HU213472B - Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity - Google Patents
Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU213472B HU213472B HU9302081A HU9302081A HU213472B HU 213472 B HU213472 B HU 213472B HU 9302081 A HU9302081 A HU 9302081A HU 9302081 A HU9302081 A HU 9302081A HU 213472 B HU213472 B HU 213472B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclohexane
- hydroxypropoxyimino
- formula
- chlorophenylmethylidene
- compound
- Prior art date
Links
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 13
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 11
- -1 N-methyl-N-cyclohexylamino Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UDIWCXFCQWWTTN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[(2-benzylidenecyclohexylidene)amino]oxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC=C1 UDIWCXFCQWWTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 229950009533 cetraxate Drugs 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N cetraxate Chemical compound C1C[C@@H](C[NH3+])CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 0 Cc1c(*)ccc(C=C(CCCCC2)C2=NOCC(CN(*)*)O)c1* Chemical compound Cc1c(*)ccc(C=C(CCCCC2)C2=NOCC(CN(*)*)O)c1* 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 4
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 3
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000015877 Duodenal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000015864 chronic erosive gastritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072335 vancocin Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Találmányunk gasztroprotektív és Helicobacter pylori ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy a (VI) általános képletű keton-származékok antianginás és/vagy antiarritmiás, gyomorszekréció-gátló, helyi érzéstelenítő, trankvilloszedatív, gyulladás- és fájdalomcsillapító, valamint egyes esetekben kálcium-antagonista hatásúak (2 235 198 Isz. nagybritanniai szabadalmi leírás). A (VI) általános képletben R9 és Rl0egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénláncú alkoxi-csoportot, vagy együtt metilén-dioxi-csoportot jelent,
R7 és R8 együtt egy vegyértékvonalat, vagy külön-külön hidrogénatomot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-12 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen alkil-csoportot jelent, amely esetenként dialkil-amino-alkil, dimetoxi-fenil vagy fenil-csoportot is hordozhat, vagy 3-7 szénatomos cikloakil-csoportot jelent, vagy
R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 szénatomot tartalmazó gyűrűt is képviselhet, amelybe egy oxigén-, kén- vagy további nitrogénatom is beépülhet, és utóbbi fenil-, benzilvagy 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst is hordozhat, amelyek adott esetben hidroxi-, egy vagy két metoxi-csoporttal, halogénatommal vagy trifluoro-metil-csoporttal is lehetnek szubsztituálva, vagy
R4 és R5 ugyancsak a közbezárt nitrogén-atommal együtt egy piperidingyűrűt alkothat, amely fenil- vagy benzil-helyettesítőt hordozhat és kívánt esetben egy kettős kötést is tartalmazhat,
R6 hidrogénatomot vagy benzoil-csoportot jelent, és n 3 és 6 közötti egész számot képvisel.
Napjaink egyik népbetegsége a gyomor- és patkóbélfekély, amelyekhez az utóbbi időben növekvő számban társul a refluxos aesophagitis (visszafolyásos nyelőcsőgyulladás) előfordulása. A klinikai gyakorlatban egyre inkább elteljed az az elképzelés, hogy a peptikus fekély gyógyításának legmegfelelőbb módja a Helicobacter pylori baktérium szervezetbeli kipusztítása. Az a felismerés, hogy a Helicobacter pylori elpusztítása megakadályozza a fekély esetében a visszaesést, nagy mértékben csökkentette az egyébként kedvező H2 antagonista hatású ranitidin és cimetidin fekély elleni felhasználását. Mind szélesebb körben terjed el a korábbiakhoz képest merőben új hatásmechanizmusú H+/K+-ATP-áz gátló omeprazol. Elterjedését terápiás alkalmazásának biztonságossága és kevés mellékhatása nagymértékben elősegíti.
A protonpumpa-gátlók (H+/K+-ATP-áz gátlók) nemcsak gyorsabban ható és jobb szerek a peptikus fekély kezelésére, mint a H2 antagonisták, de az egyre jobban terjedő refluxos aesophagitis kezelésében is hatékonyak, szemben a H2 antagonistákkal. Mindkét hatásmechanizmusú fekélyellenes szer közös hátránya, hogy a Helicobacter pylori baktérium ellen nem jelentenek hatékony gyógymódot. Napjaink legmodernebb kezelési módja fekélyellenes hatóanyag és antibakteriális hatóanyag, (például omeprazol és amoxicyllin) kombinációja. Ezt megelőzően a kolloidális bizmut + metronidazole és amoxicyllin kombinációt alkalmazták, ahol gondot a metronidasole okoz, amely ellen egyre inkább kialakult a baktériumok rezisztenciája, és ezen kívül nagyon kellemetlen mellékhatásokkal is rendelkezik.
