JP2004516293A - ジフェニルアゼチジノン誘導体、その製造方法、これらの化合物を含む医薬およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なジフェニルアゼチジン類、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用に関する。本発明は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が明細書に記載の意味を有する式Iの化合物に関し、それらの生理学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、例えば血中脂質低下剤としての使用に適している。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
本発明は、生理学的機能を有する置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容される塩および誘導体に関する。
【0002】
ジフェニルアゼチジノン(例えばエゼチマイブ)、および高脂質血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用は既に記載されている[Drugs of the Future 2000, 25(7):679−685 参照]。
【0003】
本発明の目的は、治療上利用可能な血中脂質低下作用を有する他の化合物を提供することである。特に、先行技術に記載された化合物と比較して、極めて低い程度で吸収される新規な化合物を見出すことを目的とする。極めて低い吸収は10%未満、好ましくは5%以下の腸内吸収を意味すると理解すべきである。特に、新規化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも少ないことが必要である。極めて低い程度で吸収される医薬活性化合物は、一般的に副作用が著しく少ない。
【0004】
従って、本発明は、式I
【化6】
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい);
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキル基の1個またはそれ以上の水素原子はフッ素で置き換えられていてもよい);
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてもよい);
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されていてもよい)であり;
Lは、
【化7】
であり;
R7は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R8は、H、OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキルであり;
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R10は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
それぞれ場合に、基R1〜R6の少なくとも一つは(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい)の意味を有する]で表される化合物、およびその製薬上許容される塩に関する。
【0005】
基R1〜R6の少なくとも一つが(C0−C30)−アルキレン−Lの意味を有し、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子が−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい式Iの化合物が好ましい。
基R1またはR3の一つが(C0−C30)−アルキレン−Lの意味を有し、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子が−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい式Iの化合物が特に好ましい。
基R1またはR3の一つが−(CH2)0−1−NH−(C=O)0−1−(C3−C25)−アルキレン−(C=O)0−1−NH−Lの意味を有し、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよい式Iの化合物がより特に好ましい。
基R1〜R6の一つは、L基の環Cのメタ位でL基に結合していることが好ましい。
【0006】
その水溶性が親化合物と比較して高められているために、製薬上許容される塩は医学用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適切には、本発明に係る化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸の塩、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸(isothionic acid)、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医学の目的には、塩化物塩の使用が実に特に好ましい。適切な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)である。
【0007】
本発明の範囲は製薬上許容されないアニオンを有する塩も包含し、これらの塩は、製薬上許容される塩の製造または精製のための、および/または非治療的な、例えばインビトロでの使用のための媒介物として有用であろう。
【0008】
本明細書において、「生理学的機能を有する誘導体」という用語は、本発明に係る化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトに投与したときに、このような化合物または活性代謝産物を(直接または間接的に)形成することができる。
【0009】
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明に係る化合物を得ることができる。これらのプロドラッグは、それら本来が活性であっても活性でなくてもよい。
【0010】
本発明に係る化合物は、種々の多形性形態で、例えば無定形および結晶質多形の形態として存在することができる。本発明の範囲は、本発明に係る化合物の全ての多形性形態を包含し、これは本発明のもう一つの態様を形成する。
【0011】
以下において、「式(I)の化合物(1種または数種)」についての全ての言及は、1種または数種の上記の式(I)の化合物、および本明細書に記載したその塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体を指す。
式Iの化合物およびその製薬上許容される塩および生理学的機能を有する誘導体は、脂質代謝障害、特に高脂質血症を処置するための理想的な医薬である。式Iの化合物は血清コレステロール濃度の変調、および動脈硬化性症状の予防および処置にも適している。
式(I)の化合物は他の活性化合物と組み合わせて投与することもできる。
【0012】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(I)の化合物の量は、多数のファクター、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与様式および患者の臨床的状態に依存する。一般的に、日量は、体重1kg当たり1日当たり0.1mg〜100mg(典型的には0.1mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日の範囲にある。錠剤またはカプセルは、例えば0.01〜100mg、典型的には0.02〜50mgを含有することができる。製薬上許容される塩の場合、上記の重量データは塩に由来するジフェニルアゼチジノン−イオンの重量に関する。上記の状態の予防または治療のためには、式(I)の化合物はそれ自体、化合物として使用できるが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態で存在することが好ましい。担体はもちろん、それが組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康を害しないという意味で許容できねばならない。担体は固体もしくは液体または両方であってよく、そして化合物と共に個々の用量として、例えば錠剤として好ましく処方され、これは0.05重量%〜95重量%の活性化合物を含有することができる。式(I)の化合物を含めて、医薬活性物質が存在していてもよい。本発明に係る医薬組成物は公知の製薬方法の一つにより製造することができ、この方法は本質的に、成分を製薬上許容される担体および/または助剤と混合することからなる。
【0013】
本発明に係る医薬組成物は、経口的または口内(例えば舌下)投与に適するものであるが、最適な投与様式は、個々の各場合に、処置すべき状態の性質および重さ、および各場合に使用される式(I)の化合物の種類に依存する。被覆処方物および被覆遅延放出処方物も本発明の範囲に包含される。耐酸性かつ腸溶性の処方物が好ましい。適切な腸溶性被覆剤としては、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルシメチルセルロース、およびメタクリル酸およびメチルメタクリレートの陰イオンポリマーが挙げられる。
【0014】
経口的投与に適する医薬組成物は、例えばカプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤(これらは個々の場合に特定量の式(I)の化合物を含有する)のような個別の単位で;粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油滴型または油中水滴型エマルジョンとして存在することができる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物と担体(これは1種またはそれ以上の追加成分からなっていてもよい)とを接触させる段階を含む任意の適切な製薬方法により製造することができる。一般的に、組成物は、活性化合物と液体および/または粉砕固体担体とを一様かつ均質に混合することにより製造され、次いで生成物を必要に応じて成形する。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切ならば1種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することのより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由流動性形態の化合物を、適切ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および/または(多数の)界面活性/分散剤と共に適切な機械で混合し、製錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状化合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
【0015】
口内(例えば舌下)投与に適する医薬組成物としては、式(I)の化合物を、普通はショ糖とアラビアガムもしくはトラガントガムもような矯味矯臭剤と共に含有する甘味入り錠剤、およびゼラチンとグリセロールまたはショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含む香錠が挙げられる。
【0016】
組み合わせ調製物のために適する他の活性化合物は: Rote Liste 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病剤である。これらは、特に相乗的に増強された作用を達成するために、本発明に係る式Iの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に各活性化合物を別個に、または医薬調製物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調製物の形態で投与することができる。
【0017】
抗糖尿病剤としては、インスリン、ならびに例えば Lantus または HMR 1964 のようなインスリン誘導体、例えば Novo Nordisk A/S により WO 98/08871 に開示されたようなGLP−1誘導体、および経口用血糖低下活性化合物が挙げられる。
【0018】
経口用血糖低下活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、例えば Novo Nordisk A/S により WO 97/26265 および WO 99/03861 に開示されたようなカリウムチャンネル開口剤、インスリン増感剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモデュレーター、例えば抗脂質血症活性化合物および抗高脂肪血症活性化合物のような脂質代謝を変調する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、およびベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する化合物が挙げられる。
【0019】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン のようなHMGCoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0020】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばエゼチマイブ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、GI 262570 のようなPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【0021】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば GW 9578、GW 7647 のようなPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847 のような混合PPARアルファ/ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば Bay 13−9952、BMS−201038、R−103757 のようなMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば HMR 1453 のような胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【0022】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば Bay 194789のようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばコレスチルアミン、コレソルバム(colesolvam) のような重合性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば HMR1171、HMR1586 のようなLDL受容体インデューサーと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばアバシマイブ(avasimibe) のようなACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば OPC−14117のような酸化防止剤と組み合わせて投与される。
【0023】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば NO−1886 のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば SB−204990のようなATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば BMS−188494 のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば CI−1027 またはニコチン酸のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばオルリスタット(orlistat) のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【0024】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばレパグリニド(repaglinide) のようなメグリチニド(meglitinide) と組み合わせて投与される。
【0025】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または Dr. Reddy’s Research Foundation により WO 97/41097 に開示された化合物、特に 5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0026】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジドまたはレパグリニドのようなβ−細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、2種以上の上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【0027】
もう一つの実施形態において、式Iの化合物は、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱カップリングタンパク質2−または3−モデュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモデュレーター、RXRモデュレーターまたはTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【0028】
