SK88994A3 - 2,2-dialkyl-2h-1-benzopyrans and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro- -3-hydroxy-2h-1-benzopyrans - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 2,2-dialkyl-2H-l-benzopyránov a

2,2-dialky1-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyránov a ďalej ich solí, esterov a N-oxidov, spôsobu ich prípravy, ako aj ich použitia ako liečiv a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.

Podstata vynálezu

Podstatou predloženého vynálezu v jeho najširšom aspekte sú:

1. 2,2-dialkyl-6-(pyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrány alebo trans-

2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(pyri d íη-4-y1)-2H-1- benzopyrány, kde všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, pričom tieto zlúčeniny majú karboxamidovú skupinu v polohe 4 a skupina pyridíη-4-yl je substituovaná v polohe 2 a/alebo 3 jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné eštery týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov.

Alkylové skupiny alebo časti zlúčenín definovaných v odstavci 1 môžu mať rozvetvený alebo priamy reťazec. Výhodné významy pre substituenty v polohe 2 benzopyránového jadra, ako i v polohe 2 a/alebo 3 pyridinylovej skupiny sú uvedené nižšie

- 2 pri zlúčeninách všeobecného vzorca I u skupín R& a R-z, a Ri a Rc.

Ako bude ďalej popísané, zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad ako sú definované v odstavci 1 vyššie, majú účinok na otváranie draslíkových (K”) kanálikov /viď napríklad Cook a i., Potassium Chanels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potenciál, vyd. N.S.Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181 až 255/. Benzopyránové deriváty, ktoré sú substituované v polohe 4 karboxamidoskupinou a ktoré sa vyznačujú účinkom na otváranie IC-kanáli kov, sú rozsiahlo opísané v literatúre a predstavujú významnú a zreteľnú triedu zlúčenín. Karboxamidová časť v zlúčeninách podľa vynálezu môže zahrňovať akékoľvek z týchto známych a v literatúre s ohľadom na otváranie K*-kanáli kov popísaných benzopyránov, vrátane Nsubstituovaných, napríklad cyklických, karboxamidových častí. Výhodné karboxamidové časti, pokiaľ ide o zlúčeniny podľa vynálezu, sú skupiny vzorca -N(Rs>)-CORio, ako sú definované nižšie.

Je treba si uvedomiť, že benzopyránové jadro zlúčenín definovaných v odstavci 1 môže obsahovať substituenty okrem tých, ktoré už boli špecificky definované. Obzvlášť môžu byť napríklad substituované v polohe 7 alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, najmä v polohe 7 metylovou skupinou, napríklad ako bude uvedené pri zlúčeninách všeobecného vzorca I.

Podľa vynálezu sú výhodné 2,2-dialky1-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(pyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrány, kde alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, a/alebo ich N-oxidy, estery a soli, ako sú · definované v odstavci 1 vyššie. 3-hydroxyskupi na a 4-karboxamidová skupina v týchto zlúčeninách sú v trans-konfigurácii, ako je uvedené v odstavci 1. Z tejto skupiny zlúčenín sú obvykle výhodné (3S ,4R)-enantiomérne, napríklad racemické, zmesi, ako bude ďalej uvedené u zlúčenín všeobecného vzorca I.

Podľa ešte špecifickejšieho apektu sú podstatou vynálezu:

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I)

kde

Ri a R- sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyaľkýlová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, pričom aspoň jeden zo substituentov R_x a R; je iný ako atóm vod í ka,

Ra je skupina všeobecného vzorca -N(R&)-COR_x o, kde Rs je atóm vodíka a Rio je pyridy1 alebo R₉ a Rio spolu tvoria

1,3-butadienylovú skupinu alebo znamenajú skupinu všeobecného vzorca -(CHc)n- alebo

- C ch₂) m

kde n je celé číslo od 3 do 5 vrátane a m je 1 alebo 2,

R a je atóm vodíka a Rs je hydroxyskúpina v trans polohe vzhľadom k R_a, alebo

Ra a Rs spolu znamenajú ďalšiu väzbu, ako je naznačené bodkovanou čiarou,

R& a R7 sú nezávisle na sebe alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a

R_a je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné

I estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.

Alkylové skupiny, ako Ri, R₂, R©, R? a R®, ako i alkylové časti hydroxyalkylových a alkoxyalkylových skupín, ako Ri a R₂, môžu mat rozvetvený alebo priamy reťazec. Alkoxyalkylové skupiny sú s výhodou alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, najmä metoxymetylová skupina. Výhodnou hydroxyalkylovou skupinou je hydroxymetylová skupina. R© a R? znamenajú oba s výhodou metylovú skupinu. Re je s výhodou atóm vodíka alebo metylová skupina, najvýhodnejšie atóm vodíka.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I má Ri akýkoľvek z významov uvedených pri všeobecnom vzorci I a R₂ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka (najmä metylová skupina), s výhodou atóm vodíka.

V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I v substituente R s je R«, atóm vodíka a Ric. pyridylová skupina (najmä 3-pyridyl) alebo R» a Rio spolu tvoria 1,3-butadienylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu. Najvýhodnejšie tvoria R© a Rio spolu tetrametylénovú skupinu.

- Výhodne je R^ atóm vodíka a Rs hydroxyskupina.

Benzopyrány podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, tvoria N-oxidy, napríklad na atóme dusíka 6pyridinylové skupiny. Tieto N-oxidy majú porovnateľnú účinnosť (ako bude popísané nižšie) a znášanlivosť so základnými zlúčeninami a tvoria tiež súčasť predloženého vynálezu.

Výrazom fyziologicky hydrolyzovatel'ný a fyziologicky prijateľný ester sa rozumie ester, ktorého hydroxyskupina (napríklad vo vzorci I hydroxyskupiny R.·, a/alebo hydroxylovej časti akejkoľvek hydroxyalkylovej skupiny ako Ri a/alebo R-) je' esterifikovaná a ktorý je hydrolyzovatel'ný za fyziologických podmienok za vzniku kyseliny, ktorá je sama o sebe fy- 5 ziologicky znášateľná v dávkach, ktoré sa majú podávať. Je treba si uvedomiť, že tieto estery sú proformou lieku bežného typu a že majú porovnateľnú účinnosť a znášanlivosť k základným zlúčeninám. Ako príklady takýchto esterov sa dajú uviesť napríklad acetáty.

Soli s kyselinami napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, ich N-oxidy a ich definované estery zahrňujú soli ako s anorganickými tak s organickými kyselinami. Tieto soli majú tiež porovnateľnú účinnosť ako voľné zlúčeniny, N-oxidy a estery. Farmaceutický prijateľné soli s kyselinami pre farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu, ako bude tu popísané, zahrňujú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou a s kyselinou fumarovou.

Kvartérne amóniové soli napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, ich N-oxidy a ich definované estery zahrňujú napríklad soli s organohalogenidmi, napríklad s alkylhalogenidmi. Farmaceutický prijateľné kvartérne amóniové soli pre farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu, ako tu bude popísané, zahrňujú napríklad takéto soli s metyljodidom.

Pre farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu sú vyššie uvedené esterové formy obvykle menej výhodné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R« je atóm vodíka a Rs je hydroxyskupina, ako aj ich N-oxidy, estery a soli, ako boli popísané vyššie, majú konfiguráciu (3S,4R*), tzn. konfigurácia skupín Ra a Rs v polohách 3 a 4 je trans. Zlúčeniny podľa vynálezu tak existujú v enantiomérnej forme, tzn. ako opticky aktívne antipódy majúce /3S,4R/ alebo /3R,4S/ konfiguráciu. Predložený vynález samozrejme zahrňuje ako jednotlivé enantioméry (opticky aktívne, /3S,4R/ alebo /3R,4S/, antipódy), tak i ich zmesi, napríklad racemické zmesi.

Pri farmaceutickom využití prostriedku podľa vynálezu sa predpokladá alebo prevažne predpokladá použitie /3S,4R/ enantiomérov, ktoré sú výhodné. Vhodne sa tieto /3S,4R/ enantioméry podľa predloženého vynálezu použijú v čistej forme, tzn. že obsahujú menej ako 50 % enantiomérnych nečistôt, omnoho výhodnejšie sa môžu použiť v čistej alebo v podstate čistej forme, napríklad že obsahujú menej ako 10 %, s výhodou 5 % alebo menej, napríklad 1 alebo 2 % alebo menej /3S,4S/ enantiomérnych nečistôt.

Podstatou vynálezu je ďalej tiež:

3. Spôsob prípravy benzopyránov, ako sú definované v odstavci 1 vyššie, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú definované v odstavci 2 vyššie, alebo ich N-oxidov, alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo solí s kyselinami alebo kvartérnych amóniových solí týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov, ktorý spočíva v tom, že

i) na prípravu vyššie uvedených benzopyránov i^x) sa nechá reagovať la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(pyridín4—y1)—2H—oxireno/c//1/benzopyrán, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka a kde pyridíη-4-y1-skupina je substituovaná v polohe 2 a/alebo 3 jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovéj časti, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca II

(II) kde Ri, Ra, Re-, R? a R_e majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I vyššie, so soľou karboxamidovej skupiny s alkalickým kovom, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca III

Rio-CO-N°-R₉ M® (III) kde Rs> a Rio majú významy uvedené pre vzorec I vyššie a M' je ión lítia, sodíka alebo draslíka, alebo i²) sa acyluje a, v prípade potreby, alkyluje aminoskupina 2,2-dialkyl-4-amino-6-(pyridín-4-yl)-2H-l-benzopyránu alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6(pyridín-4-yl )-2H--l-benzopyránu, kde alkylová skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka a kde pyridín-4-yl-skupina je substituovaná v polohe 2 a/alebo 3 jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, napríklad sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV) kde Rx , Ra a R-> až Re majú významy uvedené pre vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca V, V' alebo V''

R'io-CO-X¹ (V) (V' )

(V) kde R'io je pyridylová skupina a X^x a X² sú odštiepiteľné skupiny, ii) na prípravu benzopyrán-N-oxidov alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov vyššie uvedených benzopyránov alebo benzopyrán-N-oxidov sa esterifikuje benzopyrán alebo benzopyrán N-oxid, ako sú definové v odstavci 1 vyššie, majúce voľnú hydroxyskupinu alebo hydroxylovú časť, čím sa zavedie príslušná esterová skupina, napríklad sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je definovaná vyššie, kde Rs je hydroxyskupina a/alebo aspoň jedna zo skupín Ri a R₂ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo jej Noxi d s príslušným halogen i dom kyseliny alebo anhydri dom kyseliny, a/alebo sa oxiduje benzopyrán alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester, ako je definovaný v odstavci 1 vyššie, napríklad sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je definovaná vyššie, alebo jej fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester, a získaný benzopyrán, benzopyrán-N-oxid alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme soli s kyselinou alebo vo forme kvartérnej amónióvej soli.

Postup i¹) sa môže uskutočňovať známymi metódami, napríklad sa reakcia uskutočňuje pri teplote miestnosti až.„pri teplote varu v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid. Vhodne sa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca III, pripraví vopred in s i tu,naprí klad ako je popísané v príkladoch 1 až 11 a 21 ďalej. Použitím príslušných, napríklad sodných solí, sa získajú benzopyrány a dihydrobenzopyrány podľa vynálezu, napríklad ako je popísané v príkladoch 11 a 12 ďalej. Použitím lítnych solí sa získajú predovšetkým alebo výhradne výhodne dihydrobenzopyrány podľa vynálezu, ako je popísané v príkladoch 1 až 10 ďalej.

Postup i²) sa tiež môže uskutočňovať známymi metódami. Vhodnou odšt i epi teľnou skupinou X^-je halogén alebo aktivovaná esterová skupina a vhodnou odstupujúcou skupinou X² je halogén. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplotách od 0 °C do 100°C v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je acetonitril alebo dichlórmetán, s výhodou v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad v trialkylamíne alebo v uhličitane alkalického kovu. Tento postup je popísaný v príkladoch 13 až 20 ďalej.

Postup ii) sa môže uskutočňovať bežnými acylačnými/N-oxidačnými postupmi, napríklad na získanie N-oxidov reakciou s peroxidom vodíka, m-chlórperbenzoovou kyselinou alebo činidlom podľa Collina (CrOa.Pyz), ako je ďalej popísané v príklade 23.

Voľné zásady, ktoré vznikli najprv sa dajú previesť na soli s kyselinami alebo na kvartérne amóniové soli reakciou s kyselinami alebo napríklad s alkylhalogenidmi, ako je metyihalogenid, a naopak.

Použitím racemátov zlúčenín všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca IV sa získajú 4-karboxamido-3,4-dihydro-3-hydroxy-benzopyrány vo forme trans-racemátu /tzn. že obsahuje (3S,4R) plus (3R,4S) izoméry/. Získané racemáty sa dajú rozdeliť na jednotlivé enantioméry, tzn. (3R,4S) alebo (výhodný) (3S,4R) enantiomér, napríklad chromatograficky s použitím chirálnej stacionárnej fázy. Ak sa majú pripraviť jednotlivé (3S,4R) enantioméry, potom je výhodné použiť ako východiskové zlúčeniny odpovedajúce izoméry, tzn. pre zlúčeninu všeobecného vzorca II 3S-4S-antipód a pre zlúčeninu všeobecného vzorca IV 3S,4R-antipód. Tie sa dajú, ako je ďalej popísané, vhodne pripraviť podľa reakčnej schémy A.

Je treba si uvedomiť, že sa dajú použiť varianty alebo alternatívy vyššie popísaných postupov, ktoré sú známe zo stavu techniky, napríklad na vzájomnú premenu pôvodne získaných zlúčenín alebo na zavedenie alternatívnych karboxyamidových skupín v polohe 4. Nestále skupiny sa môžu chrániť, napríklad v priebehu acylačných postupov, použitím bežných chrániacich skupín, napríklad skupín chrániacich hydroxyskupiny. Ďalej sa môžu v prípade potreby previesť pôvodne získané benzopyrány na odpovedajúce iné benzopyrány dehydratáciou 3,4väzby, a to opäť známymi metódami. Pracovníkom v obore sú zrejmé ďalšie možné alternatívy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa dajú pripraviť podľa nasledujúcej všeobecnej reakčnej schémy A

(VII)

(VIII) rozdélenie antipodov (II)

Stupne (iii) až (vi) sa dajú uskutočňovať obvyklými spôsobmi, napríklad podľa všeobecných postupov popísaných ďalej v príkladoch 24.Ά.4, A.5, A.5'a, a A.5'b.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa dajú pripraviť z odpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca II reakciou s amoniakom, napríklad podľa všeobecných postupov popísaných ďalej v príklade 24.A.6'.

Uskutočnením stupňov (m) a (iv) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca II ako cis-racemát, tzn. že obsahuje (3R,4R) a (3S,4S) antipódy. príslušnej chirálnej acylovej (R)-alfa-metoxyfenylacetylovej všeobecného vzorca VIII sa dá

Stupeň (v) zahrňuje zavedenie skupiny /v schéme A napríklad skupiny/. Chirálny racemát ľahko rozdeliť chromagrafiou na kolóne alebo frakčnou rekryštalizáciou na jej jednotlivé (3R,4S) a (3S,4R) antipódy. Použitím (3R,4S) antipódu a uskutočnením stupňa (vi) sa získa východisková zlúčenina všeobecného vzorca II v čistej alebo v podstate čistej (3S,4S) enantiomérnej forme.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa dajú pripraviť podľa nasledujúcej všeobecnej reakčnej schémy B

(XI) kde X'' je odštiepiteľná skupina, vhodne atóm halogénu, napríklad atóm chlóru. Stupne (vii) až (ix) sa môžu uskutočňovať bežnými spôsobmi, napríklad podľa všeobecných postupov popísaných ďalej v príkladoch 24.A.2 a A.3, stupne (viii) a (ix) sa môžu uskutočňovať podľa príkladu 24.A.3 bez čistenia medziproduktu. Ako v príklade 24.A.2 sa stupeň (vii) vhodne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je acetón, v prítomnosti zásady, ako je K2CO3, a v prítomnosti katalyzátora, ako je KI.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa dajú pripraviť rôznymi spôsobmi, napríklad ako je uvedené v nasledujúcej všeobecnej reakčnej schéme C

Stupne (x) a (xi) a stupne (xii) ať (xiv) sa dajú uskutočňovať bežnými spôsobmi, napríklad podľa všeobecných postupov popísaných ďalej v príkladoch 24.A.la a b a 24.A.la' a b' Všeobecne sú stupne (x) a (xi) výhodné pre syntézu vo väčšom merítku.

Ak je potrebné pripraviť zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Ra a/alebo Rsú hydroxyalkylové alebo alkoxyalkylové skupiny, potom sa toto dá dosiahnuť konverziou alkylových substituentov v Ri/R-. Podobne sa dajú metylové skupiny ako Ri/R-·. v prípade potreby previesť na vyššie alkylové skupiny. Vhodne sa dajú tieto konverzné reakcie uskutočňovať v stupni syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca VI s použitím bežných metód, napríklad podľa všeobecných postupov popísaných ďalej v príkladoch 24.E.3, F.3, G.3a + G.3.b a H.3.a + H.3.b

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých Re je iné ako atóm vodíka, sa vhodnejšie pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy D

(XVII) (XVIII) r₆-co-r₇

(XXII) (XXI) (VI)

I kde Hal je atóm halogénu, napríklad brómu, a Re je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka. Stupne (xv) až (xxi) sa dajú uskutočňovať bežnými spôsobmi , napríklad podľa všeobecných postupov popísaných ďalej v príklade 24.1.

Medziprodukty popísané vyššie a v nasledujúcich príkladoch, obzvlášť medziprodukty všeobecných vzorcov II, IV a VI až VIII, sú nové. Tieto medziprodukty, najmä medziprodukty všeobecných vzorcov II a IV, a spôsoby ich prípravy tvoria tiež súčasť predloženého vynálezu.

V nasledujúcich príkladoch sú bližšie objasnené postupy podľa predloženého vynálezu. Všetky NMR spektrá sú merané pri 360 MHz. Všetky teploty sú udávané v stupňoch Celzia a nie sú korigované.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava (-)-(3S,4R)-1-/3,4-d ihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6(2-metylpyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrán-4-yI/-2-piperidinónu /vzorec I: Ri = Re = R? = CHs , R = = R< = Ra = H, Rs = OH,

R₃

čistý alebo v podstate čistý (3S,4R) enantiomér/,

M iešaný roztok 2-piperidinónu (19,8 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml) sa pri teplote 10 nechá reagovať v atmosfére argónu s roztokom 1 í tium-bis(trimety1 s ily1)amidu (200 ml/1,0 M) v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Vzniknutá suspenzia sa mieša s roztokom (-)-(3S,4S)-4-(la,7b~dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno/c//1/-benzopyrán-6-y 1)-2-mety lpyr i d í nu (26,7 g, .viď príklad 24.Ä.5' ďalej) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml) a zohrieva sa do varu počas 31 hodín. Potom sa zmes ochladí na 15 °C, spracuje sa nasýteným vodným roztokom NH^Cl (300 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (300 ml), vysušia sa (Na^SO^j a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 5 % C^HsOH v CH2CI2) a prekryštalizuje sa zo zmesi C^HsOH a pentánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia 192 ^C'C, /alfa/²⁰ = -83,2 ° (c = 1,06

C-HsOH). Teplota topenia hemimaleinátovej soli je 146 až 148 ^-7,C .

Analogicky sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca la

príprava požadovanej oxirénovej východiskovej látky je popísaná v príklade uvedenom v pravom sĺpci nasledujúcej tabuľky .

Všetky zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sú vo forme trans-ŕacemátu.

príklad	Ri	Ra	Re	t.t. °C	východisková zlúčenina
podľa	príkladu 24
2	CHs	H	H	184-185		A. 5
3	H	CHa	H	205-206		D. 5
4	C2H5	H	H	196-197		B . 5
5	HO-CHa	H	H	200-201		G. 5
6	CH3O-CH2	H	H	182-183		H . 5
7	nCaH-z	H	H	178-179		E . 5
8	iC^Hs.	H	H	210-211		F . 5
9	CHs	CHa	H	201-202		C . 5
10	CHs	. H	CH 3	219-221		ľ . 5

Príklad 11

Príprava l-/2,2-dimetyl-6-(2-metylpyridín-4-yl)-2H~l-benzopyran-4-yl/-2-piperidinónu /vzorec I: Ri = Re = R? = CH₃, R2 = Rs = H, R< + Rs = ďalšia

Miešaný roztok 2-piperidinónu (0,90 g·) v bezvodom dimetylsulfoxide (20 ml) sa mieša s NaH (0,48 g 55 % disperzie v oleji) a mieša sa pri teplote 50 °C počas 30 minút v atmosfére argónu. Potom sa zmes ochladí na teplotu 10 '-'C a zmieša sa s roztokom (+)-4-(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno-/c//l/benzopyrán-6-y1)-2-metylpyridínu (2,67 g, viď príklad 24.A.5) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 14 hodín v atmosfére argónu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje nasýteným vodným NH<iCl (200 ml) a extrahuje sa CH^Cl- (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na^SO-i), prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa zmes. Tá sa rozdelí chromatograficky (silikagél, 2 % CaHsOH v CH2CI2) za vzniku menej polárneho produktu (A), ktorý sa prekryštalizuj e zo zmesi etyléteru a pentánu, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve a viac polárnej zlúčeniny (B)z ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi CH2CI2 a dietyléteru, pričom sa získa ten istý produkt ako v príklade 2 vyššie. Teplota topenia pre zlúčeninu uvedenú v názve je 95 až 98 °C.

Príklad 12

Príprava 1-/2,2-dimetyl-6-(3-metylpyri díη-4-yl)-2H-1-benzopyran-4-yl/-2-piperidinónu /vzorec I :

väzba,

z produktu podl’a

Vychádza sa nižšie a postupuje sa analogicky pričom sa získa zlúčenina uvedená podľa príkladu 3 vyššie, ninu uvedenú v názve sú príkladu 24.D.5. uvedeného podľa príkladu 11 vyššie, v názve spolu s produktom charakteristiky pre zlúčeFyz i kálne nasledujúce:

^XH-NMR (delta-d·' DMSO) :

(m, 3H),

2,26

5,83 (s, (s, 3H),

6,92 (d,

1,41 (s, 3H), 1,45

2,27-2,68 (m, 3H),

1H), 7,14-7,20 (m,

8,39 (d ,

1H) a

8,45 (s, (s, 3H), 1,77-1,96

3,37-3,58 (m, 2H),

2H), 7,36 (m, 1H),

Príklad 13

Príprava (+)-(3S,4R)-/3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-(2metylpyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrán/-3-piperidínkarboxamidu /vzorec I: Ri ⁼ R© = R? — CHs, R?. — R< = Re — H,

čistý alebo v podstate čistý (3S,4R) enantiomér/.

Miešaný rostol·. (+ )-(3S,4R)-4~ami no-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-metylpyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrán-3-olu (0,65 g, viď príklad 24.A.6' nižšie), trietylamínu (0,50 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,002 g) v bezvodom CH-Cln (30 ml) sa spracuje pri teplote 2 °C v atmosfére argónu s hydrochloridom nikotínoylchloridu (0,445 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, následne sa spracuje vodným NazCOa (100 ml/2 M) a extrahuje sa zmesou 3:1 CH-C1-i/CHaOH (3 x 100 ml).

Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa (Na-SO-a), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa' získa olej. Tento olej sa čistí chromatografiou (silikagél, 2 % CdisOH v CHcCl-) a prekryštalizuje so zmesou C-Tk.OH a dietyléteru, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve v enantiomérne čistej alebo v podstate čistej forme, teplota topenia je 247 až 248 °C, /alfa/⁰ = +19,8

D (c = 0,965, CzH&OH).

Analogicky sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ib

(Ib) pričom príprava požadovaného východiskového 4-aminobenzopyrán3-olu sa uskutočňuje podľa príkladu uvedeného v pravom stĺpci v nasledujúcej tabuľke.

híLíÍ itf&iízÄií ·' 4imí'

Všetky zlúčeniny uvedené v tejto tabuľke sú vo forme trans-racemátu.

	príklad	Ra	R.-.	Re	t.t. °c	východisková zlúčenina podľa príkladu 24
	14	CHa	H	H	230-231	A. 6
	15	C2H5	H	H	192-193	B. 6
	16	CHaOCHo	H	H	206-208	H. 6
	17	n C 3 H 7	/ H	H	206-207	E . 6
	18	i C 4 H	H	H	240-241	F . 6
	19	CHa	CHa	H	239-241	C . 6
•	20	CHa	H	CHa	234-236	I . 6

Príklad 21

Príprava trans-(+)-1-/3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-3-hydroxy-6-(2metylpyri d íη-4-y1)-2H-l-benzopyrán-4-y1/-2(1H)-pyri d inónu

ako trans racemát/.

Miešaný roztok 2-hydroxypyridínu (0,42 g) v bezvodom CnllsOH (20 ml) sa zmieša s NaOH (0,21 g 55 % disperzia v oleji) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút v atmosfére argónu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 2 °C a pridá sa roztok (±)-4-(la,7b-dihydro~2,2-dimetyl-2Hoxireno/c//1/benzopyrán-6-y1)-2-metylpyri d ínu (1,07 g, viď príklad 24.A.5) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje nasýteným vodným NHoCl (100 ml) a extrahuje sa CHnCln (3.x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na^SOo), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 2 % CnHsOH a CH2CI2) a prekryšta1 izuj e sa zo zmesi C^HsOH a dietyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia je 213 až 214 °C.

Príklad 22

Príprava trans-(±)-2-/3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-(2metylpyridín-4-y1)-2H-l-benzopyrán-4-yl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-onu /vzorec I : Ri ⁼ R e·. ⁼ R? ⁼ CH? , R? ⁼ R <1 = R e — H,

R₃ = /Tx/X ako trans racemát/.

K miešanému roztoku (±)-4-ami no-3,4-dihydro-2,2-dimety16-(2-metylpyridíη-4-yl)-2H~l-benzopyrán-3-olu (2,84 g, viď príklad 24.A.6) a metylesteru kyseliny 2-brómmetylbenzoovej (2,30 g) v bezvodom acetonitrile (100 ml) sa v atmosfére dusíka pridá Kl (0,84 g) a potom K = CO₃ (4,20 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny, pri teplote 60 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote 85 °C počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zmieša s HnO (300 ml) a extrahuje s 2% CH3OH v CH2CI2 (4 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom tiosíranu sodného (100 ml/2 %), vysušia sa (Na-SCU) a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 5¾ C^HsOH v CH2CI2) a prekryštralizuje sa zo zmesi C-HsOH a acetónu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia 222 až 224 °C.

Príklad 23

Príprava (-)-(3S,4R)-4-/3,4-d ihydro-2,2-d imetyl-3-hydroxy-4(2-oxopiperidín-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-y1/-2-metylpyri d ín-N21 oxidu .

Roztok produktu podľa príkladu 1 (2,6 g) v CH-C1- (40 ml) sa zmieša s kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou (1,92 g, 90 %) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 5% CzHsOH v CH;>C1-) a prekryštalizuje sa zo zmesi acetónu a dietyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teploty topenia sú 202 až 205 °C.

Príklad 24

Príprava východiskových zlúčenín pre príklady 1 až 23

A.l. Príprava 4-(4-metoxyfeny1)-2-metylpyridínu

A.l.a. Etylester 4-(4-metoxyfeny1)-2-mety1-1-(4H)-pyri d ín-kar- boxylovej kyseliny

K miešanej zmesi 2-pikolínu (9,30 g) a jodidu med'ného (0,77 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml) sa v atmosfére argónu pri teplote -20 °C pridá etylchlórformiát (10,85 g). Zmes sa mieša pri teplote -20 °C počas 3 hodín a potom sa prikvapká roztok 4-metoxyfenylmagnéziumbromidu, pripravený z

4-bromanizolu (18,7 g) a horčíkových stružlín (2,64 g), v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) takou rýchlosťou, že teplota zostáva medzi -15 °C a -20 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -15-°C počas 1 hodiny hodín a potom sa pridá nasýtený extrahuje sa etylacetátom (4 x vysušia (Na-SCU), prefiltrujú zníženom tlaku, pričom sa získa chromatografiou (silikagél, 50% , pri teplote 20 °C počas 16 vodný roztok NH<C1 (300 ml) a

200 ml). Spojené extrakty sa a rozpúšťadlo sa odparí pri surový produkt. Ten sa čistí toluén v hexáne) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlo žltého oleja.

A . 1. b .

4-(4-metoxyfenyl)-2-metylpyridín

Produkt zo stupňa A.l.a. (16,9 g) a síra (2,0 g) v dekahydronaftaléne (100 ml) sa miešajú pri teplote 200 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (500 ml) a extrahuje sa HC1 (3 x 200 ml 2 M). Spojené extrakty sa premyjú etylacetátom (2 x 100 ml), zalkalizujú sa pomocou NaOH na pH 11 za chladenia ľadom a extrahujú sa CH-Cl- (3 x 200 ml). Spojené extrakty sa vysušia (NaaSCu), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, 2% C^HsOH/CH-Cla) a prekryštalizuje sa zo zmesi C^HsOH ä etylacetátu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia je 88 až 91 °C.

Zlúčenina uvedená v názve sa dá alternatívne pripraviť nasledujúcim spôsobom:

A.l.a' 2,2',6'-trimetyl-4-oxo-l,l(4 Ή)bipyridí niumtetrafluóroborát

K čerstvo pripravenému roztoku hydroxylamín-O-sulfonovej kyseliny (45,2 g, 90%) v H-0 (260 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 2-metylpyridín (111,7 g). Zmes sa zohreje na 95 °C, mieša sa ďalej počas 45 minút, ochladí sa na 10 °C a opatrne sa spracuje K-COa (55 g). Zmes sa premyje dietyléterom (2 x 100 ml) a voda sa odparí pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridá CaHsOH (600 ml) a vyzrážaný K2SO4 sa odstráni filtráciou. Filtrát sa spracuje HC1 (120 ml 18 M) a pri zníženom tlaku sa pri teplote 50 °C odparí do sucha, pričom sa získa zvyšok, ku ktorému sa pridá kyselina dehydrooctová (68,6 g) a HC1 (150 ml 18 M) a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 90 minút. Roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C a zvyšok sa mieša s CaHsOH (200 ml) počas 15 minút, prefiltruje sa a zrazenina sa premyje CalIsOH (200 ml). Spojené filtráty a premývacie vody...sa spracujú tetrafluóroboritou kyselinou v etylétere (50 ml, 50%) a zriedia sa dietyléterom (250 ml). Státím vykryštalizuje zlúčenina uvedená v názve, odfiltruje sa a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 20 °C, teplota topenia je 206 až 208 ^C’C .

A.1.b ' 4-(4-metoxyfenyl)-2-metylpyridín

K miešanému roztoku 4-metoxyfenylmagnéziumbromidu, pripravenému z 4-brómanizolu (56,1 g) a híipčíkových stružlín (7,92 g), v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml) sa pri teplote 0 až 5 “C pridá produkt zo stupňa A.l.a' (30,2 g) v atmosfére argónu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín, premyje sa nasýteným NHiCl (300 ml) a vodná fáza sa extrahuje CH-C1- (š x 100 ml). Spojený tetrahydrofuránový roztok a CH2CI2 extrakty sa vysušia (Na = S0<i), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový 4'-(4metoxyfenyl)-2,2',6'-trimetyl-/l,l'(4H,4'H)-bipyridín/-4-on. Surový produkt sa rozpustí v bezvodom dimetylformamide (400 ml) a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 2% C-HsOH v ChaCla) a prekryštalizuje sa z C.-iHsOH za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, teploty topenia sú 88 až 91 °C.

A.2. Príprava 4-(4-hydroxyfeny1)-2-metylpyridínu

Roztok produktu podľa príkladu A.l. (6,45 g) v HBr (100 ml, 48¾) sa zohrieva na teplotu 135 °C počas 3 hodín. Nadbytok Hbr sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa zneutralizuje vodným NaHCOs a extrahuje zo zmesí 3:1 CHsCl je/CzHsOH (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa vysušia (NasSCu), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt. Ten sa prekryštalizuj e zo zmesi C:íHsOH a dietyléteru, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve, teploty topenia sú 203 až 204 °C.

Príprava 2,2-dimetyl-6-(2-metylpyridín-4-yl)-2H-lbenzopyránu

Miešaná zmes produktu podľa príkladu A.2. (4,07 g), bezvodého K^COa (6,9 g) a KI (1,0 g) v bezvodom acetóne (75 ml) sa v atmosfére argónu nechá reagovať s 3-chlór-3-metylbutinom (5,65 g) a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 120 hodín. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surový 4-/4-(1,l-dimetyl-2propinyl)oxyfenyl/-2-metylpyridín. Ten sa rozpustí v 1,2-dichlórbenzéne (50 ml) a zohrieva sa na teplotu 170 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odaprí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surová zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa čistí chromatografiou (silikagél, 2¾ C-HsOH v CHcCl-). Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teploty topenia sú 37 až 40 °C.

Analogicky podľa príkladu A.l až A.3 vyššie sa pripravia nasledujúce zlúčeniny, a to buď prevedením stupňov (A.l.a) + (A.l.b) alebo stupňov (A.l.a') a (A.l.b'). Všetky získané zlúčeniny sú oleje.

B. 3. 2,2-dimety1-6-(2-etylpyridín-4-yl)-2H~l-benzopyrán,

C. 3. 2,2-dimety1-6-(2,3-dímetylpyri díη-4-y1)-2H-l-benzopyrán,

D. 3. 2,2-dimety1-6-(3-metylpyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrán.

• E.3. Príprava 2,2-di mety1-6-(2-propylpyri d íη-4-y1)-2H-1-benzopyránu

K miešanému roztoku produktu podľa príkladu A.3. (5,02 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote -25 °C v atmosfére argónu pridá roztok n-butyllítia (12,5 ml, 1,6 M) v hexáne. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 10 °C počas 40 minút, ochladí sa na -5 °C a pridá sa etyljodid (2,4 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa ďalšie 2 hodiny a potom sa pridá nasýtený vodný NH<C1 (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na₂SCu), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 10¾ acetón v hexáne).

n ^c>

Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.

F. 3. Príprava 2,2-di mety1-6-(2-i zobutylpyri dín-4-y1)-2H-1- benzopyránu

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky podía príkladu E.3. za použitia izopropy1jodidu miesto etyljodidu, pričom sa táto zlúčenina získa vo forme oleja.

G. 3. Príprava 2,2-dimetyl-6-(2-hydroxymetylpyridín-4-yl)-2H-

1-benzopyránacetátu

G.3.a 4-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-y1)-2-metylpyridín-Noxi d

Roztok produktu podl'a príkladu A.3. (13,4 g) v CH-Clz (200 ml) sa zmieša s kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou (13,5 g, 70%) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 5% CcHsOH v CHaCl-) Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlo žltej gumovitej látky.

G. 3.b (2,2-dimetyl-6-(2-hydroxymetylpyri d íη-4-yl)-2H-1-benzo- pyránacetát

Zmes produktu podľa stupňa G.3.a (4,8 g) a acetánhydridu (50 ml) sa zohrieva na teplotu 80 ^C’C v atmosfére argónu počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 10% etylacetát v toluéne). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.

H. 3. Príprava 2,2-dimetyl-6-(2-metoxymetylpyridín-4-y1)-2H-

1-benzopyránu

Η.3.a (2,2-dimety1-2Η-1-benzopyrán-6-y1)-2-pyridínmetanol

Znieš produktu podľa príkladu G.3. (69,5 g), Na₂CO₃ (95,4 g), HaO (160 ml) a C.-HsOH (600 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 22 hodín. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa pri zníženom tlaku odparí do sucha a získaný zvyšok sa zmieša s HaO (400 ml) a extrahuje sa CH2CI2 (3 ?: 150 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na-S0-=>) a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, etylacetát) a prekryštali žuje sa z pentánu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia je 86 až 88 °C.

H.3.b (2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-yl)-2-metoxymetylpyridín

K miešanému roztoku produktu zo stupňa H.3.a (8,0 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml) sa v atmosfére argónu za teploty 15 °C pridá NaH (0,90 g, 80¾ disperzie v oleji) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Potom sa pridá metyljodid (4,26 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Potom sa pridá nasýtený vodný NHoCl (200 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na^SO-»), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím vznikne surový produkt. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, 20¾ acetón v hexáne). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.

I. Príprava 6-(2-metylpyri d íη-4-y1)-2,2,7-trimety1-2H-1- benzopyránu

a. 4-bróm-3-metylfenolacetát

K miešanej zmesi 4-bróm-3-metylfenolu (184,1 g) a vodného

NaOH (850 ml, 2 M) sa pri teplote 20 °C pridá acetánhydrid (136 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Suspenzia sa extrahuje dietyléterom (3 x 300 ml) a spojené /<·/ extrakty sa premyjú vodným NaOH (2 x 100 ml, 2 M), vysušia sa (NslSO^) a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.

b. l-(3-bróm-2-hydróxy-5-metylfenyl)etanón

Zmes (152,6 g) minút.

produktu zo stupňa a (195,6 g) sa mieša ,v atmosfére argónu pri

Ochladená zmes sa a chloridu hlinitého spracuj e teplote 165 ^rjC počas ľadom chladenou HC1 (2000 ml, extrakty (N a 2. So < ) ,

CH4L· (4 x 600 ml). Spojené sodného, vysušia sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom surový produkt. Ten sa čistí chromatog10% toluén v hexáne) a prekryštalizuje sa Získa sa zlúčenina uvedená v roztokom chloridu

M) a extrahuje sa sa premyjú pref i 1trujú tlaku, pričom sa získa rafiou (silikagél, zo zmesi dietyléteru a hexánu.

názve, teplota topenia je 81 až 82 °C.

/

c. 6-bróm-3,4-di hydro-2,2,7-tri mety1-2H-1-benzopyrán-4-on

Zmes produktu zo stupňa b (48 g), acetónu (31 ml) a pyrrolidínu (21 ml) v bezvodom benzéne (500 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom, pričom voda ktorá vzniká sa odstraňuje pomocou Dean-Starkovho zariadenia. K ochladenej zmesi sa pridá HC1 (200 ml, 2 M), mieša sa počas 10 minút, zalkalizuje sa vodným NaOH (1 M) a extrahuje sa CH2CI2 (3 x 300 ml). Spojené extrakty sa vysušia (K2CO3), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, 50% toluén v hexáne) a prekryštalizuje sa zo zmesi dietyléteru a pentánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teploty topenia sú 95 až 96 °C.

d.' 6-bróm-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2,7-trimetyl-2H-l-benzopyrán

K miešanému roztoku produktu zo stupňa c (26,9 g) v CľHsOH (200 ml) sa pri teplote 5 ^C’C pridá borohydrid sodný (1,95 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k vzniknutému zvyšku sa pridá HzO (500 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na.->.SO₄), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt. Tento produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, 10% acetón v hexáne) a prekryštalizuje sa zo zmesi dietyléteru a pentánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia je 92 až 93 ^C’C.

e. 6-bróm-2,2,7-trimety1-2H-1-benzopyrán

K miešanému roztoku produktu zo stupňa d (27,1 g) v bezvodom toluéne (300 ml) sa pridá kyselina p-toluénsulfonová (1,15 g) a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, pričom sa vznikajúca voda odstraňuje pomocou Dean-Starkovho nádstavca. Ochladený roztok sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml, 2 M), vysuší sa (Na-SO^), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.

f. 6-(2-metylpyridín-4-yl)-2,2,7-trimety1-2H-1-benzopyrán

Roztok produktu zo stupňa e (7,60 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridá v priebehu 15 minút k miešanej zmesi horčíkových struži in (0,85 g) a jódu (0,06 g) v bezvodom tetrahydrof uráne (25 ml) v atmosfére argónu pri teplote 45 °C.

Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa ochladí na 5 °C, pridá sa bi s-(tri fény1 fosfin)n i kel(II)chlorid (0,32 g) a roztok 4-brómpikolínu (4,8 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. K zmesi sa pridá HC1 (140 ml, 1 M) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 60 ml). Spojené éterové extrakty sa premyjú HC1. Spojené kyslé roztoky sa zalkalizujú na pH 10 pomocou K2CO3, extrahujú sa dietyléterom (3 x 100 ml), vysušia sa (Na^-SCu), prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za vzniku surového produktu. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, 10% acetón v hexáne). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

’H-NMR (delta-COCls) : 1,44 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,60 (d, 1H), 6,31 (d, 1H),. 6,70 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H) a 8,49 (d, 1H).

Ä.4. Príprava trans-(±)-3-bróm-3,4-dihydro-2,2-dime.tyl-6(2-metylpyridín-4-yl)-2H-l-benzopyrán-4-olu

K miešanému roztoku produktu podľa príkladu Ά.3. (2,50 g) v dimetylsulfoxide (6 ml) a H.--0 (0,36 ml) sa pri teplote 0 °C po častiach pridá n-brómsukci n i m i d (2,20 g). Po ukončení exotermickej reakcie sa v miešaní pokračuje ďalšiu hodinu a k reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný NH<C1 (200 ml), následne sa zmes extrahuje CH^Cl^ (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (NarxSO-α), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt. Ten sa čistí chromatografiou (silikagél, 2% C-HsOH v CH2CI2) a prekryštalizuje sa zo zmesi C^HsOH a dietyléteru, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve, teploty topenia sú 212 až 214 '’C .

A.5. Príprava (±)-4-(la,7b-dihydro-2,2-simetyl-2H-oxireno/c//1/benzopyrán-6-yl)-2-metylpyridínu

K roztoku produktu podľa príkladu A.4. (3,5 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (80 ml) sa pridá NaOH (0,90 g -5 5% disperzie v oleji) a reakčná zmes sa mieša v atmosfére argónu pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok NHoCl (150 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na-SO^), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 2% C^HsOH v CH2CI2). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^H-NMR (delta·	-de DMSO):	1 ,	23 (s, 3H)	, 1,	50 (s ,	, 3H)	, 2,52 (s,
3H), 3,75 (d,	1H), 4,14	(d,	1H), 6,89	(d,	1H) ,	7,47	(dd, 1H),
7,56 (s, 1H),	7,19 (dd,	1H)	, 7,96 (d,	1H)	a 8,47 (d,	1H) .

Analogicky podľa vyššie uvedených príkladov A4 a A5, ale uskutočnením reakcie v jednej nádobe, sa dajú pripraviť nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R* a R? sú každý metylová skupina a Ri , R.- a Re majú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke. Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa zriedi zmes získaná po exotermickej reakcie a zmes sa mieša podľa príkladu A.4 s dioxánom, pridá sa vodný NaOH (0,6 M) a v miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti ďalšiu asi 1 hodinu. Čistenie sa potom uskutočňuje analogicky podľa príkladu A.5 po odparení dioxánu. Východiskové zlúčeniny sú v tabuľke uvedené v stĺpci 2. Všetky produkty sa získajú ako (±)-racemáty vo forme oleja.

príklad	východisková zlúčenina z príkladu	Ri	Rz	Re
Ľ5	B3	C-H5	H	H
C5	C3	CHb	CHa	H
D5	D3	H	CHa	H
E5	E3	n-CaHv	H	H
F 5	F3	i — CiH&	H	H
G5	G3	hoch2	H	H
H5	H3	CH3OCH2	H	H
15	I	CHs	H	CHa

Charakteristické údaje

B. 5 .	3 H-NMR	(delta-	CDCls) :	1 ,	31	(s ,	3H) ,	1 , 37	(t,	3H) ,	1,62
	(s, 3H)	, 2,89	(q, 2H),	3 ,	56	(d,	1H) ,	3,99	(d,	1H) ,	6,91
	(d, 1H)	, 7,28	(dd, 1H)	, 7	, 34	(Π) .	, 1H)	, 7,54	(d	d, 1H)	, 7,
	(d, 1H)	a 8,5	>4 (dd, 1H).
C . 5	1H-NMR	(delta-	•CDCla) :	1 ,	32	(S,	3H) ,	1,61	(s,	3H) ,	2,20
	(s, 3H)	, 2,61	(s, 3H) ,	3 ,	54	(d,	1H) ,	3,39	(d,	1H) ,	6,87
	(d, 1H)	, 6,98	(d, 1H),	7 ,	17	(dd ,	- 1H) ,	, 7,26	(d	, 1H) ,	a

8,32 (d , 1H).

D. 5	TH-NMR (delta'-CDCl s ) : (s, 3H), 3,55 (d, 1H), (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H).	1,33 (s, 3H), 1,62 (s,	3H), 2,31 1H), 7,13 , 1H) , a
3,95 7,31	(d, 1H), 6,89 (d, (s, 1H), 8,45 (d
E. 5	3H-NMR (delta-CDCls):	1 ,01	(t, 3H), 1,30	(s ,	3H), 1,62
	(s, 3H), 1,82 (sex, 2H)	, 2,8	2 (t, 2H), 3,54 (d, 1H),
	3,90 (d, 1H), 6,91 (d,	1H) ,	7,28 (dd, 1H),	7,	32 (d, 1H)
	7,53 (dd, 1H), 7,63 (d,	1H)	a 8,54 (d, 1H)	•
F. 5	3H-NMR (delta-CDCls):	0,96	(d, 6H), 1,30	(s ,	3H) , 1,62
	(s, 3H), 2,15 (dt, 1H),	2,70	(d, 2H), 3,54	(d	, 1H ) ,
	3,93 (d, 1H) , 6,90 (d,	1H) ,	7,22 - 7,30 (m	9 t	H) , 7,53
	(dd, 1H), 7,63 (d, 1H)	a 8,5	4 (d, 1H) .
G . 5	XH-NMR (delta-CDCls):	1 , 31	(s, 3H), 1,63	( S ,	3H), 3,55
	(d, 1H), 3,98 (d, 1H),	4,83	(s, 2H), 6,92	(d,	1H ) , 7,35
	- 7,45 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H)	a 8,57
	(d, 1H).
I . 5	:LH-NMR ( de 1 ta-CDC 1 a ) :	1 , 29	(s, 3H), 1,59	(s ,	3H), 2,21
	(s, 3H), 2,60 (s, 3H),	3,50	(d, 1H), 3,89	(d,	1H), 6,74
	(s, 1H), 7,04 (dd, 1H),	7,10	(d, 1H), 7,	18	(s, 1H) a
	8,50 (d, 1H).

A.5' Príprava (-)-(3S,4S)*-4-(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2Hoxireno/c//l/benzopyrán-6-yl)-2-metylpyridínu

A .5'.a 3-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-metylpyridín-4yl)-2H-l-benzopyrán-4-yl-ester /1R-/I~alfa-(3R,4S),

4-beta/- a /lR-/l-alfa-(3S,4R)-4-beta/-alfa-metoxybenzénoctovej kyseliny

K roztoku produktu podľa príkladu A.4. (9,80 g), kyseliny (-)-(R)-alfa-metoxyfenyloctovej (5,65 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,45 g) v be zvodom CHzCl2 (330 ml) sa pridá N, N-d i cyklohexylkarbodiimid (6,81 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ,90 minút. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surová zmes diastereoizomérov, ktorá sa čistí chromatografiou (silikagél, 5% acetón v CH2CI2). Získa sa menej polárny produkt (A), ktorý sa prekryštalizuj e zo zmesi acetónu a pentánu, pričom sa získa lR-/l-alfa-(3R,4S),4-beta/izomér zlúčeniny uvedenej v názve, teplota topenia 137 až 138 °C , /alfa/²⁰ = -75,4 °

Ľ>

(c = 0,955, C - H s. OH), a . ďalej viac polárny produkt (B), /1R/l-alfa-(3S,4R),4-beta/izomér zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja, /alfa/²⁰ = -22 ° (c = 0,975, C2H5OH).

r>

A.5'.b (-)(3S,4S)-4-(la,7b-d ihydro-2,2-dimety1-2H-oxi reno/c//l/benzopyrán-6-yl)-2-mety1pyridín

Roztok /1 R-/1-alfa-(3S,4S),4-beta/izoméru produktu podľa stupňa (A,5'.a) (3,16 g) v dioxáne (75 ml) sa pri teplote 20 °C zmieša s vodným NaOH (45 ml, 0,58 M) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 10 minút. Dioxán sa odparí pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridá voda (100 ml) a extrahuje sa CHzClz (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (Na^SO-i), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou na kolóne (silikagél, 5% Cp.HsOH v CH2CI2). Získa sa zlúčenina uvedená v názve v čistej alebo v podstate čistej enantiomérnej forme-ako bezfarebný olej, /alfa/²⁰ = -72 ⁰ (c = 1,125, C^HsOH).

D

A.6'. Príprava (+ )-(3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-di mety 16-(2-metylpyridíη-4-yl)-2H-l-benzopyrán-3-olu

Roztok produktu podl’a vynálezu A.5' (0,64 g) sa zmieša s nasýteným roztokom NHs v C;:HsOH (15 ml) a zmes sa zohrieva v autokláve na teplotu 80 ‘-‘C počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, 5% CzHsOH v CH.-.-.C1.-) a vznikne zlúčenina uvedená v názve vo forme peny:

/alfa/³⁰ = +100 ° (c = 1,00, CnHsOH).

Analogicky sa z východiskových zlúčenín uvedených v nasledujúcej tabuľke pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých je H, R_s je hydroxyskúpi na, R₆ a Rv sú obe metylové skupiny a Ri, R- a Re majú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke. Všetky zlúčeniny sú vo forme trans-racemátu a s výnimkou pre produkt podľa príkladu B6 sú vo forme oleja.

príklad	Ri	Rc	R e.	východisková zlúčenina podľa príkladu
A6	CH 3	H	H	A5
B 6	C::He.	H	H	B5
C6	CHs	CH 3	H	C5
E6	n-CsH?	H	H	E5
F6	í ~C< H'P	H	H	F5
H6	CH3OCH2	CH3	H	H5
16	CH 3	H	CH 3	15

Fyzikálne údaje

A.6. XH-NMR (de1tae-DMS0):	1,12 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,06
(široký, 2H), 2,50 (s,	3H ) ,	3,23 (d d , 1H ) ,	3,59 (d , 1H ) ,
5,47 (d, 1H), 6,81 (d,	1H) ,	7,43 (d d, 1H)	, 7,51 (s , 1H )
7,55 (dd, 1H) , 7,99 (m.	, 1H)	a 8,44 (d, 1H)

B. 6. teplota topenia = 140 až 141 ^C’C .

C. 6 . '·’ H-NMR (delta-CDCls) : 1,27 (s, 3H) , 1,54 f s , 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2 - 2,5 (široký s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,41

(d , 1H) , 3,71	(d,	1H) ,	6,85	(d	, 1H), 6.99	(d, 1H),	7,10
(dd, 1H), 7,31	(dd	, 1H)	a 8,	31	(d, 1H) .
XH-NMR (delta-	CDC1	a) :	1 ,00	(t ,	3H), 1,27	(s, 3H),	1 ,55
(s, 3H) , 1,80	(s ,	2H) ,	2,0-	n	4 (široký s	, 3H), 2,	80
(t, 2H), 3,41	(d,	1H) ,	3,74	(d	, 1H) , 6,89	(d , 1H) ,	7,25-
7,36 (m , 2H ) ,	7,47	(d d ,	1H) ,	7 ,	7 0 ( d , 1H)	a 8,51 (d	, 1H) .

F.6. ^aH-NMR (de1ta-DMSO): 0,90 (d, 6H), 1,13 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,0 - 2,2 (široký s, 2H), 2,09 (dt, 1H), 2,65

(d,	2H), 3,24	(dd	, 1H ) ,	3,63 (d ,	1H	) , 5,45	(široký d,
1H)	, -6,84 (d,	1H) ,	7,48	(m, 2H), 7,5	8	(dd, 1H)	, 8,00
(d ,	1H) a 8,46	(d,	1H) .
1.6. :| H-	NMR (delta-	CDC1	3) : 1	,2.4 (s, 3H),	1	,53 (S ,	3H), 2,1 -
2,4	(široký s,	3H )	, 2,20	(s , 3H) , 2,	60	(s, 3H)	, 3,38 (d,
1H)	, 3,67 (d,	1H) ,	6,73	(s , 1H) , 7 ,	05	(d, 1H)	, 7,10
(s ,	1H), 7,21	(s ,	1H) a	8,49 (d, 1H)

Benzopyrány a dihydrobenzopyrány, ako sú definované v odstavci 1 vyššie, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú tu definované, a ich N-oxidy, a fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín, ako i farmaceutický prijateľné soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týcho benzopyránov/d ihydrobenzopyránov/Noxidov/esterov (ďalej tu budú označované ako zlúčeniny podľa vynálezu) sa môžu použiť ako liečivá.

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú účinok relaxantu hladkého svalstva a účinok otvárania draslíkových kanálikov v plazmatických membránach, ako sa preukázalo ich vplyvom pri koncentráciách 1 až 500 mM na tenziu a vymývanie Rb· z rôznych preparátov hladkého svalstva, a to metódou alebo analogicky podľa metód popísaných v Quast, Brit. J. Pharmac. , 91 , 569 až 578 (1978). Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu charakterizovať ako činidlá otvárajúce K kanáliky.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto používajú na liečenie stavov alebo porúch, pre liečenie ktorých sa indikujú činidlá otvárajúce K· kanáliky. Terapeutická použi teľnosť, ako činidiel otvárajúcich K* kanáliky, sa môže ďalej preukázať pri štandardných farmakologických testoch, napríklad kardiovaskulárnym účinkom, in vitro alebo in vivo. Vplyv na krvný tlak sa môže demonštrovať u anestetizovaných normotenzných potkanov s drenážou a následnou intraduodenálnou aplikáciou 1 hodinu po zavedení drenáže. Anti - ischematický účinok sa môže preukázať postupom podľa metód popísaných v práci Hof. a j., Circ. Res . , 6 2 , 679 (1988). Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú hypotenzívny účinok podľa predtým popísanej testovacej metódy pri prahových dávkach od asi 0,03. do asi 1,0 mg/kg intraduodenálne a antiischemický účinok podľa posledne uvedenej metódy v dávkach od asi 0,001 do asi 0,03 mg/kg intravenózne.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné napríklad ako relaxanty hladného svalstva, najmä ako vazodilatačné činidlá, napríklad na liečenie hypertenzie alebo chronických srdečných nedostatočností. Ďalej sa používajú ako anti-i schém ické a anti-vazospastické činidlá, napríklad na liečenie porúch zásobovania krvou, napríklad do srdca, svalstva alebo mozgu. Môžu sa tiež napríklad použiť na liečenie angíny pectoris, ischemie myokardu alebo infarktu myokardu, ako činidlá proti fibrilácii, na liečenie porúch periférnou cirkuláciou, napríklad prerušované krívanie, Raynaudovej choroby alebo cievnych vredov, ako i na liečenie, vrátane profylaxie, mozgovej ischémie, stareckej demencie, mŕtvice, subarachnoidálneho krvácania a iných príbuzných alebo následných ochorení alebo porúch.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej indikujú na použitie ako antispastické činidlá gastrointenstinálneho traktu, maternice alebo močového traktu, napríklad na liečenie duodenálnych alebo peptických vredov, podráždeného hrubého čreva, zápalu d iverti ku 1 ον, nebezpečia spontánneho potratu po predčasnej práci a neschopnosti udržať moč.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej indikujú ako činidlá podporujúce rast vlasov, napríklad liečenie straty vlasov pri. stárnutí, napríklad plešatosť mužov alebo holohlavosť alebo ochorenie spojené so stratou vlasov, napríklad po infekcii alebo poruche imunitného systému.

Vhodné dávky na takéto použitie sú samozrejme rôzne, napríklad závisia na príslušných stavoch, ktoré sa majú liečiť, na type zlúčeniny podľa vynálezu, spôsobu podania a na požadovanom účinku. Všeobecne však vhodnou dávkou pre orálne podávania napríklad pri antihypertenznom použití je množstvo od asi 0,03 do asi 2,0 mg/kg a pri ant i - i schemickom použití od asi 0,015 do asi 0,3 mg/kg. Pre väčšie cicavce, napríklad ľudí, sa podáva orálne denná dávka od asi 2 do asi 150 mg pri antihypertenzné použitie, alebo od asi 1 do asi 20 mg na anti-ischemické použitie, pričom sa táto dávka podáva raz alebo v rozdelených dávkach dvakrát denne. Orálne dávkové formy na vyššie uvedené indikácie tak s výhodou obsahujú od asi 0,5 alebo 1,0 do asi 20 alebo 150 mg zlúčeniny podľa vynálezu spolu s vhodným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom .

Pri použití ako činidiel stimulujúcich rast vlasov sa zlúčeniny podľa vynálezu aplikujú topicky, napríklad na báze vhodného krému, gélu alebo emulzie, alebo podobným spôsobom známym v danom obore.

V súvislosti s predloženým vynálezom sa teraz vynašlo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú bronchod i latačný účinok a znižujú alebo rušia hyperakti v i tu dýchacích ciest. Tieto aktivity sa môžu demonštrovať vo farmaceutických modeloch in vivo a in vitro, napríklad nasledovne:

Test 1. Bronchodilatačný účinok.

1.1 Test na morčatách.

Morčatá (Dunkin-Hart1ey, samce, 400 až 600 g) sa anastetizujú fenobarbitalom (100 mk/kg intraperitoneálne) a pentobarbitalom (30 mk/kg intraperitoneálne) a paralyzujú sa gallaminom (8 mg/kg intramuskulárne) a nechajú sa vdychovať zmesi vzduchu a kyslíka (45:55, obj./obj.). Zvieratá dýchajú pomocou tracheálnej trubice (10 ml/kg, 1 Hz). Krvný tlak a srdcový tep sa snímajú z krčnej tepny. Dýchanie sa monitoruje prietokovým prevodníkom. Pri meraní prietoku sa súčasné zmeny tlaku v thoraxe monitorujú priamo cez intrathorakálny trokár, ktorý umožňuje ukázať diferencie tlaku vzhľadom k priedušnici. Z tejto informácie sa vypočítava rezistencia a kompliancia každého vdychu.

Intravenóznou infúziou bombesinu (100 ng/kg/h) sa indukuje trvalá bronchospazma. Kapacita testovanej látky zvrátiť odpoveď pri jej aplikácii intratracheálnym spôsobom slúži ako merítko účinnosti pri revertovaní vyvolanej bronchospazmy. Odpoveď bronchodilátora sa berie ako percentuálne zníženie maximálnej reakcie na bombesin merané v pravidelných intervaloch.

Pri vyššie popísanom testovacom modeli zlúčeniny podľa vynálezu ruší bronchospazmu pri použití dávok od asi 0,001 do asi 1,0 mg/kg.

1.2 Test na opiciach Rhesus

Opice Rhesus (samce a samičky, s telesnou hmotnosťou 6,8 až 11,8 kg), ktoré sú známe normálnou reakciou na metacholín (MeCH), sa anestetizujú (najprv ketaminom 20 mg/kq intramuskulárne, potom na udržanie thiopentalom 8 mg/kg/h intravenózne). Do trachey sa im potom zavedie pediatrická endotracheálna trubica (5,0 cm) opatrená manžetou (xylokaín, topická aplikácia pri epiglote) a meria sa základná pľúcna rezistencia.

Po týchto krokoch sa na hrane aplikujú 2 ml xylokaínu (1% hmot./obj. roztok) pediatrickým fibroptickým bronchoskopom. Po 10 minútach sa znovu zmeria pľúcna rezistencia. Xylokaín nemá žiadny účinok na základnú rezistenciu. Potom sa rovnakým spôsobom, ako sa vykonala aplikácia xylokaínu, podáva testovaná zlúčenina vo forme suspenzie v laktosovom nosiči (1 mg/ml, dodáva sa 1 ml objemu) naraz v 30 minútových intervaloch. V časovom bode 15 minút sa na vyvolanie odozvy aplikuje jedna dávka MeCH (0,6 až 2,5 mg/ml roztoku, ktorá je vypočítaná pre približne 50. až 100 % zmenu od základu) a z reakcie po aplikácii nosiča sa vypočítava percento inhibície.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné ako bronchodilátory závislé na dávke, vo vyššie popísanom teste sú účinné v dávkach od asi 10 ng/kg do asi 10 pg/kg.

Test 2. Potláčanie hyperakti v i ty dýchacích ciest.

2.1 Hyperaktivi ta indukovaná PAF

Morčatá sa pripravia na monitorovanie pľúcnych funkcií postupom popísaným vyššie v teste 1.1. Intravenózna injekcia histamínu (1,8 až 3,2 ng/kg) vyvolá citlivosť dýchacích ciest na spasmogén. Po infúzii PAF (doštičky aktivujú faktor) počas hodiny (celková dávka 600 ng/kg) sa opakovaná injekcia histamínu prejaví vývojom hyperaktivity dýchacích ciest, ktorá sa môže vhodne vyjadriť ako zdvojený rozdiel medzi amplitúdou reakcie pred a po vystavení PAF.:

Po aplikácii zlúčenín podl'a vynálezu intratracheálne po podaní PAF v dávkach od asi 0,1 do asi 100 pg/kg sa pozorujeI t obrat hyperakti v i ty dýchacích ciest.i

I i,

2.2 Hyperakti vi ta indukovaná imúnnym komplexom.

i Morčatá sa pripravia na monitorovanie pľúcnych funkcií;

i postupom popísaným vyššie v teste 1.1. Alergická reakcia sai iniciuje intravenóznou injekciou do dopredu pripraveného imúnneho komplexu (pripraví sa pridaním 30 pg hovädzieho gama-i globulínu v 0,05 ml soľného roztoku k 0,05 ml morčacieho ant i -!

hovädzieho gama-globulínového anti-séra) v pravidlených (10 minútových) intervaloch počas 30 minút. Intravenózne injekcie histamínu (1,0 až 3,2 pg/kg v 10 minútových intervaloch) sa použijú na definovanie citlivosti dýchacích ciest pred a po poslednej expozícii imunného komplexu. Hyperakti v i ta dýchacích ciest sa vyjadrí alo párová diferencia pre maximálnu hodnotu rezistencie pľúc v odpovedi na histamín pred a po opakovanej injekcii imunného komplexu. Testované zlúčeniny sa aplikujú intratracheálne.

Vyvolaná hyperaktivita dýchacích ciest sa s igni f ikantne zníži pri vyššie uvedenej testovacej metóde, ak sa podajú vopred zlúčeniny podľa vynálezu v dávkach od asi 10 ng/kg do asi 10,0 pg/kg.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné najmä ako bronchodilatačné činidlá a ako činidlá na liečenie hyperakti v i ty dýchacích ciest, napríklad ako činidlá pre symptomatické, ako i profylaktické ošetrenie obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, najmä astmy. Ako bronchodilatačné činidlá sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť najmä pri záchrannej terapii, na liečenie pľúcnej konstrikcie, napríklad pri astme. Naviac sa môže kontinuálna aplikácia zlúčenín podľa vynálezu použiť na kontrolu, obmedzenie alebo obrat hyperaktivity dýchacích ciest alebo na včasnú ochranu proti recidíve bronchokonstrikčného ataku následkom obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, najmä astmy. Výrazy liečenie, ako sú použité v popise a v patentových nárokoch vo vzťahu ku'použitiu zlúčenín podľa vynálezu na liečenie obštruktívnych alebo zápalových dýchacích chorôb , najmä astmy, je treba chápať tak, že zahrňujú ako profylaktickú tak symptomatickú (t.j. bronchodilatačnú) terapiu, pokiaľ to ovšem nie je uvedené inak.

Podľa toho, čo je uvedené vyššie, sa predložený vynález týka tiež:

4. Spôsobu liečenia akejkoľvek choroby alebo stavu tu špe- cifikovaného, najmä

4.a spôsobu liečenia obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, vrátane

4.a.l spôsobu symptomatického liečenia zápalových alebo obštruktívnych chorôb dýchacích ciest, napríklad ovplyvňovanie bronchodilatácie, alebo

4. a.2 spôsobu profylaktického ošetrenia zápalových alebo ob- štruktívnych chorôb dýchacích ciest, napríklad na liečečenie hyperakti v i ty dýchacích ciest u subjektov, ktoré toto ošetrenie potrebujú, pričom spôsob spočíva v podávaní, účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu týmto subjektom, alebo alternatívne:

5. zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad pre použitie na ošetrenie akejkoľvek choroby alebo stavu, ako boli špecifikované vyššie, najmä na použitie na liečenie obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, napríklad ako bolo uvedené vyššie v odstavcoch 4.a.l, 4. .a.2, alebo

6.. farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu alebo použitia zlúčeniny podľa vynálezu na prípravu farmaceutického prostriedku využiteľného na ošetrovanie ochorení alebo stavov, ako tu boli špeicifi- kované, najmä na použitie podľa odstávca 5 vyššie. j, i t f Zápalové a obštruktívne choroby, na ktorých sa dá apli- | ,ŕ kovať predložený vynález, zahrňujú astmu akéhokoľvek typuj alebo pôvodu, vrátane ako astmy vnútornej, tak najmä astmy1 vyvolanej z vonkajšku. Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú použiť na liečenie alergickej astmy buď atopickej (tzn. spôsobenej;

IgE) alebo neatopickej, ako i napríklad prieduškovej astmy, astmy vyvolanej telesnou námahou, astmy vyvolanej povolaním, astmy nasledujúcej po bakteriálnej infekcii a ostatných druhov nealergickej astmy. Liečenie astmy môže tiež zahrňovať liečenie subjektov, napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov veku, ktoré vykazujú sípavé symptóny, najmä v noci, a diagnozovaných alebo diagnozovateľných ako sípavý kojenec, čo je typická kategória pacientov väčšiny lekárskych zariadení, a ktorá je teraz správnejšie nazývaná ako počiatočná alebo ranná fáza astmy.

(Na zjednodušenie je tento stav nazývaný ako syndrón sípav é h o k o j e n c a ) .

Profylatická účinnosť v liečení astmy je doložená zníženým počtom alebo vážnosťou symptomatického záchvatu, napríklad akútneho alebo bronchokonstrikčného záchvatu.

Ďalej sa môže doložiť znížením požiadaviek na ďalšiu symptomatickú terapiu, t.j. na terapiu, ktorá je používaná alebo sa zamýšľa používať na obmedzenie alebo prerušenie symptomatického záchvatu, ktorý už nastal, napríklad protizá- palová (napríklad kortikosteroidy) alebo bronchodilatačná (napríklad betaz-adrenergná) terapia.

Profylaktický úžitok u astmy je zreteľný najmä u osôb so sklonom k ranným záchvatom. Ranné záchvaty sa rozpoznávajú ako astmatické syndrómy, bežné pre podstatné percento, astmati kov a ktoré sú charakteristické astmatickým záchvatom, napríklad medzi 4. a 6. hodinou rannou, to je v čase, ktorý je v podstate vzdialený od akejkoľvek predchádzajúcej terapie symptomatickej astmy.

Zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na ktoré je predložený vynález možné aplikovať, zahrňuje tiež pneumoconiosis (zápalové ochorenie pľúc, obvykle z povolania, často sprevádzané obštrukciou dýchacích ciest, buď chronické alebo akútne a vyvolané opakovanou inhaláciou prachov) akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad ochorenia ako sú aluminóza, antrakóza, azbestóza, chalikóza, ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a najmä byssinóza.

Ďalšie zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest a stavov, na ktoré je predložený vynález možné aplikovať, zahrňuje respiračný tiesňový syndróm u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné pľúcne alebo dýchacie choroby (COPD alebo COAD) a bronchitídu , ako i ezacerbáciu hyperaktivity dýchacích ciest, ktorá nasleduje po inej liečebnej terapii, najmä iné inhalačné terapie, napríklad terapiu beta-agonistovým bronchodilátorom, vrátane použitia zlúčenín podľa vynálezu ako bronchodilátor na liečenie chronických alebo akútnych obštrukcií dýchacích ciest, ako i dýchavičnosti spojené s ktoroukoľvek touto chorobou alebo stavom.

Na použitie na liečenie zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu aplikovať bežným spôsobom, najmä enterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsulí, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. S výhodou sa však aplikujú pulmonálne, napríklad inhaláciou príslušnými rozprašovačmi, inhalátormi alebo podobnými zariadeniami známymi zo stavu techniky.

Dávky použité na liečenie zápalových a obštrukčných chorôb dýchacích ciest sa samozrejme môžu meniť v závislosti napríklad od príslušného stavu, ktorý má byť liečený, na konkrétne použitej zlúčenine podľa vynálezu, na spôsobe aplikácie a na požadovanom efekte.

Obvykle sa však na pulmonálnu aplikáciu u väčšiny cicavcov, napríklad ľudí, vhodná denná dávka aplikovaná do pľúc pohybuje rádovo od asi 0,1 pg do asi 100 pg, najmä od asi 1,0 pg do asi 50,0 pg, pričom táto dávka sa vhodne aplikuje z inhalačného zariadenia jeden alebo dvakrát až štyrikrát denne v sérií 1 až 4 nádychov pri každej aplikácii.

Pri orálnej aplikácii je vhodná denná dávka všeobecne rádovo od asi 0,1 do asi 30 pg/kg. Vhodná orálna denná dávka pre väčšie cicavce, napríklad ľudí, sa tak pohybuje rádovo od asi 7 pg do asi 2,1 mg podaná v jednej dávke, v rozdelených dávkach dvakrát až štyrikrát denne alebo vo forme postupne uvoľňovaného lieku. Orálne jednotkové dávkové formy na takéto použitie tak obsahujú vhodne od asi 1,75 pg do asi 2,1 mg zlúčeniny podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

V tejto súvislosti je najmä potrebné poznamenať, že zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne účinné ako bronchodilátory alebo ako činidlá na liečenie hyperakti v i ty dýchacích ciest, a to v dávkach, najmä v dávkach na inhaláciu, pri ktorých kardiovaskulárne účinky, ktoré sú nežiadúce vo vzťahu k tejto terapii, napríklad hypotenzívny efekt alebo tachykardia, nie sú signifikantné alebo sú v prijateľných medziach vo vzťahu k praktikovanej terapii.

Podľa toho, čo je uvedené vyššie, sa predložený vynález tiež týka:

7. Farmaceutického prostriedku, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Tieto prostriedky sa môžu pripravovať bežným spôsobom, napríklad na pulmonálnu aplikáciu zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu v jemne dispergovanej forme napríklad s jemne práškovanou laktózou ako nosičom alebo riedidlom, pričom sa získa prášok vhodný na inhaláciu.

i

Ako je už uvedené vyššie, požiadavky ma terapeutické dávky pri praktickom uplatňovaní predloženého vynálezu súJ rôzne a závislé na rade faktorov. Dávky pre konkrétne zlúčení-.· ny podl’a vynálezu sú tiež závislé na ich relatívnej účinnosti.[ j Pre výhodnú zlúčeninu podlá vynálezu, menovite pre produktí ľ podl’a príkladu 1 v čistej alebo v podstate čistej (3S,4R)!

enantiomérnej forme, sa pri teste podľa postupu 1.1 nachádza<

i

IDso 0,02 mg/kg, i.t. Pri rovnakom teste sa pre známy inhalač-i ný bronchod i 1 átor - salbutamol - /al f a^:i -//(1 ,1-d i mety 1 ety 1 j -i amino/-metyl/-4-hydrozy-l,3-benzénmetanol/ nachádza hodnota

IDso 0,001 mg/kg. Príslušné dávky zlúčeniny podľa príkladu 1 pri inhalačnej aplikácii, napríklad pre bronchodilatačný účinok pri liečení astmy, sú tak približne dvadsaťnásobkom bežne používaného salbutamolu.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYt ί

1 ,3-butad i eny lovú skupinu alebo znamenajú skupinu vseo-r, becného vzorca -(CHzJn- alebo -(CH-)», k

Uí t

í í kde n je celé číslo od 3 do 5 vrátane a m je 1 alebo 2,·

R< je atóm vodíka a Rs je hydroxyskupina v trans polohe vzhľadom k R;< .. aleboí

R^ a Rs spolu znamenajú ďalšiu väzbu, ako je naznačené bodko-;

vaňou čiarou, ;

ľ « R G a R-z sú nezávisle na sebe alkylová skupina s 1 až 5 atómami u h 1 í k a , a

Ro je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.

1. 2,2-dialkyl-6-(pyri d íη-4-y1)-2H-1-benzopyrány alebo| ŕ

trans-2,2-dialky1-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(pyridíη-4-y1)-2H-1-| benzopyrány, v ktorých všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až<

2,2-dialkyl-4-amino-6-(pyridín-4-yl)-2H-l-benzopyránu alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-d ihydro-3-hydroxy-4-amino-6(pyridín-4-yl)-2H-l-benzopyránu, v ktorom alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka a v ktorom pyridín-4-y1-skupina je substituovaná v polohe 2 a/alebo 3 jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti ii) na prípravu benzopyrán-N-oxidov alebo fyziologicky hydrolyzovateľnýcli a fyziologicky prijateľných esterov vyššie uvedených benzopyránov alebo benzopyrán-N-oxidov sa esterifikuje benzopyrán alebo benzopyrán-N-oxid, ako sú definované vyššie, ktoré majú voľnú hydroxyskupinu alebo hydroxylovú časť, čím sa zavedie príslušná esterová skupina a/alebo sa oxiduje benzopyrán alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester, ako je definovaný vyššie, a získaný benzopyrán, benzopyrán-N-oxid alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester t sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme soli s kyselinou alebo vo forme kvartérnej amóniovej soli.

3 jedným alebo dvomi substituentmi vybraným i zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a alkoxyalkylovú skupinu a 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti,so soľou karboxamidovej skupiny s alkalickým kovom, alebo i~) sa acyluje a, v prípade potreby, alkyluje aminoskupina

3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú popísané v ná- roku 1 , v ktorých

Rx> je atóm vodíka, Rs je hydroxyskupina v polohe trans vzhľadom k Ra, Rc a R·? sú obe metylové skupiny a

A) Ra je skupina vzorca

Ά¹) R j je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izobutylová skupina, hydroxymeťylová skupina alebo metoxymetylová skupina a

R:·. a Re sú atómy vodíka, alebo Ri a Re< sú atómy vodíka a R; je metylová skupina, alebo Ά⁵) Ri a Re sú metylové skupiny a R- je atóm vodíka, alebo B) R < je skupina vzorca

B¹ ) R.v je metylová skupina, etylová skupina , i z obutýlová skúp i na skupina a R;; a Re sú atómy vodíka , alebo B^Ľ) Rj a R o sú atómy vodíka a R r; je metylová skupina, alebo B³) R :i a Re sú metylové skupiny a R- je atóm vodíka, alebo C) R 3 je skupina · vzorca

skupina, n-propylová alebo metoxymetylová alebo

R u. Rä je metylová skupina a Ra sú atómy vodíka, alebo í v ktorých Ri je metylová skupina a Ra je atóm vodíka alebo Rí je atóm vodíka a r₂ je metylová skupina,

R e. a R > sú m e t y 1 o v é skupiny,

Re je atóm vodíka,

R-i a R s spolu znamenajú ďalšiu väzbu a

Rs je skupina vzorca alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov alebo soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.

4-y1)-2H-oxireno/c//1/benzopyrán,v ktorom alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka a v ktorom pyri d íη-4-y1-skúp i na je substituovaná v polohe 2 a/alebo

4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú popísané v nároku 1, v ktorých R_:> , Rr> a R? sú vždy metylová ^skupina, R=, R-=> a Re sú vždy atóm vodíka, R~. je hydroxy skúp i na v polohe trans vzhľadom k R_:< a Rs je skupina vzorca alebo ich N-oxidy alebo soli s kyselinami týchto zlúčenín alebo N-oxidov.

5 . Trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(pyridín-4y1)-2H-1-benzopyrány,v ktorých všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, N-oxidy, estery alebo soli, ako.sú definované v nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované v nároku 2, v ktorých R-» je atóm vodíka a R_s je hydroxyskupina v polohe trans vzhľadom k Rs a Ri, Rz, Rs, Rc

R-z a Rf< majú významy uvedené v nároku 2, alebo ich N-oxidy, estery alebo soli, ako sú definované v nároku 2, v (3S, 4R)-enantiomérnej forme.

5 ató- mov uhlíka, pričom tieto zlúčeniny majú karboxamidovú skupinu v polohe 4 a skupina pyridín-4-yl je substituovaná, í

v polohe 2 a/alebo 3 jedným alebo dvomi substituentmi vybraný-i mi zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i v alkylovej časti, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo solí s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto benzopyránov, Noxidov alebo esterov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R.i. a R? sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej i alkylovej časti, pričom aspoň jeden zo substituentov Ri a Rz je iný ako atóm vodíka, ľ

K

F,

L;

R_;j je skupina všeobecného vzorca -N ( R» )-CORa <->, kde Rs· je atóm vodíka a R:, o je pyridyl alebo Rs a Rio spolu tvoriaí z wf·

6. Zlúčeniny podľa nároku 4 v (3S,4R)-enantiomérnej forme.

7. Spôsob prípravy benzopyránov, N-oxidov, esterov alebo solí, ako sú definované v nároku 1,vyznačený tým, že

i) na prípravu vyššie uvedených benzopyránov »

i’) sa nechá reagovať 1 a,7b-dihydro-2,2-dialky1-6-(pyri d ín-

8. Benzopyrány, N-oxidy, estery alebo farmaceutický prijateľné soli, ako sú definované v nároku 1, na použitie ako liečiva.

9. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje benzopyrán, N-oxid, ester alebo farmaceutický prijateľnú soľ, ako sú definované v nároku 1, spolu s farmaceuti ticky prijateľným riedidlom alebo nosičom.

10. Spôsob liečenia obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest u subjektov, ktoré potrebujú toto ošetrenie, vyznačený t ý m , že sa týmto subjektom podáva účinné množstvo benzopyránu, N-oxidu, esteru alebo farmaceutický prijateľnej soli, ako sú definované v nároku 1.