trans - 3-methylaminocyklobutyl)-1H-indol - 5-ylmethyl] (4S)oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans-3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol - 5-ylmethyl]3-methyl(4R)oxazolidin-2-on,

3- (trans)-3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol-5-yl-acetamid,

4- [3-(cis - 3-dimethylaminocyklobuty1-1H-indol-5-ylmethyl] (4S)oxazolidin-2-on,

5- fenoxy-3-(trans - 3-aminocyklobutyl)-lH-indol,

5-fenoxy-3-(trans -3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol, N-benzyl-3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5ylacetamid,

5-N-benzylkarboxamido-3 -(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H indol,

3-methyl- 5 -[3 -(trans- 3 - dimethylaminocyklobutyl)indol- 5-y1]1.2.4- oxadiazol,

3-methyl-5-[3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)indol-5ylraethyl]-1,2,4-oxadiazol,

3-methyl-5 - [3 -(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)indol- 5-y1] 1.2.4- triazol, (S)-2-(5-(2-oxo-4-oxazolidinylmethyl)-lH-indol-3yl)cyklopropylamin,

5-karboxamido-3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol.

Fyziologicky’přijatelné sole jsou zvláště vhodné pro medikální aplikace, protože mají větší rozpustnost ve vodě než původní tj. bázické sloučeniny. Takové sole musí jednoznačně mít fyziologicky přijatelný aniont. Vhodné fyziologicky přijatelné sole sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují ty, které jsou odvozeny od kyseliny octové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, jablečné, maleinové, fumarové, citrónové, sírové, mléčné nebo vinné.

Pro medikální účely jsou zvláště preferovány sukcinátové a chloridové sole. Sole, mající fyziologicky nepřijatelný aniont jsou v rozsahu předloženého vynálezu jako vhodné meziprodukty pro přípravu fyziologicky přijatelných solí a/nebo pro použití v neterapeutických, například in vitro, situacích.

Podle třetího aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta sloučenina vzorce I nebo Ia nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo jejich fyziologicky funkční derivát pro použití jako terapeutické činidlo, zejména jako 5-HT]_ -podobný receptorový agonista, například jako karotidní vasokonstriktor nebo jako inhibitor neurogenního zánětu v profylaxi nebo léčbě migrény. Jak je uvedeno jsou cílové orgány pro sloučeniny podle předloženého vynálezu jiné než karotidní vaskulatura, jsou v rozsahu předloženého vynálezu.

Množství sloučeniny vzorce I nebo Ia nebo její soli nebo solvátu, které je vyžadováno pro dosažení požadovaného biologického účinku bude záviset na mnoha faktorech jako je specifická sloučenina, použití pro které je zamýšlena, způsob podání a příjemce. Typická denní dávka pro léčení migrény může být požadována za ležící v rozmezí 0,01 až 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Jednotkové dávky mohou obsahovat od 1 do 100 mg sloučeniny vzorce I nebo Ia, například ampule pro injekce mohou obsahovat od 1 do 10 mg a orálně podávané jednotkové dávkové formulace jako tablety nebo kapsle mohou obsahovat od 1 do 100 mg. Takové dávkové jednotky mohou být podávány jednou nebo vícekrát denně, odděleně nebo ve svých násobcích. Předpokládá se, Že intravenozní dávka bude ležet v rozmezí 0,01 až 0,15 mg/kg a typicky bude podávána jako infuze od 0,0003 do 0,15 mg na kilogram za minutu. Infuzní roztoky vhodné pro tento účel mohou obsahovat od 0,01 do 10 mg/ral.

Jestliže účinná sloučenina je sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I je dávka založena na kationtu (pro sůl) nebo na nesolvatované sloučenině.

Dále používané výrazy sloučenina(y) vzorce I nebo Ia budou míněny jako zahrnující jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Podle čtvrtého aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo Ia a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou. Tyto farmaceutické kompozice mohou být použity při profylaxi nebo léčení klinických stavů pro který je indikován agonista 5ΗΤχ-podobného receptoru, například migrény. Nosič musí být farmaceuticky přijatelný nosič a musí být kompatibilní s, tj . nemít škodlivý vliv na, jiné složky v kompozici. Nosič musí být pevný nebo kapalný a je výhodně formulován s alespoň jednou sloučeninou vzorce I nebo la jako jednotková dávková formulace, například tableta, která muže obsahovat od 0,05 do 95 % hmotn. účinné složky. Je-li to žádoucí mohou být také inkorporovány jiné fyziologicky aktivní složky do farmaceutických kompozic podle vynálezu.

Možné formulace zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, bukální, parenterální (například subkutánní, intramuskulární nebo intravenozní1, rektální, topické a intranasální podání. Nejvhodnější způsob podání pro jednotlivého pacienta bude záviset na charakteru a obtížnosti léčené choroby a na charakteru účinné sloučeniny, ale je-li to možné, je preferováno orální podání.

Formulace vhodné pro orální podání mohou být poskytnuty jako oddělené jednotky jako jsou tablety, kapsle, oplatky nebo lozengy, obsahující každá předem stanovené množství účinné sloučeniny; jako prášky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji.

Formulace vhodné pro sublinguální nebo bukální podání zahrnují lozengy, obsahující účinnou sloučeninu a typicky příchuťovou bázi jako je cukr a akácie nebo tragant a pastilky, obsahující účinnou sloučeneinu v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharoza a akácie.

Formulace vhodné pro parenterální podání typicky zahrnují sterilní vodné roztoky, obsahující předem stanovenou koncentraci účinné složky; roztok je výhodně isotonický s krví zamýšleného příjemce. I když takové roztoky jsou výhodně podávány intravenozně, mohou také být podávány subkutánní nebo intramuskulární injekcí.

Formulace vhodné pro rektální podání jsou výhodně poskytnuty jako jednotkové dávkové čípky, obsahující účinnou složku a jeden nebo více pevných nosičů, tvořících čípkovou bázi, například kákaové máslo.

Formulace vhodné pro topické nebo intranasální podání zahrnují masti, krémy, lotiony, pasty, gely, spreje, aerosoly a oleje. Vhodné nosiče pro takové,formulace zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a jejich kombinace. Účinná složka je typicky přítomna v takových formulacích v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotn./hmotn.

Formulace podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou, typicky homogenním a těsným promíseníra účinné sloučeniny(nin) s kapalinami nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma, v požadovaných poměrech a pak, jeeeli to nezbytné, tvarováním výsledné směsi do požadovaného tvaru.

Například tableta může být připravena slisováním homogenní msěsi, obsahující prášek nebo granule účinné složky a jedno nebo více případných ředidel, jako jsou pojivá, lubrikanty, inertní ředidla nebo povrchově aktivní dispergační činidla, nebo tavením homogenní směsi práškované účinné složky a inertního kapalného ředidla.

Vodné roztoky pro parenterální podání se typicky připraví rozpuštěním účinné sloučeniny v dostatečném množstsví vody pro získání požadované koncentrace a pak zpracováním výsledného roztoku na sterilní a isotonický.

Pátým aspektem předloženého vynálezu je poskytnutí použití sloučeniny vzorce I nebo la při přípravě léčiva pro profylaxi nebo léčení klinického stavu, pro který je indikován agonista 5-ΗΤχ-podobného receptoru, například migrény.

Podle šestého aspektu je poskytnuta metoda profylaxe nebo léčení klinických stavů u savců, například člověka, u kterého je indikován agonista 5-HT].-podobného receptoru, například migrény, která zahrnuje, podání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo la nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I reakcí sloučeniny vzorce II

kde n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzore III

OH) kde A má výše definovaný výhnam a Z je benzyloxykarbonylová skupina, za získání sloučeniny vzorce I, kde R a R¹ jsou oba vodík. Reakce se typicky provádí zahříváním sloučenin na neextrémní teplotu vhodně v rozmezí 50 až 100 °C a výhodně asi 80 °C za přítomnosti vodné minerální kyseliny např. kyseliny sírové a pak se odstraní benzyloxykarbonylová skupina refluxováním v polárním rozpcuštědlovém systému, například kyselině mravenčí v methanoiu, za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na.uhlí.

Sloučeniny vzorce Ia mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce II, kde W je Wa se sloučeninou vzorce III kde A je cyklobutyl.

Standardní N-alkylační metody mcnou být použity pro převedení sloučenin vzorce I nebo Ia, kde R a R¹- jsou vodík, na odpovídající sloučeniny, kde R a /nebo R¹ jsou C^-4-alkyl.