一つの実施形態において、他の活性化合物は、レプチンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、デキサアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに別の実施形態において、他の活性化合物は、シブトラミンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、オルリスタットである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【0029】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、繊維、好ましくは例えばCaromax(R) のような不溶性繊維と組み合わせて投与される。Caromax(R)との組み合わせは、一つの調製物中で、または式Iの化合物および Caromax(R) を別個に投与することにより与えることができる。ここで Caromax(R) は、例えばパン製品またはミューズリバー(muesli bars)のような食品の形態で投与することもできる。個々の活性化合物と比較して、式Iの化合物と Caromax(R) との組み合わせは、特にLDLコレステロールの低下に関して高められた作用に加えて、その改善された耐容性を特徴としている。
【0030】
本発明に係る化合物と上記の1種またはそれ以上の化合物および場合により1種またはそれ以上の他の薬理学的活性物質との適切なそれぞれの組み合わせは、本発明の範囲に包含されると理解すべきである。
本発明はさらに、式Iの立体異性体混合物および式Iの純粋な立体異性体、および式Iのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーの両者を提供する。これらの混合物はクロマトグラフィーの手段で分離される。
【0031】
下記の構造の式Iのラセミ体およびエナンチオマー的に純粋な化合物の両者が好ましい。
【化8】
【0032】
さらに、L基が下記の意味を有する式Iの化合物が好ましい。
【化9】
【0033】
本発明はさらに、下記の反応スキームと同様に進行させることにより式Iの化合物を得ることを含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。
【化10】
R4”は(C0−C30)−アルキレンであり、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C=C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい。
別法として、L基との結合は環Aまたは環Cを介して行われる。
【0034】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために提供され、本発明は実施例に記載された生成物および実施形態に限定されない。
【0035】
実施例I
【化11】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル−5−[4−[3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジルアミノ]ペンタンアミド(1)
100mgの N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−5−ブロモペンタンアミドおよび70mgの 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンを5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、撹拌しながら80℃で約2〜3時間加熱する。反応が終了したのち(薄層クロマトグラフィーまたはHPLC−MSによりモニターする)、溶剤を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラムにより精製する。これにより分子量929.24(C55H68N4O7S);MS(FAB):929(M+H+)の生成物1を得る。
【0036】
実施例 II
【化12】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(8)
【0037】
a) 1−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)−5−フェニルペンタン−1,5−ジオン(2)
10gのベンゾイル酪酸および12.5mlのトリエチルアミンを55mlのジクロロメタンに溶解する。室温で5分ののち、6.2mlのピバロイルクロリドを30分間にわたって加え、この混合物を2時間撹拌する。次いで6mlのジメチルホルムアミド中の5.9gの 4−フェニルオキサゾリジン−2−オンおよび0.9gの 4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加える。この混合物を約7時間還流加熱する(TLCによりモニターする)。反応が終了したのち、この混合物を15mlの2N硫酸に加え、簡単に撹拌し、次いで相を分離する。有機相を濃度5%の重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶したのち、分子量337.4(C20H19NO4);MS(DCl+):338(M+H+)の生成物が得られる。同じ経路により、光学活性/エナンチオマーに富む 4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを用いると、光学活性/エナンチオマーに富む2が得られる。
【0038】
b) 3−(5−ヒドロキシ−5−フェニルペンタノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(3)
アルゴン中で0℃〜 −5℃の温度において、20mlのジクロロメタン中の 1−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)−5−フェニルペンタン−1,5−ジオンを、25mlのジクロロメタン中の1.5mlのホウ素−ジメチルスルフィド錯体の溶液に、徐々に約3時間の期間にわたって加える。この混合物を同じ温度でさらに2時間撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターする。反応が終了したのち、2mlのメタノールおよび1.5mlの濃度35%の過酸化水素溶液および1.1mlの3N硫酸を0℃以下で加え、この混合物を室温でさらに15分間撹拌する。相を分離したのち、有機相を順次に2N硫酸、濃度5%の重亜硫酸ナトリウム溶液および濃度10%の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥して濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン=1:1)ののち、分子量339.4(C20H21NO4);MS(DCl+):322(M+H+−H2O):(ESI+):403(M+Na++CH3CN)、362(M+Na+)の生成物が得られる。1−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)−5−フェニルペンタン−1,5−ジオンを加える前に、光学活性 1−メチル−3,3−ジフェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(SまたはR、0.75ml)を、0℃〜 −5℃で反応混合物に加えることにより、同じ経路により3がジアステレオマーに富む形態で得られる。
【0039】
c) 4−[1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−フェニル−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリル(4)
55mlのジクロロメタンに溶解した3.3gの 3−(5−ヒドロキシ−5−フェニルペンタノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンおよび3.93gの 4−[(4−フルオロフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルを −10℃に冷却し、8.5mlのジイソプロピルエチルアミンを徐々に加える。次いで30分の期間にわたって5.3mlのクロロトリメチルシランを、温度が −5℃以下に留まるように加える。1時間ののち、この混合物を −30℃に冷却し、1.1mlの四塩化チタンを −25℃以下で加え、次いでこの混合物をこの温度で一夜撹拌する。反応が終了したのち、4mlの氷酢酸を −25℃以下で滴下し、この混合物をさらに15分間撹拌し、0℃で濃度7%の酒石酸に加え、さらに1時間撹拌し、次いで25mlの濃度20%の重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、撹拌をさらに45分間続ける。相を分離したのち、有機相を約40mlの水で洗浄し、乾燥し、約15mlまで濃縮する。次いで2.7mlのビストリメチルシリルアセトアミドを加え、この混合物を30分間還流加熱する。室温に冷却したのち、この混合物を濃縮すると、残留物を酢酸エチル/n−ヘプタンから結晶化させたのち、分子量635.8(C37H38FN3O4Si);MS(ESI+):636(M+H+)の生成物を得る。
【0040】
d) 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリル(5)
30mlの tert−ブチルメチルエーテル中の2.7gの 4−[1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−フェニル−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリル、1.6mlのビストリメチルシリルアセトアミドおよび0.2gのテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を、3時間還流加熱する。この混合物を一夜放置し、0.2mlの氷酢酸を加え、この混合物を15分間撹拌し、次いで十分に濃縮する。15mlのイソプロパノール/2N硫酸=10:1混合物を加え、この混合物を室温で1時間撹拌する。次いでこの混合物を少量の固体重炭酸ナトリウムで処理し、再び十分に濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、水洗する。乾燥した有機相の残留物をカラム濾過(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン=1:1)により精製する。これにより分子量400.5(C25H21FN2O2);MS(DCI+):401(M+H+)、383(M+H+−H2O)の生成物を得る。
【0041】
e) 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−アゼチジン−2−オン(6)
100mlのエタノールに溶解した930mgの 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリルを、4mlの濃アンモニアと混合し、ラネーニッケル上で室温および20バールの水素圧力で20時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10:1)ののち、分子量404.5(C25H25FN2O2);MS(DCl+):405(M+H+)、387(M+H+−H2O)の生成物を得る。
【0042】
f) 5−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]ペンタン酸(7)
80mlのテトラヒドロフラン中の2gの 5−(3−アミノフェニル)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−4−オール、3.4gのヘキサン二酸、1.04gのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび640mgのベンゾトリアゾール−1−オールを、室温で一夜撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、過剰の尿素を濾過により除去し、この混合物を水洗する。乾燥した有機相の残留物をカラム濾過(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製する。これにより分子量558.7(C30H42N2O6S);MS(ESI+):559(M+H+)の生成物を得る。
【0043】
g) N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(8)
5mlのテトラヒドロフラン中の83mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−アゼチジン−2−オン、115mgの 5−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]ペンタン酸、45mgのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび35mgのベンゾトリアゾール−1−オールを、室温で一夜撹拌する。この混合物を減圧下に濃縮すると、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20:1)ののち、融点150℃および分子量945.2(C55H65FN4O7S);MS(ESI+):945(M+H+)の生成物を得る。
【0044】
実施例 III
【化13】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(12)
【0045】
a) 4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリル(9)
実施例IIと同様に製造、3−[5−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを使用。
分子量653.8(C37H37F2N3O4Si);MS(ESI+):654(M+H+)の生成物。
【0046】
b) 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリル(10)
実施例IIと同様に製造、 4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリルを使用;分子量418.5(C25H20F2N2O2);MS(ESI+):419(M+H+)の生成物。
【0047】
c) 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−2−オン(11)
実施例IIと同様に製造; 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリルを使用;
分子量422.5(C25H24F2N2O2);MS(ESI+):423(M+H+)の生成物。
【0048】
d) N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(12)
実施例IIと同様に製造;分子量963.2(C55H64F2N4O7S);MS(ESI+):963(M+H+)の生成物。
【0049】
実施例V
【化14】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−アゼチジン−1−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(15)
実施例IIIと同様に製造、1−(4−アミノメチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンから出発;
分子量957.2(C56H68N4O8S);MS(ESI+):957(M+H+)の生成物。
【0050】
実施例 VI
【化15】
[2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]−[N−[4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル]]アセトアミド(16)
実施例IIと同様に製造、83mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アゼチジン−2−オンおよび130mgの [2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]酢酸から出発;
クロマトグラフィー:SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20:1;
融点120℃および分子量1021.3(C57H67FN4O10S);MS(ESI+):1021(M+H+)の生成物。
【0051】
実施例 VII
【化16】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウム;トリフルオロアセテート(18)
【0052】
a) (2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)酢酸(17)
2時間の期間にわたって、8mlのTHF中の500mgの 5−(3−アミノフェニル)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−4−オールを、10mlのテトラヒドロフラン(THF)中の10gのジオキソオクタン二酸、188mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび287mgのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液965mgに滴下する。この混合物を室温で12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、2N塩酸に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、HPLC(Merck−Hibar−Lichrospher 100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。これにより17を得る。
