SK82094A3 - Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of gastrointestinal illnesses and also ulcers - Google Patents
Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of gastrointestinal illnesses and also ulcers Download PDFInfo
- Publication number
- SK82094A3 SK82094A3 SK820-94A SK82094A SK82094A3 SK 82094 A3 SK82094 A3 SK 82094A3 SK 82094 A SK82094 A SK 82094A SK 82094 A3 SK82094 A3 SK 82094A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxypropoxy
- group
- cyclohexane
- imino
- chlorophenylmethylene
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title claims description 15
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 title claims description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 methoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000873 4-chlorophenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C(Cl)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UDIWCXFCQWWTTN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[(2-benzylidenecyclohexylidene)amino]oxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC=C1 UDIWCXFCQWWTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 11
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 9
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N cetraxate Chemical compound C1C[C@@H](C[NH3+])CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 7
- 229950009533 cetraxate Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 4
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015877 Duodenal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 208000026555 breast adenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015864 chronic erosive gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- APGUSRKQFBWUPZ-UHFFFAOYSA-K disulfooxyalumanyl hydrogen sulfate Chemical compound [Al+3].OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O APGUSRKQFBWUPZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície pre prevenciu vrátane vredov a/alebo liečenie gastrointestinálnych chorôb a spôsobu liečenie týchto chorôb.
Doterajší stav techniky
Je známe, že ketónové deriváty vzorca VI:
R9
0R6
R4 a R1® nezávisle znamenajú vodík, dohromady oba vodík nižšiu alkoxy halogén, tvoria metyléndioxyskualebo R? a R® dohromady druhom znamenajú vodík, lineárnu
R4 skupinu alebo R9 a
Λ pinu, R a R znamenajú tvoria chemickú väzbu, a r5 nezávisle jeden na alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú až kylovú skupinu prípadne substituovanú dialkylaminoalkylovou, dimetoxyfenylovou alebo fenylovou skupinou, alebo C3 až C7 cykloalkylovú skupinu alebo a r5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, 4 až 7 člennou heterocyklickou skupinou, obsa hujúcu ďalej prípadne ešte prídavný atóm kyslíku, síry alebo dusíku, pričom prídavný atóm dusíku môže niesť fenylovú, benzylovú alebo Cj až C3 alkylovú skupinu, pričom tieto posledne menované substituenty môžu byť substituované hydroxylovou skupinou alebo jednou či dvoma metoxyskupinou(ami), halogénom (ami) alebo trifluórmetylovou(vými) skupinou(ami) alebo a r5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, piperidinový kruh, prípadne obsahujúci dvojnú väzbu a pripadne substituovaný fenylovou alebo benzylovou skupinou, r6 znamená vodíkový atóm alebo benzylovú skupinu a n je 3, 4, 5 alebo 6, vykazujú antianginálne a/alebo antiarrhytmické účinky, inhibujú žalúdočnú sekréciu, majú lokálne anestetický účinok, tranqui1lo-sedatívny účinok, protizápalový účinok, analgetický účinok a v niektorých prípadoch pôsobia ako antagonisti vápnika (GB patent č. 2 235 198).
V súčasnej dobe patria žalúdočné a dvanástorníkové vredy medzi najrozšírenejšie choroby, ktoré sú sprevádzané prípadmi oesophagitis reflux. Lekári v klinickej praxi sú stále viac mienky, že vhodným spôsobom liečenia peptického vredu je usmrcovanie baktérií druhu Helicobacter pylori, ktoré sú prítomné v organizme pacienta. Protivredové použitie ranitidinu /8-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)-3-nitrometylén-7-thia-2,4diazaoktan/ a cimetidinu /2-kyan-1-metyl-3-{2-{ [(5-metyl-4-imidazolyl)-metyl)thio}etyl}- guanidin/, ktoré majú hlavne antagonistický účinok na histamín H2 receptory, bolo značne spochybnené po objave, že zabíjanie Helicobacter pylori zabraňuje recidívam vredov. V súlade s tým sa užívanie omeprazolu /5/metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}benzimidazol/, sa vzhľadom k tomu, že inhibuje
H+/K+-adenos intrifosfátové enzýmy, stále viac rozširuje (tento mechanizmus účinku je celkom nový v porovnaní s tým, čo bolo popísané v rámci známeho stavu techniky). Jeho rozšíreniu významne napomáha bezpečnosť jeho terapeutickej aplikácie a malý počet vedľajších účinkov.
Zlúčeniny inhibujúce protónovú pumpu, t.j. inhibítory H+/K+-adenosintrifosfatazy nie sú len výhodnými a rýchlejšie pôsobiacimi zlúčeninami ako H2 antagonisti, ale tiež, v porovnaní s H2 antagonistami, sú účinnejšie pre liečenie oesophagitis reflux, teraz stále častejšie. Spoločnou nevýhodou pretivredových látok, patriacich k rôznym skupinám podľa mechanizmu pôsobenia, je to, že nie sú účinné proti baktérii Helicobacter pylori. Teraz sa omeprazol kombinuje s amoxyci1 inom /(2S,5R,6R)-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(p-hydroxy-fenyl)acetamido]-3,3-d imety1-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina/ s antibakteriálnym účinkom, aby sa získali lepšie terapeutické výsledky. Predtým bola používaná kombinácia koloidného bizmutu a metronidazolu /2-metyl-5 -nitroimidazol-1-etanol/ s amoxyci1 inom, ale metronidazol spôsoboval veľké preblémy, pretože baktérie získavali voči nemu resistenciu a okrem toho má vedľajšie účinky.
Ako inhibítor protónovej pumpy hrá omeprazol určitú rolu v prevencii vývoja vredov, ktorý je následkom nesteroidných protizápalových liekov. Teraz sú častejšie používané pre prevenciu vredov a ochranu buniek cetraxat /trans-3-{4 -[4-(aminomety1)cyklohexy1karbonyloxy]fény1}-propionová kyselina/ a sucralfat /hlinitá soľ β-D-fruktofuranosyl-a-D-glukopyranosidhydrogensulfatu/.
Sú teda požiadavky na farmaceutickú kompozíciu súčasne spĺňajúce tieto požadavky:
a) výrazný liečivý účinok na vredy,
b) profylaktický účinok proti vzniku vredov, indukovanému nesteroidnými protizápalovými liečivami a
c) musí celkom zabíjať baktérie Helicobacter pylori bez rizika neprijateľných vedľajších účinkov.
Cieľom vynálezu je nájsť farmaceutické kompozície s takými účinkami, ako bolo vyššie uvedené.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že zlúčeniny vzorca I:
OH /R2 XR3
kde:
R a r! znamenajú nezávisle vodík alebo halogén,
R® znamená vodík alebo Cj až C4 alkoxyskupinu, n *1 ,
R a R nezávisle predstavujú vodík, až Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný dimetylaminoskupinou, C2 až Cg alkenyl alebo Cj až C-7 cykloalkylovú skupinu alebo
R a R spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojene, tvoria šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ďalší dusíkový atóm, ktorý môže niesť fenylovú skupinu, prípad5 ne substituovanú až C4 alkoxyskupinou, ich stereoizoméry alebo optické izoméry alebo ich možné zmesi , rovnako ako aj ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo kvarterné amoniové deriváty vyššie uvedených zlúčenín vykazujú hodnotné gastroprotektívne a antimikrobiálne účinky, pričom zmienené gastroprotektívne účinky sú nezávislé na inhibíci sekrécie žalúdočných kyselín.
V súlade s tým sú použiteľné deriváty cyklických ketónov vzorca I ako účinné zložky farmaceutických kompozícií užitočné pri prevencii a/alebo liečení gastrointestinálnych chorôb vrátane vredu.
Vynález sa preto týka cytoprotektívnych a protivredových farmaceutických kompozícii, obsahujúcich ako účinnú zložku derivát cyklického ketónu vzorca I alebo jeho stereoizomér alebo jeho optický izomér alebo zmes týchto látok, alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo kvarterný amoniový derivát aspoň jednej z týchto zlúčenín.
V popise výraz cytoprotektívny znamená schopnosť určitej zlúčeniny chrániť orgány v zažívacom systéme proti zhoršovaniu jeho stavu. V prípade zažívacieho systému sa cytoprotektívne účinky nazývajú gastroprotektívne. Preto sú v popise výrazy cytoprotektívny a gastroprotektívny vlastne synonymá.
Ďalej vynález popisuje spôsob liečenia gastrointestinálnych chorôb vrátane vredu.
Vo vzorci I, halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne chlór alebo bróm.
Cj až C4 alkoxyskupina môže byť metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sec.-butoxy alebo terc.-butoxy skupina.
Cj až Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl skupina.
C2 až Cg alkenylová skupina je napríklad propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl skupina.
C3 až C7 cykloalkylová skupina je cykloprepyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl skupina.
Zlúčeniny vzorca I obsahujú chirálne uhlíkové atómy a dvojné väzby, a preto môžu existovať ich stereoizoméry a optické izoméry. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať také stereoizoméry alebo optické izoméry alebo aj ich všetky možné zmesi.
Výhodná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje deriváty cyklických ketónov vzorca I, kde R, , a R® majú vyššie uvedený význam,
O l
R a RJ nezávisle predstavujú vodík, až Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný dimetylaminoskupinou, C2 až C4 alkenyl alebo cyklohexylovú skupinu alebo
R^ a RJ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazinylovú skupinu, substituovanú metoxyfenyl skupinou , ich stereoizoméry alebo optické izoméry, ich možné zmesi, rovnako ako aj ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo kvarterné amoniové deriváty vyššie uvedených zlúčenín.