Sloučeniny vzorce I nebo Ia, kde R=RÍ=Cj. .4-alky 1 mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny, kde R=»RÍ»H metodami N,N-dialkyláce dobře známými odborníkům v oboru, například zpracováním se vhodným aldehydem za přítomnosti redukčního systému, například kyanoborohydrid sodný kyselina octová v polárním rozpouštědle jako je methanol.

Sloučeniny vzorce I nebo Ia, kde R nebo R^Cj. .4-alky 1 mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny, kde R=R^=H Nbenzylací za použití benzaldehydu a vhodného redukčního činidla například borohydridu sodného, v polárním rozpouštědle jako je ethanol, s následující N-alkylací za použití vhodného činidla jako je vhodný dialkylsulfát, typicky za přítomnosti báze, například bezvodého uhličitanu draseleného, v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF a nakonec N-debenzylací, typicky katalytickou hydrogenací za použití například Pd/C v polárním rozpouštědle jako je ethanol.

Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny ze vhodné 3methylencykloalkan-1-karboxylové kyseliny (J.Amer.Soc. 1959, 81, str. 2723) reakcí s difenylfosforylazidátem a benzylalkoholem jak je popsáno v EP-A-0366059. Alternativně může být použit terč.butylalkohol nebo 4-nitrobenzylalkohol. Reakce může být provedena v aromatickém rozpouštědle např. toluenu, benzenu, xylenu nebo pyridinu. Chlorovaná rozpouštědla jako je chloroform a 1,2-dichlorethan a polární aprotická rozpouštědla jako je glyme a dimethylformamid, jsou také vhodná. Meziproduktový karbamát může být také připraven reakcí výše uvedené kyseliny za vzniku odpovídajícího acyl azidu a přesmykem za vzniku isokyanátu. Isokyanát pak může reagovat s alkoholem za vzniku karbamátu.

Sloučeniny vzorce III se připraví z odpovídajících karbamátů hydroformylační reakcí (známé také jako oxoreaakce) s plynným vodíkem a plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi přechodového kovu. Mohou být použity katalyzátory na bázi rhodia, ruthenia, kobaltu nebo platiny. Preferované katalyzátoru jsou chlorotris(trifenylfosfin)rhodium(I) a karbonylhydridotris (trifenylfosfin)rhodium(I). Vhodné tlaky vodíku jsou v rozmezí 1-100 atmosfér a preferován je tlak přibližně 20 atmosfér. Tlak oxidu uhelnatého je vhodně v rozmezí 1-100 atmosfér a výhodně je přibližně 10 atmosfér.

Hydroformylační reakce může být provedena v aromatickém rozpouštědle, např. toluenu, xylenu nebo benzenu nearomatickém uhlovodíku např. hexanu, heptanu nebo ropné frakci; nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid. Preferovaným rozpouštědlem je toluen. Reakce může být provedena při neextremní teplotě, výhodně v rozmezí 20 až 100 °C a výhodně se provádí při přibližně 70 °C.

Sloučeniny vzorce III jsou pokládány za nové a osmým aspektem přeloženého vynálezu tak jsou nové meziprodukty vzorce III.

Hydraziny vzorce II mohou být připraveny podle metod Crippse a spol., J.Amer.Che.Soc. 31 (1959) str. 2723 a jak je popsáno v EP-A-0486666. Další metody pro přípravu těchto hydrazinú jsou zde dále popsány v příkladech.

Pro hydraziny vzorce II, kde W je skupina vzorce (v)

může být heterocyklická skupina konstruována za použití metody popsané Linem a spol., J.Org.Chem., (1979), 44,

Str.4160-4164 .

Typické reakční schéma pro přípravu sloučeniny vzorce I je následující:

kde Z =* benzyloxykarbony 1

Alternativním způsobem syntézy sloučenin vzorce I nebo Ia je reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IV

kde BOC představuje terciární butoxykarbonylovou skupinu, za získání sloučeniny vzorce I, kde R=R¹⁼H a popřípadě převedení této sloučeniny na sloučeninu vzorce I, kde R a/nebo R¹=C₁.4alkyl standardními alkylačními technikami jak jsou popsány dř íve.

Reakce se výhodné provádí za přítomnosti vodné minerální kyseliny např. kyseliny sírové za neextrémní teploty, typicky v rozmezí 50 až 100 °C a výhodně asi 80 °C.

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny následovně. Amid vzorce X

OBn může být připraven kopulací známé kyseliny 3benzyloxycykloalkan-1-karboxylové (M.Maxim a spol., Chem.Ber. 1957, 90, 1425) s hydrochloridem N,O-dimethyihydroxylaminu bud přes chlorid kyseliny nebo použitím amidových kopulačních činidel jako je dicyklohexylkarbodiimid, N,N'karbonyldiimidazol nebo difenylfosforoazidát. Kopulace může být také provedena za použití aktivovaného esteru nebo pomocí směsného anhydridu. Použití chloridu kyseliny je preferováno. Chlorid kyseliny může být připraven za použití thionyichloridu, chloridu fosforečného nebo oxaloylchloridu, ale preferován je thionyichlorid. Vhodná rozpouštědla pro kopulaci zahrnují pyridin, toluen nebo acetonitril nebo chlorovaná rozpouštědla jako je dichlormethan za přítomnosti báze jako je např. pyridin. Preferován je dichlormethan.

Amin vzorce IX

(K) může být připraven ze sloučeniny vzorce X hydrogenolýzou benzyloxyskupiny za použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu a zdroje vodíku za vzniku alkoholu-meziproduktu. Tento alkohol se převede na odštěpíte lnou skupinu například konverzí na svůj tosylátový nebo mesylátový derivát a ten pak reaguje se zdrojem azidového iontu za vzniku azidu. Redukce azidu za použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu a zdroje vodíku poskytne amin vzorce IX.

Typické katalyzátory pro stupeň hydrolýzy zahrnují palladium na uhlí, hydroxid palladia na uhlí, palladiové saze a oxid palladia. Hydroxid palladia na uhlí je preferován. Vhodné zdroje vodíku zahrnují plynný vodík o tlaku 1 až 100 atmosfér, mravenčen amonný a kyselinu marvenčí. Preferovaný zdroj vodíku je plynný vodík při tlaku 15 atmosfér. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je ethanol, methanol, ethylacetát nebo kyselina octová a výhodně se provádí v ethanolu.

Tvorba tosylátových nebo mesylátových derivátů může být provedena za použití p-toluensulfonylchloridu nebo methansulfonylchloridu za přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin. Vhodná rozpouštědla zahrnují pyridin, dichlormethan a toluen. Preferováno je použití p-toluensulfonylchloridu.

Azid sodný je preferovaným zdrojem azidového iontu a reakce se výhodně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle např. dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo Nmethylpyrrolidinonu při zvýšené teplotě výhodně v rozmezí 40 až 17 0 °C. Výhodně se reakce provádí v dimethylformamidu při přibližně 80 °C.

Redukce azidu se provádí použitím katalyzátoru na bázi přechodového kovu jako je palladium na uhlí, hydroxid palladia na uhlí, palladiové saze nebo oxid platiny ve vhodném rozpouštědle např. alkoholu jako je ethanol nebo methanol, Obsahujícím minerální kyselinu jako je kyselina chlorovodíková a organickou kyselinu jako je kyselina octová. Zdroje vodíku zahrnují plynný vodík při tlaku l až 100 atmosfér, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Redukce se výhodně provádí za použití hydroxidu palladia na uhlí v ethanolu, obsahujícím kyselinu octovou pod tlakem 1 atmosféry vodíku.

terč.Butyloxykarbony1-enolether vzorce IV se připraví z aminu vzorce IX chráněním aminoskupinu, například jako jejího terč.butyloxykarbonylového derivátu za použití vhodného činidla. N,N' -Dimethylhydroxylamidová skupina se pak redukuje na aldehyd za použití hydridového redukčního činidla. Wittigova reakce aldehydu se vhodným činidlem poskytne sloučeninu vzorce IV.

Stupeň chránění muže být proveden za použití činidel jako je terč.butyldikarbonát nebo N(terč.butoxykarbonyloxy)sukcinimid za přítomnosti rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla jsou organická rozpouštědla jako je dichlormethan, toluen a dioxan. Reakce se typicky provádí za přítomnosti aminového katalyzátoru jako je 4dimethylaminopyridin.

Redukce N,N¹-dimethylhydroxylamidové skupiny se typicky provádí za použití například lithiumaluminiumhydridu, který je preferován nebo diisobutylaluminiumhydridu v organickém rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují toluen, tetrahydrofuran a diethylether. Preferované rozpouštědlo je tetrahydrofuran a redukce se výhodně provádí při teplotě přibližně 0 °C.

