JPH06500547A - ピリジルメチルスルフィニル―１ｈ―ベンゾイミダゾール誘導体のヘリコバクターにより起こされる病気の治療のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジルメチルスルフィニル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール誘導体のヘリコバフタ −により起こされる病気の治療のための使用 Σ」しＬ机ｍ＋＊ 本発明は新規の経口医薬列形に関する。この新規の医薬列形は、へりコパクタ− （Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）−細菌により起こされる胃および／または腸の病 気の治療に使用される。

１」］口り豊 多数の特許出願および特許中に、胃酸分泌を抑制する性質を有するピリジルメチ ルスルフィニル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールが記載されている６本発明との関係 においては、特に下記の特許出願および特許が挙げられる。ヨーロッパ特許出願 （ＥＰ−Ａ）第１３４４００号（＝米国特許第４５５５５１８号）、ヨーロッパ 特許出願（ＥＰ−Ａ）第１２７７６３号（＝米国特許第４５６０６９３号）、ヨ ーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第１６６２８７号（＝米国特許第４７５８５７９号） 、ヨーロッパ特許出願（ＥＰ−Ａ）第２０１５７５号（＝米国特許第４６８６２ ３０号）、ＷＯ３９１０５２９９およびＷＯ３９／１１４７９．ヨーロッパ特許 出願（ＥＰ−Ａ）第３８２４８９号明細書中では、ベンゾイミダゾール部分で所 望によりメトキシまたはトリフルオロメチル基により置換されており、カンピロ バクタ−（＝ヘリコパクター）種の細菌により起こされる感染性の病気の治療に 使用するための、特定のピリジルメチルスルフィニル−ＩＨ−ベンゾイミダゾー ルの適応性が記載され、特許請求されている。国際特許用１！Ｗ０９０１０９１ ７５明細書中には、オメプラゾール（０ｍ　ｅ　ｐ　ｒ　ａ　ｚ　ｏ　ｌ　）を 感染性で、特にカンピロバクタ−ピロリ　（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｋｔｅｒｐｙｌ ｏｒｉ）により起こされる病気の治療への使用が公開されている。ピリジルメチ ルスルフィニル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの低い安定性および容易な酸分解性 から、多数の特許出願〔例えばヨーロッパ特許用！１（ＥＰ−Ａ）第２４４３８ ０号またはヨーロッパ特許出願（ＥＰ−Ａ）第２４４３８０号〕中には、これら の作用物質の経口適用の場合に、腸溶性の列形で調剤することの必要性が指摘さ れている。また上記のヨーロッパ特許出願（ＥＰ−Ａ）第３８２４８９号明細書 中では、カンピロバクタ−抑圧のための経口剤形として、例えば［エンテリツク コート（腸溶性被膜）」をした調剤が使用されている。

発明の説明 発明の目的は、式■ Ｒ１は水素、０１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ１−アルコキシを表し、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル、０１〜ｃ４−アルコキシ、すべてまたは大 部分をフッ素により置換されている０１〜Ｃ４−アルコキシ、クロロジフルオロ メトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ３と一緒に なってすべてまたは一部がフッ素により置換されている０１〜Ｃ２−アルキレン ジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ３はすべてまた は大部分をフッ素により置換されている０１〜Ｃ４−アルコキシ、クロロジフル オロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ２と一 緒になってすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ３〜Ｃ１−アルキ レンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ４は水素ま たは生理的な条件下で容易に離脱しうる基を表し、 Ｒ５は水素またはＣ，−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ６は水素またはＣ，−Ｃ，− アルキルを表し、Ｒ７は水素、Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜ｃ４−アルコ キシを表し、 Ｒ８はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべてまたは大部分をフッ素により置換されて いるＣ、　−Ｃ，−アルコキシまたはベンジルオキシを表し、ｎはＯまたはｌの 数を表す〕の化合物およびそれらの薬理学的に認容性の塩の、へりコバフタ−細 菌の抑圧のための経口で適用される医薬品の製造のための使用である。

０１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖または分枝状のアルキル基である：例えばブチル −１ｉ−ブチル−１ｓｅｃ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロとルー、イソプロピ ル−、エチル−および殊にはメチル基が挙げられる。

０１〜Ｃ４−アルコキシは、直鎖または分校状のアルコキシ基である：ｇＬＪえ ばブトキシ−１ｉ−ブトキシ−１ｓｅｃ−ブトキシ−１ｔ−ブトキシ−、プロポ キシ−、インプロポキシ−、エトキシ−および殊にはメトキシ基が挙げられる。

すべてまたは大部分がフッ素により置換されている０１〜Ｃ４−アルコキシとし ては、例えば１，２．２−トリフルオロエトキシ−１２，２，３，３，３−ペン タフルオロプロポキシ−、ペルフルオロエトキシおよび殊には１，１，２．２− テトラフルオロエトキシ−、トリフルオロメトキシ−１２，２，２−）−リフル オロエトキシ−およびジフルオロメトキシ基が挙げられる。

すべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルキレンジオキ シとしては、例えば１．１−ジフルオロエチレンジオキシ−（−０−ＣＦ、−Ｃ Ｈ，−０−）、１，１，２．２−テトラフルオロエチレンジオキシ−（−０−Ｃ Ｆ、−ＣＦ、−０−）、　および殊にはジフルオロメチレンジオキシ−（−〇− ＣＦ、−０−）および１，１．２−トリフルオロエチレンジオキシ基（−０−Ｃ Ｆ、−ＣＨＦ−０−）　ｂ＜挙ケラれる。

Ｒ２およびＲ３が一緒になってすべてまたは部分的にフッ素により置換されてい るＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシ を表す場合には、置換基Ｒ２およびＲ３は、ベンゾイミダゾール環のベンゾ部分 に隣接する位置に結合している。

生理的条件において容易に脱離しうる基Ｒ４は、必要に応じ酵素の触媒作用によ り、窒素原子の加水分解によりＮ−Ｈ−結合を生成して分離され、その際、これ 自身、ヒドロキシル基と結合して、生理的に問題がなく、殊に薬理学的に認容性 の化合物に変換される。

脱離しうる基Ｒ４として、すべての種類の置換カルボニル基、例えばアルキルカ ルボニル−、アリールカルボニル−、アラルキルカルボニル−、アルコキシカル ボニル−、アリールオキシカルボニル−、アラルコキシカルボニル−または場合 により置換されているカルバモイル基が挙げられる０例えばメトキシカルボニル −１ｔ−ブトキシカルボニル−、ベンゾイル−、フェニルカルバモイル−および ジメチルカルバモイル基が挙げられる。

塩としては、式１　〔式中ｎはＯを表す（硫化物）〕の化合物に対して、有利に はすべての薬理学的に認容性の酸付加塩がこれに該当する。殊に、製剤に際して 通例使用される無機または有機の酸の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。この ようなものとして、例えば水溶性または非水溶性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭 化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩 、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンズ酸塩、フェンジゾ酸塩、酪酸塩、スル ホサリチル酸塩、フレイ３酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハ ク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩、エンポン酸塩、メチンポン酸塩 、ステアリン酸塩、トシル酸塩、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、３−ヒド ロキシ−２−ナフトエ酸塩またはメシル酸塩が好適である。

式Ｉ〔式中ｎが１を表す（スルホキシド）〕の化合物に対して、塩としては薬理 学的に認容性の塩、殊に、製剤に際して通例使用される無機または有機の酸の薬 理学的に認容性の塩基との塩がこれに該当する。塩基性塩の例としては、リチウ ム−、ナトリウム−、カリウム−、カルシウム−、アルミニウムー、マグネシウ ム−、チタン−、アンモニウム−またはグアニジニウム塩が挙げられる。

それに対して式■の化合物が有効であることが証明されたヘリコベクタ一種の中 では、特にヘリコパクター　ピロリが挙げられる。

経口で適用される医薬品としては、例えば、錠剤、糖衣錠、硬質または軟質のカ プセル、例えばゼラチン製のもの、分散性の粉末、顆粒、水性または油性懸濁液 、乳化液、溶液またはシロップ剤が挙げられ、この中で錠剤、糖衣錠、カプセル または顆粒は、胃液中で容易に溶け、作用物質を胃内で遊離させるように有利に 製造できる。

へりコバフタ−ピロリによる胃酸分泌の増加および胃の損傷による胃病の同時治 療のためには、上記のような経口で適用される医薬列形が挙げられ、これは−回 置中に式１の作用物質の、同時に腸溶性および非腸溶性の列形で含有する。例え ば作用物質を腸溶性の核としても、また非腸溶性の被膜としても含む上記の錠剤 、または腸溶性および非腸溶性のペレットまたは（ミニ）錠剤を充填したカプセ ルである。

一般に、人間向けの医薬品中で、作用物質は一日量約０．０５〜約５、有利には Ｏ，１〜２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、必要ならば多数の、有利には２〜６回の分 版の列形で希望する結果を得るために適用される。

式Ｉの化合物および／またはこれらの塩が、へりコバフタ−ピロリの存在により 起こされる胃病の治療に使用される場合には、適用される医薬品は一種または数 種の薬理学的に活性な他の医薬品群の成分を含むことができる。特にはこれに関 して、殊に式■の化合物および／またはこれらの塩と、抗菌性でヘリコバフタ− ピロリに対して有効な物質、例えばペニシリンＧ、ゲンタマイシン、エリスロマ イシン、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、フラジリドン、メトロニダゾー ルおよび殊にはアモキシシリンを、主作用を相加的な意味で補強する目的で組み 合わせると有利である。特に有利であり、それにより本発明のもう一つの目的は 、これに関連して、作用物置５−ジフルオロメトキシ−２−（（３，４−ジメト キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル）、ＩＨ−ベンゾイミダゾール〔寞パ ントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌ）（ＩＮＮ））およびその塩と、抗菌 性作用を有する物質、殊にはアモキシシリンとの組合せである。

意外なことには、式Ｉの化合物は、酸性の環境内では、中性の環境内よりへりコ バフタ−菌に対して実質的により有効であり、その結果、従来の技術から引き出 される教示とは異なって、腸溶性の形態で適用される理由がない。

したがって本発明の有利な目的は、式Ｉの化合物およびこれらの薬理学的に認容 性の塩を、へりコバクターー細菌の抑圧のために、経口で適用され、非腸溶性の 列形の医薬品の製造のための使用である。

特表十〇−５００５４７（５） 本発明の有用な態様（態様ａ）は、式１ａＲ１は水素またはメチルを表し、 Ｒ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１、ｌ、２．２−テトラフ ルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２．２−１リフルオロエトキシ、 ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ、１，１．２−トリフルオロエチ レンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２−トルフルオロエチレンジオキシを 表し、 Ｒ３は１，１，２．２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２， ２．２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，ｌ、２ −トリフルオロエトキシまたはＲ２と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ 、１，１．２−トリフルオロエチレンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２− トルフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ６は水素またはＣ，−Ｃ，−アルキ ルを表し、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ８は０１〜Ｃ４− アルコキシを表し、またｎは０またはｌの数を表す〕の化合物およびこれらの生 理的に認容性の塩の本発明による使用である。

特に有用なものは、下記の態様ａの化合物およびこれらの生理的に認容性の塩の 本発明による使用である：２−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフ ィニル］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５ −トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−５ −トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，ｌ 、２．２−テトラフルオロエトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、２−［（４ −メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（１，ｌ 、２．２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−　Ｃ（ ４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５− １−リフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　− ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５− ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチ ルスルフィニル］−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５．６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（４−メトキシ−２−ピリジル） メチルスルフィニル〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５．６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−Ｃ（４−メトキシ−３−メチル−２ −ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオ ロメトキシ−６−メドキシー２−［（４＝メトキシ−３−メチル−２−ピリジル ）メチルスルフィニル）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、５−クロロジフルオロメ トキシ−２−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−ＬＨ− ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニ ル）−５Ｈ−（１，３）　−ジオキソ口（４，５−ｆｌベンゾイミダゾール、２ ．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチル スルフィニル）−５Ｈ−ｒｌ、３）−ジオキソ口［４，５−ｆｌベンゾイミダゾ ール、 ６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−２−ピ リジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−（１，４）−ジオキシン［２，３−ｆ ］ベンゾイミダゾール、 ６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−メトキシ−３−メ チル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−ＬＨ−［１，４］−ジオキシン（ ２，３−ｆ）ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチ ルスルフィニル）　−５Ｈ−［１，３］−ジオキソ口［４，５−ｆ］ベンゾイミ ダゾール、 ６．６．７−）−リフルオＣＪ−６．７−シヒドロー２−［（４−メトキシ−３ ，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−ＬＨ−（１，４）− ジオキシン［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，６，７−１− リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリ ジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン（２，３−ｆ） ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−（（４−メトキシ−３−メ チル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−４゜６−シメチルーＩＨ−ベンゾ イミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−（Ｃ１−（４−メ トキシ−２−ピリジル）エチル〕スルフィニル）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−２−（（１−（４−メトキ シ−２−ピリジル）エチル〕スルフィニル）　−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２ ．２−ジフルオロ−６−（（１−（４−メトキシ−２−ピリジル）エチル〕スル フィニル）　−５Ｈ−［１゜３］−ジオキソ口（４，５−ｆ）ベンゾイミダゾー ル、５−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（４−メ トキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル）　−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（１−（４− メトキシ−２−ピリジル）エチル〕スルフィニル）−ＪＨ−ベンゾイミダゾール 、５−（２−クロロ−１，１，２−）リフルオロエトキシ）−２−（（４−メト キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−ＬＨ−ベンゾイミダ ゾール、 ２−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキ シ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−トリ フルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−［（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ）−５−トリフ ルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕＝５−（１，１，２，２− テトラフルオロエトキシ）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−Ｃ（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−（１ ，Ｌ　２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（ （４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルチオ）−５−トリフ ルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ）−５−（２， ２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ジフルオロメトキシ−２−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチ ルチオ）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ５．６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−Ｃ（４−メトキシ−２−ピリジル） メチルチオ〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５．６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２ −ピリジル）メチルチオ］−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３−メチル− ２−ピリジル）メチルチオ］−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−クロロジフルオロメトキシ−２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル チオ〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）５Ｈ −［３３〕−ジオキソ口（４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオ ロ−６−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ）−５Ｈ− （１，３）−ジオキソ口［４，５−ｆ）ベンゾイミダゾール、６．６．７−トリ フルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ オ〕−ＩＨ−（１，４］−ジオキシン（２，３−ｆ）ベンゾイミダゾール、 ６．６．７−）−リフルオロ−６，７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−３− メチル−２−ピリジル）メチルチオ）−ＬＨ−［１，４］−ジオキシン（２，３ −ｆ］ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチ ルチオ］−５Ｈ−（１，３）−ジオキソ口［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、 ６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−〔（４−メトキシ−３，５ −ジメチル−２−ピリジルラメチルチオ）−１８−［１，４］−ジオキシン〔２ ゜３−ｆ〕ベンゾイミダゾール、 ６−クロロ−６，６，７−トリフルオロー６．７−ジヒドロ−２−（（４−メト キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ）−１Ｈ−［１，４］−ジオキシ ン（２，３−ｆ）ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−（（４− メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−４，６−シメチルーＩＨ −ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−（［１−（４−メトキシ−２−ピ リジル）エチル］スルフィニル）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−　（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−２−（（１−（４−メト キシ−２−ピリジル）エチル〕スルフィニル）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２ ．２−ジフルオロ−６？（（１−（４−メトキシ−２−ピリジル）エチル〕スル フィニル）−５Ｈ−（１゜３〕−ジオキソ口（４，５−ｆ）ベンゾイミダゾール 、５−（２−クロロ−１，ｌ、２−トリフルオロエトキシ）−２−（（４−メト キシ−２−ピリジル）メチルチオ〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ）−２−（［１−（４− メトキシ−２−ピリジル）エチル〕スルフィニル）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール 、５−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ）−２−（（４−メト キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ）　−１８−ベンゾイミダゾール 。

本発明のもう一つの有用な態様（態様ｂ）は、式１ｂＲ１は水素またはメチルを 表し、 Ｒ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１．１，２．２−テトラフ ルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２．２−トリフルオロエトキシ、 ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ、１，１．２−トリフルオロエチ レンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２−トルフルオロエチレンジオキシを 表し、 Ｒ３は１，１，２．２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２， ２．２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２ ＝トリフルオロエトキシまたはＲ２と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ 、１，１．２−トリフルオロエチレンジオキシまたはｌ−クロロ−１，２，２− トルフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ１−アルキ ルを表し、Ｒ７は０１〜Ｃ２−アルコキシを表し、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６−アルコキ シを表し、またｎは０または１の数を表す〕の化合物およびこれらの生理的に認 容性の塩の本発明による使用である。

特に有用なものは、下記の態様すの化合物およびこれらの生理的に認容性の塩の 本発明による使用である：５−ジフルオロメトキシー２−［（３，４−ジメトキ シ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−４，６−シメチルーＩＨ−ベンゾイ ミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−（（３，４−ジメトキシ−２−ピリ ジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリ ジル）メチルスルフィニル〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル ］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−　［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（ １，ｌ、２．２−テトラフルオロエトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、２− ［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（２，２ ，２−１リフルオロエトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメ トキシ−６−メトキシ−２−［（３゜４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルス ルフィニル〕−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスル フィニル］　−５Ｈ−［１゜３〕−ジオキソ口（４，５−ｆｌベンゾイミダゾー ル、６．６．７−１リフルオロ−６，７−シヒドロー２−（（３，４−ジメトキ シ−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−［１，４］−ジオキシン〔２ ，３−ｆｌベンゾイミダゾール、 ２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリ フルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４，５−ジメト斗シー２−ピリジル）メチルスルフィニル）　−５−（ １，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２． ２−ジフルオロ−６−（（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィ ニル）−５Ｈ−［１，３）−ジオキソ口（４，５−ｆ）ベンゾイミダゾール、５ −ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチ オ］−４，６−シメチルーＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−２−（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル チオ）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシー３−メチル−２−ピリ ジル）メチルチオ］　−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ）−５− トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−　（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−５−（１，１， ２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−５−（１，１，２ ，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−５−（２，２，− ２−）−リフルオロエトキシ）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−（（３゜４−ジメトキシ−２−ピ リジル）メチルチオ］　−ＬＨ＝ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−Ｃ（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ ］　−５Ｈ−〔ｌ、３］−ジオキソ口［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、６． ６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３，４−ジメトキシ−２− ピリジル）メチルチオ〕−ＩＨ−［１，４］−ジオキシン（２，３−ｆ）ベンゾ イミダゾール、 ２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロ メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ）−５−（１，１，２ ，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ ）　−５Ｈ−［１，３］−ジオキソ口［４，５−ｆｌベンゾイミダゾール。

本発明のもう一つの有用な態様（態様Ｃ）は、式ＩＲ１は水素を表し、 Ｒ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１．１，２．２−テトラフ ルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２．２−トリフルオロエトキシ、 ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ、１，１．２−）−リフルオロエ チレンジオキシまたはｌ−クロロ−１，２，２−トルフルオロエチレンジオキシ を表し、 Ｒ３は１，１，２．２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２， ２．２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２ −トリフルオロエトキシまたはＲ２と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ 、１，１．２−トリフルオロエチレンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２− トルフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ６は水素または０１〜Ｃ４−アルキ ルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ８はベンジルオキシを表し 、また ｎはＯまたは１の数を表す〕の化合物およびこれらの生理的に認容性の塩の本発 明による使用である。

特に有用なものは、下記の態様Ｃの化合物およびこれらの生理的に認容性の塩の 本発明による使用である：２．２−ジフルオロ−６−［（５−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］ジオキ ソロＣ４，５−ｆ〕ベンゾイミダゾール、 ２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニ ルツー５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニ ル〕−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチ ルスルフィニルツー５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２− （（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕 −５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジ ル）メチルチオ）−５８−（１，３）ジオキソ口（４，５−ｆ）ベンゾイミダゾ ール、 ２−（（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕−石 −ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−（（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕−５ −ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ２−　Ｃ（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ チルチオ〕−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−（（５ −ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフル オロメトキシ−ＬＨ−ベンゾイミダゾール。

本発明のもう一つの有用な態様（態様ｄ）は、式１ｄＲ１は水素を表し、 Ｒ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１．１，２．２−テトラフ ルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２．２−トリフルオロエトキシ、 ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ、１，１．２−トリフルオロエチ レンジオキシまたは１−りフロー１．２．２−トルフルオロエチレンジオキシを 表し、 Ｒ３は１．ｌ、２．２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２， ２．２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，ｌ、２ −トリフルオロエトキシまたはＲ２と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ 、ｌ、ｌ、２−トリフルオロエチレンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２− トルフルオロエチレンジオキシを表し。

Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ６は水素またはＣ３〜Ｃ１−アルキ ルを表し、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたは０１〜Ｃ１−アルコキシを 表し、 Ｒ８は１．ｌ、２．２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２， ２．２−トリフルオロエトキシまたはジフルオロメトキシを表し、またｎはＯま たはｌの数を表す〕の化合物およびこれらの生理的に認容性の塩の本発明による 使用である。

特に有用なものは、下記の態様ｄの化合物およびこれらの生理的に認容性の塩の 本発明による使用である：５−ジフルオロメトキシー２−（（３−メトキシ−４ −（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル ）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、 ５−ジフルオロメトキシ−２−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ ロエトキシ）−ピリジルコメチルスルフィニル）　−ＩＨ−ベンゾイミダゾール 、２−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ ジルコメチルスルフィニル１−５−　（２，２，２−）−リフルオロエトキシ） −１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（３〜メチル−４−（２゜２．２−トリフルオロエ トキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）　−５８−（１，３〕−ジオキ ソ口（４，５−ｆ）−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−（（ ３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジルコメ チルチオ）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２〜（［３ −メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジルコメチルチオ ）　−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−（（３−メチル−４−（２，２，２−ト リフルオロエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ）−５−（２，２，２−トリ フルオロエトキシ）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、 ２．２−ジフルオロ−６−（（３−メチル−４−（２゜２．２−トリフルオロエ トキシ）−２−ピリジルコメチルチオ）　−５Ｈ−［１，３］−ジオキソ口〔４ ，５−ｆ）−ベンゾイミダゾール。

化合物Ｉおよびこれらの薬理学的に認容性の塩は、下記の特許出願および特許か ら公知である：ヨーロッパ特許出願（ＥＰ−Ａ）　第１３４４００号（＝米国特 許第４５５５５１８号）、ヨーロッパ特許出ｉ＠（ＥＰ−Ａ）　ｊｌｌ　２７７ ６３号（＝米国特許第４５６０６９３号）、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第１６ ６２８７号（＝米国特許第４７５８５７９号）、ヨーロッパ特許出願（ＥＰ−Ａ ）第２０１５７５号（＝米国特許第４６８６２３０号）、ＷＯ３９１０５２９９ およびＷ○８９／１１４７９゜ 式Ｉの作用物質を使用する経口で適用される医薬品の製造は、専門家に自体公知 の方法により行われる。

式Ｉの化合物を、抗菌性でへりコバフタ−ピロリに有効な物質と結合させる場合 には、抗菌作用のある物質を専門家に公知の薬用量で適用する５式１の化合物は 、酸分泌の抑制を達するために必要な治療上所望の量より高い用量で適用するの が有利である。５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピ リジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ナトリウムとア モキシシリンと組み合わせる場合には、ベンゾイミダゾールは有利には一日量（ 遊離塩基として）患者−人当り４０〜１２０　ｍ　ｇ、殊には患者−人当り一日 量８０ｍｇ、有利には一回４０ｍｇの量を二回で適用される。アモキシシリンは 、患者−人当り一日量１５００〜３０００ｍｇ有利には一回５００〜１０００ｍ −ｇの量を２ないし３回適用すると有利である。

国際調査報告 Ｉ崗−一−＾峠ｋｔｈＮ−，ＰＣＴ／ＥＰ９１１０１６８９Ｗｅ「−一１１１６ ＋＋ｓｌＡｅｓ１ｃｍ１１ｅ’Ｎｏ、９１丁１ｆＱＱｊ／ｎｌＱ。

国際調査報告 ＥＰ　９１０１６Ｂ９ Ｓ＾　５０７２８ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、Ｃ５ ，ＤＥ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＮＯ，ＰＬ、ＳＵ、　ＵＳ （７２）発明者　シュトウルム、エルンストドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コ ンスタンツ　１８　ポールシュトラーセ　９ （７２）発明者　ゼンービルフィンガー、イエルクドイツ連邦共和国　Ｄ　−７ ７５０コンスタンツ　ゼシティスシュトラーセ　７

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべてまたは大 部分をフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、クロロジフルオロ メトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ３と一緒に なってすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ２−アルキレン ジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ３はすべてまた は大部分をフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、クロロジフル オロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ２と一 緒になってすべてまたは一部がフッ素により置換されているＣ１〜Ｃ２−アルキ レンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ４は水素ま たは生理的な条件下で容易に脱離しうる基を表し、 Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ４− アルキルを表し、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコ キシを表し、 Ｒ８はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべてまたは大部分をフッ素により置換されて いるＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはベンジルオキシを表し、また ｎは０または１の数を表す〕の化合物およびこれらの薬理学的に認容性の塩の、 ヘリコバクター細菌の抑圧のための経口適用される医薬品の製造のための使用。
2. ２．式Ｉｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）〔式中、 Ｒ１は水素またはメチルを表し、 Ｒ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１，１，２，２−テトラフ ルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、 ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ、１，１，２−トリフルオロエチ レンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２−トルフルオロエチレンジオキシを 表し、 Ｒ３は１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２， ２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２ −トリフルオロエトキシまたはＲ２と一緒になってジフルオロメチレンジオキシ 、１，１，２−トリフルオロエチレンジオキシまたは１−クロロ−１，２，２− トルフルオロエチレンジオキシを表し、Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキ ルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表し、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４−アルコキ シを表し、またｎは０または１の数を表す〕の化合物およびこれらの生理的に認 容性の塩の、請求項１に記載の使用。
3. ３．ｎが数１を表す、請求項１または２に記載の使用。
4. ４．ｎが数０を表す、請求項１または２に記載の使用。
5. ５．５−ジフルオロメトキシ−２−〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メ チルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびこれの薬理学的に認容性 の塩の、ヘリコバクテル細菌の抑圧のための経口適用される医薬品の製造への使 用。
6. ６．経口適用される医薬品が非腸溶性の剤形である、請求項１または２に記載の 使用。
7. ７．ヘリコバクター細菌の抑圧のためであって、５−ジフルオロメトキシ−２− 〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンゾ イミダゾールおよび／またはこの薬理学的に認容性の塩と、ペニシリンＧ、ゲン タマイシン、エリスロマイシン、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、フラゾ リドン、メトロニダゾールおよびアモキシシリンの群から選択された抗菌剤と組 み合わされた経口適用される医薬品。
8. ８．ヘリコバクター細菌の抑圧のためであって、５−ジフルオロメトキシ−２− 〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフイニル〕−１Ｈ−ベンゾ イミダゾールとアモキシシリンと組み合わされた経口適用される医薬品。
9. ９．５−ジフルオロメトキシ−２−〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メ チルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの、ヘリコバクターピロリ種の ヘリコバクター細菌の抑圧のための経口適用される非腸溶性の剤形の医薬品製造 への使用。
10. １０．請求項１または２または５に記載の化合物１種または数種およびその他の 担体を含有する医薬調剤の製造方法であって、公知の方法により製造された作用 物質を、通例の担体と混合し、ヘリコバクター細菌の抑圧のための経口適用され る医薬品にすることを特徴とする、医薬調剤の製法。