A protonpumpa-gátló omeprazolnak a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott fekély kialakulásának megelőzésében is van némi szerepe.
A fentiek alapján világosan látszik, hogy olyan gyógyszerkészítményre van szükség, amely egyidőben rendelkezik:
a) gyors fekélygyógyító hatással,
b) nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek okozta gyomor-bél nyálkahártya-károsodás megelőzésének a hatásával,
c) a Helicobacter pylori telj es elpusztításának hatásával az elviselhetetlen mellékhatások kockázata nélkül.
Célul tűztük ki olyan vegyületek felkutatását, amelyek a fenti hatásokkal egyidejűleg rendelkeznek.
Azt találtuk, hogy a (VI) általános képlet alá tartozó (I) általános képletű vegyületek, sztereo- vagy optikai izomerjeik vagy azok lehetséges keverékei, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói értékes, a gyomorsavszekréció-gátló hatástól független, kiváló citoprotektív és antimikrobás hatással egyidejűleg rendelkeznek, és a gyógyászatban gasztroprotektív és Helicobacter pylori elleni hatású készítmények előállítására használhatók. Az (I) általános képletben
R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel,
R° hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, 2-6 szénatomos alkenil-csoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel, vagy
R2 és R3a közbezárt nitrogénatommal és egy további nitrogénatommal együtt egy piperazingyűrűt képvisel, amely a nitrogénatomon adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-szubsztituenst hordozhat.
Citoprotektív hatáson az egyes anyagoknak az a sajátossága értendő, hogy megvédik a sejteket a károsító hatásokkal szemben. A gyomor-bél rendszer védelmét gasztroprotekciónak (gasztroprotektív hatásnak) nevezzük. [A. Róbert, Cytoprotection and prostaglandins, Kiin. Wochenschr., 64, 40-43 (1986)].
Ezért a leírásban a „citoprotektív” és „gasztroprotektív” kifejezéseket szinonimaként használjuk.
Róbert és munkatársai 1979-ben állapították meg, hogy egyes prosztaglandinok - a gyomorsav-szekréciógátló hatásuktól függetlenül - kivédik a gyomornyálkahártyát közvetlenül károsító anyagok okozta nekrózisokat [A. Róbert és munkatársai, Cytoprotection by prostaglandins in rats: prevention of gastric necrosis
HU 213 472 Β produced by alcohol, HC1, NaOH, hypertonic NaCl, and thermal injury, Gastroenterology, 77,433—443 ( 1979)].
Ezzel a felismeréssel meghatározóan új mechanizmusú és a defenzív oldalról (nyálkahártya-védelem) megközelíthető gyógyászati lehetőség nyílt a hagyományos - a legfőbb agresszív tényezőként ismert gyomorsav gátlásán alapuló - terápia mellett.
Ezt követően a természetes és szintetikus úton előállított prosztaglandinoktól eltérő kémiai szerkezetű, új, hatékony gasztroprotektív vegyületeket is előállítottak (például sucralfat, cetraxat stb).
Találmányunk tárgya tehát eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű ciklikus keton-származékot, sztereo- és ezen belül optikai izomerjét vagy azok lehetséges keverékeit, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy kvatemer ammónium-származékát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve gasztroprotektív és Helicobacter pylori elleni hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:
A vegyület: (R,S)-2-(E)-(3,4-diklór-fenil-metilidén)-l-(E)-[3-butil-amino-2-hidroxi,-propoxi-imino] -ciklohexán,
B vegyület: (R,S)-2-(E)-(3,4-diklór-fenil-metilidén)-1 -(E)-[3-dipropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán,
C vegyület: (R,S)-2-(E)-fenil-metilidén-l-(E)-(3-hexil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,
D vegyület: (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-l-(E)- [3 '-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-2'-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán,
E vegyület: (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-l-(E)-(3-ciklohexil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,
F vegyület: (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-hexil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,
G vegyület: (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-l-(E)-(3-dimetil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,
H vegyület: (R, S)-2-(E)-(2-metoxi-fenil-metilidén)-1 -(E)- {[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexán,
I vegyület: (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-propenil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,
J vegyület: (R, S)-2-(E)-(4-bróm-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-diizopropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,
K vegyület: (R,S)-2-(E)-(3-klór-fenil-metilidén)-l-(E)-[3-( 1 '-metil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán,
L vegyület: (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-l-(E)-[3-butil-amino-2-hidroxi-ropoxi-imino]-ciklohexán,
M vegyület: (R,S)-2-(E)-fenil-metilidén-1 -(E)-[3-(3-dimetil-amino-1 -propil-amino)-2-hidro-x i-propoxi-imino]-ciklohexán.
Az (I) általános képletű vegyületek a 2 235 198 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. Az eljárás lényege, hogy a/ valamely (II) általános képletű ketont - a képletben W oxigénatomot, R, R* 1 hidrogénatomot vagy halogénatomot, R° hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel - egy (III) általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy savaddíciós sójával - e képletben R2 és R3 jelentése a fenti vagy b/ valamely (II) általános képletű oximot - a képletben W jelentése =N-OH csoport és R, R2 és R3 jelentése a fent megadott - valamely l-halogén-2,3-epoxi-propánnal reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű epoxi-propil-származékot - a képletben R, R1 és R° jelentése a fent megadott - valamely (V) általános képletű szerves bázissal amináljuk- a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott -, végül kívánt esetben az így kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a só formájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk, és/vagy az optikailag aktív izomereket elkülönítjük.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói a gyógyszeriparban használatos szervetlen vagy szerves savakkal (pl. kénsavval, hidrogén-bromiddal, sósavval, foszforsavval, ill. ecetsavval, propionsawal, metán-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval, almasavval, tejsavval stb.) képezett sók lehetnek.
A találmány szerinti készítmény hatóanyagául alkalmazható vegyületek hatékonyságát az alábbi kísérletekkel igazoljuk:
1. Akut toxicitás
Az akut toxicitás vizsgálatát NMRI törzsű, vegyes nemű, 20-25 g súlyú egereken végeztük, dózisonként 6-6 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg térfogatban adagoltuk, a maximális beadott dózis 1000 mg/kg volt. A végső elhullást a kezelést követő 7. napon olvastuk le. Az állatokat a szokásos laboratóiumi körülmények között tartottuk. Az LD50 értékeket Lichfield-Wilcoxon módszerével határoztuk meg. /Lichtfield, J.T., Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,99 (1949)/. A kapott adatokat az (I) táblázat tartalmazza.
I. Táblázat
Tesztvegyület po. LD50 (mg/kg)
A >1000 B >1000 C >1000 D >1000 E >1000 F >1000 G >1000 H >1000
I kb. 1000
J 1000
K kb. 600
HU 213 472 Β
Tesztvegyület po. LD5O (mg/kg)
L 1300
M >1000
Omeprazol >4000*
Cimetidin 2600**
Cetraxát >1000 > : maximális beadott dózis (elhalás nem volt) * : Ekman,L., Hansson,E., Havn,N., Carlsson,E.,
Lundberg,C.. Scand. J. Gastroenterol.20,53/69 /1985/ **: The Merck Index Xl.edition, p 354/2279
2. Gasztroprotektív és gyomorsavszekréció-gátló hatás összehasonlítása
2.1 Absz.etil-alkohol teszt
A vizsgálathoz vegyes nemű, 200-250 g tömegű, 24 órán át éheztetett patkányokat használtunk. A gyomornyálka-hártya-léziókat 1 ml/állat absz. etil-alkohol po. adagolásával hoztuk létre. Egy órával ezután az állatokat éterrel túlaltattuk, gyomrukat kiemeltük és vizsgáltuk a gyomor-nyálkahártya elváltozásait. Az egyes eróziók hosszát lemértük, gyomronként összegeztük (mm-ben kifejezve) és csoportátlagot számolva, ez képezte az eróziós indexet. A hatékonyság értékeléséhez - a kezelt csoport értékeit a vivőanyagos kontrollcsoporthoz viszonyítva - %-os gátlást számítottunk. A vizsgálandó anyagok különböző dózisait orálisan, 5 ml/kg térfogatban, 60 perces előkezelési idővel adagoltuk. Dózisonként 8 patkányt használtunk fel. (Róbert,A.: Gastroenterology, 77, 761-767 /1979/)
2.2 Gyomorszekréció vizsgálat:
A gyomorszekréció befolyásolását Shay módszerével, Wistar törzsű 180-240 g súlyú, minkét nembeli, éheztetett patkányokon vizsgáltuk (Shay, H., Komarov, S.A., Fels,S.S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet,H.: Gastroenterology 5, 45 /1945/) A vizsgálandó vegyületek dózisait 3 órával a pylorus lekötése előtt, per os adagoltuk. A műtét után 4 órával az állatokat túlaltattuk, a gyomrokat kiemeltük, a kinyert gyomorbennéket centrifugálás után, Töpfer reagens jelenlétében titrálva határoztuk meg a gyomomedv szabadsósav-tartalmát. A kapott eredményekből csoportátlagokat számolva és azokat a kontrollcsoport átlagértékeihez viszonyítva %-os gátlást, majd ED50-értékeket határoztunk meg. A kapott adatokat a II. táblázatban tüntetjük fel.
II. Táblázat Gasztroprotektív hatás
| Teszt vegyület | Absz.etil-alkohol teszt ED50 mg/kg po. | Szabadsav gátlására vonatkoztatott relatív hatékonyság* |
| A | 2,0 | 50,6 |
| B | 12,6 | 12,5 |
| C | 0,8 | kb. 250,0 |
| D | 2,6 | 32,3 |
| E | 6,1 | <30,0 |
| F | 4,6 | 25,0 |
| Teszt vegyület | Absz.etil-alkohol teszt ED50 mg/kg po. | Szabadsav gátlására vonatkoztatott relatív hatékonyság* |
| G | 0,8 | 60-125 |
| H | 9,5 | >20,0 |
| I | 8,4 | > 10,0 |
| J | 7,0 | kb. 25,0 |
| K | 6,7 | kb. 17,9 |
| L | 7,6 | 18,3 |
| M | 29,9 | kb.6,7 |
| Omeprazol | 4,5 | 0,9 |
| Cimetidin | 100-200 | 0,3-0,6 |
| Pirezepin | 18,6 | 0,4 |
| Sucralfat | 69,0 | - |
| Cetraxát | 76,4 | >4 |
*Re latív hatékonyság = ^™™vgátl6 ED50 gyomorerózió-gátlás ED50
A gasztroprotektív hatás kimutatására alkalmas absz. etil-alkohol teszten a hatékony dózistartomány tekintetében élesen elválik a gyomoreróziók gátlásában megnyilvánuló savgátló és citoprotektív effektus.
A fekélyterápiában használatos, három különböző savgátló mechanizmusú referens (omeprazol, cimetidin és piperazin) savgátló dózistartományában (az abszolút dózisok tekintetében azok fölött) fejt ki protektív hatást, relatív hatékonyságuk: 0,3-0,9. Ez a tény arra utal, hogy a savgátló referensek absz. etanollal szemben érvényesülő gyomornyálkahártya-védő effektusa ezen vegyületek gyomorsav-gátló hatásának következménye, míg az (I) általános képletü tesztvegyületek aktivitása gyomorszekréció-gátló hatásukhoz viszonyítva igen alacsony dózistartományban jelentkezik. A szabadsavgátlásra vonatkoztatott relatív hatékonyság 2—3 nagyságrenddel nagyobb (10-250), ez bizonyítja, hogy a vegyületek gyomornyálkahártya-védelemben megnyilvánuló, citoprotektív hatása a savgátló aktivitástól független. Absz. etil-alkohol teszten a két direkt gasztroprotektív hatású referens (sucralfat, cetraxát) közel azonos erősségű hatást fejt ki (ED5q ~ 69,0 ill. 76,4 mg/kg po.) Ezeknél a tesztvegyületek 1-2 nagyságrenddel alacsonyabb dózisokban hatékonyak.
2.3 Sósavas etil-alkohol teszt
A módszer lényege, hogy a tesztanyag (absz. etil-alkohol) adagolásával egyidejűleg sósav bevitele történik a kísérleti állatok gyomrába; az exogén sav jelenlétével a szisztémás gyomorsavgátló hatás érvényesülése kiküszöbölhető.
A vizsgálat tesztanyaga 36% HC1: 99,8% etanol = 1 : 50 arányban savasított alkohol, a Yamazaki és mtsai által alkalmazott hígítási aránynak megfelelően. Ebben a vizsgálatban az eróziók hosszúsága alapján számított eróziós index (mml) mellett értékeltük a legalább egy gyomoreróziót mutató állatok csoporton belüli előfordulási arányát is (erózió frekvencia). Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
HU 213 472 Β
III. Táblázat
| Teszt- vegyület | Eróziófrekvencia- gátlás | Erózióindex gátlás | ||
| ED50 mg/kg po. | Relatív* hatékonyság | ED50 mg/kg po. | Relatív* hatékonyság | |
| A | 18,8 | 10,1 | 7,1 | 3,1 |
| B | 20,1 | 6,4 | 12,7 | 1,7 |
| C | 25,7 | 7,4 | 11,5 | 1,9 |
| D | 8,3 | 22,8 | 5,2 | 4,2 |
| E | 30-60 | 3-6 | 10,3 | 2,1 |
| F | 25,2 | 7,5 | 7,2 | 3,1 |
| G | 30-60 | 3-6 | 15,8 | 1,4 |
| H | >60 | <3 | 30-60 | 0,4-0,7 |
| I | 39,2 | 4,8 | 8,6 | 2,6 |
| J | 19,1 | 9,9 | 5,9 | 3,7 |
| K | 15-30 | 6-12 | 11,4 | 1,9 |
| L | 30-60 | 3-6 | 9,8 | 2,2 |
| M | 30-60 | 3-6 | 17,5 | 1,3 |
| Cetraxát Sucralfat | 189,0 >800 | 1,0 | 22,0 Kb. 800,0 | 1,0 |
* = Cetraxátra vonatkoztatott ,,,,,, , referens ED50 relatív hatékonyság =tesztelt vegy. ED50
A III. táblázatból kitűnik, hogy a tesztvegyületek a referens cetraxátnál lényegesen aktívabb direkt citoprotektív hatásúak (az eróziós frekvencia 10-23-szoros, a hosszúsági index gátlása 3-4-szeres). A sucralfát gasztroprotektív hatása elsődlegesen abból ered, hogy a gyomorsósavval reakcióba lépve védő bevonatot képez a sérült nyálkahártya felszínén. A napi 4 g-os dózissal a terápiában jól hasznosított sucralfat-ot csak a hatékony dózisok viszonyának jellemzésére szerepeltetjük, relatív hatékonyságot csak a cetraxátra vonatkoztatva számítottunk.
3. Helicobacter pylori-ra gyakorolt antibakteriális hatás
A vizsgálatok során használt Helicobacter pylori törzseket a gyomorbélrendszer fekélyes megbetegedésében szenvedők gyomor (antrum) biopsziás mintáiból nyerték. Az izolátumok tiszta tenyészetéből a liofilezéshez használatos cisztein-inozit oldatban sűrű szuszpenzió készült, amelyet hidegtürő műanyag ampullákban fagyasztókamrában (-196 °C) tartottak fenn. A Helicobacter pylori-ra kifejtett gátló hatás vizsgálatára literenként 10 mg vancomycint (Vancocin, Lilly) és 25 mg amphotericin B-t (Fungizone, Squibb) tartalmazó véres agart használtunk. (McNulty, C.A.M., Dent,I.C. Book of Abstracts, 4,h European Congress of Clinical Microbiology, Nice /1989/). A lemezeket 10% CO2-t és 5% O2-tartalmazó gázatmoszférában tenyésztettük, 37 °C-on, 72 órán át. (Jones,D.M., Lessel,A.M., Eldrige, J.,: J.Clin Pathol.37, 1002/1984/.)
A táptalajokat a törzsek éjszakán át nőtt levestenyészetének hígításával, vagy szilárd táptalajon nyert tenyészetéből készített szuszpenziójával oltottuk be, hogy egy-egy táptalajlemez felszínére kb. 105 csíra jusson.
A vegyületek MIC értékének azt a legkisebb koncentrációt tekintettük, amely teljes mértékben gátolta a tesztorganizmus növekedését. A kapott eredményeket a IV. táblázatban közöljük.
IV. Táblázat
| Helicobacter pylori törzsek | Minimális gátló koncentráció (MIC) pg/ml | ||||
| „C” | „D” | „F” | „G” | cetraxát | |
| 867/90 | 3,9 | 15,6 | 1,9 | 31,2 | >500 |
| 1596 | 7,8 | 15,6 | 0,9 | 125 | >500 |
| 3842 | 3,9 | 15,6 | 1,9 | 62,5 | >500 |
| 6656 | 3,9 | 15,6 | 1,9 | 31,2 | >500 |
| 6709 | 3,9 | 15,6 | 1,9 | 125 | >500 |
AIV. táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületek többsége rendkívül hatékony, némelyik vegyület hatékonysága megközelíti az antibiotikumokét. Ezért a vegyületek felhasználhatók a Helicobacter pylori okozta fertőzések leküzdésére. A referens anyagként alkalmazott cetraxát MIC-értéke lényegesen nagyobb 500-nál, a jelzett koncentrációban ugyanis a vegyület gyakorlatilag hatástalannak bizonyult.
Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedő citoprotektív és antimikrobás hatása alkalmassá teszi őket különösen a gyomorfekély és a patkóbélfekély kezelésére.
A vegyületek terápiásán igen előnyösen hasznosíthatók olyan gasztrointesztinális betegségekben, ahol a gyomor-bél nyálkahártya károsodott, illetve védekező faktorainak gyengülése játszik patogén szerepet. Pl.:
- reumás megbetegedések nem-szteroidális gyulladásgátló szerekkel való huzamos kezelése,
- gyomorsavgátló szerekkel nem, vagy nehezen kezelhető, elsősorban duodenális fekélyek,
- krónikus, erozív gasztritisz (savszekréció a normál tartományon belül van),
- bakteriális fertőzések, elsősorban Helicobacter pylori ellen, amely a gasztroduodenális betegségek kiújulásában játszik szerepet.
A vegyületek korábban leirt gyenge gyomorszekréció-gátló hatása - bár az agresszív faktor csökkentése révén addicionálisan és kedvezően befolyásolhatjuk azt
- érdemi szerepet nem játszik a defenzív faktorok előidézte gasztroprotektív hatásban.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel állíthatjuk elő.
Orális adagolás céljaira tablettákat, drazsékat, enterosolvens tablettákat vagy drazsékat, vagy pedig kapszulákat készíthetünk. Ezek hatóanyag-tartalma dózisegységenként 10 mg és 100 mg közötti érték. Előnyösen kovasavat vagy kötőanyagokat (pl. polivinil-pirrolidont vagy zselatint stb.) tartalmazhatnak. A tabletták alapanyagához ezenkívül sikosító anyagokat (pl. magnézium-sztearátot, talkumot vagy nátrium-lauril-szulfátot) is adhatunk. Az orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziók és/vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavító szerekkel, festékekkel emulgeáló szerekkel és/vagy hígítóanyagokkal (pl. vízzel, etanollal propilén-glikollal, glicerinnel stb.) elegyíthetjük. A tabletták kovasavat vagy kötőanyagokat (pl. polivinil5
HU 213 472 Β
-pirrolidont vagy zselatint stb.) tartalmazhatnak. A tabletták alapanyagához ezenkívül síkosító anyagokat (pl. magnéziumsztearátot, talkumot vagy nátrium-lauril-szulfátot) is adhatunk. Az orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziók és/vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavító szerekkel, festékekkel, emulgeáló szerekkel és/vagy hígítóanyagokkal (pl. vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel stb.) elegyíthetjük.
A tabletták száraz vagy nedves granulálási eljárással készülhetnek. Drazsék előállítása esetén a drazsémagot a szokásos módon megfelelő bevonattal látjuk el. Kapszulák készítése esetén a megfelelően elkészített keveréket kemény- vagy lágyzselatin-kapszulákba töltjük.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gasztroprotektív hatású gyógyászati készítményeket általában napi 0,25-40 mg/kg-előnyösen
1-20 mg/kg - dózisban adagolhatjuk, napi 1-3 részletben. Az alkalmazandó dózis megválasztása mindenkor a felhasznált hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától a beteg állapotától és egyéb tényezőktől függően, a kezelőorvos előírása alapján történik.
A találmány szerint orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményt állítunk elő, például tablettát, kapszulát, drazsét, oldatot, szuszpenziót, kúpot vagy injekciót.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk:
1. példa
Tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta /1/ általános képletű hatóanyag 25,0 kukoricakeményítő 97,0 polivinil-pirrolidon 175,0 magnézium-sztearát 3,0
Össztömeg: 300,0
A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt kb. 15%-os vizes polivinil-pirrolidon-oldattal megnedvesítjük, majd granuláljuk, és a nedves granulátumot 40-45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot a magnézium-sztearáttal alaposan összekeverjük, majd a kapott keverékből megfelelő szerszámmal ellátott tablettázógépen 300,0 mg tömegű, 25,0 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat préselünk. Egy sarzsban 1000 tablettát készítünk.
2. példa
Drazsékat készítünk az alábbi összetétellel:
Komponens Mennyiség, mg/drazsé /I/általános képletű hatóanyag 50,0 tejcukor 94,0 polivinil-pirrolidon 4,0
Össztömeg: 150,0 mg
Az 1. példa szerinti eljárással granulátumot készítünk, és 150 mg tömegű drazsémagot préselünk /sarzs-nagyság 1000 db/. A drazsémagokat önmagában ismert módon talkumból és cukorból álló réteggel vonjuk be, majd egészségügyi szempontból alkalmas ételfestékkel színezzük és méhviasszal polírozzuk.
3. példa
Zselatin-kapszulákat készítünk az alábbi összetétellel:
Komponens Mennyiség,mg/kapszula /1/ általános képletű hatóanyag 25,0 kukoricakeményítő 122,0 kolloid szilícium-dioxid 3,0
Össztömeg: 150,0 mg
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK:1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű ciklikus ketonszármazékot - mely képletben R és R* 1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel,Ro hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent,R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, 2-6 szénatomos alkenil-csoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel, vagyR2 és R3a közbezárt nitrogénatommal és egy további nitrogénatommal együtt piperazingyürüt képvisel, amely a 4-es helyzetű nitrogénatomon adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-szubsztituenst hordozhat, sztereo izomeijét vagy azok lehetséges keverékeit, és/vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve gasztroprotektív és Helicobacter pylori elleni hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely alábbi vegyületet, sztereoizomerjét vagy azok lehetséges keverékeit vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk:(R,S)-2-(E)-(3,4-diklór-fenil-metilidén)-1 -(E)-[3-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán, (R, S)-2-(E)-(3,4-diklór-fenil-metilidén)-1 -(E)-[3 -dipropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán, (R, S)-2-(E)-fenil-metilidén-1 -(E)-(3-hexil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-[3'-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-2'-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-ciklohe xil- -amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán,HU 213 472 Β (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-hexil-amino-2-hidrox i-propoxi-imino)-ciklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-dimetil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán, (R, S)-2-(E)-(2-metoxi-fenil-metilidén)-1 -(E)- {[4-(2 - 5-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino} -ciklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-propénil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán, (R, S)-2-(E)-(4-bróm-fenil-metilidén)-1 -(E)-(3-diizopropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán, (R,S)-2-(E)-(3-klór-fenil-metilidén)-1 -(E)-[3-(l'-metil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán, (R,S)-2-(E)-(4-klór-fenil-metilidén)-l-(E)-[3-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán, (R,S)-2-(E)-fenil-metilidén-l-(E)-[3-(3-dimetil-amino-l-propil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, sztereo izomerjét vagy azok lehetséges keverékeit vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítmény alakjában készítjük ki.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, sztereo izomerjét vagy azok lehetséges keverékeit vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tabletta, kapszula, drazsé, oldat, szuszpenzió, kúp vagy injekció formájában készítjük ki.
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, sztereo izomerjét vagy azok lehetséges keverékeit vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját 10-100 mg hatóanyag-tartalmú tabletta, kapszula vagy drazsé formájában készítjük ki.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302081A HU213472B (en) | 1993-07-20 | 1993-07-20 | Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity |
| HRP9302081A HRP940361A2 (en) | 1993-07-20 | 1994-06-21 | Pharmaceutical preparations for the prevention and/or treatment of gastrointestinal deseases including ulcus |
| SK820-94A SK82094A3 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-08 | Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of gastrointestinal illnesses and also ulcers |
| CZ941674A CZ167494A3 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-12 | Pharmaceutical composition for preventing and/or treatment of gastrointestinal diseases including ulcers |
| EP94111107A EP0636368B1 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-18 | The use of 2- phenylmethylene -1- 3'-(amino)-2'-(hydroxy)--propoxy-imino -cyclohexane derivatives |
| DE69407227T DE69407227D1 (de) | 1993-07-20 | 1994-07-18 | Die Verwendung von 2-Phenylmethylene-1-3'-(amino)-2-(hydroxy)-propoxy-imino-cyclohexane-Derivaten |
| PL94304334A PL304334A1 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-18 | Pharmaceutical composition of gastric protective action, including antiulceric one and method of treating diseases of gastrointestinal tract |
| AT94111107T ATE160937T1 (de) | 1993-07-20 | 1994-07-18 | Die verwendung von 2-phenylmethylene-1-3'-(amino)-2-(hydroxy)-prop xy-imino-cyclohexane-derivaten |
| YU45994A YU45994A (sh) | 1993-07-20 | 1994-07-19 | Farmaceutski preparati za prevenciju i/ili tretiranje gastrointenstinalnih oboljenja uključujući ulkus |
| IL11036994A IL110369A0 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-19 | Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of gastrointestinal diseases including ulcer |
| CA002128354A CA2128354A1 (en) | 1993-07-20 | 1994-07-19 | Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of gastrointestinal diseases including ulcer |
| RU94026275/14A RU94026275A (ru) | 1993-07-20 | 1994-07-20 | Фармацевтические композиции для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных заболеваний, включая язву |
| JP6168018A JPH0769875A (ja) | 1993-07-20 | 1994-07-20 | 潰瘍等の胃腸疾患の予防および／または治療のための製剤組成物 |
| ITMI941518A IT1274040B (it) | 1993-07-20 | 1994-07-20 | Composizioni farmaceutiche per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi gastrointestinali inclusa l'ulcera |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302081A HU213472B (en) | 1993-07-20 | 1993-07-20 | Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302081D0 HU9302081D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT69166A HUT69166A (en) | 1995-08-28 |
| HU213472B true HU213472B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=10983801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302081A HU213472B (en) | 1993-07-20 | 1993-07-20 | Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0636368B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0769875A (hu) |
| AT (1) | ATE160937T1 (hu) |
| CA (1) | CA2128354A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ167494A3 (hu) |
| DE (1) | DE69407227D1 (hu) |
| HR (1) | HRP940361A2 (hu) |
| HU (1) | HU213472B (hu) |
| IL (1) | IL110369A0 (hu) |
| IT (1) | IT1274040B (hu) |
| PL (1) | PL304334A1 (hu) |
| RU (1) | RU94026275A (hu) |
| SK (1) | SK82094A3 (hu) |
| YU (1) | YU45994A (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| HU212415B (en) * | 1989-08-25 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
-
1993
- 1993-07-20 HU HU9302081A patent/HU213472B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 HR HRP9302081A patent/HRP940361A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-07-08 SK SK820-94A patent/SK82094A3/sk unknown
- 1994-07-12 CZ CZ941674A patent/CZ167494A3/cs unknown
- 1994-07-18 AT AT94111107T patent/ATE160937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 PL PL94304334A patent/PL304334A1/xx unknown
- 1994-07-18 EP EP94111107A patent/EP0636368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 DE DE69407227T patent/DE69407227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 YU YU45994A patent/YU45994A/sh unknown
- 1994-07-19 CA CA002128354A patent/CA2128354A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-19 IL IL11036994A patent/IL110369A0/xx unknown
- 1994-07-20 RU RU94026275/14A patent/RU94026275A/ru unknown
- 1994-07-20 JP JP6168018A patent/JPH0769875A/ja active Pending
- 1994-07-20 IT ITMI941518A patent/IT1274040B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP940361A2 (en) | 1997-02-28 |
| DE69407227D1 (de) | 1998-01-22 |
| SK82094A3 (en) | 1995-07-11 |
| IL110369A0 (en) | 1994-10-21 |
| CZ167494A3 (en) | 1995-03-15 |
| JPH0769875A (ja) | 1995-03-14 |
| YU45994A (sh) | 1997-12-05 |
| RU94026275A (ru) | 1996-09-10 |
| EP0636368B1 (en) | 1997-12-10 |
| HUT69166A (en) | 1995-08-28 |
| ATE160937T1 (de) | 1997-12-15 |
| CA2128354A1 (en) | 1995-01-21 |
| IT1274040B (it) | 1997-07-14 |
| HU9302081D0 (en) | 1993-10-28 |
| ITMI941518A0 (it) | 1994-07-20 |
| EP0636368A1 (en) | 1995-02-01 |
| PL304334A1 (en) | 1995-01-23 |
| ITMI941518A1 (it) | 1996-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6017932A (en) | Pharmaceutical compositions containing at least one NSAID having increased bioavailability | |
| EP0416925A2 (en) | Use of 4-hydroxy-alpha 1-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation | |
| CA2344308C (en) | Taurolidine and/or taurultam against infectious ulcer or gastritis | |
| US5916904A (en) | Antimicrobial agent | |
| RU2451682C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ПРОТИВ Helicobacter pylori, ИНГИБИРУЮЩИЙ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА | |
| JPH0930970A (ja) | 抗菌剤 | |
| KR20060109915A (ko) | 엔도퍼옥사이드 브리지 함유 화합물을 이용하여 헬리코박터파일로리 연관 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
| JP3593357B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| US4507314A (en) | Drug for treating affections provoked by a too high histamine level, of the gastroduodenal mucosa and allergic affections | |
| WO1999013872A1 (fr) | Produits antimicrobiens | |
| US6017950A (en) | Methods for controlling gram negative bacteria in mammals | |
| HU213472B (en) | Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity | |
| HU200684B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising comt inhibitor as active ingredient and active on gastrointestinal tract | |
| JPS58189114A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| JPH04230326A (ja) | 非ステロイド系抗炎症療法における改良 | |
| US5597822A (en) | Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment a gastrointestinal diseases | |
| GB2120938A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical compositions containing salicylic acid or its salts | |
| Ogle et al. | Sulphasalazine and experimental stress ulcers | |
| KR100404714B1 (ko) | 구아니디노메틸사이클로헥산카복실산에스테르유도체 | |
| JPH01132522A (ja) | 消化管疾患治療剤 | |
| US4447437A (en) | Pharmaceutical composition and method for treatment of peptic ulcer | |
| US4185119A (en) | Antiallergic methods | |
| KR100817932B1 (ko) | 베르바민을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방제 | |
| JPH02172920A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| US4012516A (en) | Pharmacologically active compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |