SK83399A3 - Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase - Google Patents

Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase Download PDF

Info

Publication number
SK83399A3
SK83399A3 SK833-99A SK83399A SK83399A3 SK 83399 A3 SK83399 A3 SK 83399A3 SK 83399 A SK83399 A SK 83399A SK 83399 A3 SK83399 A3 SK 83399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
nitromethyl
sulfonyl
dimethyl
formula
Prior art date
Application number
SK833-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282820B6 (sk
Inventor
Francois Collonges
Herve Dumas
Claude Lardy
Philippe Durbin
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK83399A3 publication Critical patent/SK83399A3/sk
Publication of SK282820B6 publication Critical patent/SK282820B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátu nitrometyltiobenzénu ako inhibítoru aldosreduktázy, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky (Oxamido- a ureidofenylsulfonyl)nitrometány sú opísané v európskom patentovom spise číslo 469889.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát nitrometyltiobenzénu všeobecného vzorca I ·* >
x
x I S(O)n-CX o N* x
o (I) kde znamená
P skupinu i) -(C0-NH)in-S02-R, skupinu ii)
T4 v
-CO-(A-CO)u-NH x I S(O)n-C
X p N*
X o
alebo skupinu iii)
kde znamená
R skupinu fenylovú, benzylovú, difenylmetylovú, naftylovú, cykloalkylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a skupinu styrylovú, pričom sú tieto skupiny prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a prípadne sú konjugované s jedným alebo s dvoma fenylovými kruhmi, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
Z atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylovú skupinu,
X atóm vodíka alebo halogénu, m 0 alebo 1, n 0, 1 alebo 2, ί n
Tx a T na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, u 0 alebo 1
A alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca
-<CH2)y
(CH2)ykde znamená y celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4, pričom pokiaľ znamená P skupinu ii), môže A znamenať tiež väzbu jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
Výraz alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka znamená lineárnu alebo rozvetvenú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, Podobne výrazom alkoxyskupina sa rozumie alkyl-O- , kde má alkyl hore uvedený význam.
Aromatická heterocyklická skupina s 3 až 5 atómami uhlíka obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka; ako výhodné také skupiny sa uvádzajú skupina furánová, tiofénová, pyrolová, oxazolová, tiazolová, imidazolová, pyrazolová, izoxazolová, izotiazolová, pyridínová, pyridazínová, pyrimidínová a pyrazínová, pridínová a tiofénová.
Výrazom halogén sa rozumie atóm fluóru, brómu, chlóru alebo jódu.
Ako príklady cykloalkylovej skupiny sa uvádzajú skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Podlá vynálezu znamená cykloalkylalkylová skupina alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou.
Výrazom alkylénová skupina sa rozumie lineárna alebo rozvetvená dvojmocná uhlovodíková skupina s nasýteným reťazcom, ako je napríklad skupina -CH2-, -CH2-CH2~CH2- alebo skupina -CH2~CH(CH3)-CH2“.
Skupina všeobecného vzorca
zodpovedá skupinám nasledujúcich všeobecných vzorcov
kde znamená y 0, 1, 2, 3 alebo 4.
V prípade, keď P znamená skupinu ii) všeobecného vzorca
X I S(O)n-C“
X p N* o znamená A väzbu, alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca qcH2)y
kde znamená y celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4.
V prípade, keď naproti tomu P znamená skupinu
-(CO-NH)m-SO2-R alebo skupinu iii) všeobecného vzorca
znamená A alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca
kde znamená y celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4.
Možné tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I sú integrálnou časťou vynálezu.
Adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm vodíka ani alebo 2, tvoria tiež integrálnu súčasť vynálezu. Príkladne sa uvádzajú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, ako sú soli sodné, draselné, vápenaté alebo horečnaté, hlinitá sol, amóniová sol alebo sol organickej zásady majúce farmaceutický vhodný katión.
Ako prvá skupina výhodných zlúčenín sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
P skupinu -(CO-NH)m-S02-R,
R skupinu fenylovú, difenylmetylovú, naftylovú a styrylovú, pričom sú tieto skupiny prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a prípadne sú konjugované s jedným alebo s dvoma fenylovými kruhmi, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
Z, X, m a n majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Ako druhá skupina výhodných zlúčenín sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovú; skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; skupinu benzylovú; skupinu benzylovú substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, ktoré sú
Ί rovnaké alebo rôzne; cykloalkylová skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; skupinu styrylovú; tienylovú; pyridylovú;
naftylovú; dibenzofurylovú; alebo difenylmetylovú;
Z atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylovú skupinu, a X, m a n majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Z tejto druhej skupiny výhodných zlúčenín sú osobitne výhodné zlúčeniny, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovú; skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; skupinu benzylovú; skupinu benzylovú substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; metylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; skupinu styrylovú; tienylovú; pyridylovú; naftylowú; dibenzofurylovú; difenylmetylovú alebo 2,2,2trifluóretylovú;
Z atóm fluóru, chlóru, brómu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu , acetamidoskupinu, metylsulfonylovú skupinu a fenylovú skupinu,
X atóm vodíka alebo chlóru, m a n majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Ako tretia skupina vhodných zlúčenín sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovú; substituovanú skupinu fenylovou jednou alebo s niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; metylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; skupinu styrylovú; tienylovú; pyridylovú; naftylovú; dibenzofurylovú; difenylmetylovú alebo 2,2,2-trifluóretylovú,
Z atóm fluóru, chlóru, brómu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, acetamidoskupinu, metylsulfonylovú skupinu a fenylovú skupinu,
X atóm vodíka alebo chlóru, m a n majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Ako štvrtá skupina vhodných zlúčenín sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená skupinu všeobecného vzorca
X
I S(O)n-CX
kde znamená
A väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,
Ί p u, n, X, T a T majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Ako piata skupina vhodných zlúčenín sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená * Λ skupinu všeobecného vzorca
X
I
S(O)n~CX
kde znamená
A skupinu všeobecného vzorca
ÍCHJy n, X, y, T1 a T2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Osobitne výhodné sú nasledujúce zlúčeniny:
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ]benzénsulfónamid,
3.4- dif luór-N-[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid,
3-bróm-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl J fenyl ]benzénsulf ónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ] fenyl ] -2- (trif luórmetyl) benzénsulf ónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl ]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl] fenyl ]-3-fluórbenzénsulfónamid,
N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ] fenyl ] fenylmetánsulfónamid,
2,3-dif luór-N-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ]benzénsulfónamid,
3.5- dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] f enyl ]benzénsulfónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ] -2-f luórbenzénsulfónamid, a nasledujúce zlúčeniny:
N,N' -bis [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] -1,5penténdiamid,
N,N' -bis [ 4- [ (nitrometyl) sulf onyl ]f enyl ] -1,8-oktándiamid,
N,N ’ -bis [ 4- [ (nitrometyl) sulfonyl J fenylJ -1,5-pentándiamid,
N,N' -bis [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitroinetyl)sulf onyl ] f enyl ] etándiamid,
N, N' -bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]močovina, N, N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometylj sulfonyl]fenyl] -1,4-butándiamid,
N, N' -bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,3-propándiamid,
N, N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,3-benzéndisulfónamid,
N,N' -bis [ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl ] -1,3-benzéndimetánsulfónamid.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú nasledujúcimi spôsobmi:
A)
Pokiaľ P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm vodíka, m 0 a n 2, necháva sa reagovať sulfonylchlorid všeobecného vzorca RSO2C1, kde R má hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca II
(II)
Ί 9 kde Tx a T majú význam uvedený pri všeobecnom vzorca I, v prítomnosti vhodnej zásady.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle napríklad v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote 10°C až teplote varu použitého rozpúšťadla.
Ako zásady sú osobitne vhodné uhličitan vápenatý (spôsob Al) alebo pyridin (spôsob A2).
B)
Pokiaľ P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm halogénu, s výhodou chlóru, m 0 a n 2, necháva sa reagoval vhodný N-halogénsukcínimid so zlúčenina všeobecného vzorca III
so2-ch2-no2 (III)
9 kde R, T a T majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, v prítomnosti generátoru voľných radikálov, ako je 2,2'-azobisizobutyronitril.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle napríklad v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán, pri udržovaní na teplote varu.
C)
Pokiaľ P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2”R, X atóm vodíka, m 1 a n 2, necháva sa reagovať sulfonylizokyanát všeobecného vzorca R-SO2-N=C=O, kde R má hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, hore definovanou.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle napríklad v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, pri teplote miestnosti.
D)
Pokiaľ P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm vodíka, m a n 0, necháva sa reagovať sulfonylchlorid všeobecného vzorca RSO2C1, kde R má hore uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca X
kde T1 a T2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, v prítomnosti vhodnej zásady.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle napríklad v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán pri teplote miestnosti. Osobitne výhodnou zásadou je uhličitan vápenatý.
E)
Pokial P znamená skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm vodíka, m 0 a n 1, necháva sa reagovať oxidačné činidlo ako m-chlórperoxybenzoová kyselina so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
S-CH2-NO2 (IV)
Ί 9 kde R, T a T majú hore uvedený význam.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle napríklad v chloroforme za teploty miestnosti.
F)
Pokial P znamená skupinu ii) vzorca
-CO-(A’CO)u-NH
T1 /
t2·
X
u 1, X atóm vodíka a n 2, necháva sa reagovať dichlorid všeobecného vzorca V
C1-(CO-A)U-COC1 (V) s aspoň dvoma molekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca II, hore definovanej, v prítomnosti zásady.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v rozpúšťadle napríklad v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote 10’C až teplote varu rozpúšťadla. Ako zásady sú osobitne vhodné uhličitan vápenatý (spôsob Fl) alebo pyridín (spôsob F2).
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca II k zlúčenine všeobecného vzorca V je s výhodou 2 až 4. Bez nepriaznivého pôsobenia sa môže použiť väčšie množstvo anilínového derivátu.
G)
Pokiaľ P znamená skupinu iii) vzorca
X
I
S(O)n-C
X
X atóm vodíka a n 2, necháva sa reagovať sulfonyldichlorid všeobecného vzorca VI ci-so2-a-so2-ci (VI) s aspoň dvoma molekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca II, hore definovanej v prítomnosti zásady.
Tiež v tomto prípade sú príklady vhodných zásad uhličitan vápenatý (spôsob Gl) alebo pyridín (spôsob G2).
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, pri teplote 10’C až teplote varu rozpúšťadla.
Všeobecne stačí nechávať reagovať 2 až 4 molárne ekvivalenty zlúčeniny všeobecného vzorca II s dichloridom všeobecného vzorca VI, hoci väčšie množstvo reakciu nenarušuje.
H)
Pokiaľ P znamená skupinu ii) vzorca
kde znamená u nulu, X atóm vodíka a n 2, necháva sa reagovať trichlórmetylchloroformát s aspoň dvoma molárnymi ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca II, hore definovanej, v prítomnosti zásady.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán pri teplote 10’C až teplote varu rozpúšťadla.
Ako zásada je osobitne vhodný uhličitan vápenatý. Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca II k trichlórmetylchlórformátu je s výhodou 2 až 4.
Medziprodukt zlúčeniny všeobecného vzorca II, hore definovanej sa získa spôsobom podľa svetového patentovaného spisu číslo WO 90/08761 zásaditou hydrolýzou zlúčeniny vše15 obecného vzorca IX· Zlúčenina všeobecného vzorca IX sa pripravuje nasledujúcim spôsobom, najmä pri použití novej reakcie nitrometánnátria s aryltiokyanátom všeobecného vzorca VII, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII:
T1
H/J
T1
DMF/0 - 20*
CuSO4/NH4SCN
. CHjCOCI
NEt3 / CH2CI2
SCN ch3no2
KMnO4
AcOH/H2O
CH3ONa/DMF
Medziprodukt všeobecného vzorca X sa získa zásaditou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
VIII X
Špecifické rozpracovanie spôsobu je založené na príprave 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, ktorý zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca II, kde znamená T1 a T2 skupinu -CH3.
Inhibícia enzýmu aldosreduktázy a redukcia akumulácie sorbitolu sa môže doložiť štandardnými laboratórnymi testami.
1) štúdia in vitro: inhibícia aldosreduktázy
Používaná aldosreduktáza sa získa z šošoviek samca potkanov Wistar upraveným spôsobom, ktorý opísal s. Hayman a kol., (Journal of Biological Chemistry 240, str. 877, 1965). Enzymatický extrakt sa zriedi fosfátovým tlmivým roztokom v prítomnosti NADPH a s rôznymi koncentráciami skúšaných produktov. Reakcia sa riadi L-glyceraldehydom a priebeh reakcie sa merí monitorovaním miznutia NADPH spektrofotometriou pri 340 nm. Miera reakcie sa vypočítava pre každú koncentráciu skúšaných produktov a potrebná koncentrácia pre 50% zníženie miery reakcie (IC^0) sa hodnotí lineárnou interpoláciou.
2) Štúdia in vivo: zníženie akumulácie sorbitolu
Samcom potkanov Wistar s hmotnosťou 200 až 250 g sa intravenózne vstriekne streptozotocín (60 mg/kg), čím sa stanú diabetickými. Potom sa nim podávajú orálne skúšané zlúčeniny v podobe suspenzie 4 hodiny, 30 hodín a 52 hodín po vstrieknutí streptozotocínu. Osemnásť hodín po konečnom orálnom ošetrení sa potkania usmrtia, odreže sa nim hlava a odstránia sa ischiatické nervy. Po extrakcii sa merí hladina sorbitolu v nervoch enzymatickým spôsobom, ktorý opísal H.J. Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, vyd. H.U. Bergmeyer, Academic Press New York 3, str. 1323, 1974). Vypočíta sa percento ochrany pre každý produkt vo vzťahu k skupine diabetických zvierat, pričom sa berie do úvahy hladina sorbitolu v ischiatických nervoch nediabetických potkanov.
Na príkladoch sa uvádzajú výsledky získané pre niektoré testované produkty v nasledujúcej tabulke.