Príklady zlúčenín vzorca I, ktoré majú výhodné vlastnosti vo farmaceutických kompozícách podľa vynálezu, sú nasledujúce látky:
| Zlúčenina A: | (R,S)-2-(E)-(3,4-dichlórfenylmetylén)-1-(E) -[(3-buty1 am i no-2-hydroxypropoxy)i mi no]cyk1ohexán, |
| Zlúčenina B: | (R,S)-2-(E)-(3,4-dichlórfenylmetylén)-1-(E)-[(3-diprepylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexán |
| Zlúčenina C: | (R,S)-2-(E)-(fenylmetylén)-l-(E)-[(3-hexylam i no-2-hydroxypropoxy)im i no]cyklohexán, |
| Zlúčenina D: | (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-1-(E)- -[3’-(N-metyl-N-cyklohexylamino)-2’-hydroxypropoxyimino]2-cyklohexán, |
| Zlúčenina E: | (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-l-(E)-((3cyklohexylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexán |
| Zlúčenina F: | (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-l-(E)-[(3hexylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexán, |
| Slúčenina G: | (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-l-(E)-[(3d imetylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexán |
| Zlúčenina H: | (R,S)-2-(E)-(2-metoxyfenylmetylén)-l-(E)-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyklohexán, |
| Zlúčenina I: | (R,S)-2-(E)-(4-chlórfénylmetylén)-l-(E)-[(3prepenylamino-2-hydroxypropoxy)iminojcyklohexán |
| Slúčenina J: | (R,S)-2-(E)-(4-bromfenylmetylén)-1-(E)-[(3diizopropylamino-2-hydroxypropoxy)iminojcyklohexán, |
| Zlúčenina K: | (R,S)-2-(E)-(3-chlórfenylmetylén)-l-(E)-[3(1’-metyletylamino)-2-hydroxypropoxy)]iminocyklohexán, |
| Zlúčenina L: | (R,S)-2-(E)-(4-chlórfénylmetylén)-1-(E)-[(3butylamino-2-hydroxypropoxy)iminojcyklohexán, |
| Zlúčenina M: | (R,S)-2-(E)-(fénylmetylén)-1-(E)-{[3-(3-dimetylamino-l-propylamino)-2-hydroxypropoxy]imino}cyklohexán. |
Deriváty cyklických ketónov vzorca I je možné pripraviť pomocou postupu, popísaného v patente GB 2 235 198. V podstate známy postup zahŕňa:
a) reakciu ketónu vzorca II
(II) kde V znamená kyslík, R a R^ nezávisle znamenajú vodík alebo halogén a R® znamená vodík alebo až C4 alkoxy skupinu, s derivátom hydroxylaminu vzorca III
Η2Ν·^0^γ^Ν
OH
(III)
3.
kde R a R majú význam definovaný pri vzorci I, alebo adičná soľ tejto zlúčeniny s kyselinou alebo
b) reakciou oximu vzorca II, kde V znamená skupinu vzorca =N-OH, R, R1 a R® majú vyššie uvedený význam, s 1-halogén-2,3-epoxypropánom a následnou amináciou takto získaného epoxypropylového derivátu vzorca IV
(IV) kde R, r! a rO majú vyššie uvedený význam, s organickou bázou vzorca V
(V) α kde R a R majú vyššie definovaný význam a pokiaľ je to žiadúce, prevedenie derivátu cyklického ketónu vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou alebo kvarterný amoniový derivát alebo, ak je to žiadúce, uvoľnenie bázy z jej soli a/alebo oddelenie stereoizomérov a/alebo opticky aktívnych izomérov.
Soli zlúčenín vzorca I s farmaceutický prijateľnými kyselinami môžu byť soli s organickými i s anorganickými kyselinami, obecne používanými vo farmaceutickom priemysle (napr. soli anorganických kyselín ako kyseliny sírovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, ortofosforečnej alebo soli organických kyselín ako kyseliny octovej, propionovej, metansulfonovej, p-toluénsulfonovej, vinnej, jantárovej, maleinovej, fumarovej, citrónovej, malónovej alebo mliečnej a podobne).
Účinnosť derivátov cyklických ketónov vzorca I použiteľných ako aktívna zložka farmaceutických kompozící podľa vynálezu bola stanovená pomocou nasledujúcich testov:
1. Akútna toxicita
Akútna toxicita bola zisťovaná na myšiach NMRI oboch pohlaví o hmotnosti jedinca 20 až 25 g. Bolo použitých 6 zvierat pre každú dávku. Testované zlúčeniny boli podávané perorálne v objeme 20 ml/kg, najvyššia použitá dávka bola 1000 mg/kg. Po podaní boli zvieratá ponechané v obvyklých laboratórnych podmienkach po dobu 7 dní. Hodnoty LD^q boli vypočítané podľa metódy Litchfielda a Vilcoxona /J.Pharmaco1. Exp. Ther., 96, 99 (1949)/. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľka I
| Testovaná zlúčenina | LD5q p. o. | v mg/kg |
| A | vyššia | ako 1000 |
| B | vyššia | ako 1000 |
| C | vyššia | ako 1000 |
| D | vyššia | ako 1000 |
| E | vyššia | ako 1000 |
| F | vyššia | ako 1000 |
| G | vyššia | ako 1000 |
| H | vyššia | ako 1000 |
| I | okolo | 1000 |
| J | 1000 | |
| K | okolo | 1000 |
| L | 1300 | |
| M | vyššia | ako 1000 |
| omeprazol | vyšší ako 4000 | |
| cimetidin | 2600 | |
| cetraxat | vyšší ako 1000 |
Údaj v tabuľke vyššia ako určitá hodnota znamená najvyššiu dávku, pri ktorej podaní nebola zaznamenaná smrť ani jedného zo šiestich pokusných zvierat.
2. Porovnanie gastroprotektívnej účinnosti a účinnosti inhibície vylučovania žalúdočných kyselín.
2.1. Test s absolútnym etanolom
Potkany obidvoch pohlaví s hmotnosťou 200 až 250 g boli najskôr vyhladované počas 24 hodín a potom boli používané k experimentom. Poškodenie žalúdočnej sliznice bolo vyvolané orálnym podaním absolútneho alkoholu v dávke 1 ml/zviera. Hodinu po podaní boli zvieratá usmrtené veľkou dávkou éteru, žalúdok bol excidovaný a bola skúmaná alterácia žalúdočnej sliznice. Boli zmerané dĺžky erózií a spočítané (vyjadrené v mm) pre každý žalúdok, čím sa získala priemerná hodnota indexu erózie. Inhibícia bola vypočítaná v percentách porovnaním hodnoty získanej pre skupinu ošetrenú etanolom so skupinou kontrolnou, ktorá bola ošetrená vehikulom. Pre účel testovania jednotlivých zlúčenín boli perorálne podávané rôzne dávky v objeme 5 ml/kg s použitím predbežného ošetrenia 60 minút vopred. Pre každú dávku bolo použitých osem potkanov. /A. Róbert, Gastroenterology 77, 761-767 (1979)/.
2.2. Účinok na sekréciu gastrických kyselín
Vplyv zlúčenín na vylučovanie gastrických kyselín bol zisťovaný na vyhladovaných potkanoch Vistar obidvoch pohlaví s hmotnosťou jedinca 180 až 240 g pomocou Shayovej metódy /H. Shay et al. , Gastroenterology, 5., 45 (1945)/. Testované zlúčeniny boli podávané perorálne, 3 hodiny pred podviazaním pyloru. Štyri hodiny po operácii boli zvieratá usmrtené vysokou dávkou éteru, žalúdok bol excidovaný, obsah žalúdku bol odstredený a množstvo voľnej kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave bolo stanovené titráciou za prítomnosti Topferovho činidla. Percento inhibície a hodnoty ED^q boli vypočítané ako priemerné hodnoty pre celú skupinu a porovnané s priemernými hodnotami pre kontrolnú skupinu. Získané výsledky sú súhrnne uvedené v tabuľke II.
Tabuľka II
Gastroprotektívna účinnosť
Testovaná Test s absolútnym eta- Relatívna účinnosť* zlúč. nolom ED^q p.o. mg/kg inhibície voľných kyselín
| A | 2,0 | 50,6 | ||
| B | 12,6 | 12,5 | ||
| C | 0,8 | asi 250,0 | ||
| D | 2,6 | 32,3 | ||
| E | 6,1 | 30,0 | ||
| F | 4,6 | 25,0 | ||
| G | 0,8 | 60 | - 125 | |
| H | 9,5 | vyššia ako | 20,0 | |
| I | 8,4 | vyššia ako | 10,0 | |
| J | 7.0 | asi | 25,0 | |
| K | 6,7 | asi | 17,9 | |
| L | 7,6 | 18,3 | ||
| M | 29,9 | asi | 6,7 | |
| omeprazol | 4,5 | 0,9 | ||
| cimetidin | 1000 - 200 | 0,3 | - 0,6 | |
| pirenzepin | xx 18,6 | 0,4 | ||
| sucralfat | 69,0 | - | ||
| cetraxat | 76,4 | vyššia ako | I 4 | |
| xRelatívna | účinnosť = | hodnota | ED^q inhibície | žalúdočnej |
| kyseliny | vzťahujúca sa k | hodnote | ED^q inhibície | gastrickej |
erózie.
xx5,11-Dihydro-ll-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b](1,4)benzodiazepin-6-on.
Pri teste s absolútnym etanolom, ktorý je užitočný pre ilustráciu gastroprotektívnej účinnosti, z hľadiska rozsahu účinných dávok, je možné zreteľne rozlíšiť cytoprotektívny účinok a inhibiciu vylučovania žalúdočnej kyseliny, ktorej výsledkom je nakoniec inhibícia gastrickej erózie.
Z tabuľky II je vidieť, že tri referenčné zlúčeniny, užívané k liečeniu vredov, ktoré majú mechanizmus pôsobenia založený na inhibícii voľnej kyseliny, t.j. omeprazol, cimetidin a pirenzepin, vykazujú pri mierne zvýšených dávkach nízku gastroprotektívnu účinnosť. Ich relatívna účinnosť je len 0,3 až 0,9. Tento fakt má za následok, že vyššie uvedené zrovnávacie zlúčeniny, inhibítory voľnej kyseliny, zabraňujú poškodeniu sliznice žalúdku pri podaní absolútneho alkoholu na základe toho, že inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny.
Pri testoch derivátov cyklických ketónov bola zistená značne vysoká relatívna aktivita v porovnaní s uvedenými referenčnými zlúčeninami a fakt pôsobenia tohoto cytoprotektívneho účinku derivátov cyklických ketónov vzorca I, ktorý sa prejavuje ochranou žalúdočnej sliznice, je nezávislý na miere inhibície kyseliny.
Obidve referenčné zlúčeniny, ktoré majú gastroprotektívny účinok, t.j. sucralfat a cetraxat, vykazujú v teste s absolútnym etanolom skoro identickú aktivitu, zatiaľ čo zlúčeniny vzorca I sú účinnejšie v dávkach nižších o jeden až dva rády.
2.3. Test s etanolom obsahujúcim kyselinu chlorovodíkovú .
Princíp metódy spočíva v tom, že sa spoločne s absolútnym etanolom uvádza do žalúdku kyselina chlorovodíková. Tým môže byť eliminovaný účinok systemickej inhibície vylučovania žalúdočnej kyseliny prítomnosťou dodanej exogénnej kyseliny.
V tomto teste je používaným činidlom zmes koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a absolútneho etanolu v hmotnostnom pomere používanom Yamazakim et al., viď. Japan J. Pharmacol, 55. 415-424 (1991). Ostatné podmienky experimentu boli rovnaké ako v teste, popísanom pod 2.1., s tým rozdielom, že okrem indexu erózie, vypočítaného z dĺžky erózií v mm, sa zaznamenával pomer výskytu zvierat z každej skupiny, u ktorých sa objavila aspoň jedna gastrická erózia, t.j. bola hodnotená erózna frekvencia. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke III.
V tabuľke III, u frekvencie inhibície erózie bola účinnosť testovaných zlúčenín hodnotená v relácii k účinnosti cetraxatu, čím sa získa relatívna aktivita.
V prípade indexu inhibície erózie, hodnota cetraxatu bola vydelená hodnotou ED^q testovanej zlúčeniny, čím sa získa index inhibície erózie.
Tabuľka III
Testovaná zlúčenina
Frekvencia inhibície erózie
Index inhibície erózie
| ed50 P°· v mg/kg | Relatívna aktivita | ed50 p.o. v mg/kg | Relatívna aktivita | ||
| A | 18,8 | 10,1 | 7,1 | 3,1 | |
| B | 20,1 | 6,4 | 12,7 | 1,1 | |
| C | 25,7 | 7,4 | 11,5 | 1,9 | |
| D | 8,3 | 22,8 | 5,2 | 4,2 | |
| E | 30-60 | 3-6 | 10,3 | 2,1 | |
| F | 25,2 | 7,5 | 7,2 | 3,1 | |
| G | 30-60 | 3-6 | 15,8 | 1,4 | |
| H | h. t. | 60 | 1 .t. 3 | 30-60 | 0,4-0,7 |
| I | 39,2 | 4,8 | 8,6 | 2,6 | |
| J | 19,1 | 9,9 | 5,9 | 3,7 | |
| K | 15-30 | 6-12 | 11.4 | 1,9 | |
| L | 30-60 | 3-6 | 9,8 | 2,2 | |
| M | 30-60 | 3-6 | 17,5 | 1,3 | |
| cetraxat | 189,0 | 1,0 | 22,0 | 1,0 |
h.t. = vyššia ako
1.t. = nižšia ako
Z tabuľky III vyplýva, že priama cytoprotektívna aktivita zlúčenín vzorca I je podstatne vyššia ako u cetraxatu, použitého pre porovnanie ako referenčné zlúčeniny, i keď početnosť lézií sliznice žalúdku bola vyššia vzhľadom k prítomnosti kyseliny chlorovodíkové v etanole.
V teste podľa Shaya (časť 2.2.) bola ukázaná len inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny zlúčeninami vzorca I rovnako ako cetraxatom, ktorý má cytoprotektívne účinky. Vo vyššie popísanom teste (časť 2.3.) vylučuje použitie exogénnej kyseliny chlorovodíkovej možnosť, že by vplyv na inhibíciu kyseliny prekryl gastroprotektívnu účinnosť zlúčenín.
3. Antibakteriálny účinok na Helicobacter pylori
Kmeň Helicobacter pylori, použitý v tomto experimente, bol získaný zo vzoriek z žalúdkov pacientov, trpiacich vredovými chorobami gastrointestinálneho systému. Z čistej kultúry izolátov bola pripravená pre lyofylizáciu hustá suspenzia s roztokom cystein-inositol a táto suspenzia bola ponechaná v mrazuvzdorných plastových ampulách v hlboko mraziacej komore pri teplote -196 °C. Pre stanovenie inhibičnej účinnosti zlúčenín testovaných na Helicobacter pylori bol použitý krvný agar obsahujúci 10 mg/liter vancomycinu a 25 mg/liter amphotericinu B / C.A.M. McNulty a I.C.Dent: Succeptibility of clinical isolates of Campylobacter pylori to twenty one antimicrobial agents Book of Abstracts, 4th European Congress of Clinical Microbiology, Nice (1989) /.
Vancomycin je stereoizomér 23-(aminokarbonyl)-12-{[2-0-(3-amino-2,3,6-trideoxy-3-C-metyl-a-L-lyxohexopyranosyl]oxy}-8,16-dichlór-2,3,4,5,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30-hexadekahydro-5,19,34,36,38-pentahydroxy-28-{ [4-mety1-2-(metylamíno)-l-oxopentyl]amino}-3,21,25,28,41-pentaoxo-1H-6,9:15,18-diethen-4,30-(iminometán)-31,35-meten-ll,27,13-/l/-propen/l,2/diyl/3/yliden-13H-10,14,2,22,26,29-benzodioxatetraazacykloheptatriakontin-1-karboxylová kyselina.
Amfotericin B je [ÍR-(ÍR*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*,36R*,37S‘)]-33-[(3-amino-3,6-dideoxy-p-D-mannopyranosyl)-oxy]18
-1,3,5,6,9,11,17,37-oktahydroxy-15,16,18-trimetyl-13-oxo-14,39-dioxabicyklo-[33.3.1]nonatriakonta-19,21,23,25,27,29,31-hepten-36-karboxylová kyselina.
Doštičky obsahujúce kmene boli kultivované pri 37 °C po dobu 72 hodín v atmosfére plynu obsahujúceho 10 % oxidu uhličitého a 5 % kyslíka / D.M. Jones et al., J. Clin. Pathol.,
37, 1002 (1984) /.
Kultivačné médium bolo inokulované bujónovým roztokom kultúry príslušného kmeňa, ktorá bola ponechaná pred tým cez noc rásť, alebo suspenziou pripravenou z kultúry získanej na pevnom substráte. Na povrch každej doštičky bolo nanesené okolo 10^ baktérií.
Boli pripravené roztoky testovaných zlúčenín. Hodnota MIC (minimal inhibiting concentraction) bola u testovaných zlúčenín stanovená ako koncentrácia úplne inhibujúca rast testovaného organizmu. Výsledky získané pre zlúčeninu F a koloidný subcitrát bizmutu, použitý ako porovnanie, sú uvedené v tabuľke IV.
Tabuľka IV
Kmeň Helicobacter Hodnota MIC v mikrogramoch/ml pylori Zlúčenina F Bizmut subcitrát
| 867/90 | 1,9 | |
| 1596 | 0,9 | |
| 3842 | 1,9 | 31,2 |
| 6656 | 1,9 | |
| 6709 | 1,9 |
x Výsledky sa týkajú kmeňa Helicobacter pylori, získaného zo 7 biopsických vzoriek.
Z tabuľky IV je vidieť, že zlúčenina F bola podstatne účinnejšia v tomto teste ako koloidný bizmut subcitrát široko používaný pri terapii infekcií spôsobených Helicobacter pylori. Účinnosť zlúčeniny F je blízka účinnosti antibiotík / Y.Glupczynski:In vitro succeptibility testing of Helicobacter pylori and pharmacology of antimicrobial agents. Abstracts book, Vorkshop Helicobacter pylori and new concepts in gastro-duodenal diseases, Praha 1992) /.
Deriváty cyklických ketónov vzorca I teda majú vynikajúci cytoprotektívny a antimikrobiálny účinok a v dôsledku toho je možné ich výhodne použiť k liečeniu gastrointestinálnych chorôb, pri ktorých je gastrointestinálna sliznica poškodená alebo stenčená ochrannými faktormi, ktoré hrajú i patogénnu úlohu napríklad:
- dlhodobé ošetrovanie reumatických chorôb pomocou nesteroidných protizápalových látok,
- vredy, predovšetkým duodenálne, ktoré nemôžu byť liečené protivredovými látkami inhibujúcimi žalúdočnú kyselinu,
- chronická erozívna gastritída (pri ktorej je sekrécia kyseliny v rozmedzí normálnych hodnôt),
- bakteriálna infekcia, spôsobená v prvej rade Heliobacter pyloriou, ktorá zohráva významnú úlohu pri recidívach gastroduodenálnych chorôb.
Známa slabá inhibičná účinnosť zlúčenín vzorca I na sekréciu žalúdočnej kyseliny nie je na závadu ich hodnotnému novému gastroprotektívnemu účinku.
Na základe cenného účinku, ktorý bol naznačený vyššie, sú deriváty cyklických ketónov vzorca I alebo ich stereoizoméry alebo optické izoméry alebo ich možné zmesi, alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich kvartérne amoniové deriváty použiteľné ako aktívne zložky farmaceutických kompozícií, ktoré majú predovšetkým gastroprotektívne a/alebo antimikrobiálne účinky.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa dajú pripraviť vmiešaním aktívnej prísady do jedného nosiča alebo do viacerých farmaceutický prijateľných nosičov a prevedením takto získanej zmesi na farmaceutickú kompozíciu známymi postupmi výroby liečiv. Prísady a postupy sú popísané napríklad v Remington’s Pharmaceutical Science, 18. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, USA.
Všeobecne sú farmaceutické kompozície podľa vynálezu použiteľné pre perorálne, rektálne alebo parenterálne podávanie alebo pre lokálne ošetrenie.
Pre orálne podávanie je možné pripraviť prášky, tablety, potiahnuté tablety, dražé, kapsule atď. Tieto dávkovacie jednotky, všeobecne dané, obsahujú 10 až 100 mg účinnej látky v zmesi s aspoň jedným nosičom, ktorým môže byť želatina, sorbitol, poly(vinylpyrrolidon) atď, plnidlá ako laktóza, glukóza, škrob, fosforečnan vápenatý atď., pomocné prísady pre tabletovanie ako stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, silika atď.
Kvapalné farmaceutické kompozície pre orálne užívanie sú výhodne vodné suspenzie a/alebo tinktúry a dajú sa pripraviť použitím rozpúšťadiel ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín atď. , dispergačných prísad ako je želatina, karboxymetylcelulóza atď., chuť zlepšujúcich prísad ako sorbitol, cukorný roztok atď, stabilizátorov ako je metyl-p-hydroxybenzoat a farbív.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje všeobecne od 0,1 do 95,0 % účinnej látky. Typická dávka pre dospelého pacienta je 0,25 až 40 mg/kg, výhodne 1 až 20 mg/kg zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou alebo jej kvartérneho amoniového derivátu v jednej dennej dávke alebo v 2 až 3 rozdelených dávkach. V jednotlivom prípade závisí podávaná dávka na aktivite účinnej zložky, ktorá sa používa, spôsobe podávania, stave pacienta a ďalších faktoroch.
Vynález ďalej popisuje spôsob liečenie gastrointestinálnych chorôb, pri ktorom sa podávajú účinné netoxické dávky zlúčeniny vzorca I alebo ich stereoizoméry alebo optické izoméry alebo ich možné zmesi, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich kvartérne amoniové deriváty pacientovi, trpiacemu gastrointestinálnymi ťažkosťami.