Wittigova reakce se provádí například za použití methoxymethyltrifenylfosfoniumbromidu za přítomnosti silné báze ale preferován je methoxymethyltrifenylfosfoniumbromid a silná báze. Vhodné báze jsou jsou n-butyllithium, hydrid sodný, amid sodný nebo terc.butoxid draselný, který je preferován. Reakce se typicky provádí v rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla jsou etherická rozpouštědla, např.

tetrahydrofuran nebo glyme, nebo polární aprotická rozpouštědla jako je dimethylformamid. Preferovaným rozpouštědlem je tetrahydrofuran a reakce se výhodně provádí při 0 až 100 °C a výhodně přibližně při asi 90 °C.

Meziprodukty vzorce IV jsou považovány za nové a podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce IV.

Sloučeniny vzorce la se připraví reakcí sloučeniny vzorce IV, kde A je cyklobutyl se sloučeninou vzorce II, kde W je Wa.

Typické reakční schéma je následující;

NRR

Činidla:

(i) SOCI2 /HN(OMe)Me, (ii) Pd/C/H₂, (iii) TsCi/pyridin.. (iv) NaNg/DMF; (v) Pd/C/Hg; (vi) (BQQ2O; (vii) LÍAIH4.; (νώ) Pi^PCEbOMe/KOtBu; (ix) AcOH 25% eq.

Sloučeniny, kde A je cyklopropylová skupina mohou být výhodně připraveny reakcí sloučeniny vzorce 7

NHBOC kde BOC představuje terč.butoxykarbonylovou skupina s hydrazinem vzorce II.

Meziprodukty vzorce V jsou považovány za nové a v souladu s tím, v dalším aspektu vynálezu, poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce V.

Typické reakční schéma je následující:

Činidla: (i) N₂CHCO₂Et/(RhOAc)₂, (ii) ΚΟΗ/Ή₂Ο, (iii) DPPA/r3uOH/PhMe, (iv) BH3/THF/H₂O₂/OH-, (v) DMSO/(COC1)₂

Aldehyd vzorce V může být připraven oxidací alkoholu (*). I když byl tento alkohol popsán v US patentu č. 4988703, nebyl dříve zmíněna jeho stereochemie. Nyní byly objeveny metody, kterými může být alkohol (*) připraven ve své čisté trans-formě. Curtius-ova reakce kyseliny 2ethylencyklopropankarboxylové, podle metod popsaných výše pro přípravu sloučenin vzorce III, poskytne karbamátový produkt.

V tomto případě je preferovaným alkoholem terč.butylalkohol a izoluje se trans-N-terč.butoxykarbony1-2 ethenylcyklopropylamin.

Takto izolovaná sloučenina se nyní převede na terminální alkohol hýdroborační reakcí oxidací meziproduktového boranu peroxidem vodíku. Typická činidla zahrnují komplexy boranrozpouštědlo nebo borohydrid sodný bortrifluoridetherát. Použití komplexu boran-tetrahydrcfuran v tetrahydrofuranu je preferováno. Oxidace alkoholu (*) na aldehyd V může být provedena organickými nebo anorganickými oxidanty. Organické oxidanty zahrnují oxalyichlorid/dimethylsulřoxid, anorganické oxidanty zahrnují komplexy chrómu, manganu a molybdenu.

Směsné systémy organická látka/katalyzátor jako je N-methyimorfolin-N-oxid/tetrapropylamoniumperruthenát jsou také vhodné. Preferovaný oxidantový systém je oxalyichlorid/dimethylsulfoxid (známý jako Swernova oxidace). Vhodná rozpouštědla zahrnují chlorovaná a nechlorovaná organická rozpouštědla. Preferován je dichlormethan.

syntézy sloučenein vzorce I nebo Ia, vodík a druhý je C]_.₄-alkyl, je

Alternativní schéma kde jeden z R nebo R- je následuj ící:

NCbz

R \

NCbz

Činidla: (i) (EtO)₃CH/pTsOH, (ii) NaH/RI, (iii) l%H₇SOd/80° (iv) Pd(OH)₂/10%HCOOř£MeOH redux

Vynález bude nyní popsán pomocí příkladů, které jej však žádným způsobem nikterak neomezuj í.

Aldehyd vzorce III může být chráněn jako dialkalacetalový derivát, kde alkylová skupina muže být C1-C5 a může být alicyklický nebo cyklický. Preferován je diethylacetal. Ochrana může být uskutečněna pomocí činidel jako je trialkylorthoformiát nebo dialkoxypropany za přítomnosti kyselého katalyzátoru jako jsou organické nebo minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny. Preferován je triethylorthoformiát za přítomnosti kyseliny ptoiuensulfonové.

Acetal může být alkylován za použití báze jako vhodného alkylačního činidla. Vhodná alkylační činidla zahrnují alkylhalogenidy, alkylsulfonáty nebo dialkylsulfáty.

Methyljodid je preferované alkylační činidlo. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují polární aprotická rozpouštědla, etherická rozpouštědla a alkoholy. Preferován je dimethylformamid. Alkylovaný acetal může nyní reagovat s hydrazinem vzorce II jak je popsáno výše a odstranění karbamát chránící skupiny poskytne monoalkylováný produkt.

Ežíklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-[3-(trans - 3-Aminocyklobutyl)- 5 - indolylmethyl)-(4S)oxazolidin-2-on a 4 - [3 - (cis - 3-aminocyklobutyl) - 5 indolylmethyl)-(4S)-oxazolidin-2-on- acetát (a) cis a trans-N-Methoxy-N-methyl-3-benzyloxycyklobutan-1 karboxamid (1)

Ke kyselině 3-benzyloxycyklobutan-1-karboxylově (8,23 g, 39,95 mmol) se přidá thionylchlorid (50 ml) a dimethylformamid (2 kapky). Reakce se refluxuje 2 h a pak se thionylchlorid odstraní na rotační odparce, chlorid kyseliny se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ochladí na 0 °C. Přidá se Ν,Ο-dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (4,29 g, 44 mmol) následovaný pyridinem (9,71 g, 100 mmol). Reakce se nechá ohřát na t.m. a míchá se přes noc. Těkavé látky se odstraní na rotační odparce a zbytek se vyjme do 10% vod. kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a suší nad sraném sodným.

Sloupcová chromatografie poskytne produkt (7,7 g, 31 mmol, 77 %) jako čirý olej.

HRMS pro C14H19NO3 vypočteno 249,13649, nalezeno 249,1354.

(b) cis a trans 3-Hydroxy-N-methoxy-N-methylcyklobutan-1karboxamid

Benzylether (7,7 g, 30,9 mmol) v ethanolu (250 ml) se hydrogenuje nad 10% hydroxidem palladia na uhlí (1 g) při 15 atm H2· Produkt se čistí sloupcovou chromatografií a získá se 4,02 g, 25,2 mmol, 82 %. HRMS pro C17H13NO3 vypočteno 159,08954 nalezeno 159,0892.

(c) cis a trans - 3-Azido-N-methoxy-N-methylcyklobutan-1karboxamid

K alkoholu (4,02 g, 25,2 mmol) v pyridinu (40 ml) při 0 °C se přidá p-toluensulfonylchlorid (5,29 g, 27,7 mmol) a reakce se míchá 16 h. Těkavé látky se odstraní na rotační odparce a zbytek se vyjme do ethylacetátu (150 ml) a promyje se 3% vod. kyselinou chlorovodíkovou v nasyc. solance (2 x 100 ml), hydrogenuhličitanu sodném (50 ml) a suší se nad síranem sodným. Chromatografií se získá 7,47 g, 23,1 mmol,

92% tosylatované sloučeniny, která se použije přímo v následujícím stupni.

K tosylátu v dimethylformamidu (40 ml) se přidá azid sodný (1,49 g, 23 mmol) a reakce se zahřívá na 80 °C 4 h. Přidá se další množství azidu sodného (0,75 g, 11,5 mmol) a v zahřívání se pokračuje 2 h. Ochlazená reakční směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se suší nad síranem sodným. Sloupcovou chromatografií se získá produkt (4,1 g, 22,3 mmol, 88 %) jako olej. HRMS pro C₇H₁2°2 vypočteno 184,09603 nalezeno 184,977.

(d) cis a trans - 3-Amino-N-methoxy-N-methyIcyklobutan-1karbonamid

Azid (4,1 g, 22,3 mml) v ethanolu (60 ml) a kyselina octová (2 ml) se hydrogenuje (1 atm H2) nad 10% palladiem na uhlí (100 mg). Sloupcová chromatografie poskytne produkt (1,28 g, 8,1 mmol, 36 %) jako olej. HRMS pro ΟγΗ2_2^Ν2°2 vypočteno 158,105533 nalezeno 158,1033.

(e) cis a trans 3-terč.Butoxykarbonylamino-N-methoxy-Nmethyl-1-cyklobutankarboxamid

K aminu (1,28 g, 8,1 mmol) a 4-dimethylaminopyridin v dichlormethanu (20 ml) se přidá di-terč.butylkarbonát (3,54 g, 16,2 mmol) najednou a reakce se míchá 16 h. Přidá se voda (50 ml) a reakce se míchá 30 min. Dichlormethan se oddělí a suší nad síranem sodným. Sloupcová chromatografie poskytne produkt jako olej (1,46 g, 5,66 mmol, 70 %) . Mikroanalýza vypočteno 55,81 % C, 8,53 % H, 10,85 % N nalezeno 55,62 % C, 3,87 % H, 10,49 % N.

(f) cis a trans-3- terč.Butoxykarbonylamino-cyklobutan-1karboxyaldehyd

K methoxymethylamidu (258 mg, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při -50 °C se přidá diisobutylaluminiumhydrid (1,1 mol 1M roztoku v toluenu) a reakce se nechá ohřát na 0 °C po 30 min, potom se přidá voda (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší nad síranem sodným.

Sloupcová chromatografie poskytne čistý produkt. Mikroanalýza vypočteno 60,30 % C, 8,84 % H, 7,04 % N nalezeno 60,30 % C, 8,87 % H, 7,02 % N.

(g) cis a trans-N-terč.Butoxykarbonyl-3 -(2 methoxyethenyl)cyklobutan-1-amin

K methoxymethyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodnému (0,23 mmol) se přidá tetrahydrofuran (5 ml) a reakce se míchá 30 min. Aldehyd (30 mg, 0,151 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přikape a reakce se zahřívá na 80 °C 4 h. Ochlazená reakční směs se nalije do vody (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 20 ml). Extrakty se suší nad síranem sodným. Sloupcová chromatografie poskytne produkt. (14,3 mg, 0,063 mmol, 42 %) jako olej.

(h) 4 -[3 -(trans - 3-Aminocyklobuty1)- 5 - indolyImethyl)-(4S)oxazolidin-2-on-acetát a 4-[3-(cis-3-aminocyklobutyl)-5indolyImethyl)-(4S)-oxazolidin-2-on-acetát

Ke vhodnému hydrazinu (310 mg, 1,5 rnmol) v 1% kyselině sírové (10 ml) se přidá methylenolether (~1 mmol) a reakce se zahřívá na 8 0 °C 6 h. Reakce se ochladí a promyje se ethylacetátem. Acidická vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje se tetrahydrofuranem, extrakty se suší nad síranem sodným. Sloupcová chromatografie poskytne trans produkt (guma) HRMS vypočteno pro C₁gH₁₉N3O₂ 285,14773 nalezeno 285,1477 a cis produkt o t.t. 180 až 181 °C HRMS vypočteno 285,14773 nalezeno 285,1458.

Příklad 2

Trans-4-[3-(3-dimethylaminocyklobutyl)- 5 - indolyImethyl] -(S)1,3-oxazolidin-2-on (a) trans-N-(benzyloxykarbonyl)-cyklobutanamin-3-acetaldehyd

Trans-N-(benzyloxykarbonyl)- 3-methylencyklobutanamin (18 g, 83 mmol)(připravený jak je popsáno v EP-A-0366059) a tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid (400 mg, 0,43 mmol) sezahřívá na 70 °C v toluenu (250 ml) pod 100 atmosférami CO:H₂ (1:1 směs) 18 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 25% ethylacetátu v cyklohexanu. První produkt eluuje (Rf asi 0,25) jako směs cis a trans aldehydů s rozvětveným řetězcem. Druhý produkt se eluuje (Rf asi 0,1) jako směs cis a trans aldehydů s rozvětveným řetězcem. Trans isomer se krystaluje z etheru jako bílé jehlice (t.t.= 66 pro C]_4Hj_7NO3 vypočteno 68,02 % C, nalezeno 67,92 % C, 6,90 % H, 5,63 až 67 °C). Mikroanalýza 6,88 % H, 5,67 % N % N.

(b) 4-[3-Urans-3-Aminocyklobutyl)-1H-indol - 5-yImethyl-(4S)oxazolidin-2-on

Vhodný hydrazin (6,3 g, 30 mmol) a trans-N(benzyloxykarbonyl)cyklobutanamin-3-acetaldehyd (6,3 g, 25,5 mmol) se zahařívá na 80 °C 7 hodin v 1% kyselině sírové (vod.)(100 ml) a ethanolu (150 ml). Reakční směs se zahřívá ve vakuu a přidá se solanka. Extrakcí ethylacetátem se získá surový produkt (10,5 g, 83 %) MS (FAB) 420 (M+l)⁺.

Výše uvedený produkt se refluxuje v 10% kyselině mravenčí-methanolu s hydroxidem palladia na uhlí (1 g) 7 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu apřidá se solanka. Roztok se pak promyje ethylacetátem a pak se zalkalizuje (pH 10-12) zředěným roztokem hydroxidu amonného. Extrakcí s THF se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (2:14:84 NH₃, ETOH₃)(2 g, 23 %) MS (FAB) 286 (M+l)⁺.

(c) trans-4- [3-(3-dimethylaminocyklobutyl)- 5 - indolyImethyl](S)-1,3-oxazolidin-2-on

Formaldehyd (0,18 ml, 2,22 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá k produktu ze stupně (b)(250 mg, 0,88 mmol), kyselině octové (0,26 ml, 4,55 mmol) a kyanoborohydridu sodnému (70 mg, 1,17 mmol) v methanolu (15 ml) a míchá se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přes noc.

Přidá se voda a směs se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se pak upraví na pH 10 uhličitanem draselným a nasytí se chloridem sodným. Extrakcí ethylacetátem se získá lepivá guma, která se chromatografuje na silikagelu za eluce 1% 0,89 NH₃ roztokem v methanolu (Rf asi 0,4) a získá se špinavě bílý prášek. Elementární analýza pro C_iaH₂₃N₃O₂ 0,35 CHCl₃.· vypočteno 62,05 % C, 5,62 % H, 11,93 % N nalezeno ,62,21 % C, 6,76 % H, 11,55 % N

t.t. = stává se gumovitým 77 až 78 °C.

Tato solvatovaná sloučenina může být sušena ve vakuu oři 80 °C za získání bezvodé sloučeniny z příkladu 4.

Následující sloučeniny byly vyrobeny za vybrání vhodných výchozích materiálů a podle metody popsané v příkladu 2.

Příklad č.	W	n	A	R	R¹	isomer

3. teplota tání 197- 199°C	// N- ”7, 0	2	cyjdooutyi	Me	Me	trans

4. t.t. 159- 160°C	0^\ I \-<iiii;í Cr H	1	cyfciobutyl	Me	Me	(S) trans

5. c.t. 67-ó9^yC	O yú / /— z 0	2	cytíobucyl	Me	Me	trans


ó. t .C. 85-87°C		0 j4 A - /— 0	2	cytíoburyí	H	H	trans

7. t. t. 52-53°C		^4 N- 0	2	cyfclobutyi	Me	Me	trans

3. c .t. 6ó-68°C		< x >0	2	cyfcioburyl	Me	Me	trans

9. c. c. 106- 109°C rozkl.	Ϊ I	4’ N- X 0	l	cyAIobutyi	Me	Me	trans

					I
10. c. c. 220- 777,0(3	SO₂NHMe	1	cy&iobutyi	Me	Me	trans
H
11. c. t. 163- I65°C		f>- H	1	cv&abutvi	Me	Me	(R) trans

12. t. c. 70-72°C	Λ E	0 4 N- 4 0	1	cyfciobutyi	Me	Me	trans

12. c. c. pěna	σ Me	1	cykiobutvl	Me	Me	(R)- trans

14. c. c. 93-95°C	conh₂	0	cyfclobucyl	Me	Me	trans

r


15. hygto- 3kopický	\··<\|\|\|\|\|\|	1 i	c-Jdobutyi	Me	Me	(S)-cis

Ιό. t.t. 164- 166°C	OPh	0	cyfciobutyí	K	H	trans

17. c. t. 189- 190°C	OPh	0	cyjjiobutyi	Me	Me	trans

18. t. c. pána	^0 AA / N Me	0	cyfciabutyl	Me	Me	trans
	)
19. c. c. pána	......... θ Me	1	methyl cy&obutyí	Me	Me	(S) trans

Příklad 20

Alternativní syntéza 4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)-5indolylmethyl]-(4S)-oxazolidin-2-onu: sloučenina z příkladu 1 trans’-N- (Benzyloxykarbonyl) -cyklobutanamim-3-acetaldehyd (1 g, 4 mmol) a hydrazin (1,2 g, 5,8 mmol) se zahřívá na 8 0 °C v 1% vodné kyselině sírové (50 ml) 6 hodin. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a suší se za vakua. Surový produkt se použije v následujícím stupni, t.t. 95 až 100 °C. Cbz chráněný indol (500 mg, 1,2 mmol) a hydroxid palladia na uhlí (50 mg, 0,36 mmolZ se refluxuje v 10% kyselině mravenčí v methanolu (25 ml) 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá solanka a pH se upraví na 11 0,88 roztokem amoniaku. Mléčný roztok se extrahuje tetrahydrofuranem, suší se nad síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu se získá volná báze jako pěna. HRMS vypočteno 285,1477, nalezeno 285,1485.

Příklad 21 ( + )- 5-[3 - trans - 3-dimethylaminocyklobutyl) -lH-indol-5ylmethyl]oxazolidin-2-on (a) 5-Benzyl-2-oxazolidinon

2,3-Epoxypropylbenzen (60 g, 448 mmol) a kyanát draselný (70 g, 364 mmol) se refluxují v DMF (600 ml) a vodě (300 ml) hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuua přidá se voda. Vodná fáze se pak extrahuje ethylacetátem, suší (síran hořečnatý) a odpaří. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá produkt (28,2 g, 36 %) , t.t. 106 až 107 °C, MS (El) 177 (M⁺) 133,86 (b) 5-(4-Nitrobenzy1)- 2-oxazolidinon

4- Benzyl-2-oxazolidinon (5 g, 28 mmol), dusičnan draselný (2,9 g, 29 mmol) a p-jodtoluen (0,5 g, 2 mmol) se míchá v kyselině trifluoroctové (50 ml) přes noc. Směs se pak nalije na led a extrahuje se ethylacetátem. Tento se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (síran hořečnatý) a odpaří. Rychlou chromatografií (70:30 ethylacetát/hexan) se získá produkt (2,2 g, 35 %), t.t. 150 až 151 °C, ME (ES) 223 (M+l)⁺ (c) 5-(4-Aminobenzy1)- 2-oxazolidinon

-(4-Nitrobenzyl)-2-oxazolidon (9,9 g, 45 mmol) a 10% palladiu na uhlí (900 mg) se míchá pod atmosférou vodíku v methanolu (200 ml) a 2,5N vod.HCl (50 ml) na teplotu místnosti po 4 hodiny. Reakční směs se filtruje a odpaří. Přidá se voda a roztok se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se pak alkalizuje zředěným NaOH a extrahuje se THF za získání surového produktu (6,2 g, 72 %), t.t. 135 až 138 °C, MS (El) 192 (M⁺) 106.

5- (4-Aminobenzyl)-2-oxazolidinon (1,7 g, 8,9 mmol) se zředí v konc. HC1 (2 ml) a vodou (7,5 ml) a pak se ochladí na teplotu pod 5 °C. Potom se přikape roztok dusitanu sodného (0,61 g, 7 mmol) ve vodě (7,7 ml) . Roztok se pak míchá při asi 5 °C 20 minut. Potom se tento roztok pomalu přidá k ochlazenému roztoku (pod 5 °C) siřičitanu sodného (3,4 g, 27 mmol) ve vodě (15 ml). Roztok se míchá 20 minut před tím, než se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se pomalu zahřívá na 60 °C. Potom se přidá konc. HC1 (3 ml) a zahřívá se přes noc na 60 °C. Roztok se pak zředí vodou (15 ml) a ethanolem (30 ml). Potom se přidá trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutanamin-3-acetaldehyd (1,5 g, 6 mmol) a směs se zahřívá na 30 °C 7 hodin. Částečné odpaření s následující extrakcí THF poskytne surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (5:95 methanol/chloroform)(1,7 g, 46 %). MS (FAB) 420 (M+l)⁺

Produkt z tohoto stupně se pak zpracuje metodami uvedenými v příkladu 2 za poskytnutí (+.) - 5 - [3 - (trans - 3 dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol - 5-ylmethyl]oxazolidin-2 -on.

Příklad 2

4-[3-(trans-3-Methylaminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmethyl] (4S)-oxazolidin-2-on (a) Trans-N-(benzyloxykarbony1)cyklobutanamin-3-acetaldehyddiethylacetal

Trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutanamin-3-acetaldehyd (1 g, 4 mmol), triethylorthoformiát (1,35 ml, 8 mmol) a kyselina p-toluensulfonová (100 mg) se refluxuje v ethanolu 3 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a čistí se rychlou chromatografií (10:90 ethylacetát/cyklohexanon), získá se bezbarvý olej (1,2 g, 94 %).

(b) Trans-N-benzyloxykarbonyl-N-methylcyklobutanamin-3 acetaldehyd-diethylacetal

Trans-N-(benzyloxykarbony1)cyklobutanamin-3 - acetaldehyddiethylacetal (1,2 g, 3,7 mmol) v suchém DMF (10 ml) se přikape ke studené suspenzi hydridu sodného (60% v oleji)(165 mg, 4,1 mmol) v suchém DMF (10 ml). Po ukončení přidávání se směs nechá míchat při 10 °C 1/2 hodiny. Potom se přikape methyljodid (0,23 ml, 3,7 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se pak nalije na led a extrahuje se etherem.

Rychlou chromatografií (10:90 ethylacetát/cyklohexan) se získá produkt jako bezbarvý olej (1 g, 83 %) .

Produkt z tohoto stupně se zpracuje metodami uvedenými v příkladu 2 za získání 4-[3-(trans-3-methylaminocyklobutyl)1H-indol-5-ylmethyl] -(4S)-oxazolidin-2-onu.

Příklad 23

5-N-Benzylkarboxamido-3 -(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl·)-1Hindol (a) Kyselina 3-(trans - 3-dimethylaminocyklobuty1)-1H-indol-5 karboxylová

5-Karboxamido-3 -(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)-1Hindol (0,4 g, 1,6 mmol) připravený za použití metod popsaných v příkladu 2 se refluxuje v 10M NaOH roztoku (15 ml) a methanolu (10 ml) po 7 hodin. Výsledný roztok se ochladí na ledu a neutralizuje zředěnou HCl. Potom se tato směs odpaří dosucha ve vakuu a přidá se methanol. Chlorid sodný se odfiltruje a roztok se odpaří za získání surového produktu.

(b) 5-N-Benzylkarboxamido-3 -(trans-3dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol

Surová kyselina 3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lHindol-5-karboxylové (0,4 g, 1,6 mmol), 0-(lH-benzotriazol-lyl)-N,N,N¹,N¹-tetramethyluroniumtetrafluoroborát (0,57 g, 1,8 mmol), benzylamin (0,18 ml, 1,6 mmol) a triethylamin (0,25, 1,8 mmol) se míchá při teplotě místnosti v suchém DMF (15 ml) 5 hodin. Reakce se přeruší vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSO₄) a odpařením se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (1:10:89 0,88 NH3,

MeOH, CHClg) (17 5 mg, 32 %) MS(EI) 347 (M⁺).

Příklad 24

-{2 -[3 -(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl) -1H- indol- 5 yl] ethyl} ftalamid

Cbz chráněný meziprodukt připravený metodami popsanými v příkladu 2 (0,5 g, 1,6 mmol), bortrifluoridetherát (2 ml, 16 mmol) a ethylmerkaptan (3,4 ml, 46 mmol) se refluxuje 48 hodin. Směs se pak odpaří ve vakuu a přidá sesolanka. pH sepak upraví na pH 10-12 zředěným roztokem NaOH. Extrakcí pomocí THF se získá surový produkt, který se chromatografuje na oxidu křemičitém s 1:99 0,88 NH3/MeOH. (190 mg, 33 %) MS (FAB) 360 (M+l)⁺.

Produkt z tohoto stupně se pak zpracuje metodami podle příkladu 2 za získání 2 - [2 - [3 - (trans-3 dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5-yl]ethyl}ftalamidu.

Příklad 25 [3- [trans-3-dimethylaminocyklobutyl] -1H-indol-5-y1-acetamid (a) Hydrochlorid kyseliny 4 -hydrazinofenyloctové

K roztoku, obsahujícímu konc. HCl (76 ml) a kyseliny 4aminofenyloctové (10 g; 66 mmol) při 4 °C se přidá po kapkách roztok dusitanu sodného (4,5 g, 55 mmol) ve vodě (10 ml), při udržování teploty 0 až 4 °C. Směs se míchá 30 minut a přidá se ke studenému (0 °C) roztoku SnCl2 (74,5 g, 331 mmol) v konc. HCl (50 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (50 ml), 50% vod. HCl (50 ml), vodou (50 ml) a etherem (2 x 50 ml). Pevná látka se suší ve vakuu a získá se 13 g produktu, t.t. 220 až 223 °C rozkl.

MS 166 (M⁺) 151, 135, 121

NMR [360 MHz, ^-H] ppm 3,5 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (d, 2H) , 10,7 (šs) .

(b) Kyselina 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3aminocyk lobu tyl]-1H-indol - 5-yloctová

Ke 4-hydrazinofenyloctové HCl v 1% vod.kyseliny sírové (75 ml) se přidá trans-N-(benzyloxykarbonyl)cyklobutanamin-3 acetaldehyd (5 g, 20 mmol). Směs se zahřívá na 90 °C 7 hodin. Vytvořená polopevná látka se odfiltruje a promyje se 1% kyselinou sírovou' a vodou. Pevná látka se pak vyjme do ethylacetátu a promyje se vodou. Organická fáze se suší (síran hořečnatý). Získaný produkt je lepivá polopevná látka. Výtěžek 6,5 g (7 4 %) .

(c) 3-[Trans-N-(benzyloxykarbonyl)- 3-aminocyklobutyl] -1Hindol- 5-ylacetamid

K roztoku kyseliny 3-[trans-N(benzyloxykarbonyl)cyklobutanamin] -1H-indol- 5-yl-octové (0,5 g, 1,38 mmol) v DMF (5 ml) se přidá 0 -(3,4-dihydro-4-oxo1,2,3-benzotriazin-3-yl)-N,N,N¹,N¹tetramethyluroniumtetrafluoroborát [TBTU](0,44 g, 1,38 mmol) a Et³N (0,21 ml, 1,52 mmol). Potom se probublává bezvodý amoniak roztokem 1 hodinu při teplotě místnosti a v případě potřeby se chladí ledem. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za vakua. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití MeOH (10%)/chloroform (89 %)/880 NH₃ (11 %). Výtěžek 0,28 g (56 %) MS 269, 253, 182

NMR [360MH₃,H¹] 2,49 (t, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,0 (m, 3H), 6,78 (šs, 1H), 6,98 (dd, 1,6HZ, 8,5HZ, 1H), 7,3 (d, 6,8 HZ, 1H).

Produkt z tohoto stupně se pak zpracuje metodami uvedenými v příkladu 2 za získání 3-[trans-3dimethylaminocyklobuty1]-1H-indol-5-yi-acetamidu.

Příklad 26N-Benzyl-3-(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl] -1H-indol - 5-ylacetamid (a) N-Benzyl-3- [trans - 3 -(benzyloxykarbonylamino)cyklobutyl] 1H-indol- 5-ylácetamid

K roztoku kyseliny 3-[trans-N-(benzyloxykarbonyl)-3aminocyklobutyl]indol-5-yloctové (l g, 2,76 mmol) v DMF (5 ml) se přidá TBTU (0,97 g, 3,04 mmol), Et₃N (0,42 ml, 3,04 mmol) a benzylamin (0,33 ml, 3,04 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém 5 % MeOH/94 % CHCig/lí 880 NH3 za získání světležlutého oleje. Výtěžek: 0,81 g (80 %) MS 468 (M+l), 392, 333.

produkt z tohoto stupně se pak zpracuje metodami podle příkladu 2 za získání N-benzyl-3-[trans-3dimethylaminocyklobuty1]-1H-indol- 5-ylacetamidu.

Příklad 27

- Methyl - 5- [3 -(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5ylmethyl] -1,2,4-oxadiazol (a) N-[(Dimethylamino)ethyliden]-3-[trans-3(benzyloxykarbony lamino) cyklobutyl] - 1H- indol - 5 -y láce tamid

K roztoku, obsahujícímu 3- [trans-N-benzyloxykarbonyl-3 aminocyklobuty1]indol-5-ylacetamid (4,68 g, 13 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá N,N-dimethylacetamid-dimethylacetal (40 ml). Směs se pak zahřívá na 120 °C 2 hodiny pod DeanStarkeových podmínek. Roztok se stane velmi tmavým. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se N[ (dimethyTamino) ethanyliden] - 3- [trans-3(benzyloxykarbonylamino)cyklobutyl] -1H-indol - 5-ylacetamid. Výtěžek: 5,7 g surový (b) 5-{3- [N-(benzyloxykarbony1)-trans-3 dimethylaminocyklobutyl] -1H-indol- 5 -y1}-3-methy1-1,2,4oxadiazol

Ke směsi, obsahující hydroxylamin HCl (10 mg, 1,6 mmol)

5N NaOH (0,2 ml), p-dioxanu (3 ml) a 70 % kyseliny octové (10 ml) se přidá amidin (500 mg, 1,6 mmol) a směs se zahřívá na 120 °C 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se chromatografuje za použití oxidu křemičitého a 40 % EtOAc/60% cyklohexanu za získání produktu.

Výtěžek: 150 mg (31 %) jako pěna

MS 417 (M+l) 296

Produkt z tohoto stupně se zpracuje metodami podle příkladu 2 za získání 3-methyl-5 -[3 -(trans - 3 dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-ylmethyl] -1,2,4oxadiazolu.

Příklad 28

3-Methyl-5- [3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5ylmethyl]-1,2,4 -triazol (a) K roztoku amidinu připravenému jako v příkladu 35(a) výše(3 g, 6,99 mmol) v 70% vodné kyselině octové (100 ml) se přidá hydrazinhydrát 10,9 ml, 8,39 mmol). Směs se míchá při 90 °C 5 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku a zředí se vodou (100 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) . Organická fáze se suší (MgSO^j) a odpaří se. Zbytek se chromatografuje za použití 10% MeOH/89 % CHCl₃/% NH₃ za získání oleje.

Výtěžek: 200 mg

MS 416 (M+l), 415 (M⁺) 326

Produkt z tohoto stupně se pak zpracuje metodami podle příkladu 2 za získání 3-methy1-5 - [3 -(trans - 3 dimethylaminocyklobutyl)- 1H-indol - 5-ylmethyl] -1,2,4-triazolu.

Příklad 29 (S)-2-(5-(2-Oxo-4-oxazolidinyImethyl)-lH-indol-3yl)cyklopropylamin

a) Ethyl- 2-ethenylcyklopropankarboxyylát

Butadien (200 ml, Aldrich) kondenzovaný při -70 °C se převede do sklem vyloženého autoklávu a přidá se ethyldiazoacetát (20 g, 0,175 mol, Aldrich) a dimer octanu rhodia (0,3 g, Aldrich). Suspenze se míchá v uzavřeném autiklávu 24 hodin při teplotě okolí. Obsah se zředí 2% diethyletherem v pentanu a nechá projít sloupečkem oxidu křemičitého (50 g). Sloupeček se promyje malým množstvím ethanolu a dalším etherem-pentanem. Eluant obsahující ethanol se zpracuje odděleně. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku (< 5 °C) a podrobí krátké destilaci z baňky (90-105 °C při 12 mm) za získání produktu jako bezbarvé kapaliny (14,6 g) ·

b) Kyselina 2-ethylencyklopropankarboxylová

Výše uvedený ester (11,79 g, 84,21 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (THF)(16 ml) a zpracuje se s hydroxidem draselným (7,32 g) ve vodě (7 5 ml) a zahřívá se za mírného refluxu 5 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě. Okyselí se konc.kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a emulze se exrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší, zahustí a*zbylý olej se destiluje (100 - 120 °C při 3 mm) a získá se produkt jako bezbarvá kapalina (3,7 g).

c) trans-N-terč -Butoxykarbony1- 2 -ethenylcyklopropylamin

Výše uvedená kyselina (8,66 g, 77,43 mmol) se rozpustí v bezvodém toluenu (40 ml), ochladí se na 0 °C, zpracuje se s triethylaminem (11,9 ml) a pak po kapkách s difenylfosforylazidem (23,4 g, Aldrich) v toluenu (25 ml). Roztok se ohřeje na 80 °C a udržuje na 30-85 °C po 45 min. Bezvodý terč.butanol (36 ml) a toluen (10 ml) se rychle přidá a roztok se zahřívá na 102 °C 6 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout a zředí se diethyletherem, promyje se 1N kyselinou orthoforforečnou (100 ml), nasyceným vod. hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší a zahustí. Zbytkový olej se čistí chromatografií (oxid křemičitý: 350 g, hexan, ethylacetát 9:5) a získá se produkt jako bezbarvý olej (3,91 g) .

d) trans-N-terč.Butoxykarbony1 - 2 -(2hydroxyethyl)cyklopropylamin

Výše uvedený alken (3,91 g, 21,37 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s komplexem boran:THF (42,7 ml, 1M v THF, Aldrich). Míchá se při 0 °C 2,5 hodiny a pak se nechá ohřát na teplotu okolí, znovu se ochladí na -5 °C a zpracuje postupně se 6N vodným hydroxidem sodným (24,8 ml) a 30% vod. peroxidem vodíku (7,53 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 min a pak se zpracuje s přebytkem pevného uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se jednou promyje vod. kyselinou orthofosforečnou, vod. hydrogenuhličitanem sodným, solankou a suší. Rozpouštědlo se odstraní a zbylý olej se podroví chromatografii (oxid křemičitý; 300 g; 1% až 4% methanol v dichlormethanu) a získá se produkt jako olej, který krystaluje stáním při 3 °C (4,1 g) .

e) trans-N-terč.Butoxykarbonyl-2 -(2-oxo-ethyl)cyklopropylamin

Oxalylchlorid (175 ml) v suchém dichlormethanu (DCM) (9 ml) při -65 °C a zpracuje se s dimethylsulfoxidem (316 ml) v DCM (1 ml) a po 10 min se přidá výše uvedený alkohol (394 mg, 1,96 mmol) v DCM (2 ml). Po l h při -65 °C se přidá triethylamin (1,1 ml) a reakce se nechá ohřát na 0 °C a zředí se diethyletherem (25 ml). Organická fáze se promyje vodou,

IN kyselinou orthofosforečnou, nasyceným vod.

hydrogenuhličitanem sodným a suší se. Rozpouštědla se odstraní a získá se produkt jako světležlutý olej (349 mg).

f) (S)-2-(5-(2-Oxo-4-oxazolidinylmethyl)-lH-indol-3yl)cyklopropylamin

Výše uvedený aldehyd (349 mg, 1,75 mmol) se zpracuje se 3:1 vodou:kyšelinou octovou (25 ml) a (S)-4-(2-oxo-4oxazolidinylmethyl)fenylhydrazinem (440 mg, 2,12 mmol). Směs se zahřívá pod dusíkem na 80-85 °C 5 hodin. Reakční směs se zahustí, přidá se DCM, 880 amoniak (85:15:1) a znovu se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii (oxid křemičitý: 50 g, DCM, ethanol, amoniak (85:15:1) a složka (Rf: 0,10, oxid křemičitý-DCM, methanol, amoniak(90:10:1) se izoluje.

Posledně uvedená látka se podrobí čištění (x2) preparativní HPLC (Zorbax Cg, MeCN -0,lM vod. NH₄OAc) za získá titulní sloučeniny jako žluté pěny ve formě octanové soli.

7,45 (1H,S,2-H), 7,70 (1H,S, NH) , 10,57 (1H,S, indol NH). Přesná hmotnost 271,13208 (C^H^NgC^)

Příklady farmaceutických přípravků

V následujících příkladech účinná složka může být jakákoliv sloučenina vzorce I nebo Ia a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo funkční derivát.

(1) Tabletové formulace (i) Orální mg/tableta účinná složka

Avicel laktoza škrob(kukuřičný) sodný škrobglykolát Povidone stearát hořečnatý

A

2.5 13

100.5

B

2.5

69.5 9

125

Formulace A až C se připraví vlhkou granulací prvních šesti složek s povidonem s následujícím přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.

(ii) Bukální mg/tableta účinná složka 2,5 hydroxypropylmethylceluloza 35 (HPMC)

Polycarbophil 51,5 stearát hořečnatý 1

Formulace může být připravena přímým slisováním předem smíšených složek.

(2) Kapslové formulace (i) Prášek mg/kapsle

	D	E
účinná složka	2,5	2,5
laktoza	17 5,5	-
škrob (1500 NF)	45	139,5
sodný škrobglykolát	-	6
stearát hořečnatý	2	2
	225	150

Formulace D a E mohou být připraveny smísením složek a naplněním výsledné směsi do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.

(ii) Kapalná náplň

	mg/kapsle F	G
účinná složka	2,5	2,5
Macrogol 4000 BP	222,5	-
lecitin	-	110
arašídový olej	-	112,5

225 225

Formulace F muže být připravena roztavením Macrogolu 4000 BP, dispergováním účinné složky v taveniné a jejím naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Formulace G může být připravena dispergováním účinné složky v lecitinu a arašídovém oleji a naplněním disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.

(iii) Řízené uvolňování

	mg/tableta
účinná složka	2,5
Avicel	145,5
laktoza	62
triethylcitrát	3
ethylceluloza	12

225

Formulace může být připravena smísením a extrudováním prvních čtyř složek a sferonizací a sušením extrudátu. Sušené pelety se potáhnou ethylcelulozou jako membránou, řídící uvolňování a naplní se do dvoudílných želatinových kapslí.

(3) Formulace intravenozní injekce % hmotn.

účinná složka kyselina chlorovodíková) citrátový pufr) voda pro injekce %

q. s . do pH 7 do 100 %

Účinná složka se vloží do citrátového pufru a přidá se dostatečné množství kyseliny chlorovodíkové pro dosažení roztoku a jeho úpravu na pH 7. Výsledný roztok se objemově upraví a filtruje se přes mikroporový filtr do sterilních lahviček, které se uzavřou a uzavřou venkovním uzávěrem.

Biologické eseje

A: Esej králičí safenozní vény

Sloučeniny vzorce I připravené v příkladech syntézy 1 až 17 byly každá testovány na jejich aktivitu jako agonisté na 5-HT]_-podobný receptor zprostředkující kontrakci hladkých svalů následující metodou.

Pravé a levá laterální safenozní véna byly získány ze samců králíků New Zealand White Rabbits (2,4-2,7 kg), kteří byli usmrceni intravenozní injekcí pentobarbitonu sodného (60 mg/kg). Pravé segmenty (3-5 mm široké) byly připraveny z každé vény a zavěšeny na mezi dvěma drátěnými háčky a ponořena do 20ml orgánových lázní, obsahujích ECrebsův roztok (pH 7,4) následujícího složení (mM): NaCl 118,41, NaHCOg 25,00, KC1 4,75, KH₂PO₄ 1,19, MgSO₄ 1,19, glukózu 11,10 a CaCl₂ 2,50. Kokain (30 /zM) byl přítomen v Krebsově roztoku během pokusu pro chránění příjmu aminů sympatetickými neurony. Krebsův roztok byl udržován na 37 °C a kontinuálně plynován pomocí 95 % kyslíku/5 % oxidu uhličitého. Zvýšení tkáňové isometrické síly bylo měřeno za použití Grass FT03C zařízení pro přenos síly a zaznamenávo na Gould 3D-212 zapisovacím záznamovém zařízení.

Síla 1,0 g byla aplikována na každý preparát avložena dvakrát během následující periody 30 min. Během teto periody byly tkáně vystaveny pargylinu (500 /zM) pro nevratnou inhibici monoamin oxidasy a fenoxybenzaminu (0,1 /zM) pro inaktivaci oc^-adrenoceptorů. Po uplynutí 30 minut byly inhibitory odstraněny několika výměnami Krebsova roztoku v orgánové lázni.

Aktivita agonisty byla hodnocena simulativním přídavkem testované sloučeniny, jejíž koncentrace se zvyšovala po 0,5 1°<?50 jednotkových přírůstcích až do tehdy, kdy další přídavek již nevyvolával žádnou změnu ve tkáňové síle. V každém pokusu byla aktivita testované sloučeniny porovnána s aktivitou 5-HT. Aktivita byla vyjádřena jako ρ(Α5θ](log₁₀[M], kde M je molární koncentrace agonisty važadovaná pro dosažení poloviny maximálního účinku). Jestliže byly sloučeniny shledány antagonisty, jsou výsledky vyjádřeny jako pKb. Výsledky získané pro sloučeniny z příkladů syntézy 1 až 19 a 21 až 23 jsou uvedeny v tabulce l.

Tabulka 1 Příklad pKb

0A50 (a) (trans) 1 (cis)

J

7 3

6.42 (0.73) 5.8 (0.76)

5.72 (0.09)

5.72

6.05

5.57

6.77

7.18

5.03

5.25

495

11
12		6.23
13	4.85 (0.38)
14	6.25 (0.52)
15	5.15 (0.29)
16		<6.5
17		6.62
18		' 6.02
19		5.73
21	5.44(0.16)
22	6.15(0.72)
23		5.90
24	5.21(0.48)
25		4.78
26		5.41
27		3.12

28		5.18

B. Telecí caudate esej

Sloučeniny vzorce I připravené v příkladech syntézy 1 až 2 byly dále testovány na jejich aktivitu jako agonisty pro 5-HTj_-podobný receptor zprostředkující kontrakci hladkých svalů následující metodou.

Membrány byly připraveny z homogenátú telecího caudate nucleus. Byly provedeny kompetitiční vazebné studie se 3,5 nM [³H] -5HT (přibl. 25 Ciml'¹) za přítomnosti 15 μΜ mesulerginu a 15 ftíA 8-OH-DPAT za použití 5 mg vlhké hmotnosti mi'¹membrán v celkovém objemu 1 ml na zkumavku. Vazebné hodnoty byly upraveny podle čtyř parametrů logistické funkce pro získání hodnot plCgg. Tyto byly převedeny na pK: hodnoty za použití Cheng-Prussof-yho rovnice.

Získané výsledky pro sloučeniny z příkladu syntézy 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I kde

R a R¹ jsou každý nezávisle vodík nebo C]_-C₄-alkyl nebo Ra R¹jsou spojeny za tvorby azetidinového kruhu,

A je Cg-Cg-cykloalkyl nebo C]_-Cgalkyl-Cg-Cgcykloalkyl, n je celé číslo od 0 do 3, v «i

W je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující pd 1 4® 3 heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C₁-C₄-alkylu, Cg-Cgcykloalkylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu; nebo je W aryl, heteroaryl, aryloxy nebo thiofenoxyskupina, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kde uvedená skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C3.-C4-alkylu, fenylu, amino nebo mono- nebo di-Cj.-C₄-alkylamino a uvedenou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, kyslíku a síry; nebo je W skupina SO₂NR^$R⁷ -NHC(O)R⁶R⁷ nebo -C(O)NHR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ 3sou nezávisle vybrány z vodíku, C₄-C₄-alkyl popřípadě substituovaný arylovou skupinou nebo C₄-C₄-alkoxy;

a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty s tou podmínkou, že uvedenou sloučeninou není

3-[cis -1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5-(1,2,4-triazol1-ylmethyl)-H-indol nebo

3-[trans -1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5- (1,2,4triazol-1-ylmethyl)-H-indol.
2. Sloučeniny obecného vzorce I

R a R¹ jsou nezáčvisle každý vodík nebo C₄-C₄-alkyl;

A je C3-Cg-cykloalkyl;

n je celé číslo od 0 do 3;

W je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C₄-C₄-alkylu, C3-Cgcykloalkylu, karbonylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu nebo je W skupina SO₂NR®R⁷, kde R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo Cj.-C₄-alkyl.

a soli solvátú a jejich fyziologicky funkční deriváty, s tou podmínkou, že tyto sloučeniny nejsou
3-[cis-1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl]-5-(1,2,4-triazol1-ylmethyl)-H-indol nebo

3-[trans-1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5- (1,2,4triazol-1-ylmethyl)-H-indol.

3. Sloučenina obecného vzorce la kde

Ra a Ra¹ jsou každý nezávisle vodík nebo Cj_-C4-alkyl; n je celé číslo od 0 do 3,

Wa je pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující od 1 do 3 heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku a síry, kde uvedený kruh je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C1-C4-alkylu, Cg-Cgcykloalkylu, karbonylu nebo sulfonylu a popřípadě je uvedený kruh kondenzován k fenylovému kruhu nebo je Wa skupina SC^NR^R⁹, kde R^a a R⁹ jsou nezávisle vodík nebo Οχ-C4-alkyl.

a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, s podmínkou, že uvedenou sloučeninou není

3 -[cis-1-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] - 5-(1,2,4-triazol1-ylmethyl)-H-indol nebo

3- [trans-l-N,N-dimethylamino)cyklobutan-3-yl] -5-(1,2,4triazol-1-ylmethyl)-H-indol.
4. Sloučeniny obecného vzorce I nebo la podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde W nebo Wa je vybrán ze skupin i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii nebo ix

Y kde

R²' R³ a R⁴ jsou vodík, Ci-₄alkyl;

R^ j_e vodík nebo NR¹⁰rH, kde R¹⁰ a R¹¹ jsou vodík nebo 0^C₄alkyl,

E je -C= nebo N;

F je N je-li E -C= nebo F =C- je-li E N;

X je -0-, -S-, -NH- nebo -CH₂-;

Y je kyslík nebo síra;

Z je -NH- nebo -S- a

B je C3 - gcykloalkyl a chirální centrum * ve vzorci (i) nebo (ii) je ve své (S), nebo (R) formě nebo je jejich směsí v jakýchkoliv poměrech;
5. Sloučeniny obecného vzorce I vybrané, ze skupiny, zahrnuj ící

4-[3-(trans-3-aminocyklobutyl)- 1H - indol - 5-ylmethyl] (4S)oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans - 3-aminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmethy1](4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4 - [3 -(cis-3-aminocyklobutyl)-1H-indol- 5-ylmethy1] (4S)oxazolidin-2-on-acetát,

4-[3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on,

5 -(5,5-dimethy 1)- 3 -{2 -[3 - trans -3-dimethylaminocyklobutyl)-1Hindol-5-yl]ethyl}imidazolidin-2,4-dion,

3-(2- [3-trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5yl]ethyl}imidazolidin-2,4-dion,

3-(2- [3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol-5-yi]ethyl}-5,5dimethylimidazolidin-2,4-dion,

2-(2- [3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol-5yl] ethyl}ftalamid,

3 -{2 -[3 -(trans-3 -dimethylaminocyklobutyl)-1H- indol- 5yl] ethyl}-3-azaspiro[5,5]undekan-2,4-dion,

N-methyl-[3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5yl]methansulfonamid,

4 - [3 -(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5-ylmethyl] (4R)oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-dimehylaminocyklobutyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-3 methyl(4S)-oxazolidin-2-on,

5,5-dimethyl-3-[3-(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol

5- ylmethyl]imidazolidin-2,4-dion,

3- [3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5ylmethyl]imidazolidin-2,4-dion,

5- (3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol-5ylmethyl]oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans - 3-dimethylaminocyklobut-1-ylmethyl](4S)oxazolidin-2-on,

4- [3-(trans-3-methylaminocyklobutyl)-1H- indol-5-ylmethyl] (4S)oxazolidin-2-on,

4-[3-(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)-1H- indol- 5-ylmethyl]3-methyl(4R)oxazolidin-2-on,

3- (trans)-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5-yl-acetamid,

4- [3-(cis - 3-dimethylaminocyklobuty1-1H-indol-5-ylmethyl] (4S)oxazolidin-2-on,

5- fenoxy-3-(trans-3-aminocyklobutyl)-lH-indol,

5-fenoxy-3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol, N-benzyl-3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-lH-indol-5ylacetamid,

5-N-benzylkarboxamido-3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)-1H indol,

3-methyl-5-(3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)indol-5-yl]1.2.4- oxadiazol,

3-methyl-5-[3-(trans-3-dimethylaminocyklobutyl)indol-5ylmethyl]-1,2,4-oxadiazol,

3-methyl-5-[3-(trans - 3-dimethylaminocyklobutyl)indol-5-yl] 1.2.4- triazol, (S)-2-(5-(2-oxo-4-oxazolidinyImethyl)-lH-indol-3yl)cyklopropylamin,

5-karboxamido-3-(trans-3-dimethyiaminocyklobutyl)-lH-indol.
6. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4 - [3 - (trans - 3 dimethylaminocyklobutyl)-1H-indol- 5-ylmethyl] -4(S)oxazolidin2-on nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
7 . Sloučenina '.obecného vzorce I nebo la podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití jako terapeutické činidlo.
8. Sloučenina obecného vzorce I nebo la podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití při profylaxi a/nebo léčení klinického stavu pro který je indikován agonista 5-HT^4-podobného receptoru.
9. Sloučenina obecného vzorce I nebo la podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro profylaxi a/nebo léčbu migrény.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo la podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a/nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
11. Použití sloučeeniny obecného vzorce I nebo la podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu pro který je indikován agonista 5-HT^-podobného receptoru.