C30H41N2O8S1(590.74)MS(ESI)592(M+H)
【0053】
【化17】
b) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]−ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウム;トリフルオロアセテート(18)
2mlの塩化メチレン中の100mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オン、209mgの (2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)酢酸、93μlのジイソプロピルカルボジイミドおよび65mgのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、室温で12時間撹拌する。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をHPLC(Knauer Eurospher−100−10−C18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 →10/90)により分離する。これにより18を得る。
C57H63F5N4O11S1(1109.23)MS(ESI)977(M+H−H2O)
【0054】
以下の実施例(VIII〜XXIV)を実施例VIIと同様に製造する:
実施例 VIII
【化18】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウム;トリフルオロアセテート(19)
C57H65F5N4O11S1(1109.23)MS(ESI)977(M+H−H2O)
【0055】
実施例 IX
【化19】
3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(21)
【0056】
【化20】
a) [2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]酢酸(20)
C32H46N2O3S1(634.3)MS(ESI)635(M+H)
【0057】
【化21】
b) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(21)
C59H69F5N4O12S1(1153.28)MS(ESI)1039(M+H)
【0058】
実施例X
【化22】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(22)
C59H69F5N4O12S1(1153.28)MS(ESI)1040(M+H)
【0059】
実施例 XI
【化23】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[11−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(24)
【0060】
【化24】
a) 11−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]ウンデカン酸(23)
C36H54N2O6S1(642.91)MS(ESI)643(M+H)
【0061】
【化25】
b) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−[11−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(24)
C63H77F5N4O9S1(1161.39)MS(ESI)1047(M+H)
【0062】
実施例 XII
【化26】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[11−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(25)
C63H77F5N4O9S1(1161.39)MS(ESI)1047(M+H)
【0063】
実施例 XXI
【化27】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(4−[3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(38)
C60H73F3N4O13S1(1147.33)MS(ESI)1033(M+H)
【0064】
実施例 XXII
【化28】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(3−[2−[2−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(42)
【0065】
【化29】
a) 3−[2−(2−[2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオン酸 tert−ブチル(39)
0.4gのナトリウムを、250mlのテトラヒドロフラン中の91gのテトラエチレングリコールの溶液に加え、この混合物を室温で撹拌する。ナトリウムが溶解てすぐに、145mlのアクリル酸 tert−ブチルを加える。この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を塩化アンモニウムで中和し、濃縮し、塩化ナトリウム水溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。残留物は39である。
C22H42O9(450.57)MS(ESI)339(M+3*H−2* tert−Bu)
【0066】
b) 3−[2−(2−[2−[2−(2−カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオン酸(40)
50mlの塩化メチレンおよび50mlのトリフルオロ酢酸中の3−[2−(2−[2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオン酸 tert−ブチル24の溶液を2時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物を1N塩酸に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を濃縮すると、40を含有している。
C14H26O9(338.36)MS(ESI)339(M+H)
【0067】
【化30】
c) 3−(2−[2−[2−(2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)プロピオン酸(41)
合成は17と同様に行う。
C39H60N2O11S1(750.97)MS(ESI)751(M+H)
【0068】
【化31】
d) [3−ブチル−3−エチル−5−[3−(3−[2−[2−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(42)
C65H81F5N4O14S1(1269.44)MS(ESI)1155(M+H)
【0069】
実施例 XXIII
【化32】
[3−ブチル−3−エチル−5−(3−[3−[2−(2−[2−[2−(2−[2−[2−[3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル]エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ]フェニル)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(46)
【0070】
a) 3−(2−[2−[2−(2−[2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)プロピオン酸 tert−ブチル(43)
【化33】
合成は39と同様に行う。
C26H50O11(538.68)MS(ESI)427(M+3*H−2* tert−Bu)
【0071】
b) 3−(2−[2−[2−(2−[2−[2−(2−カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)プロピオン酸(44)
合成は40と同様に行う。
C18H34O11(426.47)MS(ESI)427(M+H)
【0072】
【化34】
c) 3−[2−[2−(2−[2−[2−(2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]プロピオン酸(45)
合成は17と同様に行う。
C43H66N2O3S1(839.09)MS(ESI)840(M+H)
【0073】
【化35】
d) [3−ブチル−3−エチル−5−(3−[3−[2−(2−[2−[2−(2−[2−[2−[3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル]エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ]フェニル)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(46)
C69H89F5N4O16S1(1357.55)MS(ESI)1243(M+H)
【0074】
実施例 XXIV
【化36】
[3−ブチル−3−エチル−5−(3−[3−[2−(2−[2−[2−([2−[2−[2−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ]フェニル)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(47)
C65H81F5N4O14S1(1269.44)MS(ESI)1243(M+H)
【0075】
実施例 XXV
【化37】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[8−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)オクタノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(50)
【0076】
a) 7−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]ペンタン酸(48)
合成は17と同様に行う。
C33H48N2O6S1(600.82)MS(ESI)601(M+H)
【0077】
【化38】
b) N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−メトキシメチル−オクタンジアミド(49)
室温で、5mlのアセトニトリル中の223mgの O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩および391μlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、10mlの塩化メチレン中の550mgの 7−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]ヘプタン酸、311μlのジイソプロピルカルボジイミドおよび272mgのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加え、この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、HPLC(Merck−Hibar−Lichrospher 100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。
C35H53N3O6S1(643.89)MS(ESI)644(M+H)
【0078】
【化39】
c) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−[8−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)オクタノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(50)
−78℃で、0.22mlの1M水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液を、1mlのテトラヒドロフラン中の160mgの N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N′−メトキシメチル−オクタンジアミド34の溶液に加え、この混合物を30分間撹拌する。反応溶液に水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出液を濃縮し、残留物を3mlのテトラヒドロフランとメタノールとの混合物(1/1、1%酢酸)に吸収させる。131mgの 4−(3−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オンおよび58mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。12時間ののち、この混合物に水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を濃縮する。残留物をHPLC(Knauer Eurospher−100−10−C18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。
C58H72F2N4O6S1(991.30)MS(ESI)991(M+H)
【0079】
実施例 XXVI
【化40】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(52)
【0080】
a) 2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(51)
合成は17から出発して49と同様に行う。
C32H47N3O8S1(633.81)MS(ESI)634(M+H)
【0081】
【化41】
b) [3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(52)
合成は50と同様に行う。
C57H67F5N4O10S1(1095.25)MS(ESI)982(M+H)
【0082】
実施例 XXVII
【化42】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[2−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(53)
合成は50と同様に行う。
C57H67F5N4O10S1(1095.25)MS(ESI)982(M+H)
【0083】
実施例 XXVIII
【化43】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(58)
【0084】
a) [2−[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]酢酸(54)
50mlのアセトニトリルおよび40mlのDMF中の5.5gの O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および9.6mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、70mlの塩化メチレン中の10gのジオキサオクタン二酸、13mlのジイソプロピルカルボジイミドおよび11.4gのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加え、この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン/メタノール/酢酸=8/10/1/1 → 0/0/10/1)により精製する。
C8H19N1O4(221.21)MS(ESI)222(M+H)
【0085】
b) [2−[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]酢酸 tert−ブチル(55)
1.3mlの塩化チオニルを、20mlの塩化メチレン中の2gの [2−[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]酢酸39の溶液に加え、この混合物を60℃で1時間撹拌する。1.3mlの tert−ブタノールを加え、次いでこの混合物を室温でさらに2時間撹拌する。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を濃縮すると、55を得る。
C12H23N1O6(277.32)MS(ESI)222(M+2*H−tert−ブチル)
【0086】
【化44】
c) (2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルアミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸 tert−ブチル(56)
合成は55および 5−(3−アミノフェニル)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−4−オールから出発して50と同様に行う。
C34H52N2O7S1(632.87)MS(ESI)577(M+2*H−tert−Bu)
【0087】
【化45】
d) (3−ブチル−5−[3−[2−(2−カルボキシメトキシエトキシ)エチルアミノ]フェニル]−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(57)
1mlの塩化メチレンおよび1mlのトリフルオロ酢酸中の90mgの (2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルアミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸 tert−ブチルの溶液を2時間撹拌し、次いで濃縮する。生成物をHPLC(Knauer Eurospher−100−10−C18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。
C30H44N4O7S1(576.76)MS(ESI)577(M+H)
【0088】
【化46】
e) [3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(58)
55mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オンを、2mlのジメチルホルムアミド中の40mgの (2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルアミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸とトリフルオロ酢酸との化合物、37μlのジイソプロピルカルボジイミド、26mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび40μlのトリエチルアミンの溶液に加え、この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、HPLC(Merck−Hibar−Lichrospher 100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により分離する。
C57H67F5N4O10S1(1095.22)MS(ESI)981(M+H)
【0089】
実施例 XXIX
【化47】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(59)
合成は58と同様に行う。
C57H67F5N4O10S1(1095.22)MS(ESI)981(M+H)
【0090】
実施例 XXX
【化48】
2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)−N−[4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジル]アセトアミド(65)
【0091】
a) 3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(60)
27gの 3−[5−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン、13.6gの tert−ブチルジメチルシリルクロリドおよび10.2gのイミダゾールを、36mlのジメチルホルムアミドに溶解し、60℃で90分間撹拌する。反応が終了したのち、この混合物を酢酸エチルに溶解し、水で2回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。これにより分子量471.65(C26H34FNO4Si);MS(ESI):340.28(MH+−HOSi(CH3)2C(CH3)3)の 3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを得る。
【0092】
b) 4−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル(61)
16.2gの 3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを350mlのジクロロメタンに溶解する。この溶液に19.8mlのヒューニッヒ(Huenig)塩基および10.14gの 4−[(4−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルを加え、この溶液を −10℃に冷却する。この冷却溶液に8.52mlのトリメチルシリルトリフレートを加え、この溶液を −10℃で30分間撹拌する。次いでこの溶液を −30℃に冷却し、44mlの四塩化チタン溶液を加える。反応混合物を −30〜−40℃の温度で2時間撹拌する。次いでこの溶液を室温になるまで放置し、順次に200mlの2N硫酸、300mlの濃度20%の重亜硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上で n−ヘプタン/酢酸エチル3/1を用いて精製する。これにより分子量707.93(C41H46FN3O5Si);MS(ESI):590.51(MH+−C7H5N2)の 4−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリルを得る。
【0093】
c) 4−[3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリル(62)
13.2gの 4−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリルを、380mlのメチル tert−ブチルエーテルに溶解し、18.6mlの N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドおよび1.86mlの1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。反応が終了してすぐに、10mlの酢酸を加え、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でトルエン/酢酸エチル50/1を用いて精製する。これにより分子量544.75(C32H37FN2O3Si);MS(ESI):545.56(M+H+)の 4−[3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを得る。
【0094】
d) 4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリル(63)
3.5gの 4−[3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを、65mlのテトラヒドロフランに溶解し、0.74mlの酢酸および8.03mlの1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。次いでさらに4.82mlのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を加え、撹拌を還流温度でさらに3時間続ける。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより n−ヘプタン/酢酸エチル2/1を用いて精製する。これにより分子量430.48(C26H23FN2O3);MS(ESI):431.24(M+H+)の 4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを得る。
【0095】
e) 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン(64)
1.22gの 4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを90mlのエタノールに溶解し、10mlの濃アンモニア溶液および過剰のラネーニッケルを加え、この混合物を60℃および10バールの水素圧力で8時間撹拌する。反応混合物を室温に一夜冷却し;翌日に触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア溶液10/1/0.1を用いて精製する。これにより分子量434.51(C26H27FN2O3);MS(ESI):418.2(MH+−NH3)の 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンを得る。
【0096】
f) 2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)−N−[4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジル]アセトアミド(65)
室温で、140mgの (2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)酢酸(17)および100mgの 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンを、5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、35mgの 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび45mgの 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加え、この混合物を室温で6時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮する。ジクロロメタンを残留物に加え、この混合物を水で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(RP18;ジクロロメタン/メタノール92/8、25分間にわたってジクロロメタン/メタノール96/4に移行)により精製する。これにより融点116〜125℃の生成物を得る。分子量1007.24(C56H67FN4O10S);MS(ESI):1008.53(M+H+)。
【0097】
実施例 XXXI
【化49】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−2−[2−[2−([4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジルカルバモイル]メトキシ)エトキシ]エトキシ]アセトアミド(66)
実施例3の化合物は実施例2の化合物と同様に製造し、ただし(17)の代わりに [2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]酢酸(20)を用いる。
分子量1051.29(C58H71FN4O11S);MS(ESI):1052.51(M+H+)。
【0098】
以下に記載の方法を用いて、本発明に係る式Iの化合物の活性を試験した:
マウス、ラットまたはハムスターの糞便排泄物を用いたコレステロール吸収+ 3 H−タウロコール酸分泌に対する効果
NMRI マウス、Wistar ラットまたは Golden Syrian ハムスター(nは4〜6のグループ)を代謝ケージに入れ、そこで標準食(Altromin, Lage (Lippe))で飼育する。放射性トレーサー(14C−コレステロール)を投与する前の午後に飼料を除去し、動物を檻に順応させる。
さらに、動物を試験食(Intralipid(R)20, Pharmacia−Upjohn 中の14C−コレステロール)の経口投与24時間前に、3H−TCA(タウロコール酸)(例えば1μCi/マウスから5μCi/ラットまで)の皮下投与で標識する。
コレステロール吸収試験:0.25ml/マウスの Intralipid(R)20(Pharmacia−Upjohn)(0.25μCiの14C−コレステロールを0.1mgのコレステロールに添加)をガバージュで経口投与する。
試験物質を別個に0.5%メチルセルロース(Sigma)/5% Solutol(BASF, Ludwigshafen)または適切なビヒクル中で調製する。試験物質の投与体積は0.5ml/マウスである。試験食(14C−コレステロールで標識した Intralipid)の直前に試験物質を投与する(コレステロール吸収試験)。
糞便を24時間の期間にわたって集める:14C−コレステロールおよび3H−タウロコール酸(TCA)の糞便排出を24時間後に決定する。
肝臓を取り出し、ホモジナイズし、アリコートをオキシメート(Model 307, Packard)中で灰化し、摂取/吸収された14C−コレステロールの量を決定する。
【0099】
評価:
糞便サンプル:
全重量を決定し、サンプルを水で特定の体積にし、次いでホモジナイズし、アリコートを蒸発乾固し、オキシメート(放射性標識されたサンプルを灰化するための Packard 社製 Model 307)中で灰化する:放射性3H−H2Oおよび14C−CO2の量を、排出された3H−タウロコール酸および14C−コレステロールの量にそれぞれ外挿する(二重アイソトープ技術)。用量−効果曲線からの用量としてのED200値を、TCAまたはコレステロールの排出が同時に処置したコントロールグループに基づいて2倍になるそれらの用量として内挿する。
【0100】
肝臓サンプル:
肝臓により吸収される14C−コレステロールの量は投与量に基づく。ED50値を、用量−効果曲線から肝臓による14C−コレステロールの取り込みがコントロールグループに基づいて半分(50%)になる用量として内挿する。
下記のED50値は本発明に係る式Iの化合物の活性を実証している。
【0101】
【表1】
【0102】
この表から分かるように、式Iの化合物は極めて良好なコレステロール低下作用を有する。
【0103】
生体吸収:
式Iの化合物の生体吸収を、Caco 細胞モデル(A.R. Hilgers ら, Caco−2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)を用いて試験した。
【0104】
測定したデータから、本発明に係る式Iの化合物の生体吸収が先行技術に記載の化合物(基準構造)よりも著しく低いことが分かる:
【表2】
本発明は、生理学的機能を有する置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容される塩および誘導体に関する。
【0002】
ジフェニルアゼチジノン(例えばエゼチマイブ)、および高脂質血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用は既に記載されている[Drugs of the Future 2000, 25(7):679−685 参照]。
【0003】
本発明の目的は、治療上利用可能な血中脂質低下作用を有する他の化合物を提供することである。特に、先行技術に記載された化合物と比較して、極めて低い程度で吸収される新規な化合物を見出すことを目的とする。極めて低い吸収は10%未満、好ましくは5%以下の腸内吸収を意味すると理解すべきである。特に、新規化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも少ないことが必要である。極めて低い程度で吸収される医薬活性化合物は、一般的に副作用が著しく少ない。
【0004】
従って、本発明は、式I
【化6】
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい);
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキル基の1個またはそれ以上の水素原子はフッ素で置き換えられていてもよい);
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてもよい);
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されていてもよい)であり;
Lは、
【化7】
であり;
R7は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R8は、H、OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキルであり;
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R10は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
それぞれ場合に、基R1〜R6の少なくとも一つは(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい)の意味を有する]で表される化合物、およびその製薬上許容される塩に関する。
【0005】
基R1〜R6の少なくとも一つが(C0−C30)−アルキレン−Lの意味を有し、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子が−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい式Iの化合物が好ましい。
基R1またはR3の一つが(C0−C30)−アルキレン−Lの意味を有し、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子が−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい式Iの化合物が特に好ましい。
基R1またはR3の一つが−(CH2)0−1−NH−(C=O)0−1−(C3−C25)−アルキレン−(C=O)0−1−NH−Lの意味を有し、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよい式Iの化合物がより特に好ましい。
基R1〜R6の一つは、L基の環Cのメタ位でL基に結合していることが好ましい。
【0006】
その水溶性が親化合物と比較して高められているために、製薬上許容される塩は医学用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適切には、本発明に係る化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸の塩、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸(isothionic acid)、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医学の目的には、塩化物塩の使用が実に特に好ましい。適切な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)である。
【0007】
本発明の範囲は製薬上許容されないアニオンを有する塩も包含し、これらの塩は、製薬上許容される塩の製造または精製のための、および/または非治療的な、例えばインビトロでの使用のための媒介物として有用であろう。
【0008】
本明細書において、「生理学的機能を有する誘導体」という用語は、本発明に係る化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトに投与したときに、このような化合物または活性代謝産物を(直接または間接的に)形成することができる。
【0009】
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明に係る化合物を得ることができる。これらのプロドラッグは、それら本来が活性であっても活性でなくてもよい。
【0010】
本発明に係る化合物は、種々の多形性形態で、例えば無定形および結晶質多形の形態として存在することができる。本発明の範囲は、本発明に係る化合物の全ての多形性形態を包含し、これは本発明のもう一つの態様を形成する。
【0011】
以下において、「式(I)の化合物(1種または数種)」についての全ての言及は、1種または数種の上記の式(I)の化合物、および本明細書に記載したその塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体を指す。
式Iの化合物およびその製薬上許容される塩および生理学的機能を有する誘導体は、脂質代謝障害、特に高脂質血症を処置するための理想的な医薬である。式Iの化合物は血清コレステロール濃度の変調、および動脈硬化性症状の予防および処置にも適している。
式(I)の化合物は他の活性化合物と組み合わせて投与することもできる。
【0012】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(I)の化合物の量は、多数のファクター、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与様式および患者の臨床的状態に依存する。一般的に、日量は、体重1kg当たり1日当たり0.1mg〜100mg(典型的には0.1mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日の範囲にある。錠剤またはカプセルは、例えば0.01〜100mg、典型的には0.02〜50mgを含有することができる。製薬上許容される塩の場合、上記の重量データは塩に由来するジフェニルアゼチジノン−イオンの重量に関する。上記の状態の予防または治療のためには、式(I)の化合物はそれ自体、化合物として使用できるが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態で存在することが好ましい。担体はもちろん、それが組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康を害しないという意味で許容できねばならない。担体は固体もしくは液体または両方であってよく、そして化合物と共に個々の用量として、例えば錠剤として好ましく処方され、これは0.05重量%〜95重量%の活性化合物を含有することができる。式(I)の化合物を含めて、医薬活性物質が存在していてもよい。本発明に係る医薬組成物は公知の製薬方法の一つにより製造することができ、この方法は本質的に、成分を製薬上許容される担体および/または助剤と混合することからなる。
【0013】
本発明に係る医薬組成物は、経口的または口内(例えば舌下)投与に適するものであるが、最適な投与様式は、個々の各場合に、処置すべき状態の性質および重さ、および各場合に使用される式(I)の化合物の種類に依存する。被覆処方物および被覆遅延放出処方物も本発明の範囲に包含される。耐酸性かつ腸溶性の処方物が好ましい。適切な腸溶性被覆剤としては、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルシメチルセルロース、およびメタクリル酸およびメチルメタクリレートの陰イオンポリマーが挙げられる。
【0014】
経口的投与に適する医薬組成物は、例えばカプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤(これらは個々の場合に特定量の式(I)の化合物を含有する)のような個別の単位で;粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油滴型または油中水滴型エマルジョンとして存在することができる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物と担体(これは1種またはそれ以上の追加成分からなっていてもよい)とを接触させる段階を含む任意の適切な製薬方法により製造することができる。一般的に、組成物は、活性化合物と液体および/または粉砕固体担体とを一様かつ均質に混合することにより製造され、次いで生成物を必要に応じて成形する。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切ならば1種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することのより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由流動性形態の化合物を、適切ならば結合剤、滑剤、不活性希釈剤および/または(多数の)界面活性/分散剤と共に適切な機械で混合し、製錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状化合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
【0015】
口内(例えば舌下)投与に適する医薬組成物としては、式(I)の化合物を、普通はショ糖とアラビアガムもしくはトラガントガムもような矯味矯臭剤と共に含有する甘味入り錠剤、およびゼラチンとグリセロールまたはショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含む香錠が挙げられる。
【0016】
組み合わせ調製物のために適する他の活性化合物は: Rote Liste 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病剤である。これらは、特に相乗的に増強された作用を達成するために、本発明に係る式Iの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に各活性化合物を別個に、または医薬調製物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調製物の形態で投与することができる。
【0017】
抗糖尿病剤としては、インスリン、ならびに例えば Lantus または HMR 1964 のようなインスリン誘導体、例えば Novo Nordisk A/S により WO 98/08871 に開示されたようなGLP−1誘導体、および経口用血糖低下活性化合物が挙げられる。
【0018】
経口用血糖低下活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、例えば Novo Nordisk A/S により WO 97/26265 および WO 99/03861 に開示されたようなカリウムチャンネル開口剤、インスリン増感剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモデュレーター、例えば抗脂質血症活性化合物および抗高脂肪血症活性化合物のような脂質代謝を変調する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、およびベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する化合物が挙げられる。
【0019】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン のようなHMGCoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0020】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばエゼチマイブ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、GI 262570 のようなPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【0021】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば GW 9578、GW 7647 のようなPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847 のような混合PPARアルファ/ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば Bay 13−9952、BMS−201038、R−103757 のようなMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば HMR 1453 のような胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【0022】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば Bay 194789のようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばコレスチルアミン、コレソルバム(colesolvam) のような重合性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば HMR1171、HMR1586 のようなLDL受容体インデューサーと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばアバシマイブ(avasimibe) のようなACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば OPC−14117のような酸化防止剤と組み合わせて投与される。
【0023】
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば NO−1886 のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば SB−204990のようなATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば BMS−188494 のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えば CI−1027 またはニコチン酸のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばオルリスタット(orlistat) のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Iの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【0024】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばレパグリニド(repaglinide) のようなメグリチニド(meglitinide) と組み合わせて投与される。
【0025】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または Dr. Reddy’s Research Foundation により WO 97/41097 に開示された化合物、特に 5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0026】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジドまたはレパグリニドのようなβ−細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Iの化合物は、2種以上の上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【0027】
もう一つの実施形態において、式Iの化合物は、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱カップリングタンパク質2−または3−モデュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモデュレーター、RXRモデュレーターまたはTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【0028】
一つの実施形態において、他の活性化合物は、レプチンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、デキサアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに別の実施形態において、他の活性化合物は、シブトラミンである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、オルリスタットである。
一つの実施形態において、他の活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【0029】
一つの実施形態において、式Iの化合物は、繊維、好ましくは例えばCaromax(R) のような不溶性繊維と組み合わせて投与される。Caromax(R)との組み合わせは、一つの調製物中で、または式Iの化合物および Caromax(R) を別個に投与することにより与えることができる。ここで Caromax(R) は、例えばパン製品またはミューズリバー(muesli bars)のような食品の形態で投与することもできる。個々の活性化合物と比較して、式Iの化合物と Caromax(R) との組み合わせは、特にLDLコレステロールの低下に関して高められた作用に加えて、その改善された耐容性を特徴としている。
【0030】
本発明に係る化合物と上記の1種またはそれ以上の化合物および場合により1種またはそれ以上の他の薬理学的活性物質との適切なそれぞれの組み合わせは、本発明の範囲に包含されると理解すべきである。
本発明はさらに、式Iの立体異性体混合物および式Iの純粋な立体異性体、および式Iのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーの両者を提供する。これらの混合物はクロマトグラフィーの手段で分離される。
【0031】
下記の構造の式Iのラセミ体およびエナンチオマー的に純粋な化合物の両者が好ましい。
【化8】
【0032】
さらに、L基が下記の意味を有する式Iの化合物が好ましい。
【化9】
【0033】
本発明はさらに、下記の反応スキームと同様に進行させることにより式Iの化合物を得ることを含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。
【化10】
R4”は(C0−C30)−アルキレンであり、ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C=C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい。
別法として、L基との結合は環Aまたは環Cを介して行われる。
【0034】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために提供され、本発明は実施例に記載された生成物および実施形態に限定されない。
【0035】
実施例I
【化11】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル−5−[4−[3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジルアミノ]ペンタンアミド(1)
100mgの N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−5−ブロモペンタンアミドおよび70mgの 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンを5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、撹拌しながら80℃で約2〜3時間加熱する。反応が終了したのち(薄層クロマトグラフィーまたはHPLC−MSによりモニターする)、溶剤を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラムにより精製する。これにより分子量929.24(C55H68N4O7S);MS(FAB):929(M+H+)の生成物1を得る。
【0036】
実施例 II
【化12】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(8)
【0037】
a) 1−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)−5−フェニルペンタン−1,5−ジオン(2)
10gのベンゾイル酪酸および12.5mlのトリエチルアミンを55mlのジクロロメタンに溶解する。室温で5分ののち、6.2mlのピバロイルクロリドを30分間にわたって加え、この混合物を2時間撹拌する。次いで6mlのジメチルホルムアミド中の5.9gの 4−フェニルオキサゾリジン−2−オンおよび0.9gの 4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加える。この混合物を約7時間還流加熱する(TLCによりモニターする)。反応が終了したのち、この混合物を15mlの2N硫酸に加え、簡単に撹拌し、次いで相を分離する。有機相を濃度5%の重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶したのち、分子量337.4(C20H19NO4);MS(DCl+):338(M+H+)の生成物が得られる。同じ経路により、光学活性/エナンチオマーに富む 4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを用いると、光学活性/エナンチオマーに富む2が得られる。
【0038】
b) 3−(5−ヒドロキシ−5−フェニルペンタノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(3)
アルゴン中で0℃〜 −5℃の温度において、20mlのジクロロメタン中の 1−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)−5−フェニルペンタン−1,5−ジオンを、25mlのジクロロメタン中の1.5mlのホウ素−ジメチルスルフィド錯体の溶液に、徐々に約3時間の期間にわたって加える。この混合物を同じ温度でさらに2時間撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターする。反応が終了したのち、2mlのメタノールおよび1.5mlの濃度35%の過酸化水素溶液および1.1mlの3N硫酸を0℃以下で加え、この混合物を室温でさらに15分間撹拌する。相を分離したのち、有機相を順次に2N硫酸、濃度5%の重亜硫酸ナトリウム溶液および濃度10%の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥して濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン=1:1)ののち、分子量339.4(C20H21NO4);MS(DCl+):322(M+H+−H2O):(ESI+):403(M+Na++CH3CN)、362(M+Na+)の生成物が得られる。1−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)−5−フェニルペンタン−1,5−ジオンを加える前に、光学活性 1−メチル−3,3−ジフェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(SまたはR、0.75ml)を、0℃〜 −5℃で反応混合物に加えることにより、同じ経路により3がジアステレオマーに富む形態で得られる。
【0039】
c) 4−[1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−フェニル−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリル(4)
55mlのジクロロメタンに溶解した3.3gの 3−(5−ヒドロキシ−5−フェニルペンタノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンおよび3.93gの 4−[(4−フルオロフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルを −10℃に冷却し、8.5mlのジイソプロピルエチルアミンを徐々に加える。次いで30分の期間にわたって5.3mlのクロロトリメチルシランを、温度が −5℃以下に留まるように加える。1時間ののち、この混合物を −30℃に冷却し、1.1mlの四塩化チタンを −25℃以下で加え、次いでこの混合物をこの温度で一夜撹拌する。反応が終了したのち、4mlの氷酢酸を −25℃以下で滴下し、この混合物をさらに15分間撹拌し、0℃で濃度7%の酒石酸に加え、さらに1時間撹拌し、次いで25mlの濃度20%の重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、撹拌をさらに45分間続ける。相を分離したのち、有機相を約40mlの水で洗浄し、乾燥し、約15mlまで濃縮する。次いで2.7mlのビストリメチルシリルアセトアミドを加え、この混合物を30分間還流加熱する。室温に冷却したのち、この混合物を濃縮すると、残留物を酢酸エチル/n−ヘプタンから結晶化させたのち、分子量635.8(C37H38FN3O4Si);MS(ESI+):636(M+H+)の生成物を得る。
【0040】
d) 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリル(5)
30mlの tert−ブチルメチルエーテル中の2.7gの 4−[1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−フェニル−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリル、1.6mlのビストリメチルシリルアセトアミドおよび0.2gのテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を、3時間還流加熱する。この混合物を一夜放置し、0.2mlの氷酢酸を加え、この混合物を15分間撹拌し、次いで十分に濃縮する。15mlのイソプロパノール/2N硫酸=10:1混合物を加え、この混合物を室温で1時間撹拌する。次いでこの混合物を少量の固体重炭酸ナトリウムで処理し、再び十分に濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、水洗する。乾燥した有機相の残留物をカラム濾過(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン=1:1)により精製する。これにより分子量400.5(C25H21FN2O2);MS(DCI+):401(M+H+)、383(M+H+−H2O)の生成物を得る。
【0041】
e) 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−アゼチジン−2−オン(6)
100mlのエタノールに溶解した930mgの 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリルを、4mlの濃アンモニアと混合し、ラネーニッケル上で室温および20バールの水素圧力で20時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10:1)ののち、分子量404.5(C25H25FN2O2);MS(DCl+):405(M+H+)、387(M+H+−H2O)の生成物を得る。
【0042】
f) 5−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]ペンタン酸(7)
80mlのテトラヒドロフラン中の2gの 5−(3−アミノフェニル)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−4−オール、3.4gのヘキサン二酸、1.04gのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび640mgのベンゾトリアゾール−1−オールを、室温で一夜撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、過剰の尿素を濾過により除去し、この混合物を水洗する。乾燥した有機相の残留物をカラム濾過(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製する。これにより分子量558.7(C30H42N2O6S);MS(ESI+):559(M+H+)の生成物を得る。
【0043】
g) N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(8)
5mlのテトラヒドロフラン中の83mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−アゼチジン−2−オン、115mgの 5−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]ペンタン酸、45mgのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび35mgのベンゾトリアゾール−1−オールを、室温で一夜撹拌する。この混合物を減圧下に濃縮すると、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20:1)ののち、融点150℃および分子量945.2(C55H65FN4O7S);MS(ESI+):945(M+H+)の生成物を得る。
【0044】
実施例 III
【化13】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(12)
【0045】
a) 4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリル(9)
実施例IIと同様に製造、3−[5−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを使用。
分子量653.8(C37H37F2N3O4Si);MS(ESI+):654(M+H+)の生成物。
【0046】
b) 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリル(10)
実施例IIと同様に製造、 4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−トリメチルシラニルオキシペンチル]ベンゾニトリルを使用;分子量418.5(C25H20F2N2O2);MS(ESI+):419(M+H+)の生成物。
【0047】
c) 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−2−オン(11)
実施例IIと同様に製造; 4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンゾニトリルを使用;
分子量422.5(C25H24F2N2O2);MS(ESI+):423(M+H+)の生成物。
【0048】
d) N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(12)
実施例IIと同様に製造;分子量963.2(C55H64F2N4O7S);MS(ESI+):963(M+H+)の生成物。
【0049】
実施例V
【化14】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−4−[3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−アゼチジン−1−イル]ベンジル−ヘキサンジアミド(15)
実施例IIIと同様に製造、1−(4−アミノメチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンから出発;
分子量957.2(C56H68N4O8S);MS(ESI+):957(M+H+)の生成物。
【0050】
実施例 VI
【化15】
[2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]−[N−[4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジル]]アセトアミド(16)
実施例IIと同様に製造、83mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アゼチジン−2−オンおよび130mgの [2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]酢酸から出発;
クロマトグラフィー:SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20:1;
融点120℃および分子量1021.3(C57H67FN4O10S);MS(ESI+):1021(M+H+)の生成物。
【0051】
実施例 VII
【化16】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウム;トリフルオロアセテート(18)
【0052】
a) (2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)酢酸(17)
2時間の期間にわたって、8mlのTHF中の500mgの 5−(3−アミノフェニル)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−4−オールを、10mlのテトラヒドロフラン(THF)中の10gのジオキソオクタン二酸、188mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび287mgのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液965mgに滴下する。この混合物を室温で12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、2N塩酸に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、HPLC(Merck−Hibar−Lichrospher 100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。これにより17を得る。
C30H41N2O8S1(590.74)MS(ESI)592(M+H)
【0053】
【化17】
b) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]−ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウム;トリフルオロアセテート(18)
2mlの塩化メチレン中の100mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オン、209mgの (2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)酢酸、93μlのジイソプロピルカルボジイミドおよび65mgのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、室温で12時間撹拌する。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をHPLC(Knauer Eurospher−100−10−C18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 →10/90)により分離する。これにより18を得る。
C57H63F5N4O11S1(1109.23)MS(ESI)977(M+H−H2O)
【0054】
以下の実施例(VIII〜XXIV)を実施例VIIと同様に製造する:
実施例 VIII
【化18】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウム;トリフルオロアセテート(19)
C57H65F5N4O11S1(1109.23)MS(ESI)977(M+H−H2O)
【0055】
実施例 IX
【化19】
3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(21)
【0056】
【化20】
a) [2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]酢酸(20)
C32H46N2O3S1(634.3)MS(ESI)635(M+H)
【0057】
【化21】
b) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(21)
C59H69F5N4O12S1(1153.28)MS(ESI)1039(M+H)
【0058】
実施例X
【化22】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(22)
C59H69F5N4O12S1(1153.28)MS(ESI)1040(M+H)
【0059】
実施例 XI
【化23】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[11−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(24)
【0060】
【化24】
a) 11−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]ウンデカン酸(23)
C36H54N2O6S1(642.91)MS(ESI)643(M+H)
【0061】
【化25】
b) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−[11−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(24)
C63H77F5N4O9S1(1161.39)MS(ESI)1047(M+H)
【0062】
実施例 XII
【化26】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[11−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデカノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(25)
C63H77F5N4O9S1(1161.39)MS(ESI)1047(M+H)
【0063】
実施例 XXI
【化27】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[2−(2−[2−[(4−[3−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エトキシ)アセチルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(38)
C60H73F3N4O13S1(1147.33)MS(ESI)1033(M+H)
【0064】
実施例 XXII
【化28】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(3−[2−[2−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(42)
【0065】
【化29】
a) 3−[2−(2−[2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオン酸 tert−ブチル(39)
0.4gのナトリウムを、250mlのテトラヒドロフラン中の91gのテトラエチレングリコールの溶液に加え、この混合物を室温で撹拌する。ナトリウムが溶解てすぐに、145mlのアクリル酸 tert−ブチルを加える。この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を塩化アンモニウムで中和し、濃縮し、塩化ナトリウム水溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。残留物は39である。
C22H42O9(450.57)MS(ESI)339(M+3*H−2* tert−Bu)
【0066】
b) 3−[2−(2−[2−[2−(2−カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオン酸(40)
50mlの塩化メチレンおよび50mlのトリフルオロ酢酸中の3−[2−(2−[2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオン酸 tert−ブチル24の溶液を2時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物を1N塩酸に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を濃縮すると、40を含有している。
C14H26O9(338.36)MS(ESI)339(M+H)
【0067】
【化30】
c) 3−(2−[2−[2−(2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)プロピオン酸(41)
合成は17と同様に行う。
C39H60N2O11S1(750.97)MS(ESI)751(M+H)
【0068】
【化31】
d) [3−ブチル−3−エチル−5−[3−(3−[2−[2−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(42)
C65H81F5N4O14S1(1269.44)MS(ESI)1155(M+H)
【0069】
実施例 XXIII
【化32】
[3−ブチル−3−エチル−5−(3−[3−[2−(2−[2−[2−(2−[2−[2−[3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル−4−オキソ−アゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル]エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ]フェニル)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(46)
【0070】
a) 3−(2−[2−[2−(2−[2−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)プロピオン酸 tert−ブチル(43)
【化33】
合成は39と同様に行う。
C26H50O11(538.68)MS(ESI)427(M+3*H−2* tert−Bu)
【0071】
b) 3−(2−[2−[2−(2−[2−[2−(2−カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)プロピオン酸(44)
合成は40と同様に行う。
C18H34O11(426.47)MS(ESI)427(M+H)
【0072】
【化34】
c) 3−[2−[2−(2−[2−[2−(2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]プロピオン酸(45)
合成は17と同様に行う。
C43H66N2O3S1(839.09)MS(ESI)840(M+H)
【0073】
【化35】
d) [3−ブチル−3−エチル−5−(3−[3−[2−(2−[2−[2−(2−[2−[2−[3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル]エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ]フェニル)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(46)
C69H89F5N4O16S1(1357.55)MS(ESI)1243(M+H)
【0074】
実施例 XXIV
【化36】
[3−ブチル−3−エチル−5−(3−[3−[2−(2−[2−[2−([2−[2−[2−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ]フェニル)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(47)
C65H81F5N4O14S1(1269.44)MS(ESI)1243(M+H)
【0075】
実施例 XXV
【化37】
(3−ブチル−3−エチル−5−[3−[8−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)オクタノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(50)
【0076】
a) 7−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]ペンタン酸(48)
合成は17と同様に行う。
C33H48N2O6S1(600.82)MS(ESI)601(M+H)
【0077】
【化38】
b) N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N’−メトキシメチル−オクタンジアミド(49)
室温で、5mlのアセトニトリル中の223mgの O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩および391μlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、10mlの塩化メチレン中の550mgの 7−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]ヘプタン酸、311μlのジイソプロピルカルボジイミドおよび272mgのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加え、この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、HPLC(Merck−Hibar−Lichrospher 100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。
C35H53N3O6S1(643.89)MS(ESI)644(M+H)
【0078】
【化39】
c) (3−ブチル−3−エチル−5−[3−[8−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)オクタノイルアミノ]フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(50)
−78℃で、0.22mlの1M水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液を、1mlのテトラヒドロフラン中の160mgの N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−N′−メトキシメチル−オクタンジアミド34の溶液に加え、この混合物を30分間撹拌する。反応溶液に水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出液を濃縮し、残留物を3mlのテトラヒドロフランとメタノールとの混合物(1/1、1%酢酸)に吸収させる。131mgの 4−(3−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オンおよび58mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。12時間ののち、この混合物に水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を濃縮する。残留物をHPLC(Knauer Eurospher−100−10−C18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。
C58H72F2N4O6S1(991.30)MS(ESI)991(M+H)
【0079】
実施例 XXVI
【化40】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(52)
【0080】
a) 2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(51)
合成は17から出発して49と同様に行う。
C32H47N3O8S1(633.81)MS(ESI)634(M+H)
【0081】
【化41】
b) [3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[2−(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(52)
合成は50と同様に行う。
C57H67F5N4O10S1(1095.25)MS(ESI)982(M+H)
【0082】
実施例 XXVII
【化42】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[2−(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(53)
合成は50と同様に行う。
C57H67F5N4O10S1(1095.25)MS(ESI)982(M+H)
【0083】
実施例 XXVIII
【化43】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(58)
【0084】
a) [2−[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]酢酸(54)
50mlのアセトニトリルおよび40mlのDMF中の5.5gの O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および9.6mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、70mlの塩化メチレン中の10gのジオキサオクタン二酸、13mlのジイソプロピルカルボジイミドおよび11.4gのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加え、この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン/メタノール/酢酸=8/10/1/1 → 0/0/10/1)により精製する。
C8H19N1O4(221.21)MS(ESI)222(M+H)
【0085】
b) [2−[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]酢酸 tert−ブチル(55)
1.3mlの塩化チオニルを、20mlの塩化メチレン中の2gの [2−[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]酢酸39の溶液に加え、この混合物を60℃で1時間撹拌する。1.3mlの tert−ブタノールを加え、次いでこの混合物を室温でさらに2時間撹拌する。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を濃縮すると、55を得る。
C12H23N1O6(277.32)MS(ESI)222(M+2*H−tert−ブチル)
【0086】
【化44】
c) (2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルアミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸 tert−ブチル(56)
合成は55および 5−(3−アミノフェニル)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−4−オールから出発して50と同様に行う。
C34H52N2O7S1(632.87)MS(ESI)577(M+2*H−tert−Bu)
【0087】
【化45】
d) (3−ブチル−5−[3−[2−(2−カルボキシメトキシエトキシ)エチルアミノ]フェニル]−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル)ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(57)
1mlの塩化メチレンおよび1mlのトリフルオロ酢酸中の90mgの (2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルアミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸 tert−ブチルの溶液を2時間撹拌し、次いで濃縮する。生成物をHPLC(Knauer Eurospher−100−10−C18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により精製する。
C30H44N4O7S1(576.76)MS(ESI)577(M+H)
【0088】
【化46】
e) [3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(58)
55mgの 4−(4−アミノメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−2−オンを、2mlのジメチルホルムアミド中の40mgの (2−[2−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルアミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸とトリフルオロ酢酸との化合物、37μlのジイソプロピルカルボジイミド、26mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび40μlのトリエチルアミンの溶液に加え、この混合物を12時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、HPLC(Merck−Hibar−Lichrospher 100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20 → 10/90)により分離する。
C57H67F5N4O10S1(1095.22)MS(ESI)981(M+H)
【0089】
実施例 XXIX
【化47】
[3−ブチル−3−エチル−5−[3−(2−[2−[(3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−2−イル]ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ]エチルアミノ)フェニル]−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−7−イル]ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(59)
合成は58と同様に行う。
C57H67F5N4O10S1(1095.22)MS(ESI)981(M+H)
【0090】
実施例 XXX
【化48】
2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)−N−[4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジル]アセトアミド(65)
【0091】
a) 3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(60)
27gの 3−[5−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン、13.6gの tert−ブチルジメチルシリルクロリドおよび10.2gのイミダゾールを、36mlのジメチルホルムアミドに溶解し、60℃で90分間撹拌する。反応が終了したのち、この混合物を酢酸エチルに溶解し、水で2回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。これにより分子量471.65(C26H34FNO4Si);MS(ESI):340.28(MH+−HOSi(CH3)2C(CH3)3)の 3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを得る。
【0092】
b) 4−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル(61)
16.2gの 3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを350mlのジクロロメタンに溶解する。この溶液に19.8mlのヒューニッヒ(Huenig)塩基および10.14gの 4−[(4−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルを加え、この溶液を −10℃に冷却する。この冷却溶液に8.52mlのトリメチルシリルトリフレートを加え、この溶液を −10℃で30分間撹拌する。次いでこの溶液を −30℃に冷却し、44mlの四塩化チタン溶液を加える。反応混合物を −30〜−40℃の温度で2時間撹拌する。次いでこの溶液を室温になるまで放置し、順次に200mlの2N硫酸、300mlの濃度20%の重亜硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上で n−ヘプタン/酢酸エチル3/1を用いて精製する。これにより分子量707.93(C41H46FN3O5Si);MS(ESI):590.51(MH+−C7H5N2)の 4−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリルを得る。
【0093】
c) 4−[3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリル(62)
13.2gの 4−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリルを、380mlのメチル tert−ブチルエーテルに溶解し、18.6mlの N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドおよび1.86mlの1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。反応が終了してすぐに、10mlの酢酸を加え、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でトルエン/酢酸エチル50/1を用いて精製する。これにより分子量544.75(C32H37FN2O3Si);MS(ESI):545.56(M+H+)の 4−[3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを得る。
【0094】
d) 4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリル(63)
3.5gの 4−[3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを、65mlのテトラヒドロフランに溶解し、0.74mlの酢酸および8.03mlの1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。次いでさらに4.82mlのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を加え、撹拌を還流温度でさらに3時間続ける。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより n−ヘプタン/酢酸エチル2/1を用いて精製する。これにより分子量430.48(C26H23FN2O3);MS(ESI):431.24(M+H+)の 4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを得る。
【0095】
e) 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン(64)
1.22gの 4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンゾニトリルを90mlのエタノールに溶解し、10mlの濃アンモニア溶液および過剰のラネーニッケルを加え、この混合物を60℃および10バールの水素圧力で8時間撹拌する。反応混合物を室温に一夜冷却し;翌日に触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア溶液10/1/0.1を用いて精製する。これにより分子量434.51(C26H27FN2O3);MS(ESI):418.2(MH+−NH3)の 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンを得る。
【0096】
f) 2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)−N−[4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジル]アセトアミド(65)
室温で、140mgの (2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)酢酸(17)および100mgの 1−(4−アミノメチルフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンを、5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、35mgの 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび45mgの 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加え、この混合物を室温で6時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮する。ジクロロメタンを残留物に加え、この混合物を水で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(RP18;ジクロロメタン/メタノール92/8、25分間にわたってジクロロメタン/メタノール96/4に移行)により精製する。これにより融点116〜125℃の生成物を得る。分子量1007.24(C56H67FN4O10S);MS(ESI):1008.53(M+H+)。
【0097】
実施例 XXXI
【化49】
N−[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニル]−2−[2−[2−([4−[3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソアゼチジン−1−イル]ベンジルカルバモイル]メトキシ)エトキシ]エトキシ]アセトアミド(66)
実施例3の化合物は実施例2の化合物と同様に製造し、ただし(17)の代わりに [2−(2−[[3−(3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)フェニルカルバモイル]メトキシ]エトキシ)エトキシ]酢酸(20)を用いる。
分子量1051.29(C58H71FN4O11S);MS(ESI):1052.51(M+H+)。
【0098】
以下に記載の方法を用いて、本発明に係る式Iの化合物の活性を試験した:
マウス、ラットまたはハムスターの糞便排泄物を用いたコレステロール吸収+ 3 H−タウロコール酸分泌に対する効果
NMRI マウス、Wistar ラットまたは Golden Syrian ハムスター(nは4〜6のグループ)を代謝ケージに入れ、そこで標準食(Altromin, Lage (Lippe))で飼育する。放射性トレーサー(14C−コレステロール)を投与する前の午後に飼料を除去し、動物を檻に順応させる。
さらに、動物を試験食(Intralipid(R)20, Pharmacia−Upjohn 中の14C−コレステロール)の経口投与24時間前に、3H−TCA(タウロコール酸)(例えば1μCi/マウスから5μCi/ラットまで)の皮下投与で標識する。
コレステロール吸収試験:0.25ml/マウスの Intralipid(R)20(Pharmacia−Upjohn)(0.25μCiの14C−コレステロールを0.1mgのコレステロールに添加)をガバージュで経口投与する。
試験物質を別個に0.5%メチルセルロース(Sigma)/5% Solutol(BASF, Ludwigshafen)または適切なビヒクル中で調製する。試験物質の投与体積は0.5ml/マウスである。試験食(14C−コレステロールで標識した Intralipid)の直前に試験物質を投与する(コレステロール吸収試験)。
糞便を24時間の期間にわたって集める:14C−コレステロールおよび3H−タウロコール酸(TCA)の糞便排出を24時間後に決定する。
肝臓を取り出し、ホモジナイズし、アリコートをオキシメート(Model 307, Packard)中で灰化し、摂取/吸収された14C−コレステロールの量を決定する。
【0099】
評価:
糞便サンプル:
全重量を決定し、サンプルを水で特定の体積にし、次いでホモジナイズし、アリコートを蒸発乾固し、オキシメート(放射性標識されたサンプルを灰化するための Packard 社製 Model 307)中で灰化する:放射性3H−H2Oおよび14C−CO2の量を、排出された3H−タウロコール酸および14C−コレステロールの量にそれぞれ外挿する(二重アイソトープ技術)。用量−効果曲線からの用量としてのED200値を、TCAまたはコレステロールの排出が同時に処置したコントロールグループに基づいて2倍になるそれらの用量として内挿する。
【0100】
肝臓サンプル:
肝臓により吸収される14C−コレステロールの量は投与量に基づく。ED50値を、用量−効果曲線から肝臓による14C−コレステロールの取り込みがコントロールグループに基づいて半分(50%)になる用量として内挿する。
下記のED50値は本発明に係る式Iの化合物の活性を実証している。
【0101】
【表1】
【0102】
この表から分かるように、式Iの化合物は極めて良好なコレステロール低下作用を有する。
【0103】
生体吸収:
式Iの化合物の生体吸収を、Caco 細胞モデル(A.R. Hilgers ら, Caco−2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)を用いて試験した。
【0104】
測定したデータから、本発明に係る式Iの化合物の生体吸収が先行技術に記載の化合物(基準構造)よりも著しく低いことが分かる:
【表2】
Claims (14)
- 式I
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、
(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい);
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキル基の1個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい);
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてもよい);
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されていてもよい)であり;
Lは、
R7は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R8は、H、OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキルであり;
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R10は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
それぞれの場合に、基R1〜R6の少なくとも一つは(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−N((C1−C6)−アルキル)−または−NH−で置き換えられていてもよい)の意味を有する]
で表される化合物、およびその製薬上許容される塩。 - 式I中、R1、R2、R3、R4、R5、R6が、互いに独立して、
(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい);
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキル基の1個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい);
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてもよい);
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されていてもよい)であり;
Lが、
R7が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R8が、H、OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキルであり;
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R10が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
それぞれの場合に、基R1〜R6の少なくとも一つは(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい)の意味を有する、請求項1に記載の式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩。 - 式I中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、互いに独立して、
(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい);
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキル基の1個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい);
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてもよい);
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されていてもよい)であり;
Lが、
R7が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R8が、H、OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキルであり;
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R10が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
基R1またはR3の一つは(C0−C30)−アルキレン−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は−O−、−(C=O)−または−NH−で置き換えられていてもよい)の意味を有する、請求項1または2に記載の式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩。 - 式I中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、互いに独立して、
−(CH2)0−1−NH−(C=O)0−1−(C3−C25)−アルキレン−(C=O)0−1−NH−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい);
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキル基の1個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい);
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてもよい);
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル(ここで、nは0〜6であり、フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で一〜三置換されていてもよい)であり;
Lが、
R7が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R8が、H、OH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキルであり;
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
R10が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり;
ここで基R1〜R3の一つが−(CH2)0−1−NH−(C=O)0−1−(C3−C25)−アルキレン−(C=O)0−1−NH−L(ここで、アルキレン基の1個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい)の意味を有する、請求項1〜3のいずれか一つに記載の式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜4のいずれか一つに記載の1種またはそれ以上の化合物を含む医薬。
- 請求項1〜4のいずれか一つに記載の1種またはそれ以上の化合物および少なくとも1種の他の活性化合物を含む医薬。
- 他の活性化合物として、脂質代謝を正常化する1種またはそれ以上の化合物を含む、請求項6に記載の医薬。
- 他の活性化合物として、1種またはそれ以上の抗糖尿病剤、血糖低下活性化合物、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARガンマアゴニスト、PPAR−αアゴニスト、PPAR−α/βアゴニスト、フィブレート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP阻害剤、重合性胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導剤、ACAT阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BPアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、デカップリングタンパク質2−または3−モデュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモデュレーター、RXRモデュレーターもしくはTR−β−アゴニストまたはアンフェタミンを含む、請求項6または7に記載の医薬。
- 脂質代謝障害の治療用医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
- 活性化合物を製薬上許容される担体と混合し、この混合物を投与に適する形態にすることを含む、請求項1〜4のいずれか一つに記載の1種またはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
- 高脂質血症の治療用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 血清コレステロール濃度を低下させるための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 動脈硬化症状の治療用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- インスリン抵抗性の治療用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物の使用。
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