Konkrétne vynález popisuje spôsob liečenia žalúdočného a/alebo dvanástorníkového vredu alebo viacerých vredov, pri ktorom sa podávajú účinné netoxické dávky zlúčeniny vzorca I alebo ich stereoizoméry alebo optické izoméry alebo ich možné zmesi, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich kvartérne amoniové deriváty pacientovi , trpiacemu žalúdočným a/alebo dvanástorníkovým vredom (alebo viacerými vredmi).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej podrobne ilustrovaný nasledujúcimi ne22 obmedzujúcimi príkladmi.
Príklad 1
Príprava tabliet
Kompozícia________________________množstvo v mg/tabletu
Aktívna prísada vzorca I Pšeničný škrob
Poly(vinylpyrrolidon) Stearát horečnatý
25,0
97,0
175,0
3,0
300,0
Účinná látka a pšeničný škrob sa navlhčia 15% vodným roztokom poly(vinylpyrrolidonu), potom sa granuluje a vlhké granule sa sušia pri 40 až 45 °C. Suché granule sa dôkladne premiešajú so stearátom horečnatým a zo zmesi sa lisujú tablety s hmotnosťou 300,0 mg jednej tablety.
Príklad 2
Príprava dražé
Kompozícia________________________množstvo v mg/kapsuli
Aktívna prísada vzorca I 50,0
Laktóza
Stearát horečnatý Poly(vinylpyrrolidon)
94,0
2,0
4,0
150,0
Granule sa pripravia ako je uvedené v Príklade 1, potom sa lisujú na tablety s hmotnosťou 150 mg. Tablety sa použijú ako jadrá dražé, ktoré sa povliekajú vrstvou pozostávajúcou z mastenca a cukru známym spôsobom. Povlečené tablety sa farbia potravinárskym farbivom a leštia včelím voskom.
Príklad 3
Príprava kapsúl í
Aktívna prísada vzorca I
Pšeničný škrob
Koloidný oxid kremičitý
25,0
122,0
3,0
150,0
Zložky, ktoré sú v tabuľke homogenizujú a získaná zmes sa kapsúlí. Každá kapsula obsahuje v tomto príklade uvedené, sa plní do tvrdých želatínových 150 mg práškovej zmesi.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia s gastroprotektívnou účinnosťou vrátane účinnosti pretivredovej, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku derivát cyklického ketónu vzorca I R_^X'0^n^3 (0 R R? < ) OH R kde:R a r! znamenajú nezávisle vodík alebo halogén, rO znamená vodík alebo až C4 alkoxyskupinu,
- 2 3R a R nezávisle predstavujú vodík, až Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný dimetylaminoskupinou, C2 až Cg alkenyl alebo C-j až Cq cykloalkylovú skupinu alebo2 3R a R spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ďalší dusíkový atóm, ktorý môže niesť fenylovú skupinu prípadne substituovanú C^ až C4 alkoxyskupinou, alebo jeho stereoizomér alebo optický izomér alebo ich možné zmesi, alebo ich farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo ich kvarterný amoniový derivát v zmesi s nosičom alebo viac nosičmi, používanými vo far25 maceutických kompozíciách.2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je derivát cyklického ketónu vzorca I, kdeR, a rO majú hore uvedený význam a2 3R a R nezávisle predstavujú vodík, Cj až Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný dimetylaminoskupinou, C2 až C4 alkenyl alebo cyklohexylovú skupinu, alebo2 3R a R spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria s ďalším dusíkovým atómom piperazínylovú skupinu substituovanú metoxyfenyl skupinou, alebo jeho stereoizomér alebo optický izomér alebo ich možné zmesi, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo ich kvarterný amoniový derivát.
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina zo skupiny, ktorú tvoria (R,S)-2-(E)-(3,4-dichlórfenylmetylén)-1-(E)-[(3-butylamino-2-hydroxypropoxy)iminojcyklohexán, (R,S)-2-(E)-(3,4-dichlórfenylmetylén)-1-(E)-[(3-diprepylamino-2-hydroxypropoxy)imino]cyklohexán (R,S)-2-(E)-(fény1metylén)-l-(E)-[(3-hexylamino-2-hydroxypropoxy)iminoJcyklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-1-(E)- [ 3 ’ -(N-metyl-N-cyklohexylamino)-2 ’-hydroxypropoxyimino]-cyklohexán, a (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-1-(E)-[(3cyklohexylamino-2-hydroxypropoxy)iminoJcykΙοί hexán (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-1-(E)-[(3hexylamino-2-hydroxypropoxy)iminolcyklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-1-(E)- [ (3dimetylami no-2-hydroxypropoxy)iminolcyklohexán (R, S)-2-(E)-(2-metoxyfenylmetylén)-1-(E)-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy imino}cyklohexán , (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-1-(E)-[(3propenylamino-2-hydroxypropoxy)iminolcyklohexán (R,S)-2-(E)-(4-bromfenylmetylén)-1-(E)-[(3di izopropylamino-2-hydroxypropoxy)iminolcyklohexán , (R,S)-2-(E)-(3-chlórfenylmetylén)-1-(E)-{[3(1’-metyletylamino)-2-hydroxypropoxy)iminolcyklohexán , (R,S)-2-(E)-(4-chlórfenylmetylén)-l-(E)-[(3butylamino-2-hydroxypropoxy)imino Jcyklohexán, (R,S)-2-(E)-(fenylmetylén)-l-(E)-{[3-(3-dimetylamino-l-propylamino)-2-hydroxypropoxy]imino}cyklohexán alebo stereoizomér alebo optický izomér tejto zlúčeniny alebo možná zmes týchto zlúčenín, alebo ich farmaceutický prijatelná adičná sol s kyselinou alebo ich kvarterný amoniový derivát.
- 4. Farmaceutická kompozícia podlá niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že je použitelná pre orálnu, rektálnu, parenterálnu alebo lokálnu aplikáciu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302081A HU213472B (en) | 1993-07-20 | 1993-07-20 | Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK82094A3 true SK82094A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=10983801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK820-94A SK82094A3 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-08 | Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of gastrointestinal illnesses and also ulcers |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0636368B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0769875A (sk) |
| AT (1) | ATE160937T1 (sk) |
| CA (1) | CA2128354A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ167494A3 (sk) |
| DE (1) | DE69407227D1 (sk) |
| HR (1) | HRP940361A2 (sk) |
| HU (1) | HU213472B (sk) |
| IL (1) | IL110369A0 (sk) |
| IT (1) | IT1274040B (sk) |
| PL (1) | PL304334A1 (sk) |
| RU (1) | RU94026275A (sk) |
| SK (1) | SK82094A3 (sk) |
| YU (1) | YU45994A (sk) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| HU212415B (en) * | 1989-08-25 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
-
1993
- 1993-07-20 HU HU9302081A patent/HU213472B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 HR HRP9302081A patent/HRP940361A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-07-08 SK SK820-94A patent/SK82094A3/sk unknown
- 1994-07-12 CZ CZ941674A patent/CZ167494A3/cs unknown
- 1994-07-18 AT AT94111107T patent/ATE160937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 PL PL94304334A patent/PL304334A1/xx unknown
- 1994-07-18 EP EP94111107A patent/EP0636368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 DE DE69407227T patent/DE69407227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 YU YU45994A patent/YU45994A/sh unknown
- 1994-07-19 CA CA002128354A patent/CA2128354A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-19 IL IL11036994A patent/IL110369A0/xx unknown
- 1994-07-20 RU RU94026275/14A patent/RU94026275A/ru unknown
- 1994-07-20 JP JP6168018A patent/JPH0769875A/ja active Pending
- 1994-07-20 IT ITMI941518A patent/IT1274040B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP940361A2 (en) | 1997-02-28 |
| HU213472B (en) | 1997-06-30 |
| DE69407227D1 (de) | 1998-01-22 |
| IL110369A0 (en) | 1994-10-21 |
| CZ167494A3 (en) | 1995-03-15 |
| JPH0769875A (ja) | 1995-03-14 |
| YU45994A (sh) | 1997-12-05 |
| RU94026275A (ru) | 1996-09-10 |
| EP0636368B1 (en) | 1997-12-10 |
| HUT69166A (en) | 1995-08-28 |
| ATE160937T1 (de) | 1997-12-15 |
| CA2128354A1 (en) | 1995-01-21 |
| IT1274040B (it) | 1997-07-14 |
| HU9302081D0 (en) | 1993-10-28 |
| ITMI941518A0 (it) | 1994-07-20 |
| EP0636368A1 (en) | 1995-02-01 |
| PL304334A1 (en) | 1995-01-23 |
| ITMI941518A1 (it) | 1996-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4818516B2 (ja) | 化合物の抗菌剤としての新規な使用 | |
| KR20080076961A (ko) | Ｐｄｅ５ 억제제 및 무스카린성 길항제를 포함하는ｌｕｔｓ의 치료를 위한 약제학적 조합물 | |
| US5843987A (en) | Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid | |
| SK280283B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na liečenie žalúdočných | |
| CA2372538A1 (en) | Antitussive/antihistaminic/decongestant compositions | |
| US5916904A (en) | Antimicrobial agent | |
| ZA200100913B (en) | New compounds. | |
| EP1123702A1 (en) | Analgesics | |
| JP3593357B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH0930970A (ja) | 抗菌剤 | |
| US6017950A (en) | Methods for controlling gram negative bacteria in mammals | |
| JPH06500547A (ja) | ピリジルメチルスルフィニル―１ｈ―ベンゾイミダゾール誘導体のヘリコバクターにより起こされる病気の治療のための使用 | |
| SK82094A3 (en) | Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of gastrointestinal illnesses and also ulcers | |
| KR20010024050A (ko) | 항균제 | |
| US5597822A (en) | Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment a gastrointestinal diseases | |
| JPS58189114A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| JPH0317083A (ja) | 置換チエノピリミジン誘導体 | |
| EP1652532A1 (en) | Medicinal composition | |
| KR100416066B1 (ko) | 구아니디노메틸 사이클로헥산 카복실산 에스테르 유도체 | |
| CA2464119A1 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| KR100572090B1 (ko) | 상승작용이 있는 항균제 조성물, 그것을 함유하는 의약 및 소화기질환 치료제, 그들의 제조 방법, 및 그에 관련된 제제 | |
| EP0697215A1 (en) | Digestive symptom ameliorant | |
| CA2372535A1 (en) | Antitussive compositions | |
| US3933999A (en) | Organic compounds | |
| JPH035425A (ja) | 抗潰瘍剤 |