Produkt podľa príkladu číslo Inhibícia aldosreduktázy in vitro IC50 (mM) Ochrana proti zvýšeniu sorbitolu (%) 5 mg/kg/deň p.o.
1 8 65
10 7 66
13 8 70
14 7 70
24 8 80
25 7 85
26 6 104
29 7 71
30 8 87
34 9 69
Zlúčeniny podlá vynálezu sa používajú ako liečivové produkty ako inhibitory aldosreduktázy a najmä na ošetrovanie diabetických komplikácií, ako sú katarakty, retinopatia, neuropatia, nefropatia a ako sú určitá vaskulárne ochorenia.
Tieto liečivové produkty sa môžu podávať orálne v podobe tabliet s okamžitým uvoľnením alebo s riadeným uvoľňovaním, želatínových kapsúl alebo granúl, intravenózne v podobe vstrekovateľných roztokov, transdermálne v podobe priľnavých transdermáIných prostriedkov alebo topicky v podobe očných kvapiek, roztokov, krémov alebo gélu.
Účinná látka sa kombinuje s rôznymi farmaceutickými excipientmi. Denná dávka je 5 až 200 mg účinnej látky.
Príkladne, bez zámeru na akékoľvek obmedzenie sa uvádzajú nasledujúce farmaceutické prostriedky:
Zloženie pre okamžité uvoľnenie tableta účinná látka 100 mg excipienty: laktóza, pšeničný škrob, polyvidone, mastenec, stearát horečnatý
Zloženie pre riadené uvolňovanie tableta účinná látka excipienty: laktóza, polyvidone, mastenec, stearát horečnatý, polymér (derivát celulózy alebo derivát akrylový alebo metakrylový alebo derivát vinylu alebo glyceridu)
Zloženie pre želatínovú kapsulu účinná látka excipienty: laktóza, pšeničný škrob, mastenec, stearát horečnatý
Zloženie pre liekovku vstrekovatelného roztoku účinná látka excipienty: manitol, voda pre vstrekovatelné prostriedky,
Zloženie pre krém (zloženie pre 100 g krému) účinná látka excipienty: spontánne emulgujúci cetylstearylalkohol, cetylaryloktanoát, nipasol, kyselina sorbová, propylénglykol, karbopol, Zloženie pre očné kvapky účinná látka excipienty: chlorid sodný, benzalkóniumchlorid, voda pre vstrekovateľné prostriedky.
100 mg
100 mg
200 mg mg
Vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
V prípade nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa používajú skratky, pričom znamená s singlet, d dublet, t triplet, q kvartet, m komplexný multiplet; chemický posun 8 sa vyjadruje v ppm.
Príklad 1 (Spôsob Al)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid
Postupne sa pridá 7,85 g (78,4 mmol) uhličitanu vápenatého a 7,45 g (58,4 mmol) benzénsulfonylchloridu do zmesi udržovanej v prostredí dusíka a obsahujúcej 9,5 g (38,9 mmol)
3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 180 ml tetrahýdrofuránu. Reakčné prostredie sa varí pod spätným chladičom osem hodín. Po pridaní 2,5 ml (19,6 mmol) benzénsulfonylchloridu sa vo vare pod spätným chladičom pokračuje počas ďalších šiestich hodín. Pridá sa ďalších 2,5 ml (19,6 mmol) benzénsulf onylchloridu a vo vare pod spätným chladičom sa pokračuje počas 22 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do 600 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa vysuší síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný pastovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a metylénchloridu, čím sa získa 6,2 g (41 % teórie) N-[3,5-dimetyl-
4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu. Teplota topenia je 129 až 131°C (hexán/metylénchlorid).
Elementárna analýza: C15H16N2O6S2 (M = 384.41) i N% S%
c% H%.
vypočítané 4g 86 4?20 7,29 16,68
nájdené 47, 16 4,14 7 ,38 16ť87
IR: V= 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140,
1090, 601 cm-1
XH NMR (DMSO-d6) : δ = 2,52 (6H, s) ; 6, 50 (2H, s,
zamení t e Iný s CF3COOD); 7?04 (2H, s) ; 7,63-7,72
(3H, m); 7^94-7.97 (2H, m); 11,16 (1H, s, zameniteľný
s CF3COOD) .
Východiskový 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilín sa pripraví postupným uskutočnením stupňov 1 až 5:
Stupeň 1
Rýchlo sa pridá 251,2 g (3,30 mol) tiokyanátu amónneho do roztoku udržovaného v prostredí dusíka a obsahujúceho 121 g (1 mol) 3,5-dimetylanilínu v 1,75 1 bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu. Teplota sa zvýši z 18 na 35°C. Za 90 minút sa teplota roztoku vráti na teplotu miestnosti a rýchlo sa pridá 263,3 g (1,65 mol) bezvodého síranu meďnatého. Reakčné prostredie sa mieša pri teplote miestnosti počas troch dní a vleje sa do 8 litrov vody. Hodnota pH sa upraví na 7,5 pridaním 550 g (6,55 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakčné prostredie sa sfiltruje, pevný podiel sa premyje etylacetátom a kvapalný podiel sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické tekuté fázy sa premyjú 500 ml vody, vysušia sa síranom sodným a odparia sa k suchu pri zníženom tlaku. Získaný pastovitý zvyšok sa prekryštalizuje z 500 ml hexánu, čím sa získa
128,8 g (72 % teórie) 4-amino-2,6-dimetylfenyltiokyanátu, ktorý sa v ďalšom stupni používa bez čistenia.
IR: V = 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850 cm-1 XH NMR (DMSO ds) : δ = 2;58 (6H, s); 5.86 (2H, s); 6,65 (2H, s, zameniteľný s C.F3COOD).
Stupeň 2
Rýchlo sa pridá 46,9 g (463 mmol) trietylamínu do zmesi, udržovanej v prostredí dusíka, a obsahujúcej 75,2 g (422 mmol) 4-amino-2,6-dimetylfenyltiokyanátu a 500 ml bezvodého metylénchloridu, a prikvapká sa 32,8 g (418 mmol) acetylchloridu. Teplota sa zvýši na 41°c a vytvorí sa zrazenina. Ďalší deň sa reakčná zmes vleje do 400 ml vody. Nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, premyje sa 100 ml metylénchlo21 ridu a vysuší sa. Získa sa 61,8 g (67 % teórie) béžovo zafarbenej pevnej látky s teplotou topenia 204 až 20’C, ktorá sa v podstate skladá z 4-acetamido-2,6-dimetylf enyltiokyanátu, ktorý sa v ďalšom stupni používa bez čistenia.
IR: V — 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 cm-1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,08 (3H, s); 2,52 (6H, s), 7y54 (2H, s); 10jl3 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Stupeň 3
Rýchlo sa pridá 9,4 g (174 mmol) metoxidu sodného do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka a obsahujúceho 6,95 ml (128 mmol) nitrometánu v 140 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu. Teplota sa spontánne zvýši na 35°C, reakčné prostredie sa zahreje na teplotu 40’C a udržuje sa na tejto teplote jednu hodinu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá po kvapkách počas jednej hodiny a 20 minút 12,9 g (58,6 mmol) 4-acetamido-2,6-dimetylfenyltiokyanátu v 140 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a zmes sa vleje do jedného litra vody. Získa sa roztok s hodnotou pH približne 10, premyje sa dvakrát 500 ml etylacetátu a neutralizuje sa na hodnotu pH 7 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Tento neutrálny roztok sa extrahuje štyrikrát 500 ml etylacetátu. Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný pevný zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom (pri použití ako elučného činidla systému 2/1 metylénchlorid/etylacetát), čím sa získa 8,3 g (56 % teórie) pevnej látky s teplotou topenia 160 až 163’C, skladajúcej sa v podstate z N-[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)tioJfenyl]acetamidu.
IR: V = 1666, 1599, 1554, 1554 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,10 (3H, s); 2,46 (6H, s); 5?69 (2H, s); 7,47 (2H, s); 10,03 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD)
Stupeň 4
Roztok, zahriaty na teplotu 50°C, 18,6 g (118 imnol) manganistanu draselného v 500 ml vody sa rýchlo pridá do roztoku 10,0 g (39,3 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]acetamidu v 1 litru kyseliny octovej. Reakčné prostredie ša udržuje na teplote 65’C počas 30 minút, potom sa ochladí na teplotu miestnosti v ladovom kúpeli. Pridáva sa nasýtený vodný roztok metahydrogensiričitanu sodného až do odfarbenia (približne 25 ml). Reakčná zmes sa vleje do 2,5 1 vody a mieša sa počas jednej hodiny. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje, prepláchne sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 6,1 g (54 % teórie) bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 182°C, skladajúcej sa v podstate z N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]acetamidu, ktorý sa v dalšom stupni používa bez čistenia.
IR: V = 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315,
1260, 1152, 871, 746, 639, 615 cm1
lH NMR (DMSO ds) : δ = 2,25 (3H, s) ; 2,71 (6H, s); 6,64
(2H, s, zameniteľný s CF3COOD)' ’· 7,68 (2H, s); 10,48
(1H, s, zaménitel’ný s CF3COOD).
Stupeň 5
Zmes 13,1 g (45,8 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenylJacetamidu a 10,6 g (265 mmol) peliet hydroxidu sodného v 150 ml vody sa udržuje na teplote 80°C počas jednej hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do 850 ml vody. Reakčná zmes sa okyslí na hodnotu pH 5 kyselinou octovou (približne 20 ml), čím dôjde k vyzrážaniu pevnej látky, ktorá sa izoluje filtráciou. Pevná látka sa premyje dvakrát 50 ml vody a vysuší sa, čím sa získa 10,6 g (95 % teórie) béžovo zafarbenej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 130°C, skladajúcej sa v podstate z 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, ktorý sa v ďalšom stupni používa bez čistenia.
Analytická vzorka sa získa prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu.
Teplota topenia je 130 až 132°C.
Elementárna analýza: C9H12N2O4S (M = 244,26)
C% H% . N% S%
vypočítané 44,25 4 ,95 11,47 13,13
nájdené 44,24 4,95 11,55 13ť15
IR: V = 3472, 3374; 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154,
726 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,40 (6H, s); 6, 23 (4H, s,
zameniteľný ’ s CF3COOD) ; 6,35 (2H, s).
Príklad 2 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyljbenzénsulfónamid
Rýchlo sa pridá 1,08 g (6,11 mmol) benzénsulfonylchloridu do zmesi udržovanej v prostredí dusíka a obsahujúcej 1,0 9 (4,09 mmol) 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu a 0,65 g (8,22 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidom draselným, v 19 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Ďalší deň sa reakčná zmes vleje do vody a ľadu a okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a metylénchloridu, čím sa získa 1,1 g (70 % teórie) N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl ]benzénsulfónamidu celkom rovnakého ako je produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 1.
Príklad 3 (Spôsob D)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]benzénsulfónamid
Pridá sa 0,75 g (7,49 mmol) uhličitanu vápenatého a 1 g (5,66 mmol) benzénsulfonylchloridu do zmesi udržovanej v prostredí dusíka a obsahujúcej 0,8 g (3,77 mmol) 3,5-dimetyl-
4-[(nitrometyl)tio]anilínu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas troch dní pri teplote miestnosti, vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu), čím sa získa 0,9 g (68 % teórie) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]benzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 146 až 148°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza:CisH16N2O4S2 (M = 352.41) S%
C% H% N%
vypočítané 51,12 4,58 7,95 18,19
nájdené 50,95 4,54 8,03 18,,05
IR: V = 327 5, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163,
1092, 872, 688 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,26 (6H, s); 5,53 (2H, s); 6,85 (2H, s); 7,48-7,60 (3H, m); 7,74-7 ,77 (2H, m); 10,.46 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD)/.
Východisková látka, 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]anilín sa získa nasledujúcim spôsobom:
Zmes 1,6 g (6,29 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyljacetamidu a 1,44 g (36,0 mmol) peliet hydroxidu sodného v 20 ml vody sa udržuje na teplote 80°C počas jednej hodiny. Po ochladení sa reakčné prostredie vleje do vody a ex trahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (pri použití ako elučného činidla systému 2/1 hexán/etylacetát), čím sa získa 0,8 g (60 % teórie) oleja skladajúceho sa z 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]anilínu. *·Η NMR (DMSO dg): δ = 2,31 (6H, s); 5,43 (2H, s, zamenitelný S CF3COOD); 5,52 (2H, s); 6,39 (2H, s).
Príklad 4 (Spôsob E)
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfinyl]fenyl]benzénsulfónamid
Rýchlo sa pridá 1,3 g (5,46 mmol) 70 až 75% mchlórperoxybenzoovej kyseliny do roztoku 2,2 g (6,24 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]benzénsulfónamidu v 79 ml bezvodého chloroformu. Reakčné prostredie sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a vleje sa do roztoku 0,33 g (3,93 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí postupnou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla pre prvú chromatografiu metylénchloridu a pre druhú chromatograf iu systému 2/1 hexán/etylacetát) a prekryštalizovaním z hexánu, čím sa získa 0,98 g (42 % teórie) N-[3,5-dimetyl-
4-[(nitrometyl)sulfinyl]fenyl]benzénsulfónamidu.
Teplota topenia je vyššia ako 50°C (rozklad pri teplote 130’C).
Elementárna analýza: Ci5H16N2O5S2 (M = 368,41)
C% H% N% S%
vypočítané 48, 90 4,38 7,60 17,40
nájdené 48, 96 4,66 7,47 17,58
IR: V = 1595 . 1557, 1160, 1091, 1074, 602 cm'1
XH NMR (DMSO d6) : Ô = 2,43 (6H, s); 6,14 (2H, s, zameniteľný s CFaCOOD)) 6,88 (2H, s); 7,57-7,66 (3H, m); 7,85-7,88 (2H, m); 10,79 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 5 (Spôsob Al)
4-Chlór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ]benzénsulfónamid
Postupne sa pridá 1,45 g (14,5 mmol) uhličitanu vápenatého a potom 2,3 g (10,9 mmol) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu do zmesi 1,8 g (7,37 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl) sulfonyl]anilínu v 45 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas 27 hodín pri teplote miestnosti a vleje sa do 200 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z chloroformu, čím sa získa 0,44 g (14 % teórie) 4-chlór-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 160 až 162°C (chloroform). Elementárna analýza: Ci5H15C1N2O6S2 (M = 418,86)
C% H% N%
vypočítané 43,01 3,61 6,69
nájdené 42,99 3,59 6Z72
IR: V = 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 cm1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,48 (6H, s); 6,46 (2H,
zameniteľný s CF3COOD); 6,99 (2H, s); 7,67-7.72 (2H, m); 7,89-7,93 (2H, m); 11,18 (1H, s, zameniteľný s
CF3 COOD) .. ·
Príklad 6 (Spôsob A2) ;
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-metylbenzénsulfónamid
Postupne sa pridá 1,3 ml (16,1 mmol) pyridinu, vysušeného hydroxidom draselným, a 2,3 g (12,1 mmol) 3metylbenzénsulfonylchloridu do roztoku udržovaného v prostredí dusíka a obsahujúceho 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas 24 hodín, udržuje sa na teplote 40’C počas jednej hodiny a vleje sa do zmesi 100 ml vody a 100 g ľadu. Reakčná zmes sa okyslí na hodnotu pH 3 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát 100 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú 100 ml vody, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu), čím sa získa 2,3 g (71 % teórie) N-[3,5-dimetyl4- [ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-metylbenzénsulfónamidu. Teplota topenia je 179 až 181°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: CigHigNzOgS, (M = 398,44)
C% H% N% S%
vypočítané 48,23 4,55 7,03 16, 7.,06 15/ 09
nájdené 48,21 4,61 99
IR: V = 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148,
607 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,38 (3H, s); 2;48 (6H, s); 6,45 (2H, s, ; zameniteľný s CFsCOOD); 6^99 (2H, s); 7Z487j53 (2H, m); 7,69-7,72 (2H, m); 11,05 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 7 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] -4-metylbenzénsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4metylbenzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 6 pri použití 2,3 g (12,1 mmol) 4-metylbenzénsulfonylchloridu. Udržovanie zahrievaním na teplote 40°C trvá tri hodiny, výťažok je 0,31 g (10 % teórie).
Teplota topenia je 163 až 165°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Cí6H18N2O6S2 (M = 398,44) S%
C% H% N%
vypočítané 48,23 4,55 7,03 16,09
nájdené 48z27 4,66 6,97 15y83
;IR: V = 3254, 1596, 1562, .1341, 1309, 1178, 1161, 1147,
1090, 1071, 664, 635, 599 „ -1 cm
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,36 (3H, s); 2,47 (6H, s); 6,45
(2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 6,98 (2H, s); 7,41
(2H, d, J = 8 Hz); 7,79 (2H, d, J = 8 Hz); 11,03 (1H,
s/ zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 8 (Spôsob A2)
2.4- Dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] benzénsulfónamid
Postupne sa pridá 0,65 g (8,22 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, a 1,3 g (6,11 mmol) 2,4difluórbenzénsulfonylchloridu do roztoku, ochladeného na teplotu približne 10°C, a obsahujúceho 1,0 g (4,09 mmol)
3.5- dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 10°c počas 20 hodín pri teplote miestnosti a vleje sa do 100 ml vody. Reakčná zmes sa okyslí na hodnotu pH 3 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkové a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý zvyšok sa čistí chromá tografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z toluénu, čím sa získa 0,38 g (22 % teórie) 2,4-difluór-N[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] benzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 154 až 156°C (toluén).
Elementárna analýza: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40)
C% H% F% N% S%
vypočítané 42t85 3,36 9,04 6,66 15,25
nájdené 42,81 3,41 8.80 / 6,69 15,26
IR: V = 3261, 1599, 1559, 1478, 1339, 1165, 1149, .1124,
1075, 866, 672 cm'1 XH NMR (DMSO ds) : δ = 2.48 (6H, s); 6,46 (2H, s, .zameniteľný s CF3COOD) ; 6.,98 (2H, s); 7,31-7,37 (IH, m); 7,54-7,62 (1H, m); 8,09-8,17 (IH, m); 11,49 (IH, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 9 (Spôsob A2)
N-[ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl]fenyl ] -3- (trifluórmetyl)benzénsulfónamid
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulf onyl ]f enyl)-3-(tr ifluórmetyl)benzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 6 pri použití 3,0 g (12,3 mmol) 3-(trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridu. Udržovanie zahrievaním na teplote 40°C trvá štyri hodiny.
Výťažok je 1,7 g (46 % teórie).
Teplota topenia je 146 až 148°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C16H15F3N2O6S2 (M = 452,42) S%
C% H% F% N%
vypočítané 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17
nájdené 42,80 3,41 12,23 6 26 14,50
IR: V = 3244, 1593 , 1569, 1359, 1344. , 1326, 1182, 1167,
1148, 1139, 1104, 1071, 641 cm’1
*H NMR (DMSO d5) : δ = 2,48 (6H, s); 6,67 (2H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 7,22 (2H , s); 8,09 (1H, t,
J = 7,8 Hz); 8?30 (1H, d, J = 8 Hz); 8,38-8,43 (1H, m);
10,44 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 10 (Spôsob A2)
3,4-Dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl) šulfonyl ] fenyl ] benzénsulfónamid
3,4-Dif luór-N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl]benzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 8 pri použití roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml tetrahydrofuránu, 1,3 g (16,4 mmol) pyridínu a 2,6 g (12,2 mmol) 3,4-difluórbenzénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša postupne počas jednej hodiny pri teplote 10’C, počas 19 hodín pri teplote miestnosti, počas
3 hodín pri teplote 50C a počas 16 hodín pri teplote miest·
nosti.
Výťažok je : 1,2 g (35 % teórie).
Teplota topenia je 158 až 160°C (toluén).
Elementárna analýza: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40)
C% H% F.% N% S%
vypočítané 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25
nájdené 42.72 7 3,33 8,83 6,73 15,37
I
IR: V = 3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637 cm-1 XH NMR (DMSO d6) : § = 2,37 (6H, s); 6,34 (2H, s, ‘ ' zamenitelný s CF3COOD) ; 6,89 (2H, s); 7,56-7,67 (2H, m); 7,86-7,92 (IH, m); 11,07 (1H , s, zameniteľný:
s CF3COOD) .·,···
Príklad 11 (Spôsob A2) N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamid
Postupne sa pridá 1,33 ml (16,4 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, a 2,54 g (12,3 mmol) 4metoxybenzénsulfonylchloridu do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka, a obsahujúceho 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, potom pri teplote 40°C počas jednej hodiny a vleje sa do zmesi vody a ladu. Vodný roztok sa okyslí na hodnotu pH 1 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získa 1,1 g (33 % teórie) N-[3,5-dimetyl-4[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamidu. Teplota topenia je 141 až 142°C (toluén).
Elementárna analýza: C16H18N2O7S2 (M = 414,44)
C% H% N% S%
vypočítané 46,37 4,38 6,76 15,47
nájdené 46,40 4,38 6,89 15,22
IR: V = 3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599 cm’1 XH NMR (DMSO ds) : δ = 2,58 (6H, s); 3,93 (3H, s); 6,56 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD); 7,08 (2H, s); 7,207^25 (2H, m); 7,92-7,97 (2H, m); 11,07 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 12 (Spôsob Al)
4-Bróm-N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ]benzénsulfónamid
Postupne sa pridá 2,0 g (20,0 mmol) uhličitanu vápenatého a 3,8 g (14,9 mmol) 4-brómbenzénsulfonylchloridu do zmesi 2,4 g (9,83 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl] anilínu v 45 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa varí pod spätným chladičom počas 48 hodín. Po ochladení sa vleje do 400 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu), čím sa získa 1,1 g (24 % teórie) 4-bróm-N-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 164 až 166°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci5H15BrN2O5S2 (M = 463,32)
C% H% Br% N% S%
vypočítané 38,88 3,26 17,25 6,05 13,84
nájdené 39,07 3,38 17 ,00 5,93 13,70
IR: V = 3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 cm-1 XH NMR (DMSO ds) : δ = 2,64 (6H, s); 6,62 (2H, s, zameniteľný š CF3COOD); 7,14 (2H, s); 7,99 (4H, s); .11,34 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 13 (Spôsob A1)
3-Bróm-N-[ 3,5-diinetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid
3-Bróm-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 12 pri použití 3,8 g (14,9 mmol) 3-brómbenzénsulfonylchloridu. Udržuje sa zahrievaním na teplote spätného toku počas 40 hodín.
Výťažok je 0,8 g (18 % teórie).
Teplota topenia je 156 až 158°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci5H15BrN2O6S2 (M = 463,32)
C% H% Br% N%
vypočítané 38,88 3,26 17,25 6,05
nájdené 39,17 3,45 17,00 5.,91
IR: V = 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181,
1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, 605 < cm-1
XH NMR (DMSO d5) : δ = 2.64 (6H, s); 6,62 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD)' 7/15 (2H> s> /' 7,70-7,75 (1H, m); 8,04-8,07 (2H, m); 8,18-8,19 (1H, m); 11,33 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 14 (Spôsob A2)
N-[ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ]fenyl]-2- (trif luórmetyl )benzénsulfónamid
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl] -2(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 6, pričom sa vychádza z roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,534 dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 38 ml tetrahydrofuránu, 1,32 ml (16,3 mmol) pyridínu a 3,0 g (12,3 mmol) 2(trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridu. Udržuje sa zahrievaním na teplote 40°C počas 8 hodín.
Výťažok je 0,7 g (19 % teórie).
Teplota topenia je 171 až 173’C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci6Hi5F3N2OsS2 (M = 452,42)
C% H% F% N% S%
vypočítané 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17
nájdené 42,61 3,35 12,32 6,21 14,55
IR: V = 3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340
1307, 1180, 1166, 1149, 1122 cm'1
NMR (DMSO ds) : Ô = 2,42 (6H, S); 6,41 (2H, s,
.zameniteľný s CF3COOD) ; 6,93 (2H, s); 7 ,82-7 ,91
(2H, (1H, m) ; 7,96-8,01 s, zameniteľný (1H, m); 8,17-8,20 s CF3COOD). (1H, m) ; 11 ,38
Príklad 15 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid
Postupne sa pridá 1,3 ml (16,1 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, a 2,8 g (12,4 mmol) 2-naftalénbenzénsulfonylchloridu do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka, a obsahujúceho 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl Jsulfonyl]anilínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa ponechá počas dvoch dní a vleje sa do 200 ml vody. Vodný roztok sa okyslí na hodnotu pH 1 pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku.
Získaný pevný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu), čím sa získa 3,0 g (84 % teórie) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulf onyl ] fenyl ] -2-naf talénsulf ónamidu.
Teplota topenia je 208 až 215°C (etylacetát), rozklad pri teplote približne 215°C.
Elementárna analýza: Οΐ9Η18Ν2Ο652 (M = 434,47)
- C% H% N% S%
i • vypočítané 52,52 4,18 6,45 14,76
• nájdené 52,62 4,29 6,45 14,42
t IR: V = 3230, 1557, . 1340 , 1180, 1163, 1148, 1072, 659,
641 cm-1
rH NMR (DMSO d6) : δ = 2,54 (6H, s); 6,50 (2H, s,
zameniteľný s 1 CFjCOOD); 7,13 (2H, s); 7,76-7,81
(2H, m); 7,91-7,95 (1H, m); 8,10-8,33 (3H, m); 8,77-
8,78 (1H, m); 11,30 i (1H, s> zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 16 (Spôsob A2)
N-[ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl]fenyl ] (2-nitrofenyl) metánsulfónamid
N-[ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ] (2nitrofenyl)metánsulfónamid sa získa spôsobom podía príkladu 15 pri použití 2,9 g (12,3 mmol) (2-nitrofenyl)metánsulfonylchloridu. Udržuje sa za miešania na teplote miestnosti 26 hodín.
Výťažok je 2,6 g (72 % teórie).
Teplota topenia je 189 až 190’C (hexán/etylacetát). Elementárna analýza: C16H17N3O8S2 (M = 443.44)
C% H% N% S%
vypočítané 43,33 3,86 9,48 14,46
nájdené 43,67 3,82 9,60 14,32
IR: V = 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 cm*1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,58 (6H, s); 5.21 (2H, s); 6,56 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 6,98 (2H, s); 7,61- j 64 (1H, m); 7,70-7,80 (2H, m); 8,10-8,13 (1H,. m) ;
10,83 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 17 (Spôsob A2)
2-Bróm-N-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ]benzénsulfónamid
2-Bróm-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] fenyl J benzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 15 pri použití 2,5 g (9,78 mmol) 2-brómbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 0,6 g (2,35 mmol) 2-brómbenzénsulfonylchloridu. V miešaní sa pokračuje počas štyroch hodín pri teplote miestnosti. Výťažok je 1,6 g (42 % teórie).
Teplota topenia je 140 až 142°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: dsH^BrNjOeSj (M = 463}32) vypočítané nájdené
IR: V = 3295,
c% H% Br% N%
38,88 3,26 17,25 6,05
39,07 3,15 17,25 6,05
3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192
1188, 1144, 1071, 632, 601 cm*1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,54 (6H, s);
zameniteľný s CF3COOD) ; 7,03 (2H, (2H, m); 7,93-7,96 (1H, m); 8,33-8,37 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
6,54 (2H, s,
s); 7,66-7,77 (1H, m); 1153
Príklad 18 (Spôsob A2) N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl ] -4-(metylsulfonylJbenzénsulfónamid
Postupne sa pridá 1,31 ml (16,2 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, a 2,5 g (9,82 mmol) 4-(metylsulfonyl)benzénsulfonylchloridu do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka, a obsahujúceho 1,6 g (6,55 mmol) 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml bezvodého tetrahydrof uránu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a vleje sa do 200 ml vody. Vodný roztok sa okyslí na hodnotu pH 3 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla systému 2/1 metylénchlorid/etylacetát) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získa 0,78 g (26 % teórie) N-[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4(metylsulfonyl)benzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 192 až 194°C (hexán/etylacetát). Elementárna analýza: CisHisNžOsSj (M = 462,50)
C% H% N% S%
vypočítané 41;55 3, 92 6,06 20, 80
nájdené 41,39 h 02 5,90 20/ 76
IR: V = 3281, 1597 , 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366,
1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, 1072,
877, 860, 741, 624 cnf1 XH NMR (DMSO d6) : δ = .2.49 (6H, s); 3,30 (3H, s) ; 6,46 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7/.02 (2H, s); 8Z16 (4H, s); 11,35 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 19 (Spôsob A2) (E)-N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]styrénsulfónamid (E)-N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]styrénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 18 pri použití roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml tetrahydrofuránu, 1,31 ml (16,2 mmol) pyridínu a 2,5 g (12,3 mmol) trans β-styrénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas troch dní pri teplote miestnosti a extrahuje sa metylénchloridom.
Výťažok je 1,5 g (45 % teórie). Teplota topenia je 174 až 176eC (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: c17H18N2OsS2 (M = 410,45)
C% H% N% S%
vypočítané 49,74 4,42 6,83 15,62
nájdené 50,06 4,45 6,84 15,35
IR: V = 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627 cm-1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2f67 (6H, s); 6,64 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,22 (2H, s); 7^,58-7z63 (4H, m); 7,87-7,97 (3H, m); 11,04 (1H, s, zameniteľný ’s CF3 COOD) .
Príklad 20 (Spôsob C) l-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-[(2-metylfenyl)sulfonyl]močovina
Roztok 0,77 ml (5,09 mmol) o-toluénsulfonylizokyanátu v 7,7 ml bezvodého metylénchloridu sa pridá po kvap39 kách do suspenzie udržovanej v prostredí dusíka a obsahujúcej
1,3 g (5,32 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 25,6 ml bezvodého metylénchloridu. Teplota reakčného prostredia sa spontánne zvýši o 7°C. Spočiatku sa v roztoku vytvorí zrazenina. V miešaní ša pokračuje počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a pevná látka sa izoluje odfiltrovaním, premyje sa hexánom, čím sa získa 1,9 g (86 % teórie) l-[3,5dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] -3- [ (2-metylfenyl) sulfonyl]močoviny.
Teplota topenia je 194 až 196°C (hexán/etylacetát). Elementárna analýza: Ci7Hi9N3O7S2 (M = 441,47)
C% H% N% S%
vypočítané 46,25 4^34 9,52 14,52
nájdené 46,40 4 y44 9,31 14,34
IR: V = 3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362
1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089 , 898, 883, 707
606 cm'1 !H NMR (DMSO d6) : δ .= 2,46 (6H, s) ; 2,58 (3H, s); 6,41 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,24 (2H, s); 7,387.43 (2H, m); 7,52-7z57 (1H, m); 7,94 (1H, d, J =
Hz); 9,02 (1H, s, .zameniteľný s . CF3COOD) ; 11,14 (1H, pz'A , zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 21 (Spôsob c) l-[3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-[ (4-metylfenyl)sulfonyl]močovina
Roztok 1,55 ml (10,2 mmol) o-toluénsulfonylizokyanátu v 15,5 ml bezvodého metylénchloridu sa pridá po kvapkách do suspenzie udržovanej v prostredí dusíka a obsahujúcej
2,6 g (10,6 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 52 ml bezvodého metylénchloridu. Teplota reakčného prostredia sa spontánne zvýši o 2C. V miešaní získaného roztoku sa pokračuje počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčné prostredie sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu a potom systému 9/1 metylénchlorid/metanol) a prekryštalizovaním z metylénchloridu, čím sa získa 2,5 g (57 % teórie) l-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]močoviny.
Teplota topenia je 150 až 155°C.
Elementárna analýza: Ci7H19N3O7S2 (M =
C%
H%
441,47)
N%
S% vypočítané nájdené
46,25
46,40
IR: v = 1594, 1562, 1337,
4,34
4,44
1263, 1247,
9.52 /
9,31
1159,
14,52
14y12
1136 cm’1 XH NMR (DMSO d5) : δ = 2,37 (3H, s); 2^55 (6H, s); 6,45 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,38 (2H, d, J =
Hz); 7.42 (2H, s); 7,83 (2H, d, J = 8 Hz); 9,12 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 22 (Spôsob Al)
N-[4-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenylsulfamoyl]fenyl]acetamid
Pridá sa 2,9 g (12,4 mmol) N-acetsulfanilylchloridu po častiach do zmesi udržovanej v prostredí dusíka 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas šiestich hodín pri teplote miestnosti a potom sa varí pod spätným chladičom počas dvoch hodín, nakoniec sa vleje do 200 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha. Získaný olejovitý zvyšok sa prekryštalizuje trituráciou zo zmesi hexánu a etylacetátu.
Kryštály sa premyjú zmesou metylénchloridu a metanolu pri teplote miestnosti a potom zmesou hexánu a etylacetátu pri teplote spätného toku a nakoniec etanolom pri teplote miestnosti, čím ,sa získa 0,26 g (7,2 % teórie) N-[4-[3,5-dimetyl-
4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenylsulfamoyl]fenylJacetamidu. Teplota topenia je 209 až 210“C.
Elementárna analýza: Ci7Hi9N3O7S2 (M = 441,47)
c% H% N% S%
vypočítané 46,25 4,34 9,52 14,52
nájdené 46,25 4,43 9/78 14,25
IR: v = 3382, 3190, 1676, 1592, .1550, 1536, 1340, 1156,
1147 cm'1
XH NMR (DMSO d6) ; δ = 2,10 (3H, s); 2,51 (6H, s); 6,48
(2H, s, zameniteľný s 1 CF3COOD) ; 7,01 (2H, s); 7.78-
7.81 (2H, m); 7,86-7,89 1 (2H, m); 10,39 (1H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 11,03 (1H, s, zameníteľný
s CF3COOD).
Príklad 23 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2,2,2-trifluóretánsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2,2,2trifluóretánsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 18 pri použití 1,5 g (6,14 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml tetrahydrofuránu, 0,97 ml (12,0 mmol) pyridínu a 1,0 ml (9,04 mmol) 2,2,2-trifluóretánsulfonylchloridu. Pri chromatografii sa používa ako elučné činidlo metylénchlorid. Výťažok je 2,6 g (72 % teórie).
Teplota topenia je 168 až 170°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: CUH13F3N2O6S2 (M = 390 35)
c% H%. F% N% S%
vypočítané 33,84 3,36 14,60 7,18 16,43
nájdené 34,14 3,44 14,25 7,35 16,19
IR: V = 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248,
1157, 1147, 1135, 1089 cm' •1
XH NMR (DMSO d5) : δ = 2, 44 (6H, s); 4,73 (2H, q, J =
10 Hz) ; 6,39 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 6,96
(2H, s); 11,04 (1H, s, zameniteľný s CFáCOOD).
Príklad 24 (Spôsob Al)
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid
Pridá sa 1,65 g (16,5 mmol) uhličitanu vápenatého do roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu a po častiach
2,4 g (12,3 mmol) 4-fluórbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa vari pod spätným chladičom počas 50 hodín. Po ochladení sa vleje do 200 ml vody a extrahuje sa trikrát 100 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú 100 ml vody, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získa 1,2 g (36 % teórie) N-[3,5-dimetyl-4[ (nitrometyl)sulfonyl]-4-fluórbenzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 152 až 154°C (hexán/etylacetát). Elementárna analýza:·C15H15FN2O6S2 (M = 402,41)
C% H% F% N% S%
vypočítané 44,77 3,76 4.72 6,96 15,93
nájdené 44,76 3,85 4,43 6,93 15,84
IR: V = 1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 cm’1 XH NMR (DMSO ds) : δ = 2,68 (6H, s); 6,48 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,18 (2H, s); 7,61-7,69 (2H, m); 8^13-8,19 (2H, m); 1131 (1H, s, zameniteľný s CF3 COOD).
Príklad 25 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-fluórbenzénsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3fluórbenzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 6 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol)
3,5-dimetyl-4-[(nitrometylJsulfonyl]anilínu v 40 ml tetrahydrof uránu, 1,29 g (16,3 mmol) pyridinu a 2,4 g (12,3 mmol)
3-fluórbenzénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a potom počas šiestich hodín pri teplote 40°C. Výťažok je 1,3 g (40 % teórie).
Teplota topenia je 135 až 137°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C% C15H15FN2O6S2 (M = 402,41)
H% F% N% S%
vypočítané 44,77 3)76 72 6.96 15,93
nájdené 44,62 3,63 4, 65 6,91 16,21
IR: V = 3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343,
1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636,
610 cm'1 XH NMR (DMSO d6) : .'zameniteľný s (4H, m); 11,16 (1H, δ = 2,45 (6H, s); 6,43 (2H, s,
CF3COOD) ; 6,97 (2H, s); 7,50-7,73 s' zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 26 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]fenylmetánsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]fenylmetánsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 11 pri použití ako východiskovej látky roztoku 3,0 g (12,3 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 57 ml tetrahydrofuránu, 2,0 ml (24,7 mmol) pyridinu a 3,5 g (18,4 mmol) fenylmetánsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom počas piatich hodín pri teplote 40’C. Konečný produkt sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a metylénchloridu.
Výťažok je 0,42 g (8,6 % teórie). Teplota topenia je 124 až 126’C (hexán/metylénchlorid). Elementárna analýza: C16H18N2O6S2 (M = 398,44)
C% H% N% S%
vypočítané 48,23 4,55 7,03 16,09
nájdené 48,49 4,59 7,03 16 04
IR: V = 3256 i, 1596, 1566, 1488, 1405 , 1359, 1337, 1325,
1312, 1144, 1071, 697, 638 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,72 (6H, s); 4,90 (2H, s); 6,69
(2H, s, (Zameniteľný s CF3COOD) ; 7,14 (2H, s); 7Z49-
7,58 (5H, m); 10,70 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 27 (Spôsob A2)
4-Bróm-2,5-dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl]benzénsulfónamid
Postupne sa pridá 1,3 g (16,4 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, a 3,6 g (12,3 mmol) 4-bróm-2,5difluórbenzénsulfonylchloridu do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka, a obsahujúceho 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas siedmich hodín a 30 minút pri teplote miestnosti a potom 11 hodín pri teplote spätného toku. Po ochladení sa vleje do 300 ml vody a extrahuje sa trikrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získa 0,24 g (6,2 % teórie) 4-bróm-2,5-difluór-N-[3,5dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu obsahujúceho 5 % etylacetátu.
Teplota topenia je 167 až 169°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci5Hi3BrF2N2O6S2 (M = 499,31) ,
5% C4H8O2
c% H% Br% F% N% S%
vypočítané 36,24 2,68 15,86 7,54 5,56 12,73
nájdené 36,50 2,75 15,47 7,39 5,51 12,80
4· IR: V = 3242, 1565, 1480, 1350, 1167 cm'1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2.42 ( 6H, s); 6,39 (2H, s,
4 5 - 'zamenitelny s CF3COOD) ; 6,! 92 (2H, s) ; 7,97-8,03
(2H, m); 11,55 (1H, s, zaménitefný s CF3COOD).
Príklad 28 (Spôsob A2)
2,5-Dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] f enyl ] benzénsulfónamid
2,5-Difluór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] fenyljbenzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 15 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,6 g (12,2 mmol) 2,5di-fluórbenzénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa nechá v pokoji počas piatich dní a spracuje sa. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z toluénu. Výťažok je 1,1 g (32 % teórie).
Teplota topenia je 132 až 134°C (toluén).
Elementárna analýza: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40)
C% H% F% N% S%
vypočítané 42,85 3,36 9J 04 6,66 15,25
nájdené 43,09 3,43 9; 05 6,69 15,40
IR: V - 1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607 cm’1
XH NMRt (DMSO d6) : δ = 2,47 (6H, s); 6/44 (2H,
zameniteľný s CFjCOOD) ; 6,99 (2H, s); 7,49-7,57 (1H, m); 7,60-7.64 (1H, m); 7,86-7,92 (1H, m)
Východisková látka 2,5-difluórbenzénsulfonylchlorid sa získa nasledujúcim spôsobom:
Rýchlo sa pridá 12,9 g (99,9 mmol) 2,5-difluóranilínu do zmesi, ochladenej na teplotu -10°C kúpeľom cardice v etanole, 33 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml kyseliny octovej, potom sa po kvapkách pridá roztok
7,4 g (107 mmol) dusitanu sodného v. 15 ml vody. V miešaní sa pokračuje 45 minút po ukončenom pridaní pri teplote -10 až —25°C.
Tento roztok, udržovaný na teplote približne -25°C, sa pridá po častiach do zmesi, ochladenej na teplotu 10°C v ľadovom kúpeli, získanej nasýtením 100 ml kyseliny octovej oxidom siričitým a pridaním 2,5 g (25,3 mmol) chloridu meď neho. Dôjde k závažnému vývinu dusíka. Reakčné prostredie sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a udržuje sa na tejto teplote počas dvoch hodín, potom sa vleje do 450 ml zmesi vody a ladu a extrahuje sa etyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú sa. Olejovitý zvyšok sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa získa 14,3 g (87 % teórie) kvapaliny, skladajúcej sa v podstate z 2,5-difluórbenzénsulfonylchloridu, ktorá sa v ďalšom stupni používa bez čistenia.
Teplota varu je 65 až 70°C/66,65 Pa.
IR: V = 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605,
599 cm'1 XH NMR (CDC13) δ = 7,28-7,32 (1H, m); 7,38-7,42 (1H, m); 7,58-7,63 (1H, m)
Príklad 29 (Spôsob A2)
2,3-Difluór-N-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl] fenyl]benzénsulfónamid
2,3-Dif luór-N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ] fenylJbenzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 15 pri použití ako východiskovej látky 2,6 g (12,2 mmol) 2,3-difluórbenzénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti v neprítomnosti svetla a ponechá sa v pokoji počas troch dní pred spracovaním. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z toluénu.
Výťažok je 1,1 g (32 % teórie).
Teplota topenia je 166 až 168°C (toluén).
Elementárna analýza: Ci5Hi4F2N2OsS2 (M = 420,40)
vypočítané C% H% F% N% S%
nájdené 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25
43,07 3,51 8,98 6,61 15,01
IR: V = 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276,
1199, 1161, 1140, 636 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2, 29 (6H, s) ; 6, 28 (2H, s,
k zamenit eľný s CF3COOD) ; 6,81 (2H, s) ; 7,24-7,29
(1H, m); 7, 61-7,67 (2H, m); 11,44 (1H, s, zameň i te fný
Východisková látka, 2,3-difluórbenzénsulfonylchlorid, sa získa spôsobom opísaným v príklade 28 pri použití jednak 22 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 7,7 ml kyseliny octovej, 10,0 g (77,5 mmol) 2,3-difluóranilínu a 5,8 g (84,1 mmol) dusitanu sodného v 12 ml vody, jednak 77 ml kyseliny octovej nasýtené oxidom siričitým a 1,9 g (19,2 mmol) chloridu medného.
Výťažok je 8,5 g (52 % teórie).
Teplota varu je 60 až 80°C/66,65 Pa.
IR: V = 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789, 711, 650 cm’1 XH NMR (CDC13) : δ = 7,37-7,42 (1H, m); 7,61-7,65 (1H,
m); 7,76-7,81 (1H, m)
Príklad 30 (Spôsob A2)
3,5-Difluór-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid
3,5-Difluór-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 15 pri použití ako východiskovej látky 2,6 g (12,2 mmol) 3,5-difluórbenzénsulfonylchloridu, ktorý sa pridáva v podobe roztoku v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti v neprítomnosti svetla a ponechá sa v pokoji tri dni pred spracovaním. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z toluénu.
Výťažok je 1,8 g (52 % teórie).
Teplota topenia je 187 až 190°C (toluén).
Elementárna analýza: Ci5H14F2N2O6S2 (M = 420;40) S%
C% H% F% N%
vypočítané 42^.85 3,36 9,04 6,66 15, 25
nájdené 43,21 3,44 8,85 6,50 15, 01
IR: V = 3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401,
1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070,
993, 801, 668, 637, 616 cm'1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2} 45 (6H, s) ; 6, 42 (2H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 6,97 (2H, s) ; 7,57 -7,64
(3H, m); 11,21 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Východisková látka, 3,5-difluórbenzénsulfonylchlorid, sa získa spôsobom opísaným v príklade 28 pri použití jednak 22 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 7,7 ml kyseliny octovej, 10,0 g (77,5 mmol) 3,5-difluóranilínu a
5,8 g (84,1 mmol) dusitanu sodného v 15 ml vody, jednak 77 ml kyseliny octovej nasýtenej oxidom siričitým a 1,9 g (19,2 mmol) chloridu med’ného.
Výťažok je 7,1 g (43 % teórie) v podobe bielej pevnej látky. Teplota varu 60 až 120°C/66,65 Pa.
IR: V = 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611 cm-1 XH NMR (CDCI3) : δ = 7?04-7,ll (1H, m); 7,46-7,48 (2H, m)
Príklad 31 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1-naftalénsulfónamid
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1naftalénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 15 pri použití ako východiskovej látky 2,8 g (12,4 mmol) 1-naftalénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša počas 26 hodín pri teplote miestnosti. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z toluénu.
Výťažok je 1,4 g (39 % teórie).
Teplota topenia je 170 až 172°C (toluén).
Elementárna analýza: CigH18N2O6S2 (M = 434,47)
C% H% N% S%
vypočítané 52,52 4,18 6,45 14, 6,51 14, 76
nájdené 52,65 3,89 72
IR: V = 3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070
771, 636, 600 cm'
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,44 (6H, s); 6,42 (2H, s,
zamenitelný s CF3COOD) ; 6,95 (2H, s); 7 ,68- 7,83
(3H , m) ; 8(13 (1H, d, J - 8,0 Hz); 8,31 (1H, d, J =
8,2 Hz) ; 8,46 (1H, d, J = 7,3 Hz); 8,70 (1H, d, J =
8,5 Hz) ; 11,53 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD)
Príklad 32 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf ony 1 ]fenyl]-2-tiofénsulfónamid
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2tiofénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 6 pri použití ako východiskovej látky zmesi 3,0 g (12,3 mmol) 3,5dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 60 ml tetrahydrofuránu a 1,95 ml (24,1 mmol) pyridínu, do ktorej sa rýchlo pridá 2,8 g (15,3 mmol) 2-tiofénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a zahrievaním sa udržuje na teplote 50°C počas štyroch hodín. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním z toluénu.
Výťažok je 0,8 g (17 % teórie).
Teplota topenia je 158 až 159°C (toluén).
Elementárna analýza. Ci3Hi4N20gS3 (M = 3 90,44)
C% H% N% S%
vypočítané 39^99 3 ,61 7,18 24.63
nájdené 40,07 3,68 7,29 24,46
IR: V = 1598, 1552, 1345, 1151, 600 cm'1
XH NMR (DMSO dg) : δ = 2,36 (6H, s); 6,33 (2H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 6,90 (2H, s); 7,02-7, 04
(1H, m); 7,63-7;65 (1H, m); 7,83-7 ,85 (1H, m) ; 11, 09
'”T eabíi e with CF3COOD)
Príklad 33 (Spôsob B)
N-[4-[(Dichlórnitrometyl)sulfonyl]-3,5-dimetylfenyl ]benzénsulfónamid
Zmes 0,96 g (2,50 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl) sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu, 0,66 g (4,94 mmol) N-chlórsukcínimidu a 10 mg (0,06 mmol) 2,2'-azobisizobutyronitrilu v 20 ml tetrachlórmetánu sa varí pod spätným chladičom počas šiestich hodín. Po ochladení sa nerozpustný podiel odfiltruje a roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný pastovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a metylénchlo52 ridu, čím sa získa 0,28 g (25 % teórie) N-[4-[ (dichlórnitrometyl) sulf onyl ] -3,5-dimetylf enyl ] benzénsulf ónamidu.
Teplota topenia je 112 až 114°C (hexán/metylénchlorid).
Elementárna analýza: C15H14Cl2N2o6S2 (M = 453,31)
C% H% Cl% N% S%
vypočítané 39,74 3,11 15,64 6,18 14 )14
nájdené 40,24 3,20 15,71 6,29 13 ,70
IR: V = 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161,
1091, 748, 618, 609, , 601 cm“1
ΤΗ NMR (DMSO d6) : δ = 2,38 (6H, s); 7,00 (2H, s) ; 7,49-
7,59 (3H, m) ; 7, 81-7,84 (2H, m); 11,29 (IH, s,
zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 34 (Spôsob A2)
N-[ 3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ]-2-fluórbenzénsulfónamid
Rýchlo a postupne sa pridá 1,29 g (16,3 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, a 2,4 g (12,3 mmol)
2-fluórbenzénsulfonylchloridu do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka, a obsahujúceho 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-
4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a potom sa udržuje na teplote 40°C počas 12 hodín. Po ochladení sa reakčné prostredie vleje do 100 ml vody a 100 g ladu, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 a extrahuje sa trikrát 100 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú 100 ml vody, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Pastovitý zvyšok sa čistí chromátografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a pre53 kryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získa 1,5 g (46 % teórie) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-fluórbenzénsulfónamidu.
Teplota topenia je 175 až 177°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C15Hi5FN2O6S2 (M = 402,41)
C% H% F% N% S%
vypočítané 44.77 3 ,76 4, 72 6,96 93
nájdené 44,99 3,61 66 6,95 15, 81
IR: V = 3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329,
1191, 1175, 1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881,
875, 778, 623, 600 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,56 (6H, s) ; 6 , 55 (2H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 7 ,08 (2H, s) ; 7,51 -7,56
(2H, m); 7,84-7,87 (1H, m) ; 8 ,11- 8,16 (1H , m) ; 11,55
(1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 35 (Spôsob A2)
N-[ 3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl]-4- (trif luórmetyl )benzénsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl ] -4(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 34 pri použití ako východiskovej látky 3,0 g (12,3 mmol) 4-(trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahrievaním udržuje na teplote 40’C 20 hodín.
Výťažok je 1,5 g (35 % teórie).
Teplota topenia je 187 až 188°C (hexán/etylacetát). Elementárna analýza: CisHisFaNjOsSz (M = 452,42)
C% H% F% N% S%
vypočítané 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17
nájdené 42,73 3,39 12,42 6,13 14,00
IR: V = 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 cm'1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,42 (6H, ; 6,95 (2i s); 6,40 L s); 7,95 (2H, (2H, s, d,
zameniteľný s CF3COOD)
J = 8.4 Hz); 8,05 zameniteľný s (2H, d, CF3COOD) . J = 8,3 Hz); 11,26 (IH, s,
C% H% F% N% S%
vypočítané 37,98 2,34 20,03 5,91 13 t52 13,40
nájdené 37,94 2,38 19,65 5,75
IR: V = 1563, 1522, 1503, 1330, 1170 , 1142, 992 cm-1
hi NMR (DMSO d6) : δ = 2,49 (6H, s); 6y50 (2H, s,
- .zameniteľný s CF3COOD) ; 7,03 (2H, s); 12,1 pľ/c, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 38 (Spôsob A2) N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-dibenzofuránsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl] -2dibenzofuránsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 6 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5dimetyl4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 38 ml tetrahydrofuránu,
1,3 ml (16,1 mmol) pyridínu a 3,3 g (12,3 mmol) 2-dibenzofuránsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal M. Janczewski a H. Maziarczyk, Rocz. Chem. 47 (11), str. 2055 až 2069, 1973). Reakčné prostredie sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahrievaním udržuje na teplote 45°C počas štyroch hodín. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu.
Výťažok je 0,48 g (12 % teórie).
Teplota topenia je 214 až 215°C (hexán/etylacetát) (za rozkladu) .
Elementárna analýza: 021^8^0-782 (M = 474.49)
C% H% N% S%
vypočítané 53 j 15 3,82 5,90 13,51
nájdené 52,88 3 j 91 5,92 13,46
IR: v = 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1139, 1129, 1069,
884, 852, 755, 637, 611 cm1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2χ41 (6H, s); 6,36 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,00 (2H, s); 7,43 (1H, t,
J = 7j2 Hz); 7,53-7,59 (1H, m); 7,72 (1H, d, J =
8,3 Hz); 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz); 7,95 - 7,99 (1H, m); 8,32 (1H, d, J = 7,3 Hz); 8,82 (1H, d, J = 1,9 Hz) ;
11,10 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 36 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-(trifluórmetoxy)benzénsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4(trifluórmetoxy)benzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 11 pri použití ako východiskovej látky roztoku 3,1 g (12,7 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v
62,4 ml tetrahydrofuránu, 2,05 g (25,9 mmol) pyridínu a 5,0 g (19,2 mmol) 4-(trifluórmetoxy)benzénsulfonylchloridu. Výťažok je 1,8 g (29 % teórie).
Teplota topenia je 180 až 182eC (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci6Hi5F3N2O7S2 (M = 468,42) S%
C% H% F% N%
vypočítané 41,02 3,23 12,17 5,98 13,69
nájdené 41,06 3,29 11,81 6,13 13,41
IR: V = 1595, 1559, 1347 , 1327, 1266, 1218, 1164,
1138 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2, 34 (6H, s); 6,31 (2H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 6,85 (2H , s); 7,47 (2H, d,
J = 8,2 Hz); 7)87-7,92 (2H, m) ; 11? 07 (1H, s,
zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 37 (Spôsob Al)
N- [ 3,5-Ďimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2,3,4,5,6-pentafluórbenzénsulfónamid
N-[ 3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometylJsulfonyl]fenyl]-
2,3,4,5,6-pentafluórbenzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 5 pri použití ako východiskovej látky roztoku 1,3 g (5,32 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml tetrahydrofuránu, 1,1 g (11,0 mmol) uhličitanu vápenatého a 2,1 g (7,88 mmol) pentafluórbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 68 hodín pri teplote miestnosti. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu). Výťažok je 0,4 g (16 % teórie).
Teplota topenia je 128 až 130’C (hexán/metylénchlorid) Elementárna analýza: C15H11F5N2°6S2 (M = 474,37).
Príklad 39 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-bifenylsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4bifenylsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 6 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 38 ml tetrahydrofuránu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridínu a 3,1 g (12,3 mmol) 4bifenylsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a zahrievaním sa udržuje na teplote 40°C počas štyroch hodín. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu.
Výťažok je 0,68 g (18 % teórie).
Teplota topenia je 206 až 208°C (hexán/etylacetát) (za rozkladu) .
Elementárna analýza: C2iH2oN206S2 (M = 460,51)
C% H% N% S%
vypočítané 54,77 4.38 / 6,08 13^92
nájdené 54,90 4,43 6,05 13,58
IR: v = 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604 cm-1 XH NMR (DMSO ds) : Ô = 2,53 (6H, s); 6,49 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,08 (2H, s); 7,48-7,57 (3H, m); 7,75-7,78 (2H, m); 7.94-8,04 (4H, m); 11,20 (1H, s, zameníte Iný s CF3COOD).
Príklad 40 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]metánsulfónamid
Roztok 1,7 g (14,8 mmol) metánsulfonylchloridu v ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách do roztoku, udržovaného v prostredí dusíka a obsahujúceho 2,7 g (11,0 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu a
1,6 g (20,2 mmol) pyridínu, vysušeného hydroxidom draselným, v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas šiestich hodín a 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa varí pod spätným chladičom štyri hodiny. Pridá sa 1,1 g (9,60 mmol) metánsulfonylchloridu a vo vare pod spätným chladičom sa pokračuje d'alšiu jednu hodinu a 30 minút. Pridá sa ďalších 1,1 g (9,60 mmol) metánsulfonylchloridu a vo vare pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších štyroch hodín.
Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovo chladnej vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok s,a prekryštalizuje z chladenej zmesi hexánu. a metylénchloridu a čistí sa prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získa 1,1 g (22 % teórie) N-[3-5-dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl] fenyl ]metánsulfónamidu obsahujúceho 14 mol % etylacetátu.
Teplota topenia je 138 až 140’C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci0H14N2O6S2 (M = 322,35), 14% C4H8O2
C% H% N% S%
vypočítané 38,18 4,61 37,90 4,55 8,32 19,05
nájdené 8,12 18/62
IR: v = 3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142 cm’1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,58 (6H, s); 3,23 (3H, s); 3,5 (1H, pi'kt zameniteľný s CF3COOD) ; 6,52 (2H, s, '. zameniteľný s CF3COOD) ; 7,09 (2H, s).
Príklad 41 (Spôsob C)
1-[ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ] -3- (fenylsulfonyl)močovina
1-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl] -3(fenylsulfonyl)močovina sa získa spôsobom podľa príkladu 20 pri použití ako východiskovej látky suspenzie 2,8 g (11,5 mmol)
3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 56 ml metylénchloridu a roztoku 2,0 g (10,9 mmol) benzénsulfonylizokyanátu v 15 ml metylénchloridu. Zvyšný etylacetát sa odstráni z konečného produktu varom pod spätným chladičom v metylénchloride počas dvoch hodín.
Výťažok je 4,5 g (96 % teórie).
Teplota topenia je 140 až 142°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C16H17N3O7S2 (M = 427,.44)
1 C% H% N% S%
vypočítané 44,96 4,01 9,83 15,00
nájdené 45,15 4,16 10,15 14,71
IR: v = 1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086,
899 cm1 XH NMR (DMSO ds) : δ = 2.31 (6H, s); 6.26 (2H, s, exchzaméniteľný s CF3COOD) ; 7,09 (2H, s); 7,41-7,54 (3H, m); 7,76-7,79 (2H, m); 9,06 (1H, s, zameniteľný is CFaCOOD). ; 10,96 (1H, ŠÍfttypík, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 42 (Spôsob A2) N-[ 3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl ]-3-dibenzofuránsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]-3-dibenzofuránsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 6 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 40 ml tetrahydrofuránu, 1,29 g (16,3 mmol) pyridínu a 3,0 g (12,3 mmol) 3-dibenzofuránsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal M. Janczewski a H. Maziarczyk, Rocz. Chem. 48 (11), str. 1907 až 1919, 1974). Reakčné prostredie sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zahrievaním udržuje na teplote 40°C počas 24 hodín. Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu) a prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a etylacetátu.
Výťažok je 2,1 g (54 % teórie).
Teplota topenia je 206 až 208°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C2iHi8n2O7S2 (M = 474,49)
C% H% N%
vypočítané 53 ; 15 3,82 5,90
nájdené 53,34 3,95 5/68
IR: V = 3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180,
1158, 1139, 1068, 852, 745, 705 , 653, 632 cm1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,52 (6H, s); 6,46 (2H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 7 ,09 (2H, s); 7,53-7,55
(1H, m); 7,69-7,72 (1H, m); 7, 84 (1H, d. , J = 8Z 3 Hz) ;
7,96-8,00 (1H, m); 8,28-8,33 (2H, m) ; 8,44 (1H, d,
J = 8,1 Hz); 11,25 (1H, s, zameniteŕný s C.F3 COOD) .
Príklad 43 (Spôsob Al)
N- [ 2-Chlór-4- [ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl ] fenylsulfamoyl]fenyl]acetamid
N-[ 2-Chlór-4-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl] fenylsulfamoyl]fenyl]acetamid sa získa spôsobom podlá príkladu 22 pri použití ako východiskovej látky 3,3 g (12,3 mmol) 4acetamido-3-chlórbenzénsulfonylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša počas siedmich hodín 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa varí pod spätným chladičom počas siedmich hodín a 30 minút. Získaný pevný zvyšok po skoncentrovaní pri zníženom tlaku sa trituruje z hexánu a premyje sa zmesou hexánu a etylacetátu a nakoniec sa premyje etanolom. Výťažok je 0,1 g (2,6 % teórie).
Teplota topenia je 209 až 211’C.
Elementárna analýza: Ci7Hi8C1N3O7S2 (M = 475,92)
C% H% Cl% N% S%
vypočítané 42.90 t 3,81 7,45 8,83 13,47
nájdené 42,75 3 r91 7 /75 8,77 13/01
1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174,
IR: V = 3402, 3276,
1163, 631 cm1
XH NMR (DMSO d6) : Ô = 2,04 (3H, s); 2,39 (6H, (2H, s) ; 6Z 3 6 s); 7,74
(2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 6,90
(1H, dd, J = 8.7 and 2^2 Hz); 7^86 (1H, d, J = 2,2 Hz) ;
8;01 (1H, d, J = 8,7 Hz); 9χ64 (1H, s, • x 1’ ' zameň 11 e 1ny 2
s CFaCOOD) .
Príklad 44 (Spôsob A2) N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] f enyl ] -2-metoxybenzénsulfónamid
N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] fenyl ] -2metoxybenzénsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 18 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,0 g (8,19 mmol) 3,5dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml tetrahydrofuránu, 1,31 ml (16,2 mmol) pyridinu a 2,53 g (12,2 mmol) 2metoxybenzénsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal H. Meerwein a kol., Chem. Ber. 90, str, 841 až 852, 1957). Konečný produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (pri použití ako elučného činidla metylénchloridu). Výťažok je 1,8 g (53 % teórie).
Teplota topenia je 172 až 174C (hexán/etylacetát)
Elementárna analýza: Ci6Hi8N2O7S2 (M = 414,44)
C% H% N% S%
vypočítané 46,37 4,38 6,76 4,29 6,74 15,47
nájdené 46,34 15^29
IR: V = 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 cm1
NMR (DMSO d6) : δ = 2,59 (6H, s); 3,98 (3H, s); 6,57 (2H, s, zaménitel’ný s CF3COOD) ; 7,10 (2H, s) ; 7,237,29 (1H, m); 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,74-7,80 (1H,
m); 8,06-8,09 (1H, m); 10,99 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD)
Príklad 45 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-metylbenzénsulfónamid
N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2metylbenzénsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 27 pri použití ako východiskovej látky roztoku 2,6 g (10,6 mmol) 3,5dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 65 ml tetrahydrofuránu, 1,69 ml (20,9 mmol) pyridínu a 3,0 g (15,7 mmol) ortotoluénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín a potom sa zahrievaním udržuje na teplote 40’C osem hodín a potom sa ponechá počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Výťažok je 0,29 g (6,8 % teórie). Teplota topenia je 118 až 120°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci6H18N2O6S2 (M = 398,44) S%
C% H% N%
vypočítané 48,23 4,55 7,03 16,09
nájdené 48,37 4,40 7,10 15/77
Analýza NMR naznačuje obsah orto-metylizoméru (približne 50 %), zmiešaného s meta-izomérom a s para-izomérom (približne dohromady 50 %)., pretože obchodný orto-toluénsulfonylchlorid (TC1) je v skutočnosti zmes izomérov (ako je zrejmé z jeho NMR spektra).
Príklad 46 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-metoxybenzénsulfónamid
N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl] -3metoxybenzénsulfon]amid sa získa spôsobom podlá príkladu 2 pri použití ako východiskovej látky 2,0 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu v 50 ml tetrahydrofuránu, 1,30 ml (16,1 mmol) pyridínu a 2,50 g (12,3 mmol) 3-metoxybenzénsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal M. Ludwig a kol., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, str. 1182, 1984). Výťažok je 0,83 g (24,7 % teórie).
Teplota topenia je 166 až 168°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C16H18N2O7S2 (M = 414,44)
C% H% N% S%
vypočítané 46.,37 4,38 6,76 15.,47
nájdené 46,37 4,48 6,70 15,31
XH NMR (DMSO d6) : δ = 3.85 (3H, s); 6.5 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7.05 (2H, s); 7.25 to 7.65 (4H, m); 11,1 (1H, s, zameniteľný s CFsCOOD)..
Príklad 47 (Spôsob Al) N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3pyridínsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 5 pri použití ako východiskovej látky 1,7 g (7 mmol) 3,5-dimetyl-4[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 40 ml tetrahydrofuránu, 2,80 g (28 mmol) uhličitanu vápenatého 1,9 g (10,5 mmol) 3-pyridínsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal Fuerst a kol., J. Prakt. Chem. 36, str. 160, 1967) pri miešaní počas piatich hodín za teploty miestnosti. Surový produkt sa chromatografuje na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému metylénchlorid/metanol (98:2) a prekryštalizuje sa zo systému hexán/etylacetát.
Výťažok je 0,11 g (4 % teórie).
Teplota topenia je 191 až 192°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci4H15N3O6S2 (M = 385.,42)
C% H% N% S%
vypočítané 43,63 3,92 10,90 16,64
nájdené 43, 62 3^ 99 10,91 16,76
XH NMR (DMSO d6) : δ = 6.5 (2H, s, . zameníte l’ný s
CF3COOD) ; 7,03 (2H, s); 7,64 (1H, dd) ; 8,28 (1H, dt) ; 8,85 (1H, dd); 9,06 (1H, d); 11,3 (1H. s, zamenitel'r
S CF3COOD).
Príklad 48 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ]- (2-trif luórmetylf enyl )metánsulfónamid
N-[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]—(2— trifluórmetylfenyl)metánsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 2 pri použití ako východiskovej látky 3 g (12,28 mmol)
3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyljanilínu, 57 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 2 ml (24,7 mmol) pyridínu a 4,8 g (18,5 mmol) (2-trifluórmetylfenyl)metánsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal Hamer a kol., J. Pharm. Sci. 64, str. 1961, 1975). Získaný produkt sa prekryštalizuje zo systému hexán/etylacetát. Výťažok je 1,37 g (24 % teórie).
Teplota topenia je 146 až 148’C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci7Hi7F3N2O6S2 N% S%
C% H% F%
vypočítané 43 ,77 3,67 12,22 6,01 13,75
nájdené 43,72 3,90 11,97 6,03 13z65
NMR (DMSO d6) : Ô = 2,3 (6H, s); 4,6. (2H, s); 6,27 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 6,71 (2H, s); 7,4 to 7,6 (4H, m); 10,6 (1H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 49 (Spôsob A2)
N-[3,5-Dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]f enyl] - (3-f luórfenyl)metánsulfónamid
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] - (3fluórfenyl)metánsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 2 pri použití ako východiskovej látky 3 g (12,28 mmol) 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 57 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 2 ml (24,7 mmol) pyridinu a 3,85 g (18,4 mmol) (3-fluórfenyl)metánsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo US 3 471474). Získaný produkt sa prekryštalizuje zo systému hexán/etylacetát. Výťažok je 0,45 g (8,8 % teórie).
Teplota topenia je 172 až 174°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: c17Hi7FN2O5S2 (M = 416,45)
vypočítané H% F% N% S%
nájdené 46χΐ5 4,11 4,56 6,73 15,40
45;96 4,05 4,62 6,73 15z44
XH NMR (DMSO ds) : δ = 2,28 (6H, s); 4,5 (2H, s) ; 6, 24
(2H, s, zamenit eľný s c F3COOD) ; 6,71 (2H, s) j 6 , 85
to 7,0 (3H, m); 7, 11 - 7 ,21 (1H, m) ; 10 >. 25 (1H, s,
zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 50 (Spôsob A2)
N-[ 3- [ [3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenylamino]sulfonyl]fenyl]acetamid
N-[3-[[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenylamino ]sulfonyl]fenyl]acetamid sa získa spôsobom podlá príkladu 2 pri použití ako východiskovej látky 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridínu a roztoku 3,8 g (16,2 mmol) 3-acetylaminobenzénsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal Barco a kol., Synthesis, str. 877, 1974) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po odparení extrakčného rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému hexán a etylacetát (1:1) a prekryštalizuje sa dvakrát z metylénchloridu.
Výťažok je 0,775 g (21,4 % teórie).
Teplota topenia je 108 až 110°C (metylénchlorid).
Elementárna analýza: Ci7H19N3O7S2 (M = 441,48) S%
C% H% N%
vypočítané 46,25 4,34 4,5 9,52 14,53
nájdené 46,15 9,29 14,17
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2.08 (3H, s) ; 2.48 (6H, s); 6.45
(2H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,0 (2H, s); 7,5 to
7,7 (3H, m); 8,36 (1H, s); 10,3 (1H, s, zaméniteľný s CF3COOD) ; 11,15 (1H, s 'zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 51 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-(2-metylfenyl)metánsulfónamid
N-[3-[[3,5-Dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl](2-metylfenyl)metánsulfónamid sa získa spôsobom podlá príkladu 2 pri použití ako východiskovej látky 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 38 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridínu a 2,5 g (12,2 mmol) (2-metylfenylJmetánsulfonylchloridu. Po odparení extrakčného rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla najskôr metylénchloridu a potom systému hexán a etylacetát (1:1). Nakoniec sa produkt prekryštalizuje zo systému hexán/etylacetát. Výťažok je 0,19 g (5,6 % teórie).
Teplota topenia je 167 až 169°C (hexán/etylacetát). Elementárna analýza: Ci7H2oN2OsS2 (M = 412,49)
C% H% N%
vypočítané 49,50 49,73 4.89 4.90 6.79 1
nájdené 6,55
XH NMR (DMSO d5) : δ = 2,3 (3H, s); 2,5 (6H, s); 4,68 (2H, s); 6,43 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD); 6,91 (2H, s); 7,1 - 7,3 (4H, m); 10,5 (1H, s, zameniteľný s CFa COOD) .
Východisková látka, (2-metylfenyl)metánsulfonylchlorid, sa pripravuje z α-chlór-orto-xylénu spôsobom, ktorý opísal J. Nakayama a kol. (Tetrahedron Letters, 25 (40), str. 4553, 1984).
Výťažok je 31 % teórie.
Teplota topenia je 46 až 48°C.
1H NMR (CDC13): δ = 2,4 (3H, s); 4,9 (2H, s); 7,15-7,40 (4H,m)
Príklad 52 (Spôsob A2)
4-Bróm-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-(2fluórfenyl)metánsulfónamid
4-Bróm-N-[3-[[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-(2-fluórfenyl)metánsulfónamid sa získa spôsobom podľa príkladu 2 pri použití ako východiskovej látky 3 g (12,28 mmol)
3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl Janilínu, 57 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 2 ml (24,7 mmol) pyridínu a 5,3 g (19,78 mmol) (4-bróm-2-fluórfenyl)metánsulfonylchloridu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje dvakrát na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla metylénchloridu a prekryštalizuje sa dvakrát zo systému hexán/etylacetát. Výťažok je 1,1 g (18 % teórie).
Teplota topenia je 152 až 154’C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: Ci6H16BrFN2OsS2 (M = 495,35)
C% H% Br% F% N% S%
vypočítané 38,80 3,26 16,13 3,84 5,66 12,95
nájdené 38,64 3,22 16,15 3,30 5,50 12,86
ΧΗ NMR (DMSO d6) : 8 = 2,65 (6H, s) ; 4,85 (2H, s); 6,60
(2H, s, zamenitelny s . CFjCOOD) ; 7,08 (2H, s); 7,45 —
7,74 (3H, m); 10,8 (1H, s , zameň i teľný s CFsCOOD)
Východisková látka, (4-bróm-2-fluórfenyl)metánsulfonylchlorid, sa pripravuje z 4-bróm-2-fluórbenzylbromidu spôsobom, ktorý opísal J. Nakayama a kol. (Tetrahedron Letters, 25 (40), str. 4553, 1984).
Výťažok je 90 % teórie.
Olej sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla metylénchloridu.
1H NMR (CDC13): δ = 4,8 (2H, s); 7,2-7,4 (4H, m).
Príklad 53 (Spôsob A2)
N- [ 3,5-Dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] -cyklohexylmetánsulfónamid
Pridá sa po kvapkách 3,2 g (16,1 mmol) cyklohexylmetánsulfonylchloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal J.F. King a kol., J. Am. Chem. Soc. 114(5), str. 1743, 1992) do zmesi ochladenej na teplotu -20°C, udržovanej v prostredí dusíka a obsahujúcej 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl ) sulf onyl] anilínu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,3 ml (16,1 mmol) pyridínu a získaná zmes sa mieša počas šiestich hodín pri teplote -20°C. Zmes sa nechá cez noc pri teplote -20°C, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa varí pod spätným chladičom počas 13 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, vleje sa do vody, okyslí na IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3, extrahuje sa metylénchloridom, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxidu kremičitom pri použití ako elučného činidla metylénchloridu a prekryštalizuje sa zo systému hexán/etylacetát.
Výťažok je 0,085 g (2,5 % teórie).
Teplota topenia je 126 až 128°C.
Elementárna analýza: Ci6H24N2OsS2 + 17% C6Hi4 (M = 404.51 +
0.17 x 86,18) ' C% _ . 48,77 vypočítané
48.53 nájdene '
H% N% S%
6,34 6,68 15,30
6.20 6,66 14,91
XH NMR (DMSO ds) : δ = 1,0
(3H, m) ; 1,75 - 1,90 (3H,
3,22 (2H, m) ; 6,48 (2H, s,
7,03 (2H, s) ; 10,5 (1H, s,
' 1.3 (5H, m); 1,5 -· 1,7
m); 2,5 (6H, s); 3Z15 zameniteľný s CF3COOD) ;
zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 54
Sodná sol N-[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu
Zmes 0,34 g (0,884 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl )sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu a 0,149 g (1,77 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml destilovanej vody sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa odparí za vysokého vákua pri teplote rovnej alebo menšej ako 30°C. Pevný zvyšok sa premyje éterom, vysuší sa vo vákuu a prekryštalizuje sa zo systému metanol/éter.
Výťažok je 0,22 g (58 % teórie).
Teplota topenia je 253 až 255°C (metanol/etyléter).
Elementárna analýza: Ci5Hi4N2Na2O6S2 + 0,65 H2O (M =
440,11)
vypočítané C% H% N% Na% S%
nájdené 40,94 3,50 6.37 10,45 14,57 '
41,18 3,43 6,46 10,52 14,25
XH NMR (DMSO ds) : δ = 2,44 (6H, s) ; 6,98 (2H , s); 7,05
(1H, s, e: zameň i t e Iný s CF3COOD) ; 7,46 - 7,65 (3H,
m); 7.8 '7,9 (2H, m)
Príklad 55
Vápenatá soľ N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamidu
Zmes. 0,34 g (0,88 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl) sulf onyl] f enyl] benzénsulfónamidu a 0,033 g (0,88 mmol) hydroxidu vápenatého v 20 ml deionizovanej vody sa mieša jednu hodiny pri teplote 25°C a potom počas 15 minút pri teplote 70’C. Získaný roztok sa sfiltruje za horúca a odparí vo vákuu. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/éter. Výťažok je 0,08 g (22 % teórie).
Teplota topenia je 195 až 197°C (metanol/etyléter).
8.42,93)
Elementárna analýza:
2H2O (M =
C3oH3oCaN4Oi2S4 +
C% H% Ca% N% S%
vypočítané 42,75 4,06 4,75 6,65 15,21
nájdené 42,52 4,17 4,74 6,40 14,81
NMR (DMSO d6) : δ = 2, ,43 (6H, s); 6,5 (IH,
zameniteľný s (3H, m); 7,7 s CF3 COOD).
CF3COOD) ; 6,7 (2H, s);
7,.8 (2H, m); 10,5 (IH, s, s,
7,4 - 7,6 zameň i t e l’ný
Príklad 56 (Spôsob Fl)
N,N'-Bis-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,8oktándiamid
Pridá sa 0,8637 g (4,09 mmol) suberoylchloridu do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 50 ml bezvódého tetrahydrofuránu a 1,64 g (16,3 mmoi) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka a získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje sa do vody, okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a nerozpustený podiel sa odfiltruje. Filtrát sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa spojí s prvým nerozpusteným podielom a prekryštalizuje sa zo systému etanol/dimetylformamid. Výťažok je 0,79 g (15,4 % teórie).
Teplota topenia je 235 až 238°C (etanol/dimetylformamid).
Elementárna analýza: C26H34N4O10S2 (M = 626,68) S%
C% H% N%
vypočítané 49,83 5,47 8,94 10,23
nájdené 49,96 5,60 9,16 9/86
IR: V = 3363 a 1667 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = lr25 1,35 (4H, m); 1,5 — 1,6
(4Η, m); 2,3 (4H, t); 2,48 (12H, s); 6,42 (4H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,5 (4H, s); 10,2 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 57 (Spôsob Fl)
N ,N'-Bis-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,5pentánd i amid
Pridá sa 0,691 g (4,09 mmol) glutaryldichloridu do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,64 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka a získaná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do vody, okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo systému hexán/etylacetát.
Výťažok je 0,49 g (20 % teórie).
Teplota topenia je 207 až 210°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C23H28N4O10S2 (M = 584,606)
C% H% N% S%
vypočítané 47 j25 47,06 4j 83 4,87 9,58 10,97
nájdené 9.46 10,65
IR: v = 3300 a: . 1684 cm’1
H NMR (DMSO ds) : δ = 1,63 (2H, q); 2,18 (4H, t); 2,28 (12H, s); 6,22 (4H, s, e zamenitel'ný s CF3COOD) ; 7,3 (4H, s); 10,04 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 58 (Spôsob Gl)
N,N' -Bis-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl ] fenyl]-1,3benzéndisulfónamid
Pridá sa 1,1 g (4,09 mmol) 1,3-benzéndisulfonylchloridu naraz do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl) sulf onyl] anilínu, 38 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,63 g (16,1 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka. Získaná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a počas 40 hodín pri teplote 50°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody, extrahuje sa metylénchloridom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromátografiou na oxide kremičitom (pri teplote -30°C) pri použití ako elučného činidla najskôr metylénchloridu a potom systému metylénchlorid/etylacetát (3:1) za získania žiadaného produktu, ktorý sa prekryštalizuje najskôr zo systému hexán/ metylénchlorid a potom zo systému etylacetát/hexán/metylénchlorid.
Výtažok je 0,4 g (14 % teórie).
Teplota topenia je 191 až 192°C (etylacetát/hexán/metylénchlorid).
Elementárna analýza: C24H26N4°i2S4 + 0.18 CH3COOEt (M = 706<62)
C% H% N% S%
vypočítané 42,02 3,91 7,93 18,15
nájdené 42,22 3,99 7,96 17,.75
IR: V = 3245, 1595 a· 1559 1 cm’1
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2, 54 (12H, s); 6,51 (4H, s,
zameniteľný s CF3COOD) ; 7,06 (4H, s); 7Z9 (1H, t);
8/2 (2H, d); 8,48 (1H, s) ; 11,4 (2H, s, zameniteľný
s CF3COOD).
Príklad 59 (Spôsob Fl)
N,N' -Bis- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] fenyl ]etándiamid
Ί4,
Pridá sa 0,35 ml (4,09 mmol) oxalylchloridu do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,63 g (16,2 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka a získaná zmes sa mieša počas troch dní pri teplote miestnosti a vleje sa do vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, vysuší sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje zo systému etanol/dimetylformamid.
Výťažok je 1,62 g (73 % teórie).
Teplota topenia je 246 až 248°C (etanol/dimetylformamid). Elementárna analýza: C20H22N4O10S2 (M = 542,528)
C% H% N% S%
vypočítané 44,27 4,09 10,33 11,82
nájdené 44,35 4,23 10,34 11,62
IR: V = 3340 a' 1700 cm-1 XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,58 (12H, s); 6,56 (4H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,84 (4H, s); 11,2 (2H, s, ' zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 60 (Spôsob Fl)
N,N'-Bis-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,5-pentándiamid
Pridá sa 0,78 g (4,63 mmol) glutaryldichloridu do zmesi 2 g (9,25 mmol) 4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu (pripraveného spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo US 5 153227), 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,85 g (18,5 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka. Získaná zmes sa mieša počas štyroch dní pri teplote miestnosti a zahrievaním sa potom udržuje na teplote 40’C počas 24 hodín a na teplote 60’C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do zmesi vody a ľadu a mieša sa počas štyroch hodín pri teplo75 te O’C. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a rozpustí sa v etylacetáte. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa prekryštalizuje z etanolu.
Výťažok je 0,88 g (37 % teórie).
Teplota topenia je 203 až 205°C (etanol).
Elementárna analýza: Ci9H2oN4OioS2 (M = 528,52)
C% H% N% S%
vypočítané 43,18 3,81 10,60 12,13
nájdené 43,20 3,94 10.42 11,92
XH NMR (DMSO ds) : δ = 1,9 - 2,1 (2H, m); 2,55 (4H, t);
6,6 (4H, s, zamenitelný s . CF3COOD) ; 7,95 (8H, s);
10,56 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 61 (Spôsob F1)
N,N'-Bis-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,4butándiamid
Pridá sa 0,64 g (4,14 mmol) sukcinylchloridu do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,6 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka a získaná zmes sa mieša šesť dní pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do zmesi vody a ľadu, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu. pH 3 a získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získaný pevný produkt sa premyje horúcim etylacetátom a prekryštalizuje sa z etanolu.
Výťažok je 0,115 g (4,8 % teórie).
Teplota topenia je 226 až 228°C (etanol).
0;06 EtOH + 0,5 H2O
Elementárna analýza: C22H26N4O10S2 + (M = 580,199)
vypočítané C% H% N% S%
nájdené 45,63 4,74 9,62 11,01
46,03 4,63 9 ,63 10,53
XH NMR (DMSO d6) : δ = 2,5 (6H, s); 2,7 (4H, s); 6^44 (4H, s, zameniteľný s CF3COOD) ; 7,5 (4H, s); 10,4 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD)..
Príklad 62 (Spôsob Fl)
N, N' -Bis-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,3propándiamid
Pridá sa 0,58 g (4,14 mmol) malonyldichloridu do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 1,6 g (16,3 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka a získaná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do zmesi vody a ladu, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3, extrahuje sa etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Získaný pevný produkt sa prekryštalizuje zo systému hexán/ etylacetát. Výťažok je 0,2 g (9,8 % teórie).
Teplota topenia je 197 až 199°C (hexán/etylacetát).
Elementárna analýza: C21H24N4O10S2 + (M = 574,396) 0,5 H2O + 0,1 EtOAc
vypočítané c% H% N% S%
nájdené 44,75 4,53 9,75 11,17
44,88 4,56 9,62 10,78
XH NMR (DMSO ds) : δ = 2,6 (12H, s); 3,65 (2H, s); 6,55
(4H, S, ZÄ/ne-ufte?7/)/ s CF3COOD) ; 7,6 (4H, s) ; 10,6
(2H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Príklad 63 (Spôsob H)
N ,N ’ -Bis-[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulf onyl]fenyl ]močovina
Pridá sa 0,5 ml (4,09 mmol) trichlórmetylchlórformátu po kvapkách do zmesi 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl) sulfonyl]anilínu, 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 0,54 g (5,39 mmol) uhličitanu vápenatého v prostredí dusíka. Získaná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti varí sa pod spätným chladičom osem hodín a ponechá sa 4 dni pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do vody a získaná zra zenina sa odfiltruje, vysuší a prekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok je 0,48 g (20 % teórie).
Teplota topenia je 224 až 226“C (etanol).
0,3 EtOH + 0.3 H20
Elementárna analýza: (M = 533,765)
C19H22N4O9S2 +
vypočítané C% H% N% S%
nájdené 44,11 4,61 10,50 12,02
44,43 4,43 10,75 11,76
ΧΗ NMR (DMSO d6) : δ = 2,53 (12H, s); 6,49 zameniteľný s CF3COOD) ; 7,4 (4H, s); 9,33 zameniteľný s CF3COOD).
(4H, (2H, s, s,
Príklad 64 (Spôsob G2)
N, N ’ -Bis-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl ] -1,3benzéndimetánsulfónamid
Pridá sa 2,5 g (8,2 mmol) 1,3-benzéndimetánsulfonyldichloridu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal J. Lichtenberger a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., str. 369, 1961) naraz do zmesi 4 g (16,3 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu, 76 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 5,2 ml (64,3 mmol) pyridínu v prostredí dusíka. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 500 ml vody, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa metylénchloridom, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla metylénchloridu a prekryštalizuje sa zo systému metylénchlorid/hexán a opäť sa chromatografuje na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (1:1).
Výťažok je 0,35 g (6 % teórie).
Teplota topenia je 124 až 130°C (etylacetát/hexán).
Elementárna analýza: C26H30N4Oi2S4 + 0,3 EtOAc + 0,2 H20
(M = 748,847) vypočítané C% H% N% S%
nájdené 43,63 4,41 7;48 17,13
43,96 4,44 7,27 17,05
rH NMR (DMSO d6) ; δ = 2,5 (12H, s); 4y6 (4HZ s); 6,48
(4H, zameniteľný s CF3COOD) ; 6,95 (4H, s); 7,2
7,4 (4H, m); 10,5 (2H, s, zameniteľný s CF3COOD).
Technická využiteľnosť
Derivát nitrometyltiobenzénu ako inhibítor aldosreduktázy na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä na ošetrovanie diabetických komplikácií, ako sú katarakty, retinopatia, neuropatia, nefropatia a ako sú určité vaskulárne ochorenia.

Claims (22)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I í
S(O)n~C-N
X (I) kde znamená
P skupinu i) -(CO-NH)m-SO2-R, skupinu ii) alebo skupinu iii) kde znamená
R skupinu fenylovú, benzylovú, difenylmetylovú, naftylovú, cykloalkylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a skupinu styrylovú, pričom sú tieto skupiny prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a prípadne sú konjugované s jedným alebo s dvoma fenylovými kruhmi, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
Z atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylovú skupinu,
X atóm vodíka alebo halogénu, m 0 alebo 1, n 0/1 alebo 2, n 2
T a T na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, u 0 alebo 1
A alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca
4CH2)y kde znamená y celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4, pričom pokial znamená P skupinu ii), môže A znamenať tiež väzbu, a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená
P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R,
R skupinu fenylovú, difenylmetylovú, naftylovú a styrylovú, pričom sú tieto skupiny prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a prípadne sú konjugóvané s jedným alebo s dvoma fenylovými kruhmi, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alebo
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
Z, X, m a n majú význam uvedený v nároku 1, a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená
P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovú; skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; skupinu benzylovú; skupinu benzylovú substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; skupinu styrylovú; tienylovú; pyridylovú; naftylovú; dibenzofurylovú; alebo difenylmetylovú;
Z atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylovú skupinu, a X, m a n majú význam uvedený v nároku 1, a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde znamená
P skupinu -(C0-NH)m-S02-Rz kde znamená
R skupinu fenylovú; skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; skupinu benzylovú; skupinu benzylovú substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; metylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; skupinu styrylovú; tienylovú; pyridylovú; naftylowú; dibenzofurylovú; difenylmetylovú alebo 2,2,2-trifluóretylovú;
Z atóm fluóru, chlóru, brómu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, acetamidoskupinu, metylsulfonylovú skupinu a fenylovú skupinu,
X atóm vodíka alebo chlóru, m a n majú význam uvedený v nároku 1, a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1,3 a 4, kde znamená
P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, kde znamená
R skupinu fenylovú; substituovanú skupinu fenylovú jednou alebo niekolkými skupinami Z, ktoré sú rovnaké alebo rôzne; metylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele; skupinu styrylovú; tienylovú; pyridylovú; naftylovú; dibenzofurylovú; difenylmetylovú alebo 2,2,2-trifluóretylovú,
Z atóm fluóru, chlóru, brómu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, acetamidoskupinu, metylsulfonylovou skupinu a fenylovú skupinu,
X atóm vodíka alebo chlóru, m a n majú hore uvedený význam, a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1,
3 a 4 zvolená zo súboru zahŕňajúceho
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ] fenyl ]benzénsulfónamid,
3,4-dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ]benzénsulfónamid,
3-bróm-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ]fenyl ] benzénsulf ónamid,
N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] f enyl ] -2- (trif luórmetyl) benzénsulf ónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl ]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl]fenyl ]-3-fluórbenzénsulfónamid,
N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] fenylmetánsulfónamid,
2,3-dif luór-N- [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] f enyl ]benzénsulfónamid,
3,5-difluór-N-[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl]-2-f luórbenzénsulfónamid.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená P skupinu všeobecného vzorca kde znamená
A väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, u, n, X, T3· a T2 majú význam uvedený v nároku 1, a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená P skupinu všeobecného vzorca
X
I
S(O)n-C- kde znamená
A skupinu všeobecného vzorca n, X, y, T1 a T2 majú význam uvedený v nároku 1 a jej tautomérne formy a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 zvolená zo súboru zahŕňajúceho
N, N' -bis [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl) sulf onyl ] f enyl ]-1,5pentándiamid,
N, N' -bis [ 3,5-dimetyl- [ 4 — [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] -1,8oktándiamid,
N,N' -bis [ 4- [ (nitrometyl) sulfonyl ] fenyl ] -1,5-pentándiamid,
N,N' -bis [ 3,5-dimetyl-4- [ (nitrometyl)sulf onyl ] f enyl ] etándiamid,
N,N' -bis[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]močovina,
N,N' -bis[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,4butándiamid,
N,N' -bis[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl]-1,3propándiamid,
N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl ]fenyl]-1,3benzéndisulfónamid,
N,N' -bis[ 3,5-dimetyl-4-[ (nitrometyl)sulfonyl]fenyl ]-1,3benzéndimetánsulfónamid.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 6, X atóm vodíka, m 0 a n že sa necháva reagovať
-(co-nh)to-so2-r, c i sa tým, vzorca II kde znamená P skupinu
2, vyznačujú zlúčenina všeobecného (II) kde T1 a T2 majú význam ridom všeobecného vzorca prítomnosti zásady.
so sulfonylchlouvedený v nároku 1,
RSO2C1, kde R má hore uvedený význam,
11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca P skupinu -(CO-NH)In-SO2-R, m0an2, vyznačureagovať zlúčenina všeobecpodľa nároku 1 až 5, kde atóm halogénu, s výhodou ú c i sa t ý m, že sa znamená chlóru, necháva kde R, T1 a T2 majú význam uvedený v nároku 1, s vhodným Nhalogénsukcínimidom v prítomnosti generátoru voľných radikálov, ako je 2,2'-azobisizobutyronitril.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 5, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm vodíka, m 1· a n 2, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde T1 a T2 majú význam uvedený v nároku 1, so sulfonylizokyanátom všeobecného vzorca R-SO2-NCO, kde R má význam uvedený v nároku 1.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 5, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm vodíka, manO,vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X
Ί 9 kde T a T majú význam uvedený v nároku 1, sa sulfonylchloridom všeobecného vzorca RSO2C1, kde R má v nároku 1 uvedený význam, v prítomnosti zásady.
14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 5, kde znamená P skupinu -(CO-NH)m-SO2-R, X atóm vodíka, mOanl, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
S-CH2-NO2 (IV)
Ί 2 kde R, T a T majú význam uvedený v nároku 1 s oxidačným činidlom, ako je m-chlórperoxybenzoová kyselina.
15. Spôsob prípravy 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilínu zásaditou hydrolýzou N-[3,5-dimetyl-4[(nitrometyl)tio]fenyl]acetamidu, vyznačuj úci sa t ý m, že sa získa N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]88
4-acetamido-2,6-dimetylfenyltiokyanátom.
fenylJacetamid reakciou nitrometánsodíka vzorca NaCH2NO2 s
16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca podlá nároku 1, 7 a 9, kde znamená P skupinu vzorca ii)
1, X atóm vodíka a n u
že sa necháva reagovať
2, vyznačujúci sa tým, zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde T1 a T2 majú význam všeobecného vzorca V uvedený v nároku
1, s dichloridom
C1-(CO-A)U-COC1 (V) kde A a u majú význam uvedený v nároku 1, za molárneho pomeru zlúčeniny všeobecného nine všeobecného vzorca V aspoň 2.
v prítomnosti zásady vzorca II k zlúče
17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného podlá nároku 1, kde P znamená skupinu vzorca
X vzorca I iii) »
X atóm vodíka an2,vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde T1 a T2 majú význam uvedený v nároku 1, s dichloridom všeobecného vzorca VI
C1-SO2-A-SO2-C1 (VI) v prítomnosti zásady za molárneho pomeru zlúčeniny všeobecného vzorca II k zlúčenine všeobecného vzorca VI aspoň 2.
18. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a 7, kde znamená P skupinu vzorca ii)
X
I
S(O)n-C“
X
kde znamená X atóm vodíka, n 2 a u nulu, v y značuj úci s a tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II . T1 nh2— f V--SOfCH/NO/ (II)
Ί P kde T a T majú význam uvedený v nároku 1, s trichlórmetylchloroformátom v prítomnosti zásady za molárneho pomeru zlúčeniny všeobecného vzorca II k trichlórmetylchloroformátu aspoň 2.
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom.
20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že má podobu tabliet pre bezprostredné uvoľňovanie, pre riadené uvoľňovanie, želatínových kapsúl, vstrekovateľných roztokov, krémov alebo očných kvapiek.
21. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu liečivového produktu pre inhibíciu aldosrekuktázy.
22. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov
1 až 9 na výrobu liečivového produktu pre ošetrovanie diabetických komplikácií, ako sú katarakty, retinopatia, neuropatia, nefropatia a ako sú určité vaskulárne ochorenia.
SK833-99A 1996-12-23 1997-12-12 Derivát nitrometyltiobenzénu ako inhibítor alsoreduktázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282820B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615887A FR2757509B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
PCT/EP1997/006981 WO1998028265A1 (fr) 1996-12-23 1997-12-12 Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l'aldose reductase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK83399A3 true SK83399A3 (en) 1999-12-10
SK282820B6 SK282820B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=9499031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK833-99A SK282820B6 (sk) 1996-12-23 1997-12-12 Derivát nitrometyltiobenzénu ako inhibítor alsoreduktázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6509499B1 (sk)
EP (1) EP0946503B1 (sk)
JP (1) JP2001507001A (sk)
KR (1) KR20000069678A (sk)
CN (1) CN1112356C (sk)
AT (1) ATE215069T1 (sk)
AU (1) AU728562B2 (sk)
BR (1) BR9714069A (sk)
CA (1) CA2275665A1 (sk)
CZ (1) CZ227799A3 (sk)
DE (1) DE69711429T2 (sk)
DK (1) DK0946503T3 (sk)
ES (1) ES2172829T3 (sk)
FR (1) FR2757509B1 (sk)
HU (1) HUP0002054A3 (sk)
ID (1) ID22073A (sk)
NO (1) NO313325B1 (sk)
PL (1) PL334188A1 (sk)
PT (1) PT946503E (sk)
RU (1) RU2184110C2 (sk)
SK (1) SK282820B6 (sk)
TR (1) TR199901442T2 (sk)
UA (1) UA56205C2 (sk)
WO (1) WO1998028265A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2884820B1 (fr) * 2005-04-25 2007-07-27 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
IE63463B1 (en) 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016984D0 (en) 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
US5250570A (en) 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
GB9016980D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Amidobenzenes
GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2757509A1 (fr) 1998-06-26
NO313325B1 (no) 2002-09-16
CA2275665A1 (en) 1998-07-02
JP2001507001A (ja) 2001-05-29
EP0946503B1 (fr) 2002-03-27
US20030203966A1 (en) 2003-10-30
NO993082L (no) 1999-08-20
PT946503E (pt) 2002-09-30
CN1112356C (zh) 2003-06-25
ID22073A (id) 1999-09-02
CN1241997A (zh) 2000-01-19
FR2757509B1 (fr) 1999-03-26
NO993082D0 (no) 1999-06-22
RU2184110C2 (ru) 2002-06-27
EP0946503A1 (fr) 1999-10-06
ES2172829T3 (es) 2002-10-01
DE69711429D1 (en) 2002-05-02
CZ227799A3 (cs) 1999-11-17
SK282820B6 (sk) 2002-12-03
BR9714069A (pt) 2000-05-09
AU728562B2 (en) 2001-01-11
KR20000069678A (ko) 2000-11-25
TR199901442T2 (xx) 1999-09-21
DK0946503T3 (da) 2002-06-10
HUP0002054A2 (hu) 2000-11-28
HUP0002054A3 (en) 2002-09-30
AU5757198A (en) 1998-07-17
PL334188A1 (en) 2000-02-14
US6509499B1 (en) 2003-01-21
UA56205C2 (uk) 2003-05-15
ATE215069T1 (de) 2002-04-15
DE69711429T2 (de) 2002-10-31
WO1998028265A1 (fr) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11046644B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
RU2372330C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНОКСИУКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ МОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРОВ CRTh2
EP1824817B1 (en) Arylsulfonylnaphthalene derivatives as 5ht2a antagonists
ES2206469T3 (es) Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.
CZ302691B6 (cs) N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
CS399991A3 (en) Amide derivatives
HUT64041A (en) Process for producing imidazole derivatives comprising (biphenylsulfonyl)-urea or (biphenylsulfonyl)-urethane derivative side chain, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2001032621A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
AU7774300A (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
WO2001055146A1 (en) FACTOR Xa INHIBITORS WITH ARYL-AMIDINES AND DERIVATIVES, AND PRODRUGS THEREOF
US20060004197A1 (en) Sulfonamide-based compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
US9603834B2 (en) 1,2- bis-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
SK83399A3 (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase
BE1012386A3 (fr) Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations.
JP4516965B2 (ja) ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品
MXPA99005879A (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase