SK7812003A3 - Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use - Google Patents

Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use Download PDF

Info

Publication number
SK7812003A3
SK7812003A3 SK781-2003A SK7812003A SK7812003A3 SK 7812003 A3 SK7812003 A3 SK 7812003A3 SK 7812003 A SK7812003 A SK 7812003A SK 7812003 A3 SK7812003 A3 SK 7812003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
phenyl
moiety
Prior art date
Application number
SK781-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10064402A external-priority patent/DE10064402A1/de
Priority claimed from DE2001154520 external-priority patent/DE10154520A1/de
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of SK7812003A3 publication Critical patent/SK7812003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka substituovaných difenylazetidinónov, ich fyziologicky prijateľných soli, ako aj fyziologicky funkčných derivátov a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Difenylazetidinóny (ako napr. ezetimib), a tiež tak ich použitie na liečenie hyperlipidémie a tiež artériosklerózy a hypercholesterolémie je už opísané [pozri Drugs of the Future 2000, 25 (7) : 679 až 685] .
Predložený vynález si kladie za cieľ poskytnúť k dispozícii ďalšie zlúčeniny, ktoré vykazujú terapeuticky využiteľné hypolipidemické účinky. Cieľ spočíva najmä v nájdení nových zlúčenín, ktoré oproti zlúčeninám opísaným v doterajšom stave techniky vykazujú veľmi nízku resorbovateľnosť. Veľmi nízkou resorbovateľnosťou sa myslí črevná resorpcia nižšia ako 10%, výhodne nižšia alebo rovná 5%.
Nové zlúčeniny majú vykazovať najmä nižšiu resorpciu ako ezetimib.
Pri nižšej resorpcii vykazujú farmaceutické účinné látky spravidla výrazne menej vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I (I) ,
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, R6 znamenajú nezávisle jeden od druhého skupinu alkylén-L obsahujúcu 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, pričom jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-,
-N(alkyl)- obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo -NH-;
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu C0NH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, CON(alkyl) 2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, 0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom môžu byť v alkylových skupinách jeden, viac alebo všetky atómy vodíka nahradené atómami fluóru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, SO2N (alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S- (CH2) n-fenylovú skupinu, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, SO-(CH2) n~fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
S02-(CH2) „-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, 0- (CH2) n-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť raz až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
L znamená skupinu všeobecného vzorca
(-)
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R8 znamená atóm vodíka, skupinu OH, NH2, NH-alkylovú sku4 pinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R10 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
pričom vždy aspoň jeden zo substituentov R1 až R6 musí nadobúdať významy skupiny alkylén-L obsahujúcej 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(0=0)-, -CH=CH-, -C=C—, -N(alkyl)- obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo -NH-, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo substituentov R1 až R6 nadobúda význam skupiny alkylén-L obsahujúcej 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=0)- alebo -NH-.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo substituentov R1 alebo R3 nadobúda význam skupiny alkylén-L obsahujúcej 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže by nahradené skupinou -0-, -(C=0)- alebo -NH-.
Obzvlášť výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo substituentov R1 alebo R3 nadobúda význam skupiny - (CH2) o-i-NH-(C=0) o-i-alkylén-(C=0) o-i-NH-L obsahujúcej 3 až 25 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené atómami kyslíka .
Väzba jedného zo substituentov R1 až R6 so skupinou L sa výhodne nachádza v polohe metá, kruhu C skupiny L.
Farmaceutický prijateľné soli sú vďaka svojej vyššej rozpustnosti vo vode oproti východiskovým, prípadne zásaditým zlúčeninám, obzvlášť vhodné pre lekárske aplikácie. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodnými farmaceutický prijateľnými adičnými soľami zlúčenín podľa vynálezu s kyselinou sú soli anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová a kyselina sírová, ako aj organických kyselín, ako sú napr. kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glykolová, kyselina izotiónová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleinová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina trifluóroctová. Pre lekárske potreby sa v obzvlášť výhodnom prípade použije chloridová soľ. Výhodnými farmaceutický prijateľnými zásaditými soľami sú amóniové soli, soli alkalických kovov (ako sú soli sodné a draselné) a soli kovov alkalických zemín (ako sú soli horečnaté a vápenaté).
Soli obsahujúce anión, ktorý nie je farmaceutický prijateľný, sú tiež predmetom predloženého vynálezu, ako užitočné medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na použitie v rámci iných ako terapeutických aplikácií, napr. pri použitiach in vitro.
V rámci predloženého vynálezu používaný termín fyziologicky funkčný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny podľa vynálezu, napr. ester, ktorý je pri podaní cicavcovi, napr. človeku, schopný (priamo alebo nepriamo) vytvoriť takú zlúčeninu alebo jej účinný metabolit.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú profarmaká zlúčenín podľa vynálezu. Také profarmaká môžu byť in vivo metabolizované, pričom vzniká zlúčenina podľa vynálezu. Tieto profarmaká môžu byť samotné účinné alebo nie.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu vyskytovať tiež v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfné a kryštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín podlá vynálezu tvoria súčasť predloženého vynálezu a sú ďalším aspektom predloženého vynálezu.
Všetky odkazy na zlúčeninu(y) všeobecného vzorca I sa týkajú zlúčenín(y) všeobecného vzorca I opísaných skôr, ako aj ich solí, solvátov a fyziologicky funkčných derivátov, ako sú tu opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli a fyziologicky účinné deriváty predstavujú ideálne liečivá na liečenie porúch metabolizmu lipidov, najmä hyperlipidémie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné ako na ovplyvňovanie sérových hladín cholesterolu, tak na prevenciu a liečenie arteriosklerotických prejavov.
Zlúčeninu(y) všeobecného vzorca I je možné podávať tiež v kombinácii s ďalšími účinnými látkami.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie požadovaného biologického účinku, je závislé od radu faktorov, napr. konkrétne zvolenej zlúčeniny, zamýšľaného použitia, spôsobu podania a klinického stavu pacienta. Všeobecne sa denná dávka pohybuje v rozsahu od 0,1 mg do 100 mg (typicky medzi 0, 1 mg a 50 mg) denne na kilogram telesnej hmotnosti, napr. 0,1 až 10 mg/kg/deň. Tablety alebo kapsuly môžu napríklad obsahovať od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V prípade farmaceutický prijateľnej soli sa uvedené hmotnostné údaje vzťahujú k hmotnosti difenylazetidinónového iónu odvodeného od soli. Na prevenciu alebo terapiu skôr uvedených stavov je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako zlúčeniny samotné, 'výhodne sú však poskytované s prijateľným nosičom v podobe farmaceutickej kompozície. Nosič musí byť prirodzene prijatelný, v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami kompozície a nie je škodlivý pre zdravie pacienta. Nosič môže byť pevná látka alebo kvapalina alebo oboje a spolu so zlúčeninou sa výhodne upraví do podoby jednotlivej dávky, napríklad tablety, ktorá môže obsahovať od 0,05% do 95% hmotn. účinnej látky. Taktiež môžu byť obsiahnuté ďalšie farmaceutický účinné zlúčeniny, vrátane ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I. Farmaceutické kompozície podlá vynálezu je možné pripraviť známymi farmaceutickými spôsobmi, ktoré v podstate spočívajú v tom, že sa zložky zmiešajú s farmakologicky prijateľnými nosnými a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu sú také kompozície, ktoré sú vhodné na orálne a perorálne (napr. sublinguálne) podávanie, aj keď je najvhodnejší spôsob podávania v každom jednotlivom prípade závislý od druhu a závažnosti ošetrovaného stavu a druhu práve používanej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Prípravky a retardované prípravky v podobe dražé sú tiež predmetom predloženého vynálezu. Výhodné sú prípravky rezistentné proti kyselinám a žalúdočným šťavám. Vhodné povlaky rezistentné proti žalúdočným šťavám zahŕňajú acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a polyméry aniónovej povahy kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Vhodné farmaceutické zlúčeniny na orálne podávanie je možné poskytovať v oddelených jednotkách, ako sú napr. kapsuly, oblátkové kapsuly, pastilky alebo tablety, ktoré vždy obsahujú určité množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I; ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenziu vo vodnej alebo inej ako vodnej kvapaline; alebo ako emulziu typu olej vo vode alebo voda v oleji. Farmaceutické kompozície je možné, ako je uvedené skôr, pripraviť ľubovoľným vhodným farmaceutickým spôsobom, ktorý zahŕňa stupeň, pri ktorom sa účinná látka a nosič (ktorý môže pozostávať z jednej alebo viacerých prídavných zložiek) privedú do kontaktu. Všeobecne sa kompozície pripravujú rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozdrobeným pevným nosičom, potom sa produkt, ak je to potrebné, tvaruje. Tak je možné napríklad pripraviť tabletu tak, že sa prášok alebo granulát zlúčeniny lisuje alebo vytvaruje, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Lisované tablety je možné pripraviť vo vhodnom zariadení pomocou tabletovania zlúčeniny vo voľnej tečúcej forme, ako je napríklad prášok alebo granulát, prípadne zmiešanej so spojivom, klzným prostriedkom, inertným riedidlom a/alebo jedným (viacerými) povrchovo aktívnym/dispergačným činidlom. Tvarované tablety je možné pripraviť vo vhodnom zariadení pomocou tvarovania práškovej, inertným kvapalným riedidlom navlhčenej zlúčeniny.
Farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na perorálne (sublinguálne) podávanie, zahŕňajú pastilky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I s ochucovadlom, obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú zlúčeninu v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Ako ďalšie účinné látky pre kombinované prípravky sú vhodné všetky antidiabetiká, ktoré sú vymenované v Roten Liste 2001, kapitole 12. Je možné ich kombinovať so zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa vynálezu, najmä s cieľom synergicky zlepšiť účinok. Podávanie kombinácie účinných látok je možné uskutočňovať buď oddeleným podávaním účinných látok pacientovi alebo v podobe kombinovaných prípravkov, pri čom je v jednom farmaceutickom prípravku prítomných viac zlúčenín.
Antidiabetiká zahŕňajú inzulín a inzulínové deriváty, ako je napr. Lantus® alebo HMR 1964, GLP-l-deriváty, ako napr. deriváty opísané vo WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S, ako aj orálne účinné hypoglykemické látky.
Orálne účinné hypoglykemické látky výhodne zahŕňajú sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidíndióny, tiazolidindióny, inhibítory glukozidázy, antagonisty glukagónu, ago9 nisty GLP-1, otvárače draslíkových kanálov, ako napr. tie, opísané v dokumentoch WO 97/26265 a WO 99/03861 od Novo Nordisk A/S, inzulínové senzitizéry, inhibítory pečeňových enzýmov, ktoré sa podieľajú na stimulácii glukoneogenézy a/alebo glykogenolýzy, modulátory resorpcie glukózy, zlúčeniny upravujúce metabolizmus lipidov, ako sú antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemícké účinné látky, zlúčeniny, ktoré znižujú príjem potravy, agonisty PPAR a PXR a účinné látky, ktoré pôsobia na ATP-závislý draslíkový kanál β buniek.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom HMG-CoA reduktázy, ako sú simvastatín, fluvastatín, pravastatín, lovastatín, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom resorpcie cholesterolu, ako sú napr. ezetimib (ezetimibe), tiquesid (tiqueside), pamaquesid (pamaqueside).
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s PPAR γ agonistom, ako sú napr. rosiglitazon (rosiglitazone), pioglitazon (pioglitazone), JTT-501, GI 262570.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s PPAR a agonistom, ako sú napr. GW 9578, GW 7647.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii so zmiešaným PPAR α/γ agonistom, ako sú napr. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s fibrátom, ako sú napr. fenofibrát (fenofibrate) , clofibrát (clofibrate), bezafib10 rát (bezafibrate) .
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s MTP inhibítorom, ako sú napr. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom resorpcie žlčových kyselín, ako je napr. HMR 1453.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s CETP inhibítorom, ako je napr. Bay 194789.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s polymérnym adsorbentom žlčových kyselín, ako sú napr. cholestyramín (cholestyramine), colesolvam.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s induktorom LDL-receptorov, ako sú napr. HMR 1171, HMR 1586.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s ACAT inhibítorom, ako je napr. avasimib (avasimibe).
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s antioxidantom, ako je napr. OPC-14117.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom lipoproteínlipázy, ako je napr. NO-1886.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom
ATP-citrátlyázy, ako je napr. SB-204990.
Podlá jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom skvalénsyntetázy, ako je napr. BMS-188494.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s antagonistom lipoproteinu, ako sú napr. CI-1027 alebo kyselina nikotínová.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom lipázy, ako je napr. orlistat.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inzulínom.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii so sulfonylmočovinou, ako sú napr. tolbutamid, glibenklamid, glipizid alebo gliklazid.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s biguanidom, ako je napr. metformín.
Podlá jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s meglitinidom, ako je napr. repaglinid.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa. zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s tiazolidíndiónom, ako sú napr. troglitazon, ciglicazon, pioglitazon, rosiglitazon, alebo zlúčeniny opísané v dokumente WO 97/41097 od Dr. Reddy's Research Foundation, najmä 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-metyl-4-oxo-2-chinazolinylmetoxy]fenyl]metyl]-2, 4-tiazolidindión.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom α-glukozidázy, ako sú napr. miglitol alebo akarbóza.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s účinnou látkou, ktorá pôsobí na ATP-závislý draslíkový kanál β buniek, ako sú napr. tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliazid alebo repaglinid.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácia s viac ako jednou skôr uvedenou zlúčeninou, napr. v kombinácii so sulfonylmočovinou s metforminom, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidom a metforminom, inzulínom a sulfonylmočovinou, inzulínom a metformínom, inzulínom a troglitazonom (troglitazone), inzulínom a lovastatínom, atď..
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s CART-agonistami, NPY-agonistami, MC4-agonistami, agonistami orexínu, H3-agonistami, TNF-agonistami, CRF-agonistami, CRF BP-antagonistami, agonistami urokortínu, 33-agonistami, MSH-agonistami (agonisty melanocyty stimulujúceho hormónu), CCK-agonistamí, inhibítormi reabsorpcie serotonínu, zmiešanej serotonínergnej a noradrenergnej zlúčeniny, 5HT-agonistami, agonistami bombezínu, antagonistami galanínu, rastovým hormónom, zlúčeninami uvoľňujúcimi rastový hormón, TRH-agonistami, modulátormi dekopulačného proteínu 2 alebo 3, agonistami leptínu, DA-agonistami (bromocriptín, doprexin), inhibitormi lipázy/amylázy, PPAR-modulátormi, RXR-modulátormi .alebo TR-p-agonistami.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou
účinnou látkou leptin.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu j® ďalšou
účinnou látkou dexamfetamín alebo amfetamín.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou
účinnou látkou fenfluramín (fenfluramine) alebo dexfenfluramín (dexfenfluramine).
Podľa jedného uskutočnenia predloženého účinnou látkou sibutramín (sibutramine).
vynálezu je ďalšou
Podľa jedného uskutočnenia predloženého účinnou látkou orlistat.
vynálezu je ďalšou
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu účinnou látkou mazindol alebo fentermin (fentermine).
je ďalšou
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s látkami, výhodne nerozpustnými balastnými látkami, ako je napr.
balastnými
Caromax®. Kombináciu s prípravkom Caromax® je možné dosiahnuť v jednom prípravku alebo pomocou oddelených dávok zlúčenín všeobecného vzorca I a prípravku Caromax®. Prípravok Caromax® sa môže pri tom podávať tiež v podobe potravín, ako je napr. pečivo alebo mušli tyčinky. Kombinácia zlúčenín všeobecného vzorca
I s prípravkom Caromax® sa vyznačuje, okrem zlepšenia účinku, najmä v zmysle znižovania LDL-cholesterolu, oproti jednotlivým zlúčeninám, tiež zlepšenou tolerovatelnosťou.
Rozumie sa, že každá vhodná kombinácia zlúčenín podľa vynálezu s jednou alebo viacerými skôr uvedenými zlúčeninami a prípadne s jednou alebo viacerými ďalšími farmakologicky účinnými látkami spadá do rozsahu ochrany predloženého vynálezu.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej tiež stereoizomérne zmesi zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj čisté stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, tak ako diastereomérne zmesi zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj čisté diastereoméry. Rozdelenie zmesi sa uskutočňuje chromatograficky.
Výhodné sú racemické, a tiež tak enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I s nasledujúcou štruktúrou
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde skupina
L nadobúda nasledujúci význam:
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú tak, že sa postupuje analogicky k nasledujúcej reakčnej schéme.
L
R4 znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 0 až 30 uhlíkových atómov, pričom jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alkyl)obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo -NH-.
Alternatívne sa väzba k skupine L realizuje prostredníctvom kruhu A alebo kruhu C.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu, bez toho aby uskutočnenie predloženého vynálezu sa obmedzilo na produkty opisované v týchto príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad I
[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenyl]amid kyseliny 5—{4—[3— -(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxoazetidin-l-yl] benzylamino}pentánovej (_1)
100 mg [3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2 , 3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenyl]amidu kyseliny 5-brómpentánovej a 70 mg l-(4-aminometylfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-metoxyfenyl)azetidin-2-ónu sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu a asi 2 až 3 hodiny sa za miešania zahrieva na 80°C. Po skončení reakcie (kontrola pomocou tenkovrst16 vového chromatogramu alebo HPLC-MS) sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa čistí chromatografiou. Získa sa produkt 1^ s molekulovou hmotnosťou 929, 24 (C55H68N4O7S) ; MS (FAB): 929 (M+H+) .
Príklad II
[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo [b] tiepin-5-yl) fenyl] amid-4- [1- (4-fluórfenyl) -3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylamid kyseliny hexándikarboxylovej (8_)
a) 1-(2-Oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-yl)-5-fenylpentan-l,5-dión (2ý g kyseliny benzoylmaslovej a 12,5 ml trietylamínu sa rozpustí v 55 ml dichlórmetánu. Po 5 min pri izbovej teplote sa v priebehu 30 minút pridá 6,2 ml pivaloylchloridu a 2 hodiny sa mieša. Potom sa pridá 5,9 g 4-fenyl-oxazolidin-2-ónu v 6 ml dimetylformamidu a 0,9 g 4-(dimetylamino)pyridínu. Zmes sa asi 7 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom (DC kontrola). Po skončení reakcie sa pridá na 15 ml 2N kyselina sírová, krátko sa zamieša a potom sa oddelí fáza. Organická fáza sa premyje 5% roztokom hydrogenuhličitanu a po sušení, koncentrácii a rekryštalizácii zo zmesi etylacetát/n-heptán sa získa produkt s molekulovou hmotnosťou 337,4 (C20H19NO4) ; MS(DCI + ): 338 (M+H+) .
Použitím opticky aktívneho/enantiomérne obohateného 4-fenyl-oxazolidin-2-ónu sa rovnakým spôsobom získa opticky aktívny/enantiomérne obohatený 2.
b) 3-(5-Hydroxy-5-fenylpentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-ón (X.
K roztoku 1,5 ml bórdimetylsulfidového komplexu v 25 ml dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou pri teplote v rozsahu 0 a -5°C pomaly v priebehu asi 3 hodín pridá 5 g 1-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-yl)-5-fenylpentán-l, 5-diónu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri rovnakej teplote a kontroluje tenkovrstvovou chromatografiou. Po skončení reakcie sa pri 0°C pridajú 2 ml metanolu a 1,5 ml 35% roztoku peroxidu vodíka, ako aj
1,1 ml 3N kyseliny sírovej a mieša sa 15 minút pri izbovej teplote. Po oddelení fáz sa organická fáza následne premyje: 2N kyselinou sírovou, 5% roztokom hydrogensiričitanu sodného, 10% roztokom chloridu sodného a potom sa suší a koncentruje. Po chromatografii (SiO2, etylacetát/n-heptán = 1:1) sa získa produkt s molekulovou hmotnosťou 339,4 (C20H21NO4) ; MS(DCI + ): 322 (M+H+-H2O) ; (ESI + ) : 403 (M+Na++CH3CN) , 362 (M+Na+) .
Pridaním opticky aktívneho l-metyl-3,3-difenyl-tetrahydropyrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu (S alebo R, 0,75 ml) k reakčnej zmesi pri 0 až -5°C, pred pridaním 1-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-yl)-5-fenylpentán-l,5-diónu, sa rovnakým spôsobom získa 2 v diastereomérne obohatenej forme.
c) 4-[1-(4-Fluórfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-5-fenyl-5-trimetylsilanyloxy-pentyl]benzonitril (£)
3,3 g 3-(5-hydroxy-5-fenylpentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-ónu a 3,93 g 4-[ (4-fluórfenylimino)metyl]benzonitrilu sa rozpustí v 55 ml dichlórmetánu, ochladí na -10°C a pomaly sa zmieša s 8,5 ml diizopropyletylamínu. V priebehu 30 minút sa potom pridá 5,3 ml chlórtrimetylsilánu tak, že teplota zostane pod -5°C. Po jednej hodine sa zmes ochladí na -30°C a pri -25°C sa pridá
1,1 ml chloridu titaničitého a potom sa mieša cez noc pri tejto teplote. Po skončení reakcie sa pri -25°C po kvapkách ^pridajú 4 ml ľadovej kyseliny octovej, mieša sa 15 minút, pri 0°C sa pridá na 50 ml 7% kyselina vínna a mieša sa 1 hodinu, potom sa pridá 25 ml 20% roztoku hydrogensiričitanu sodného a mieša sa ďalších 45 minút. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje asi 40 ml vody, suší a koncentruje na asi 15 ml. Potom sa pridá
2,7 ml bistrimetylsilylacetamidu a 30 minút sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po vychladnutí na izbovú teplotu sa koncentruje a po kryštalizácii zvyšku zo zmesi etylacetát/n-heptán sa získa produkt s molekulovou hmotnosťou 635,8 (C3-7H3gFN3O4Si) ; MS(ESI+): 636 (M+H+) .
d) 4-[1-(4-Fluórfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenyľpropyl)-4-oxo-azetidin-2-yl] benzonitril (5ý
2,7 g 4-[ľ(4-fluórfenylamino)-2-(2-oxo-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-5-fenyl-5-trimetylsilanyloxypentyl]benzonitrilu sa 3 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom v 30 ml terc-butylmetyléteru, s 1,6 ml bistrimetylsilylacetamidu a 0,2 g tetrabutylamóniumfluorid-trihydrátu. Po státí cez noc sa pridá 0,2 ml ľadovej kyseliny octovej, mieša sa 15 minút a zakoncentruj e. Pridá sa 15 ml zmesi izopropanol/2N kyselina sírová = 10:1 a mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa na zmes pôsobí malým množstvom pevného hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa znovu zakoncentruje, zvyšok sa vloží do etylacetátu a premyje vodou. Zvyšok sušenej organickej fázy sa čistí stĺpcovou filtráciou (SÍO2, etylacetát/n-heptán = 1:1). Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou 400,5 (C25H21FN2O2) , MS(DCI + ); 401 (M+H+) , 383 (M+H+-H2O) .
e) 4-(4-Aminometylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)-3-(3-hydroxy-3-f enyľ propyl)-azetidin-2-ón (6)
930 mg 4-[1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu, zmieša sa 4 ml kone, amoniaku a hydrogenuje sa pomocou Raneyho niklu 20 hodín pri izbovej teplote a tlaku 20 bar (2,039 MPa) vodíka. Odfiltruje sa katalyzátor, koncentruje sa vo vákuu a po chromatografii (SiO2, dichlórmetán/metanol = 10:1) sa získa pro19 dukt s molekulovou hmotnosťou 404,5 (C25H25FN2O2) , MS(DCI+): . 405 (M+H+) , 387 (M+H+-H2O) .
f) Kyselina 5-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl] pentánová (2) g 5-(3-aminofenyl)-3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-4-olu, 3,4 g kyseliny hexándikarboxylovej, 1,04 g dicyklohexylkarbodiimidu a 640 mg benzotriazol-l-olu sa mieša v 80 ml tetrahydrofuránu pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa koncentruje, zvyšok sa vloží do etylacetátu, odfiltruje sa prebytočná močovina a premyje sa vodou. Zvyšok sušenej organickej fázy sa čistí stĺpcovou filtráciou (SiO2, dichlórmetán/metanol = 20:1). Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou 558,7 (C30H42N2O6S) , MS(ESI + ): 559 (M+H+) .
g) [3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,-
5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenyl]amid-4-[1-(4-fluórfenyl) -3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylamid kyseliny hexándikarboxylovej (8_) mg 4-(4-aminometylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)azetidin-2-ónu, 115 mg kyseliny 5-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]pentánovej, 45 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 35 mg benzotriazol-l-olu sa mieša v 5 ml tetrahydrofuránu cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa koncentruje vo vákuu a po chromatografii (SiO2, dichlórmetán/metanol =
20:1) sa získa produkt s teplotou topenia 150°C a molekulovou hmotnosťou 945,2 (C55H65FN4O7S) , MS(ESI + ): 945 (M+H+) .
Príklad III
[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-17í-benzo [b] tiepin-5-yl) fenyl] amid-4-{ 1- (4-fluórfenyl) -3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamid kyseliny hexándikarboxylovej (12)
a) 4-[5-(4-Fluórfenyl)-1-(4—fluórfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-5-trimetylsilanyloxy-pentyl]benzonitril (9)
Zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu II s použitím 3-[5-(4-fluórfenyl)-5-hydroxypentanoyl] -4-fenyl-oxazolidin-2-ónu . Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou 653,8 (C37H37F2N3O4SÍ) ,
MS(ESI + ): 654 (M+H+) .
b) 4-{1-(4-Fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl) - 3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-y1}benzonitril (10)
Zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu II s použitím 4-[5-(4-fluórfenyl)-1-(4-fluórfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidín-3-karbonyl)-5-trimetylsilanyloxy-pentyl]benzonitrilu. Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou 418,5 (C25H20F2N2O2) ,
MS(ESI + ): 419 (M+H+) .
c) 4-(4-Aminometylfenyl)-1-(4-fluórfenyl) -3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-ón (11)
Zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu II s použitím
4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo21
-azetidin-2-ylJbenzonitrilu. Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou 422,5 (C25H24F2N2O2) , MS(ESI+): 423 (M+H+) .
d) [3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,-
5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenyl]amid-4-{1-(4-fluórfenyl) -3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamid kyseliny hexándikarboxylovej (12)
Zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu II. Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou 963,2 (Cs5H64F2N4O7S) , MS (ESI + ) :
963 (M+H+) .
Príklad V
[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l/í-benzo [b] tiepin-5-yl) fenyl] amid-4- [3- (3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny hexándikarboxylovej (15)
Zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu III, vychádza sa z 1-(4-aminometylfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-metoxyfenyl)azetidin-2-ónu. Získa sa produkt s molekulovou hmotnosťou
957,2 (C56H68N4O8S) , MS(ESI + ): 957 (M+H+) .
Príklad VI
[2- (2— {[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,-
3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy)etoxy]-[N-{4-[ 1-4-fluórfenyl) -3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-
4-oxo-azetidin-2-yl]benzyl}]acetamid (16)
Zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu II, vychádza sa z 83 mg 4-(4-aminometylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)azetidin-2-ónu a 130 mg kyseliny [2-(2-{[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy)etoxy]octovej. Chromatografia: SÍO2, dichlórmetán, metanol = 20:1.
Získa sa produkt s teplotou topenia 120°C a molekulovou hmotnosťou 1021,3 (C57H67FN4O10S) , MS(ESI + ): 1021 (M+H+) .
Príklad VII
(3-Butyl-3-etyl-5-[3-(2-{2-[(4-{l-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)metoxy]etoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l.H-benzo [b] tiepin-7-yl) dimetylamónium; trif luóracetát (18)
a) Kyselina (2—{ [3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [b] tiepin-5-yl) fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy)octová (17)
K roztoku 965 mg kyseliny dioxaoktándikarboxylovej, 188 mg hydroxybenzotriazolu a 287 mg dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) sa v priebehu 2 hodín prikvapkáva 500 mg
5-(3-aminofenyl)-3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-l, ľdioxo-2,3,4,-
5-tetrahydro-lH-l-benzo [b] tiepin-4-olu v 8 ml THF. Zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa koncentruje, podrobí sa pôsobeniu 2N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, koncentruje a čistí HPLC (Meck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda(0,1% kyseliny trifluóroctovej)/acetonitril(0,1% kyseliny trifluóroctovej) = 80/20 —> 10/90) . Získa sa 17 . C30H41N2O8S1 (590,74), MS(ESI): 592 (M+H).
b) (3-Butyl-3-etyl-5-[3-(2-{2-[(4-{ľ(4-fluórfenyl)-3-[3- (4-
-fluórfenyl)-3-hydróxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)metoxy]etoxyjacetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,ľdioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (18)
Roztok 100 mg 4-(4-aminometylfenyl)-ľ(4-fluórfenyl)-3-[3- (4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-ónu, 209 mg kyseliny (2— { [3- (3-butyľ7-dimetylamino-3-etyľ4-hydroxy-l, ľdioxo-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxy}24 etoxy)octovéj, 93 μΐ diizopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu v 2 ml metylénchloridu sa mieša 12 hodin pri izbovej teplote. Pridá sa voda a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa súši nad siranuom horečnatým, koncentruje a delí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda(0,1% kyseliny trifluóroctovej)/acetonitril(0, 1% kyseliny trifluóroctovej) = 80/20 —> 10/90). Získa sa 18. C57H63F5N4OHS1 (1109,23), MS(ESI): 977 (M+H-H2O).
Analogicky k príkladu VII sa uskutočnia nasledujúce príklady (VIII až XXIV).
Príklad VIII (3-Butyl-3-etyl-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)metoxy] etoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (19) C57H65F5N4O11Si (1109, 23), MS(ESI): 977 (M+H-H2O)
Príklad IX
(3-Butyl-3-etyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl )metoxy]etoxy}etoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-17í-benzo [b] tiepin-7-yl) dimetylamónium; trifluóracetát (21)
a) Kyselina [2-(2-{[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy]etoxy]octová (20)
C32H46N2O3S! (634,3), MS(ESI): 635 (M+H)
b) (3-Butyl-3-etyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3- (4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl ) met oxy] etoxy}etoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l/Z-benzo [b] tiepin-7-yl) dimetylamónium; trifluóracetát (21)
CsgHegFsNíOizSi (1153,28), MS (ESI): 1039 (M+H)
Príklad X
(3-Butyl-3-etyl-5-{3-[2-(2-{2-[(3-{l-(4-fluórfenyl)— 3—[3 — (4 —
-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl ) metoxy]etoxy}etoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lK-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium;
trifluóracetát (22)
C59H69F5N4O12S! (1153, 28), MS (ESI): 1039 (M+H)
Príklad XI
(3-Buty1-3-etyl-5-{3-[11-(4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-y1}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl}-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (24)
a) Kyselina 11-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]undekánová (23)
C36H54N2O6S! (642,91), MS(ESI): 643 (M+H)
C63H77F5N4O9Si (1161,39), MS(ESI): 1047 (M+H)
b) (3-Butyl-3-etyl-5-{3-[ll-(4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl )-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino] fenyl}'-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (24)
Príklad XII
(3-Butyl-3-etyl-5-{3—[11-(3-{1—(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl· )-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl)benzylkarbamoyl)undekanoylamino] fenyl}-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (25)
C 63H77 F5N4O9S! (1161,39), MS(ESI): 1047 (M+H)
Príklad XXI
(3-Butyl-3-etyl-5-{3—[2—(2—{2—[(4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoyl)metoxy]etoxy}etoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (38)
C60H73F3N4Ox3S3 (1147,33), MS(ESI): 1033 (M+H)
Príklad XXII
{3-Butyl-3-etyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-[2-[2-(3-(1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)etoxy]etoxy}etoxy)etoxy]etoxyJpropionylamino)fenyl-4-hydroxy-1, l-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [b] tiepin-7-yl} dimetylamónium; trifluóracetát (42)
a) terc-Butylester kyseliny 3-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoxykarbonyletoxy)etoxy]etoxyjetoxy)etoxy]propiónovej (39)
K roztoku 91 g tetraetylénglykolu v 250 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,4 g sodíka a mieša sa pri izbovej teplote. Keď sa sodík rozpustí, pridá sa 145 ml terc-butylakrylátu. Zmes sa mieša 12 hodín. Reakčný roztok sa neutralizuje chloridom amónnym, koncentruje, vloží do roztoku chloridu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa koncentruje. Zvyšok je 39.
C22H42O9 (450,57), MS(ESI): 339 (M+3*H-2* terc-butyl)
b) Kyselina 3- [2-(2-{2-[2-(2-karboxyetoxy)etoxy]etoxy}etoxy)- etoxy]propiónovej (40)
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoxykarbonyletoxy)etoxy]etoxyjetoxy)etoxy]propiónovej 24 v 50 ml metylénchloridu sa mieša s 50 ml kyseliny trifluóroctovej 2 ho30 diny a koncentruje. Zvyšok sa vloží do IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa koncentruje a získa sa 40.
Ci4H26O9 (338,36), MS (ESI): 339 (M+H)
c) Kyselina 3-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-
-yl}fenylkarbamoyl]etoxy}etoxy)etoxy]etoxy}etoxy)propiónová (41)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 17.
CsgHgoNsOnSi (750,97), MS (ESI): 751 (M+H)
CgsHsiFs^OKSx (1269, 44), MS (ESI): 1155 (M+H)
Príklad XXIII
d) {3-Butyl-3-etyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-(2- [2-(3-{1-(4-fluorfenyl)-3- [3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)etoxy]etoxy}etoxy)etoxy]etoxyJpropionylamino)fenyl] -4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl}dimetylamónium; trifluóracetát (42)
F [3-Butyl-3-etyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluórfe nyl) -3- [ 3- (4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylkarbamoylJetoxy]etoxyjetoxy)etoxy]etoxyjetoxy)etoxy]propionylamino}fenyl)-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl]dimetylamónium; trifluóracetát (46)
a) terc-Butylester kyseliny 3-(2—{2—[2-(2—{2—[2-(2-terc-butoxykarbonyletoxy)etoxy]etoxyjetoxy)etoxy]etoxyjetoxy)propiónovej (43)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 39.
C26H5oOh (538,68), MS (ESI): 427 (M+3*H-2* terc-butyl)
b) Kyselina 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-karboxyetoxy)etoxy]etoxyJ etoxy)etoxy]etoxyjetoxy)propiónová (44)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 40.
C18H34O11 (426, 47), MS (ESI): 427 (M+H)
,0
c) Kyselina 3— {2— [2-(2-(2-[2-(2-(2-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-e t y 1-4-hydroxy-1, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l H-benz o [b]tiepin-5-yl}fenylkarbamoyl]etoxy}etoxy)etoxy]etoxy}etoxy)etoxy]etoxy}propiónová (45)
Syntéza sa uskutoční analogicky k 17.
C43H6SN2O3Si (839, 09), MS (ESI): 840 (M+H)
d) [3-Butyl-3-etyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluórfenyl) -3- [3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylkarbamoyl}etoxy]etoxy}etoxy)etoxy]etoxy}etoxy)etoxy]propionylamino} fenyl) -4-hydroxy-1, l-dioxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH·-benzo[b]tiepin-7-yl]dimetylamónium; trifluóracetát (46)
C69Hg9F5N4O16S1 (1357,55), MS (ESI): 1243 (M+H)
Príklad XXIV
[3-Butyl-3-etyl-5-(3-(3-[2-(2-{2-[2-({2-{2-[2-(4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyljetoxy)etoxy]etoxy}etoxy)etoxy]propionylamino}fenyl) -4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-733
-yl]dimetylamónium; trifluóracetát (47)
C65H81F5N4O14S1 (1269,44), MS(ESI): 1243 (M+H)
Príklad XXV
l OH
(3-Butyl-3-etyl-5-{3—[8—(4 — {1—(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamino)oktanoylamino] fenyl} -4-hydroxy-1, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [b] tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (50)
a) Kyselina 7-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [b] tiepin-5-yl) fenylkarbamoyl] heptánová (48)
Syntéza sa uskutoční analogicky k 17.
C33H48N2O6Si (600,82), MS(ESI): 601 (M+H)
b) [3- (3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenyl]amid-metoxymetylamid kyseliny oktándikarboxylovej (49)
K roztoku 550 mg kyseliny 7-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]heptánovej, 311 μΐ diizopropylkarbodiimidu,
272 g hydroxybenzotriazolu v 10 ml metylénchloridu sa pri izbovej teplote pridá roztok 223 mg O,N-dimetylhydroxylamín hydrochloridu a 391 μΐ diizopropyletylaminu v 5 ml acetonitrilu a zmes sa 12 hodín mieša. Reakčný roztok sa koncentruje a čistí HPLC (Meck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda(0,1% kyseliny trifluóroctovej)/acetonitril(0,1% kyseliny trifluóroctovej) = 80/20
-> 10/90) .
CssHsaNsOeSi. (643,89), MS (ESI): 644 (M+H)
OH
c) (3-Butyl-3-etyl-5-{3-[8-(4 -{1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamino)oktanoylamino] fenyl} -4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lJí-benzo [b] tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (50)
K roztoku 160 mg [3- (3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-1, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenyl]amid metoxymetylamidu kyseliny oktándikarboxylovej 34 v 1 ml tetrahydrofuránu sa pri -78°C pridá 0,22 ml IM roztoku diizobutylalumíniumhydridu v hexáne a mieša sa 30 minút. Reakčný roztok sa zmieša s vodou a extrahuje metylénchloridom. Koncentruje sa a vloží sa do 3 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (1/1, 1% kyseliny octovej). K tomu sa pridá 131 mg 4-(3-aminometylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin35
-2-ónu a 58 mg nátriumkyanobórhydridu. Po 12 hodinách sa reakčná zmes zmieša s vodou, extrahuje metylénchloridom a organická fáza sa koncentruje. Zvyšok sa čistí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda(0,1% kyseliny trifluóroctovej)/acetonitril (0,1% kyseliny trifluóroctovej) = 80/20 —> 10/90).
C58H72F2N4O6Si (991,30), MS (ESI): 991 (M+H)
Príklad XXVI
o •'T''.; F {3-Butyl-3-etyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-(1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl )-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamino)etoxy]etoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl}dimetylamónium; trifluóracetát (52)
a) 2-(2 — {[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lK-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy)-N-metoxy-N-metyl-acetamid (51)
Syntéza sa uskutoční analogicky k 49, vychádza sa zo 17.
C32H47N3O8Si (633, 81), MS (ESI): 634 (M+H)
b) {3-Butyl-3-etyl-5-[3-(2 - {2-[2-(3 —{1—(4-fluórfenyl)-3 - [3- (4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamino)etoxy]etoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l H-benzo[b]tiepin-7-yl}dimetylamónium; trifluóracetát (52)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 50.
C57H67F5N4O10S1 (1095,25), MS(ESI): 982 (M+H)
Príklad XXVII
F {3-Butyl-3-etyl-5-[3-(2-(2-[2-(4-{1-(4-fluórfenyl)-3-[3- (4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamino)etoxy]etoxy}acetylamino)fenyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl}dimetylamónium; trifluóracetát (53)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 50.
C57H67 F5N4O10S i (1095,25), MS (ESI): 982 (M+H)
Príklad XXVIII
{3-Butyl-3-etyl-5-[3—(2—{2—[(4—{1—(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)metoxy]etoxy}etylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl}dimetylamónium; trifluóracetát (58)
a) Kyselina {2-[(metoxymetylkarbamoyl)metoxy]etoxy}octová (54)
K roztoku 10 g kyseliny dioxaoktándikarboxylovej, 13 ml diizopropylkarbodiimidu, 11,4 g hydroxybenzotriazolu v 70 ml metylénchloridu sa pridá roztok 5,5 g O,N-dimetylhydroxylamín hydrochloridu a 9,6 ml diizopropyletylamínu v 50 ml acetonitrilu a 40 ml DMF a zmes sa 12 hodín mieša. Reakčný roztok sa koncentruje a čistí chromatografiou na silikagéli [etylacetát/heptán/metanol/kyselina octová = 8/10/1/1 —> 0/0/10/1].
C8Hi9NiO4 (221,21), MS (ESI) : 222 (M+H)
b) terc-Butylester kyseliny {2-[(metoxymetylkarbamoyl)metoxy]etoxy}octovéj (55)
K roztoku 2 g kyseliny {2-[(metoxymetylkarbamoyl)metoxy]etoxy}octovéj 39 v 20 ml metylénchloridu sa pridá 1,3 ml tionylchloridu a mieša sa 1 hodinu pri 60°C. Po pridaní 1,3 ml terc-butanolu sa zmes mieša ďalšie 2 hodiny pri izbovej teplote.
Zmes sa zmieša s vodou, extrahuje metylénchloridom, koncentruje
C12H23NiO6 (277,32), MS(ESI): 222 (M+2*H-terc-butyl) a získa sa 55.
c) terc-Butylester kyseliny (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylamino]etoxy}etoxy)octovej (56)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 50, vychádza sa z 55 a
5-(3-aminofenyl-3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-l,l-dioxo-2,3,4,5-
-tetrahydro-lff-benzo[b]tiepin-4-olu.
C34H52N2O7Si (632,87), MS(ESI): 577 (M+2*H-terc-butyl)
d) 3-Butyl-5-{3-[2-(2-karboxymetoxy-etoxy) etylamino]fenyl} - 3-
-etyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl)dimetylamónium; trifluóracetát (57)
Roztok 90 mg terc-butylesteru kyseliny (2-{ 2-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylamino]etoxy}etoxy)octovéj v 1 ml metylénchloridu sa mieša 2 hodiny s 1 ml kyseliny trifluóroctovej a koncentruje sa. Produkt sa čistí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda(0,1% kyseliny trifluóroctovej)/acetonitril (0,1% kyseliny trifluóroctovej) = 80/20 -> 10/90).
C30H44N2O7S1 (576,76), MS(ESI): 577 (M+H)
e) {3-Butyl-3-etyl-5-[3—(2 — {2—[(4 — {1—(4-fluórfenyl)—3—[3—(4 —
-fluórfenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl }benzylkarbamoyl)metoxy] etoxyjetylamino) fenyl] -4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [b] tiepin-7-yl} dimetylamónium; trif luóracetát (58)
K roztoku 40 mg zlúčeniny kyseliny (2-{2-[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylamino] etoxyjetoxy)octovej s kyselinou trifluóroctovou, 37 μΐ diizopropylkarbodiimidu, 26 mg hydroxybenzotriazolu, 40 μΐ trietylamínu v 2 ml dimetylformamidu sa pridá 55 mg 4-(4-aminometylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-ónu a zmes sa mieša 12 hodín. Reakčný roztok sa koncentruje a delí HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1% kyseliny trifluóroctovej)/acetonitril (0,1% kyseliny trifluóroctovej) = 80/20 10/90.
C57H67F5N4O10S1 (1095,22), MS (ESI): 981 (M+H)
Príklad XXIX
{3-Butyl-3-etyl-5-[3—(2—{2—[(3 —{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl )-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-y1}benzylkarbamoyl)metoxy]etoxy}etylamino)fenyl]-4-hydroxy-1, ľdioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-7-yl}dimetylamónium; trifluóracetát (59)
Syntéza sa uskutočňuje analogicky k 58.
CbvHeTFsNíOioSi (1095,22), MS(ESI): 981 (M+H)
Príklad XXX
- (2 - { [3 - (3-But y 1-7-dimetylamino-3-e t y 1-4-hydroxy-1, ľdioxo-2, -
3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy) -N-{4-[3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-metoxyfenyl) -4-oxo-azetidin-ľyl]benzyl [acetamid ( 65)
a) 3-[5-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)-5-(4-fluórfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-ón (60) g 3-[5-(4-fluorfenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-fenyloxazoli din-2-ónu sa s 13,6 g terc-butyldimetylsilylchloridu a 10,2 g imidazolu rozpusti v 36 ml dimetylformamidu a zmes sa 90 minút mieša pri 60°C. Po skončení reakcie sa zmes rozpusti v etylestere kyseliny octovej a dvakrát trepe s vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje a koncentruje vo vákuu. Získa sa 3-[5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-ón s molekulovou hmotnosťou 471,65 (C26H34FNO4Si) , MS (ESI): 340,28 (MH+-HOSi (CH3) 2C (CH3) 3) .
b) 4-[5-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidín-3-karbonyl)pentylamino]benzonitril (61)
16.2 g 3-[5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-5-(4-fluórfenyl)pentanoyl]-4-fenyl-oxazolidin-2-ónu sa rozpustí v 350 ml dichlórmetánu. Roztok sa zmieša s 19,8 ml Hunigovej zásady a s
10,14 g 4-[(4-metoxyfenylimino)metyl]benzonitrilu a ochladí na -10°C. K vychladenému roztoku sa pridá 8,52 ml trimetylsilyltriflátu a roztok sa mieša 30 minút pri -10°C. Roztok sa teraz ochladí na -30°C a pridá sa 44 ml roztoku chloridu titaničitého. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -30 až -40°C. Potom sa roztok nechá zohriať na izbovú teplotu, následne sa reakčný roztok premyje 200 ml 2N kyseliny sírovej, 300 ml 20% roztoku hydrogensiričitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli zmesou n-heptán/etyleste'r kyseliny octovej 3/1. Získa sa 4-[5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitril s molekulovou hmotnosťou 707, 93 (C41H46FN3O5Si) , MS (ESI): 590,51 (MH+-C7H5N2) .
c) 4-[3-[3-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)pro- pyl] -2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril (62)
13.2 g 4-[5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pen tylamino]benzonitrilu sa rozpustí v 380 ml metyl-terc-butyléteru, zmieša sa s 18,6 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu a
1,86 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote. Po skončení reakcie sa pridá 10 ml kyseliny octovej, reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli zmesou toluén/etylester kyseliny octovej 50/1. Získa sa 4-[3-[3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-2-(4-metoxyfenyl) -4-oxo-azetidin-l-yl] benzonitril s molekulovou hmotnosťou 544,75 (C32H37FN2O3SÍ) , MS (ESI) : 545,56 (M+H+) .
d) 4- [3- [3- (4-Fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril (63)
3,5 g 4-[3-[3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-3-(4-fluórfenyl)propyl]-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitrilu sa rozpustí v 65 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 0,74 ml kyseliny octovej a 8,03 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridá 4,82 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu a mieša sa ďalšie 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou n-heptán/etylester kyseliny octovej 2/1. Získa sa 4-[3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl] -2- (4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril s molekulovou hmotnosťou 430, 48 (C26H23FN2O3) , MS (ESI): 431,24 (M+H+) .
e) 1-(4-Aminoetylfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-metoxyfenyl)azetidin-2-ón (64)
1,22 g 4-[3-[3-(4-fluórfenyl-3-hydroxypropyl]-2-(4-metoxyfenyl )-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitrilu sa rozpustí v 90 ml etanolu, zmieša sa s 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a nadbytkom Raneyho niklu a mieša sa 8 hodín pri 60 °C a tlaku 10 bar (1,019 MPa) vodíka. Reakčná zmes sa cez noc ochladí na izbovú teplotu; ďalší deň sa oddelí katalyzátor, filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čisti chromatografiou na silikagéli a zmesou dichlórmetán/metanol/roztok amoniaku 10/1/0,1. Získa sa
1-(4-aminometylfenyl)-3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-metoxyfenyl)azetidin-2-ón s molekulovou hmotnosťou 434,51 (C26H27FN2O3) , MS (ESI): 418,2 (MH+-NH3) .
f) 2-(2— {[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-
-2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [b] tiepin-5-yl) fenylkarbamoyl]metoxy}etoxy)—N—{4 — [3—[3—(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzyl}acetamid (65)
140 mg kyseliny (2—{ [3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lR-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl ] metoxy} etoxy ) octové j 17 a 100 mg 1-(4-aminometylfenyl) -3-[3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-metoxyfenyl)azetidin-2-ónu sa pri izbovej teplote rozpustí v 5 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 35 mg 1-hydroxybenzotriazolu a 45 mg 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a mieša sa 6 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom, trepe dvakrát s vodou a raz s nasýteným roztokom chloridu sodného; organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým, filtruje a koncentruje vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou (RP18; dichlórmetán/metanol 96/4 až dichlórmetán/metanol 92/8 počas 25 minút). Získa sa produkt s teplotou topenia 116 až 125°C a molekulovou hmotnosťou 1007,24 (C56H67FN4OioS) , MS (ESI): 1008,53 (M+H+) .
Príklad XXXI
N-[3-(3-Butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [b] tiepin-5-yl) fenyl] — 2 — {2 — [2 - ( { 4 - [3 - [3 - (4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl] -2-(4-metoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]benzylkarbamoyl}metoxy)etoxy]etoxy}acetamid (66)
Zlúčenina z príkladu 3 sa pripraví analogicky k zlúčenine z príkladu 2, s tým rozdielom, že sa namiesto (17) použije kyselina [2-(2-{[3-(3-butyl-7-dimetylamino-3-etyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]tiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]metoxyjetoxy)etoxy]octová (20) .
Molekulová hmotnosť: 1051,29 (C58H71FN4O11S) , MS(ESI): 1052,51 (M+H+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa testovali ďalej opísanými spôsobmi z hľadiska ich účinkov.
Ovplyvnenie absorpcie cholesterolu + vylučovanie 3H-kyseliny taurocholovej na základe vylučovania fekálií u myši, potkana alebo škrečka
Myši NMRI, potkany Wistar alebo zlatí sýrski škrečkovia sa chovali (v skupinách s n = 4 až 6) pri štandardnej diéte (Altromin, Lage (Lippe)) v metabolických klietkach. Odpoludnia pred podaním rádioaktívneho stopovacieho izotopu (14C-cholesterol) sa zvieratá nechali hladovať a adaptovať na mrežový rošt.
Naviac sa zvieratá 24 hodín pred perorálnym podaním testovacej potravy (14C-cholesterol v Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) označili 3H-TCA (kyselinou taurocholovou) s. c. (napr. 1 μθί/myš až 5 μCi/potkan) .
Test absorpcie cholesterolu:
Žalúdočnou sondou sa perorálne podávalo 0,25 ml/myš prípravku Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (značené 0,25 pCi 14C-cholesterolu v 0,1 mg cholesterolu).
Testované látky sa pripravili oddelene v zmesi 0,5% metylcelulóza (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) alebo vhodnom vehikule. Aplikačný objem testovanej látky predstavoval 0,5 ml/myš. Testovaná látka sa aplikovala bezprostredne pred testovacou potravou (Intralipid značený 14C-cholesterolom) (test absorpcie cholesterolu).
Počas 24 hodín sa zhromažďovala stolica: stanovovala sa fekálna eliminácia 14C-cholesterolu a 3H-kyseliny taurocholovej (TCA) v priebehu 24 hodín.
Vybrala sa pečeň, homogenizovala sa a alikvoty sa, na stanovenie prijatého/resorbovaného množstva 14C-cholesterolu, spálili v zariadení Oximat (model 307, Packard).
Vyhodnotenie:
Vzorky stolice:
Stanovila sa celková hmotnosť, doplnili sa vodou na definované objemy, potom sa homogenizovali, alikvoty sa vysušili a spálili v zariadení Oximat (Model 307, Packard, na spaľovanie rádioaktívne značených vzoriek): Množstvá rádioaktívnej 3H-H2O a 14C-CO2 sa prepočítali na vylúčené množstvá 3H-kyseliny taurocholovej, prípadne 14C-cholesterolu (duálna izotopová technika). Hodnoty ED2Oo, ako dávka z krivky dávkovej účinnosti, sa interpolovali ako tie dávky, ktoré zdvoj násobili vylučovanie TCA, prípadne cholesterolu, vztiahnuté na súbežne ošetrovanú kontrolnú skupinu.
Vzorky pečene:
Množstvo 14C-cholesterolu prijatého do pečene sa vztiahlo na aplikovanú dávku. Hodnoty ED50 sa interpolovali z krivky dávkovej účinnosti ako tie dávky, ktoré znížili príjem 14C-cholesterolu do pečene na polovicu (50%), vztiahnuté na kontrolnú skupinu.
Nasledujúce hodnoty ED50 dokladajú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
Príklad č. ED50 (pečeň) [mg/myš]
II 0,01
III 0, 03
VIII 0,003
XXV 0, 01
XXXI 0,1
Z tabuľky je možné vyčítať, že zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú velmi dobré pôsobenie v zmysle znižovania cholesterolu .
Resorbovateľnosť:
Resorbovateľnosť zlúčenín všeobecného vzorca I sa testovala pomocou bunkového modelu Caco (A.R. Hilgers a kol., Caco-2 celí monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Zo získaných údajov je možné vyčítať, že zlúčeniny všeobec47 ného vzorca I podľa vynálezu vykazujú, oproti zlúčeninám opísaným v doterajšom stave techniky, zreteľne nižšiu resorpciu.
Referenčná štruktúra Príklad XII
Zdanlivý rozdeľovači koeficient Papp [cm/s] (podľa lit. Hilgers) 4,88 x 1O-06 3, 67 x 1O~09
Zistená ľudská resorpcia

Claims (14)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, R6 znamenajú nezávisle jeden od druhého skupinu alkylén-L obsahujúcu 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, pričom jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C=C-,
-N(alkyl)- obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo -NH-;
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, NO2, CN, COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, CON(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom môžu byť v alkylových skupinách jeden, viac alebo všetky atómy vodíka nahradené atómami fluóru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, SO2N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S- (CH2) „-fenylovú skupinu, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, SO-(CH2) „-fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-(CH2) „-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, 0- (CH2) „-fenylovú skupinu, pričom môže byť n - 0 až 6 a fenylová skupina môže byť raz až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovou skupinou obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
L znamená skupinu všeobecného vzorca všeobecný vzorec I
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R8 znamená atóm vodíka, skupinu OH, NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R10 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
pričom vždy aspoň jeden zo substituentov R1 až R6 musí nadobúdať význam skupiny alkylén-L obsahujúcej 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=0)-, -CH=CH-,
-C=C-, -N(alkyl)- obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo -NH-, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
R1, R2, R3, R4, R5, R6 znamenajú nezávisle jeden od druhého skupinu alkylén-L obsahujúcu 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, pričom jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=0)- alebo -NH-;
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, CON(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú sku51 pinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom môžu byť v alkylových skupinách jeden, viac alebo všetky atómy vodíka nahradené atómami fluóru;
skupinu SO2-NH2, SC>2NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, SO2N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-(CH2) „-fenylovú skupinu, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, SO-(CH2) „-fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-(CH2) „-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, O- (CH2)„-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť raz až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, N (alkyl) 2ovou skupinou obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
znamená skupinu všeobecného vzorca
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R8 znamená atóm vodíka, skupinu OH, NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu; R10 znamená metylovú skupinu, skupinu, butylovú skupinu; etylovú skupinu, propylovú
pričom vždy aspoň jeden zo substituentov R1 až R6 nadobúda význam skupiny alkylén-L obsahujúcej 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=O)- alebo
-NH-, ako aj ich farmaceutický prijatelné soli.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, v ktorých
R1, R2, R3, R4, R5, R6 znamenajú nezávisle jeden od druhého skupinu alkylén-L obsahujúcu 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, pričom jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=O)- alebo -NH-;
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jó53 du, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, CON(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom môžu byť v alkylových skupinách jeden, viac alebo všetky atómy vodíka nahradené atómami fluóru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, SO2N (alkyl) 2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-(CH2) n-fenylovú skupinu, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, SO- (CH2) n-fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02— (CH2)η-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, 0-(CH2) η-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť raz až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3,
0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovou skupinou obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
L znamená skupinu všeobecného vzorca
R7 znamená métylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R8 znamená atóm vodíka, skupinu OH, NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R9 znamená métylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R10 znamená métylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
pričom jeden zo substituentov R1 alebo R3 nadobúda význam skupiny alkylén-L obsahujúcej 0 až 30 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené skupinou -0-, -(C=0)- alebo -NH-, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, v ktorých
R1, R2, R3, R4, R5, R6 znamenajú nezávisle jeden od druhého skupinu - (CH2) o-i-NH-(C=0) o-i-alkylén-(C=0) o-i-NH-L obsahujúcu 3 až
25 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, pričom jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené atómami kyslíka;
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, CON(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom môžu byť v alkylových skupinách jeden, viac alebo všetky atómy vodíka nahradené atómami fluóru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, SO2N (alkyl) 2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-(CH2) „-fenylovú skupinu, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, SO-(CH2) „-fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, SO2-(CH2) „-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinou NH2; skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl)2ovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, NH-acylovú sku56 pinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu,
0- (CH2)n-fenylovú skupinu, pričom môže byť n = 0 až 6 a fenylová skupina môže byť raz až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej alkylovej časti, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
L znamená skupinu všeobecného vzorca
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R8 znamená atóm vodíka, skupinu OH, NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
R10 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu;
pričom jeden zo substituentov R1 alebo R3 nadobúda význam skupiny
- (CH2) o-i-NH-(C=0) ο-1-alkylén-(C=0) o-i-NH-L obsahujúcej 3 až 25 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, kde jeden alebo viac ató57 mov uhlíka alkylénovej skupiny môže byť nahradené atómami kyslíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 .
6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 a aspoň jednu ďalšiu účinnú látku.
7. Liečivo podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako ďalšiu účinnú látku jednu alebo viac zlúčenín, ktoré normalizujú metabolizmus lipidov.
8. Liečivo podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúce sa tým, že ako ďalšiu účinnú látku obsahuje jednu alebo viac látok zo skupiny zahŕňajúcej antidiabetiká, hypoglykemické účinné látky, inhibítory HMG-CoA reduktázy, inhibítory resorpcie cholesterolu, PPAR γ agonisty, PPAR a agonisty, PPAR α/γ agonisty, fibráty, MTP inhibítory, inhibítory resorpcie žlčových kyselín, CETP inhibítory, polymérne adsorbéry žlčových kyselín, induktory LDL-receptorov, ACAT inhibítory, antioxidanty, inhibítory lipoproteínlipážy, inhibítory ATP-citrátlyázy, inhibítory skvalénsyntázy, antagonisty lipoproteínu, inhibítory lipázy, inzulín, sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, účinné látky, ktoré pôsobia na ATP-závislý draslíkový kanál β-buniek, CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexínu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urokortínu, β3-agonisty, MSH-agonisty, to znamená agonisty melanocyty stimulujúceho hormónu, CCK-agonisty, inhibítory reabsorpcie serotonínu, zmie šané serotoninergné a noradrenergné zlúčeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombezínu, antagonisty galanínu, rastové hormóny, zlúčeniny uvoľňujúce rastový hormón, TRH-agonisty, modulátory dekopulačného proteínu 2 alebo 3, agonisty leptínu, DA-agonisty, napr. bromocriptine, doprexin; inhibítory lipázy/amylázy, PPAR-modulátory, RXR-modulátory alebo ΤΚ-β-agonisty alebo amfetamín.
9. Zlúčeniny podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo na liečenie porúch metabolizmu lipidov.
10. Spôsob prípravy liečiva obsahujúceho jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický vhodným nosičom a táto zmes sa upraví do formy vhodnej na podávanie.
11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na liečenie hyperlipidémie.
12. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na znižovanie sérových hladín cholesterolu.
13. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na liečenie arteriosklerotických prejavov.
14. Použitie zlúčenín podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na liečenie inzulínovej rezistencie.
SK781-2003A 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use SK7812003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064402A DE10064402A1 (de) 2000-12-21 2000-12-21 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE2001154520 DE10154520A1 (de) 2001-11-07 2001-11-07 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PCT/EP2001/014532 WO2002050068A1 (de) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7812003A3 true SK7812003A3 (en) 2004-01-08

Family

ID=26008045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK781-2003A SK7812003A3 (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6498156B2 (sk)
EP (1) EP1345932B1 (sk)
JP (1) JP2004516293A (sk)
KR (1) KR20030061462A (sk)
CN (1) CN1222522C (sk)
AR (1) AR034282A1 (sk)
AT (1) ATE342899T1 (sk)
AU (2) AU1917302A (sk)
BR (1) BR0116482A (sk)
CA (1) CA2431985A1 (sk)
CZ (1) CZ20031731A3 (sk)
DE (1) DE50111293D1 (sk)
EE (1) EE200300237A (sk)
HK (1) HK1059936A1 (sk)
HR (1) HRP20030499A2 (sk)
HU (1) HUP0401067A2 (sk)
IL (1) IL156552A0 (sk)
MX (1) MXPA03005018A (sk)
NO (1) NO20032733L (sk)
NZ (1) NZ526592A (sk)
PL (1) PL362173A1 (sk)
SK (1) SK7812003A3 (sk)
WO (1) WO2002050068A1 (sk)
YU (1) YU46903A (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50864B (sr) * 2000-12-21 2010-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida
CN1658903A (zh) * 2001-01-26 2005-08-24 先灵公司 用于治疗血管性疾病的固醇吸收抑制剂与血液调节剂的组合
US20020183305A1 (en) * 2001-01-26 2002-12-05 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
KR100596257B1 (ko) * 2001-01-26 2006-07-03 쉐링 코포레이션 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물, 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제와 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물 및 조합물
ATE369851T1 (de) * 2001-01-26 2007-09-15 Schering Corp Kombinationen von gallensäuresequestriermitteln und hemmern der sterolabsorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
BR0206644A (pt) * 2001-01-26 2004-02-25 Schering Corp Combinações de inibidor(es) de absorção de esteróis com agente(s) cardiovascular(es) para o tratamento de condições vasculares
JP2005501861A (ja) * 2001-08-22 2005-01-20 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング １，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用
CA2460340C (en) * 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006501205A (ja) * 2002-07-30 2006-01-12 カリキオン インコーポレイテッド エゼチミブ組成物、並びにコレステロールに関連した良性および悪性の腫瘍を治療する方法
DE602004016123D1 (de) 2003-03-07 2008-10-09 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
ATE418551T1 (de) 2003-03-07 2009-01-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
EP2633856A3 (en) * 2003-05-09 2014-01-01 The Trustees of The University of Pennsylvania ATP citrate lyase inhibitors for treating cancer
US20070072812A1 (en) * 2003-08-25 2007-03-29 Microbia, Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7871998B2 (en) 2003-12-23 2011-01-18 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity
RS20060437A (en) * 2004-01-20 2008-11-28 Panacea Boitec Ltd., Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
SI1725234T1 (sl) 2004-03-05 2013-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
EP1809619A1 (en) * 2004-10-21 2007-07-25 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
AU2005311930B9 (en) 2004-12-03 2009-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperazines as CB1 antagonists
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
KR20080023296A (ko) * 2005-05-09 2008-03-13 마이크로비아 인코포레이티드 유기금속 벤젠포스포네이트 커플링제
EP1885703A4 (en) * 2005-05-11 2009-09-02 Microbia Inc METHODS FOR PRODUCING 4-BIPHENYLYLAZETIDIN-2-ONE PHENOLIC DERIVATIVES
CA2609506A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Microbia, Inc. Processes for production of 4-(biphenylyl)azetidin-2-one phosphonic acids
AU2006262441A1 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
EP1951224A2 (en) * 2005-10-18 2008-08-06 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
KR20080097426A (ko) 2006-01-18 2008-11-05 쉐링 코포레이션 칸나비노이드 수용체 조절제
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
MX2009002398A (es) * 2006-09-05 2009-03-16 Schering Corp Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica.
WO2008039829A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010100255A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CN102746249B (zh) * 2012-07-07 2013-12-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种依折麦布中间体的纯化精制方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AU2943095A (en) * 1994-06-20 1996-01-15 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
CN1084741C (zh) * 1994-09-13 2002-05-15 孟山都公司 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002219173B2 (en) 2006-06-22
NO20032733D0 (no) 2003-06-16
CA2431985A1 (en) 2002-06-27
HRP20030499A2 (en) 2005-04-30
EP1345932B1 (de) 2006-10-18
AU1917302A (en) 2002-07-01
CN1222522C (zh) 2005-10-12
NO20032733L (no) 2003-08-14
IL156552A0 (en) 2004-01-04
AR034282A1 (es) 2004-02-18
BR0116482A (pt) 2004-02-03
HK1059936A1 (en) 2004-07-23
US6498156B2 (en) 2002-12-24
KR20030061462A (ko) 2003-07-18
EE200300237A (et) 2003-08-15
JP2004516293A (ja) 2004-06-03
NZ526592A (en) 2004-11-26
EP1345932A1 (de) 2003-09-24
YU46903A (sh) 2006-05-25
DE50111293D1 (de) 2006-11-30
WO2002050068A1 (de) 2002-06-27
CZ20031731A3 (cs) 2003-09-17
MXPA03005018A (es) 2003-09-25
HUP0401067A2 (hu) 2004-09-28
ATE342899T1 (de) 2006-11-15
PL362173A1 (en) 2004-10-18
CN1481381A (zh) 2004-03-10
US20020128252A1 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7812003A3 (en) Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
RU2287522C2 (ru) Замещенные кислотными группами дифенилазетидиноны, способ их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
SK7782003A3 (en) Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
ES2277890T3 (es) Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos.
RU2315753C2 (ru) Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение
AU2003242616B2 (en) Ring-substituted diphenyl azetidinones, method for the production thereof, medicaments containing said compounds, and use thereof
US7388004B2 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US20040077623A1 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2275370C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DE10154520A1 (de) Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
NZ537302A (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee