HRP20030499A2 - Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use - Google Patents

Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use Download PDF

Info

Publication number
HRP20030499A2
HRP20030499A2 HR20030499A HRP20030499A HRP20030499A2 HR P20030499 A2 HRP20030499 A2 HR P20030499A2 HR 20030499 A HR20030499 A HR 20030499A HR P20030499 A HRP20030499 A HR P20030499A HR P20030499 A2 HRP20030499 A2 HR P20030499A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compounds
agonists
butyl
Prior art date
Application number
HR20030499A
Other languages
English (en)
Inventor
Glombik Heiner
Kramer Werner
Flohr Stefanie
Frick Wendelin
Heuer Hubert
Jaehne Gerhard
Lindenschmidt Andreas
Schaefer Hans-Ludwig
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10064402A external-priority patent/DE10064402A1/de
Priority claimed from DE2001154520 external-priority patent/DE10154520A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HRP20030499A2 publication Critical patent/HRP20030499A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Izum se odnosi na supstituirane difenilazetidinone, na njihove fiziološki prihvatljive soli i na njihove derivate koji imaju fiziološku funkciju.
Difenilazetidinoni (kao što je, na primjer, ezetimib) i njihova upotreba za liječenje hiperlipidemije i arterio-skleroze i hiperholesterolemije su već bili opisani [vidi Drugs of the Future 2000, 25 (7) :679-685.
Izum se temelji na zadatku da se osiguraju daljnji spojevi koji imaju terapeutski korisno hipolipidemijsko djelovanje. Posebno, predmet izuma su novi spojevi koji se, u usporedbi sa spojevima koji su opisani u stanju tehnike, apsorbiraju u vrlo niskoj mjeri. Kao vrlo niska apsorpcija podrazumijeva se intestinalna apsorpcija manja od 10%, ponajprije manja ili jednaka 5%.
Posebno, apsorpcija novih spojeva mora biti manja nego u slučaju ezetimiba.
Farmaceutski aktivni spojevi koji se apsorbiraju u vrlo niskoj mjeri imaju općenito ,značajno manje sporedne efekte.
S tim u skladu izum se odnosi na spojeve formule I,
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen-L, u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -NUC1-Cβ)-alkilom)- ili -NH-; ili
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil] 2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili o-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjenu s fluorom; ili
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6) alkilom, (C1-C6)-alkil ili NH2; ili
NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6, i pri čemu fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkiloin, NH2, NH (C1-C6)-alkilom, N ((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2;
L je
[image]
gdje
R7 je metil, etil, propil ili butil;
R8 je H, OH, NH2 ili NH-(C1-C6)-alkil;
R9 je metil, etil, propil ili butil;
R10 je metil, etil, propil ili butil;
pri čemu uvijek najmanje jedan od radikala R1 do R6 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen-L, i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)- ili -NH-, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednost se daje onim spojevima formule I, u kojoj najmanje jedan od radikala R1 do R6 predstavlja skupinu (C0-C30)-alkilen-L, u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)- ili -NH-.
Posebnu prednost se daje onim spojevima formule I, u kojoj jedan od radikala R1 ili R3 predstavlja skupinu (C0-C30)-alkilen-L, u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-ili -NH-.
Posve posebnu prednost daje se onim spojevima formule I, u kojoj jedan radikala R1 ili R3 predstavlja skupinu -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C0-C25)-alkilen-(C=O)0-1-NH-L, u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s kisikovim atomima.
Jedan od radikala R1 do R6 može biti povezan, na primjer, na skupinu L u meta položaju prstena C skupine L.
Zbog njihove povećanosti topivosti u vodi, u usporedbi s polaznim, odnosno bazičnim spojevima, farmaceutski prihvatljive soli su posebno prikladne za medicinske primjene. Te soli moraju imati farmaceutski prihvatljiv anion ili kation. Prikladne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli spojeva prema izumu su soli anorganskih kiselina, kao što je solna kiselina, bromo-vodična kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, dušična kiselina, sulfonska kiselina i sumporna kiselina, i organske kiseline, kao na primjer, octena kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glikolna kiselina, izotionska kiselina, mliječna kiselina, laktobionska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, sukcinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, vinska kiselina i trifluoroctena kiselina. Za medicinske svrhe, vrlo posebnu prednost daje se upotrebi kloridne soli. Prikladne farmaceutski prihvatljive bazične soli su amonijeve soli, soli alkalijskih metala (kao natrijeve i kalijeve soli) i soli zemno alkalijskih metala (kao magnezijeve i kalcijeve soli).
Izum također obuhvaća soli koje imaju farmaceutski neprihvatljiv anion, koje soli se mogu biti korisne kao intermedijati za pripravu ili čišćenje farmaceutski prihvatljive soli i/ili za upotrebu u neterapeutskim, na primjer u vitro, aplikacijama.
Ovdje pojam "derivat koji ima fiziološku funkciju" znači bilo koji fiziološki prihvatljiv derivat spoja prema izumu, na primjer ester, koji nakon davanja sisavcu, na primjer čovjeku, može dati takav spoj ili njegov aktivan metabolit (izravno ili posredno).
Daljnji predmet ovog izuma su predlijekovi spojeva prema izumu. Takovi predlijekovi se mogu metabolizirati in vivo, čime nastaje spoj prema izumu. Ti predlijekovi kao takovi mogu ili ne moraju biti aktivni.
Spojevi prema izum mogu također postojati u raznim polimorfnim oblicima, na primjer kao amorfni i kristalinični polimorfni oblici:. Izum obuhvaća sve polimorfne oblike spojeva prema izum, koji također predstavljaju daljnji oblik izuma.
Svi navodi "spoja (spojeva) formule I" u nastavku odnose se na spoj (spojeve) formule I, kako su prethodno opisani, na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate kako su ovdje opisani.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealan lijek za liječenje pogoršanog metabolizma lipida, posebno hiperlipidemije. Spojevi formule I su također prikladni za moduliranje koncentracije holesterola u serumu kao i za prevenciju i liječenje arteriosklerotičnih pojava.
Spoj (spojevi) formule (I) mogu se također dati u kombinaciji s drugim aktivnim spojevima.
Količina spoja formule (I) potrebna za postizanje željenog biološkog učinka ovisi o brojnim faktorima, na primjer o specifičnom odabranom spoju, o predviđenoj upotrebi, o načinu aplikacije i o kliničkom stanju pacijenta. Općenito, dnevna doze je u rasponu od 0,1 mg do 100 mg (tipično od 0,1 mg do 50 mg) dnevno po kilogramu tjelesne težine, na primjer 0,1-10 mg/kg/dnevno. Tablete ili kapsule mogu sadržavati, na primjer, od 0,01 do 100 mg, tipično od 0,02 do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli, gore navedeni težinski podaci se odnose na masu iona difenil-azetidinona deriviranog od soli. Za profilaksu ili terapiju gore navedenih stanja, spojevi formule (I) mogu se upotrijebiti samo kao takovi, ali se oni upotrebljavaju ponajprije u obliku farmaceutskih pripravaka zajedno s prihvatljivim nosačem. Naravno, nosač mora biti prihvatljiv u smislu da je on kompatibilan s drugim sastojcima pripravka i da ne šteti zdravlju pacijenta. Nosač može biti krut ili tekuć ili oboje i on se ponajprije formulira sa spojem kao pojedinačna doza, na primjer kao tableta, koja može sadržavati od 0,05 do 95 mas. % aktivnog spoja. Nadalje, farmaceutski aktivne tvari mogu također biti prisutne zajedno s drugim spojevima formule (I) . Farmaceutski pripravci prema izumu mogu se proizvesti nekim poznatim farmaceutskim postupkom, koji se uglavnom sastoji u miješanju sastojaka s farmakološki prihvatljivim nosačima i/ili pomoćnim tvarima.
Farmaceutski pripravci prema izumu su oni koji su prikladni za oralnu ili peroralnu (npr. suplingvalnu) aplikaciju, iako najprikladniji način aplikacije ovisi u svakom pojedinačnom slučaju, o naravi i ozbiljnosti stanja koje će se liječiti i o tipu spoja formule (I) upotrijebljenog u svakom slučaju. Prevučene formulacije i prevučene formulacije za usporeno oslobađanje su također obuhvaćene opsegom izuma. Prednost se daje formulacijama koje su otporne prema kiselini i želučanim sokovima. Prikladne enteričke prevkale uključuju celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetil-celulozni ftalat i anionske polimere metakrilne kiseline i metilmetakrilat.
Prikladni farmaceutski spojevi za oralno davanje mogu biti u odvojenim jedinicama kao što su na primjer, kapsule, kasete, pastile ili tablete, koje u svakom slučaju sadrže specifičnu količinu spoja formule (I); kao prah ili granulat; kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini; ili kao emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Kao što je već spomenuto, ovi pripravci se mogu proizvesti u skladu s prikladnim farmaceutskim postupcima koji uključuju stupanj u kojem se aktivan spoj i nosač (koji se može sastojati od jednog ili više dodatnih sastojaka) se dovedu u dodir. Općenito, pripravci se proizvode ujednačenim i homogenim miješanjem aktivnog spoja s tekućim i/ili fino usitnjenim krutim nosačem, nakon čega se prema potrebi oblikuje proizvod. Na primjer, tablete se mogu proizvesti prešanjem ili oblikovanjem praškastog ili granuliranog spoja, prema potrebi zajedno s jednim ili više dodatnih sastojaka. Prešane tablete se mogu proizvesti na prikladnom stroju za tabletiranje spoja u sipkom obliku kao što je na primjer, prah ili granulat, prema potrebi pomiješanog s vezivom, lubrikantom, inertnim sredstvom za razrjeđivanje i/ili s jednim ili više površinski aktivnih sredstava ili disperzanata. Oblikovane tablete mogu se proizvesti s prikladnim strojem oblikovanjem praškastog spoja navlaženog s inertnim tekućim sredstvom za razrjeđivanje.
Farmaceutski pripravci koji su prikladni za peroralnu (suplingvalnu) aplikaciju uključuju pastile koje sadrže spoj formule (I) zajedno sa začinom, obično saharozom i gumom arabikom ili tragakantom, i pastile koje sadrže spoj u inertnoj osnovi kao što je želatina i glicerol ili saharoza i guma arabika.
Prikladni drugi aktivni spojevi za kombinirane pripravke uključuju sve antidijabetike koji su navedeni u Rote Liste 2001, poglavlje 12. Oni se mogu kombinirati sa spojevima formule I prema izumu posebno za postizanje sinergistički pojačanog djelovanja. Kombinacija aktivnih spojeva može se dati odvojenim davanjem aktivnih spojeva pacijentu ili u obliku kombiniranog pripravka koji sadrži više aktivnih spojeva u farmaceutskom pripravku.
Antidijabetici uključuju inzulin i derivate inzulina, kao što su na primjer, Lantus® ili HMR 1964, GLP-1 derivati, kao, na primjer, oni koji su opisali Novo Nordisk A/S u WO 98/08871, i oralni hipoglikemijski aktivni spojevi.
Oralni hipoglikemijski aktivni spojevi ponajprije uključuju sulfonil uree, bigvadine, meglitinide, oksadia-zolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon antagoniste, GLP-1 agoniste, sredstva za otvaranje kalijevih kanala, kao na primjer, ona koja su opisali Novo Nordisk A/S u WO 97/26265 i W0 99/03861, sredstva za pojačavanje osjetljivosti prema inzulinu, inhibitore jetrenih enzima uključenih u stimulaciju glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore vezanja glukoze, spojeve koji moduliraju metabolizam lipida, kao što su antihiper-lipidemijski aktivni spojevi i antilipidemijski aktivni spojevi, spojevi koji reduciraju uzimanje hrane, PPAR i PKSR agonisti i aktivni spojevi djeluju u beta stanicama na kalijeve kanale ovisne o ATP-u.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom HMGCoA reduktaze kao što je simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom apsorpcije holesterola, kao što su na primjer, ezetimib, tikvezid, pamakvezid.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s PPAR gama agonistom, kao što su na primjer, rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s PPAR alfa agonistom, kao što je na primjer, GW 9578, GW 7647.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s miješanim PPAR alfa/gama agonistom, kao što je, na primjer, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s fibratom, kao što je, na primjer, fenofibrat, klofibrat, bezafibrat.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s MTP inhibitorom, kao što je, na primjer, Bai 13-9952, BMS-201038, R-103757.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom apsorpcije žučne kiseline, kao što je, na primjer, HMR 1453.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s CETP inhibitorom, kao što je, na primjer, Bay 194789.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s polimernim apsorberom žučne kiseline, kao što je, na primjer, holestiramin, kolesolvam.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inducerom LDL receptora, kao što je, na primjer, HMR1171, HMR1586.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s ACAT inhibitorom, kao što je, na primjer, avasimib.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s antioksidantom, kao što je, na primjer, OPC-14117.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom lipoprotein lipaze, kao što je, na primjer, NO-1886.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom ATP citrat liaze, kao što je, na primjer, SB-204990.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom skvalen sintetaze, kao što je, na primjer, BMS-188494.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s lipoprotein(a) antagonistom, kao što je, na primjer, CI-1027 ili nikotinska kiselina.
U jednom obliku izvedbe izuma,daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom lipaze, kao što je, na primjer, Orlistat.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inzulinom.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji sa sulfonil ureom, kao što je, na primjer, tolbutamid, glibenclamid, glipizid ili gliklazid.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s bigvanidom, kao što je, na primjer, metformin.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s meglitinidom, kao što je, na primjer, repaglinid.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s tiazolidinedionom, kao što je, na primjer, troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, ili spojevi koje su opisali Dr. Reddi's Research Foundation u WO 97/41097, posebno 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-kvinazolinilmetoksi]fenil]metil]-2, 4-tiazolidinedion.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s inhibitorom α-glukosidaze, kao što je, na primjer, miglitol ili akarboza.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s aktivnim spojem koji djeluje u beta stanicama na kalijeve kanale ovisne o ATP-u, kao što je, na primjer, tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s više no jednim od gore spomenutih spojeva, na primjer u kombinaciji sa sulfonil ureom i metforminom, sulfonil ureom i akarbozom, repaglinidom i metforminom, inzulinom i sulfonil ureom, inzulinom i metforminom, inzulinom i troglitazonom, inzulinom i lovastatinom, itd.
U daljnjoj izvedbi, spojevi formule I se daju u kombinaciji sredstvima kao što su CART agonisti, NPY agonisti, MC4 agonisti, oreksin agonisti, H3 agonisti, TNF agonisti, CRF agonisti, CRF BP antagonisti, urokortin agonisti, β3-agonisti, MSH (hormon koji stimulira melanocite) agonisti, CCK agonisti, inhibitori ponovnog vezanja serotonina, miješani serotoninski i noradrenergni spojevi, 5HT agonisti, bombesin agonisti, galanin antagonisti, hormon rasta, spojevi koji oslobađaju hormon rasta, TRH agonisti, modulatori oslobađanja protein 2- ili 3 modulatora, leptin agonisti, DA agonisti (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaze/amilaze, PPAR modulatori, RXR modulatori ili TR-β agonisti.
U jednoj izvedbi izuma, daljnji aktivan spoj je leptin.
U jednoj izvedbi izuma, daljnji aktivan spoj je deksamfetamin ili amfetamin.
U jednoj izvedbi izuma, daljnji aktivan spoj je fenfluramin ili deksfenfluramin.
U drugoj izvedbi, daljnji aktivan spoj je sibutramin.
U jednoj izvedbi, daljnji aktivan spoj je Orlistat.
U jednoj izvedbi, daljnji aktivan spoj je mazindol ili fentermin.
U jednom obliku izvedbe izuma daju se spojevi formule I u kombinaciji s balastnim tvarima, ponajprije netopivim balastnim tvarima, kao što je, na primjer, Caromax®. Kombinacija sa Caromaxom® može se dati u jednom pripravku ili odvojenim davanjem spojeva formule I i Caromaxa®. Pri tome, Caromax® se također može dati u obliku hrane, kao što su, na primjer, pekarski proizvodi ili musli štapići. U usporedbi s pojedinačnim aktivnim spojevima, kombinacija spojeva formule I sa Caromaxom® je, osim pojačanog djelovanja, posebno što se tiče sniženja LDL holesterola, također karakterizirana s njezinom poboljšanom podnošljivošću.
Podrazumijeva se da je u opseg predloženog izuma uključena svaka prikladna kombinacija spojeva prema izumu s jednim ili više gore spomenutih spojeva i prema potrebi s jednom ili više daljnjih farmakološki aktivnih tvari.
Predmet izuma su nadalje stereoizomerne smjese formule I i čisti stereoizomeri formule I, i diastereomerne smjese formule I i čisti diastereomeri. Smjese se rastavljaju s kromatografskim postupcima.
Prednost se daje racemičnim i enantiomerno čistim spojevima formule I slijedeće strukture:
[image]
Prednost se nadalje daje spojevima formule I u kojoj radikal L ima slijedeće značenje:
[image]
Predmet izuma je nadalje postupak za proizvodnju spojeva opće formule I koji je naznačen time da se spojevi formule I dobiju analogno slijedećoj shemi reakcija.
[image]
R4'' je (C0-C030)-alkilen, gdje jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala mogu biti zamijenjeni s -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)- ili -NH-.
Alternativno, povezivanje skupine L može se izvršiti preko prstena S ili prstena C.
Donji primjeri služe za prikaz izuma u više pojedinosti, bez namjere ograničenja izuma na proizvode i izvedbe opisane u primjerima.
PRIMJER I
N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil]-5-{4-[3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]benzilamino}pentanamid (1)
[image]
100 mg N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil]-5-brompentanamid i 70 mg 1-(4-aminometilfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-4-(4-metoksifenil)azetidin-2-ona se otopi u 5 ml dimetilformamida i uz miješanje se grije otprilike 2 do 3 sata pri 80°C. Po završetku reakcije (praćenje tankoslojnom kromatogram ili HPLC-MS) otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom. Time se dobije proizvod l molekulske mase 929,24 (C55H68N4O7S) ; MS (FAB) : 929 (M+H).
PRIMJER II
N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-N"-4-[1-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-4-oksoazetidin-2-il]benzil-heksandiamid (8)
[image]
a) 1-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-il)-5-fenilpentan-1,5-dion (2)
10 g benzoilmaslačne kiseline i 12,5 ml trietilamina se otopi u 55 ml diklorometana. Nakon 5 min pri sobnoj temperaturi tijekom perioda od 30 minuta doda se 6,2 ml pivaloil klorida i smjesu se miješa 2 sata. Zatim se doda 5,9 g 4-feniloksazolidin-2-ona u 6 ml dimetilformamida i 0,9 g 4-(dimetilamino)piridina. Smjesu se grije otprilike 7 sati pod refluksom (praćenje pomoću TLC). Po završetku reakcije, smjesu se stavi u 15 ml 2N sumporne kiseline, kratko se promiješa i faze se zatim rastave. Org. fazu se ispere s 5 %-tnom otopinom bikarbonata i, nakon sušenja, koncentriranja i prekristalizacije iz etil acetat/n-heptana, dobije se proizvod molekulske mase 337,4 (C20H19NO4); MS (DCI+):338 (M+H). Na isti način se dobije optički aktivan/enantiomerno obogaćen spoj 2 ako se upotrijebiti optički aktivan/enantiomerno obogaćen 4-fenil-oksazolidin-2-on.
b) 3-(5-hidroksi-5-fenilpentanoil)-4-feniloksazolidin-2-on (3)
Pod argonom i pri temperaturi između 0° i -5°C se 5 g 1-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il)-5-fenil-pentan-1,5-di-ona u 20 ml diklorometana polako, tijekom perioda od približno 3 sata, doda u otopinu od 1,5 ml kompleksa bor-dimetilsulfida u 25 ml diklorometana. Smjesu se miješa 2 sata pri temperaturi istoj temperaturi, pri čemu se reakciju prati tankoslojnom kromatografijom. Po završetku reakcije, pri temperaturi ispod 0°C doda se 2 ml metanola i 1,5 ml 35%-tne otopine vodikovog peroksida i 1,1 ml 3N sumporne kiseline i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi još 15 minuta. Nakon rastavljanja faza, organsku fazu se ispere uzastopno s 2N sumpornom kiselinom, 5%-tnom otopinom natrijevog bisulfita i s 10 %-tnom otopinom natrijevog klorida i zatim se osuši i koncentrira. Nakon kromatografije (SiO2, etil acetat/n-heptan =1:1, dobije se proizvod molekulske mase 339,4 (C20H21NO4) ; MS (DCI+) : 322 (M+H-H2O) ; (ESI+) : 403 (M+Na+CH3CN), 362 (M+Na). Dodatkom optički aktivnog 1-metil-3,3-difeniltetrahidropirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborola (S ili R, 0,75 ml ) pri temperaturi od 0° do -5°C u reakcijsku smjesu prije dodatka 1-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-il)-5-fenilpentan-1,5-diona, na isti način se dobije spoj 3 u diastereomerno obogaćenom obliku,
c) 4-[1-(4-fluorfenilamino)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)-5-fenil-5-trimetilsilaniloksipentil]benzo-nitril (4)
3,3 g 3-(5-hidroksi-5-fenilpentanoil)-4-feniloksazo-lidin-2-ona i 3,93 g 4-[(4-fluorfenilimino)metil]-benzo-nitrila se otopi u 55 ml diklormetana, ohladi se na -10°C i polako se doda 8,5 ml diizopropiletilamina. Zatim se tijekom perioda od 30 minuta doda 5,3 ml klortrimetilsilana tako da temperatura ostane ispod -5°C. Nakon jednog sata, smjesu se ohladi na -30°C i doda se 1,1 ml titanovog tetraklorida pri temperaturi ispod -25°C i smjesu se zatim miješa pri toj temperaturi preko noći. Po završetku reakcije, kap po kap doda se 4 ml ledene octene kiselina pri -25°C, smjesu se miješa još 15 minuta, pri 0°C doda se do 50 ml 7%-tne vinske kiseline i miješa još jedan sat, i zatim se doda 25 ml 20%-tne otopine natrijevog bisulfita i miješanje se nastavi još 45 minuta. Nakon rastavljanja faza, organsku .fazu se ispere s približno 40 ml vode, osuši i koncentrira na približno 15 ml. Zatim se doda 2,7 ml bistrimetilsililacetamida i smjesu se grije 30 minuta pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, smjesu se koncentrira, čime se nakon kristalizacije ostatka iz etil acetat/n-heptana dobije proizvod molekulske mase 635,8 (C37H38FN3O4Si) ; MS (ESI+):636 (M+H+).
d) 4-[1-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-4-okso-azetidin-2-il]benzo-nitril (5)
2,7 g 4-[1-(4-fluorfenilamino)-2-(2-okso-4-fenil-oks-azolidin-3-karbonil)-5-fenil-5-trimetilsilaniloksipentil]-benzonitrila u 30 ml terc-butil metil etera, 1,6 ml bistrimetilsililacetamida i 0,2 g tetrabutilamonijevog fluorida trihidrata se grije 3 sata pod refluksom. Smjesu se pusti stajati preko noći, doda se 0,2 ml ledene octene kiseline i smjesu se miješa 15 minuta i zatim se uglavnom koncentrira. Doda se 15 ml mješavine izopropanol/2N sumporne kiseline = 10:1 i smjesu se miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim pomiješa s malo krutog natrijevog bikarbonata i ponovno se uglavnom koncentrira i ostatak se preuzme u etil acetat i ispere s vodom. Ostatak osušene organske faze se očisti filtracijom na stupcu (Si02, etil acetat/n-heptan = 1:1). Time se dobije proizvod molekulske mase 400,5 (C25H21FN2O2) ; MS (DCI+) : 401 (M+H) , 383 (M+H-H20).
e) 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-azetidin-2-on (6)
930 mg 4-[l-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-4-okso-azetidin-2-il]-benzonitrila, otopljenog u 100 ml etanola, se pomiješa sa 4 ml konc. amonijaka i hidrogenira se 20 sati preko Raney Ni, pri sobnoj temperaturi i pod tlakom vodika od 20 bara. Katalizator se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se, nakon kromatografije (SiO2, diklormetan/metanol = 10:1), dobije proizvod molekulske mase 404,5 (C25H25FN2O2); MS (DCI+) : 405 (M+H), 387 (M+H-H2O).
f) 5-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil-karbamoil]pentanska kiselina (7)
2 g 5-(3-aminofenil)-3-butil-7-dimetilamino-3-etil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]tiepin-4-ola, 3,4 g heksan di-kiseline, 1,04 g dicikloheksil-karbodiimida i 640 mg benzotriazol-1-ola u 80 ml tetrahidrofurana se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira, ostatak se preuzme u etil acetat, suvišak uree se odstrani filtracijom i smjesu se ispere s vodom. Ostatak osušene organske faze se očisti filtracijom na stupcu (SiO2, diklormetan/metanol = 20:1). Time se dobije proizvod molekulske mase 558,7 (C30H42N2O6S) ; MS (ESI+): 559 (M+H).
g) N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-N'-4-[1-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-4-oksoazetidin-2-il]benzil-heksandiamid (8)
83 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-azetidin-2-ona, 115 mg 5-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenilkarbamoil]pentanske kiseline, 45 mg dicikloheksilkarbodiimida i 35 mg benzotriazol-1-ola u 5 ml tetrahidrofurana se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom čime se, nakon kromatografije (SiO2, diklormetan/ metanol = 20:1), dobije proizvod s talištem pri 150°C i molekulskom masom 945,2 (C55H65FN4O7S) ; MS (ESI+) : 945 (M+H).
PRIMJER III
N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-N'-4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}benzil-heksandiamid (12)
[image]
a) 4-[5-(4-fluorfenil)-1-(4-fluorfenilamino)-2-(2-okso-4-feniloksazolidine-3-karbonil)-5-trimetilsilaniloksi-pentil]benzonitril (9)
Priprava je analogna primjeru II upotrebom 3-[5-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-ona. Proizvod molekulske mase 653,8 (C37H37F2N3O4Si) ; MS (ESI+):654 (M+H).
b) 4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]4-okso-azetidin-2-il}-benzonitril (10)
Priprava je analogna primjeru II upotrebom 4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(4-fluorfenil-amino)-2-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-5-trimetilsilaniloksipentil]benzonitrila. Proizvod molekulske mase 418,5 (C25H20F2N2O2); MS (ESI+) : 419 (M+H).
c) 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-azetidin-2-on (11)
Priprava je analogna primjeru II upotrebom 4-{1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]-4-okso-azetidin-2-il}benzonitrila. Proizvod molekulske mase 422,5 (C25H24F2N2O2); MS (ESI + ):423 (M+H).
d) N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il) fenil]-N'-4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-heksandiamid (12) Priprava je analogna primjeru II. Proizvod molekulske mase 963,2 (C55H64F2N4O7S); MS (ESI+): 963 (M+H).
PRIMJER V
N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-N'-4-[3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]benzil-heksandiamid (15)
[image]
Priprava je analogna primjeru III počevši od 1-(4-amino-metilfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-4-(4-metoksi-fenil)azetidin-2-ona. Proizvod molekulske mase 957,2 (C56H68N4O8S); MS (ESI+): 957 (M+H).
PRIMJER VI
[2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)etoksi]-[N-{4-[l-(4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-3-fenilpropil)-4-oksoazetidin-2-il]benzil}]-acetamid (16)
[image]
Priprava je analogna primjeru II počevši od 83 mg 4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)azetidin-2-ona i 130 mg [2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenilkarbamoiljmetoksi}-etoksi)-etoksi]octene kiseline; kromatografija: SiO2, diklormetan/metanol = 20:1; proizvod s talištem pri 120°C i molekulskom masom 1021,3 (C57H67FN4O10S) ; MS (ESI+) : 1021 (M+H).
PRIMJER VII
(3-butil-3-etil-5-[3-(2-(2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-karbamoil)metoksi]etoksi}acetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetil-amonij; trifluoracetat (18)
[image]
a) (2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)octena kiselina (17)
Tijekom perioda od 2 h, 500 mg 5-(3-aminofenil)-3-butil-7-dimetilamino-3-etil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzo[b]tiepin-4-ola u 8 ml THF-a se doda kap po kap u otopinu od 965 mg 3,6-dioksooktandionske kiseline, 188 mg hidroksibenzotriazola i 287 mg dicikloheksilkarbodiimida u 10 ml tetrahidrofurana (THF) . Smjesu se miješa 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se koncentrira, preuzme se u 2 N solnu kiselinu i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti pomoću HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1% trifluoroctene kiseline)/ acetonitril (0,1% trifluoroctene kiseline) = 80/20 → 10/90). Time se dobije spoj 17. C30H41N2O8Si (590,74) MS (ESI) 592 (M+H)
b) (3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)metoksi]etoksi}acetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]-tiepin-7-il)dimetilamonij; trifluoracetat (18)
[image]
Otopinu od 100 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona, 209 mg (2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)octene kiseline, 93 μl diizopropilkarbodiimida i 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 ml metilen klorida se miješa pri sobnoj temperaturi 12 h. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira s metilen kloridom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira i ostatak se rastavi pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1% trifluoroctene kiseline)/ acetonitril (0,1% trifluoroctene kiseline) = 80/20 → 10/90). Time se dobije spoj 18. C57H63F5N4O11S1 (1109,23) MS (ESI) 977 (M+H-H2O)
Primjeri (VIII-XXIV) su proizvedeni analogno primjeru VII.
PRIMJER VIII
(3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-karbamoil)metoksi]etoksi}acetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimeti1-amonij trifluoracetat (19)
[image]
C57H65F5N4O11S1 (1109,23) MS (ESI) 977 (M+H-H2O)
PRIMJER IX
3-butil-3-etil-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-karbamoil)metoksi]etoksi}etoksi)acetilamino]-fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetil-amonij trifluoracetat (21)
[image]
a) [2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)etoksi]octena kiselina (20)
[image]
C32H46N2O3S1 (634,3) MS (ESI) 635 (M+H)
b) (3-butil-3-etil-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilkarbamoil)metoksi]etoksi}etoksi)acetil-amino]-fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)-dimetilamonij trifluoracetat (21)
[image]
C59H69F5N4O12S1 (1153,28) MS (ESI) 1039 (M+H)
PRIMJER X
(3-butil-3-etil-5-{3-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzilkarbamoil)metoksi]etoksijetoksi)acetilamino]-fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)-dimetil-amonij trifluoracetat (22)
[image]
C59H69F5N4012S1 (1153,28) MS (ESI) 1040 (M+H)
PRIMJER XI
(3-butil-3-etil-5-{3-[11-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-karbamoil)undekanoilamino]fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluoracetat (24)
[image]
a) 11-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil-karbamoil]undekanska kiselina (23)
[image]
C36H54N2O6S1 (642,91) MS (ESI) 643 (M+H)
b) (3-butil-3-etil-5-{3-[11-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzilkarbamoil)undekanoilamino]fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluoracetat (24)
[image]
C63H77F5N4O9S1 (1161,39) MS (ESI) 1047 (M+H)
PRIMJER XII
(3-butil-3-etil-5-{3-[11-(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il]benzil-karbamoil)undekanoilamino]fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluoracetat (25)
[image]
C63H77F5N4O9S1 (1161,39) MS (ESI) 1047 (M+H)
PRIMJER XXI
(3-butil-3-etil-5-{3-[2-(2-{2-[(4-[3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil-karbamoil)metoksi]etoksi}etoksi)acetilamino]fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluoracetat (38)
[image]
C60H73F3N4013S1 (1147,33) MS (ESI) 1033 (M+H)
PRIMJER XXII
{3-butil-3-etil-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-okso-azetidin-2-il}benzilkarbamoil)etoksi]etoksijetoksi)etoksi]-etoksi}propionilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]-tiepin-7-il}dimetilamonij trifluoracetat (42)
[image]
a) terc-butil 3-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoksikarbonil-etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)-etoksi]propionat (39)
[image]
0,4 g natrija doda se u otopinu od 91 g tetraetilen glikola u 250 ml tetrahidrofurana i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Kad se natrij otopi, doda se 145 ml terc-butil akrilata i smjesu se miješa 12 h. Reakcijsku otopinu se neutralizira s amonijevim kloridom, koncentrira se, preuzme u vodenu otopinu natrijevog klorida i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se koncentrira. Ostatak je spoj 39.
C22H42O9 (450,57) MS (ESI) 339 (M+3*H-2*terc-bu)
b) 3-[2-(2-{2-[2-(2-karboksietoksi)etoksi] etoksi}etoksi)-etoksijpropionska kiselina (40)
Otopinu terc-butil 3-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoksi-karboniletoksi)etoksi]etoksi}-etoksi)etoksi]propionata 24 u 50 ml metilen klorida i 50 ml trifluoroctene kiseline se miješa 2 h i zatim se koncentrira. Ostatak se preuzme u 1N solnu kiselinu i ekstrahira se s metilen kloridom. Organsku fazu se koncentrira i ona sadrži spoj 40. C14H26O9 (338,36) MS (ESI) 339 (M+H)
c) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]-tiepin-5-il)fenilkarbamoil]etoksi}etoksi) etoksi]etoksi}-etoksi)propionska kiselina (41)
[image]
Sinteza se prvodi analogno spoju 17.
C39H60N2O11S1 (750,97) MS (ESI) 751 (M+H)
d) {3-butil-3-etil-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}benzilkarbamoil)etoksi]etoksi}etoksi)-etoksi]etoksi}propionilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il]dimetil-amonij trifluoracetat (42)
[image]
C65H+81F5N4O14S1 (1269,44) MS (ESI) 1155 (M+H)
PRIMJER XXIII
[3-butil-3-etil-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-okso-azetidin-2-il]benzilkarbamoil}etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionilamino}fenil)-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il]dimetil-amonij trifluoracetat (46)
[image]
a) terc-butil 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoksikarbonil-etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)-etoksi]etoksi}etoksi)-propionat (43)
[image]
Sinteza se odvija analogno spoju 39. C26H50O11 (538,68) MS (ESI) 427 (M+3*H-2*terc-bu)
b) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-karboksietoksi)etoksi]etoksi}-etoksi)etoksi]etoksi}-etoksi)propionska kiselina (44)
Sinteza se odvija analogno spoju 40. C18H34O11 (426,47) MS (ESI) 427 (M+H) .
c) 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[b]tiepin-5-il)fenilkarbamoil]etoksijetoksi)etoksi]-etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}propionska kiselina (45)
[image]
Sinteza se odvija analogno spoju 17.
C43H66N2O3S1 (839,09) MS (ESI) 840 (M+H)
d) [3-butil-3-etil-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il]benzilkarbamoil}etoksi]etoksi}-etoksi)-etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionilamino}-fenil)-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il]dimetilamonij trifluoracetat (46)
[image]
C69H89F5N4O16S1 (1357,55) MS (ESI) 1243 (M+H)
PRIMJER XXIV
[3-butil-3-etil-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-({2-{2-[2-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]-4-okso-azetidin-2-il}benzilkarbamoil}etoksi)etoksi]-etoksi}-etoksi)etoksi]propionilamino}fenil)-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il]dimetilamonij trifluoracetat (47)
[image]
C65H81F5N4O14S1 (1269,44) MS (ESI) 1243 (M+H)
PRIMJER XXV
(3-butil-3-etil-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzilamino)-oktanoilamino]fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluoracetat (50)
[image]
a) 7-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil-karbamoil]heptanska kiselina (48)
Sinteza je provedena analogno spoju 17.C33H48N2O6S1 (600,82) MS (ESI) 601 (M+H)
b) N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-N'-metoksimetil-oktandiamid (49)
[image]
Pri sobnoj temperaturi, otopinu od 223 mg 0,N-dimetil-hidroksilamin hidroklorida i 391 μl diizopropiletilamina u 5 ml acetonitrila doda se k otopini od 550 mg 7-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzo[b]tiepin-5-il)fenilkarbamoil]heptanske kiseline, 311 μl diizopropilkarbodiimida i 272 mg hidroksibenzotriazola u 10 ml metilen klorida, i smjesu se miješa 12 h. Reakciju otopinu se koncentrira i očisti pomoću HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, vode (0,1% trifluoroctene kiseline)/acetonitrila (0,1% trifluoroctene kiseline) = 80/20 → 10/90). C35H53N3O6S1 (643,89) MS (ESI) 644 (M+H)
c) (3-butil-3-etil-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzilamino)octanoilamino]fenil}-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluoracetat (50)
[image]
Pri -78°C, 0,22 ml 1M otopine diizobutilaluminijevog hidrida u heksanu doda se u otopinu od 160 mg N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-N'-metoksimetil-oktan-diamida 34 u 1 ml tetrahidrofurana i smjesu se miješa 30 minuta. U reakcijsku otopinu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s metilen kloridom. Ekstrakt se koncentrira i ostatak se preuzme u 3 ml mješavine tetrahidrofurana i metanola (1,1, 1% octene kiseline). Doda se 131 mg 4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona i 58 mg natrijevog cijanoborhidrida. Nakon 12 h, u smjesu se doda vodu, smjesu se ekstrahira s metilen kloridom i organsku fazu se koncentrira. Ostatak se očisti pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1% trifluoroctene kiseline), acetonitril (0,1% trifluoroctena kiselina) = 80/20 → 10/90) . C58H72F2N4O6S1 (991,30) MS (ESI) 991 (M+H)
PRIMJER XXVI
{3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-amino)etoksi]etoksi Jacetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il}diraetil-amonij trifluoracetat (52)
[image]
a) 2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil-karbamoil]metoksi-etoksi)-N-itietoksi-N-metil-acetamid (51)
Sinteza je analogna spoju 49, počevši od spoja 17. C32H47N3O8S1 (633,81) MS (ESI) 634 (M+H)
b) {3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il}-dimetilamonij trifluoracetat (52)
[image]
Sinteza je analogna spoju 50. C57H67F2N4O10S1 (1095,25) MS (ESI) 982 (M+H)
PRIMJER XXVII
{3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[2-(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-amino)etoksi]etoksijacetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-di-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il}dimetil-amonij trifluoracetat (53)
[image]
Sinteza je analogna spoju 50. C57H67F5N4O10S1 (1095,25) MS (ESI) 982 (M+H)
PRIMJER XXVIII
{3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-karbamoil)metoksi]etoksijetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il}dimetil-amonij trifluoracetat (58)
[image]
a) {2-[(metoksimetilkarbamoil)metoksi]etoksi}octena kiselina (54)
Otopinu od 5,5 g 0,N-dimetilhidroksilamin hidroklorida i 9,6 ml diizopropiletilamina u 50 ml acetonitrila i 40 ml DMF-a se doda u otopinu od 10 g dioksaoktandionske kiseline, 13 ml diizopropilkarbodiimida i 11,4 g hidroksi-benzotriazola u 70 ml metilen klorida i smjesu se miješa 12 h. Reakcijsku otopinu se koncentrira i očisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat/heptan/ metanol/octena kiselina = 8/10/1/1 → 0/0/10/1). C8H19N1O4 (221,21) MS (ESI) 222 (M+H)
b) terc-butil {2-t(metoksimetilkarbamoil)metoksi]-etoksi}-acetat (55)
1,3 ml tionil klorida se doda u otopinu od 2 g {2-[(metoksimetil-karbamoil)metoksi]etoksi}octene kiseline 39 u 20 ml metilen klorida, i smjesu se miješa 1 h pri 60°C. Doda se 1,3 ml terc-butanola i smjesu se zatim miješa pri sobnoj temperaturi još 2 h. Doda se vodu, smjesu se ekstrahira s metilen kloridom i ekstrakt se koncentrira, čime se dobije spoj 55.
C12H23N1O6 (277,32) MS (ESI) 222 (M+2*H-terc-butil)
c) terc-butil (2-{2-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]-tiepin-5-il)fenilamino]etoksi}etoksi)acetat (56)
[image]
Sinteza je analogna spoju 50 počevši od spoja 55 i 5-(3-aminofenil)-3-butil-7-dimetilamino-3-etil-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-4-ola. C34H52N2O7S1 (632,87) MS (ESI) 577 (M+2*H-terc-bu)
d) (3-butil-5-{3-[2-(2-karboksimetoksietoksi)etilamino]-fenil}-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il)dimetilamonij trifluor-acetat (57)
[image]
Otopinu od 90 mg terc-butil (2-{2-[3-(3-butil-7-di-metilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenilamino]etoksi}etoksi)-acetata u 1 ml metilen klorida i 1 ml trifluoroctene kiseline se miješa 2 h i zatim se koncentrira. Proizvod se očisti pomoću HPLC (Knauer Europjer-100-10-C18, voda (0,1% trifluoroctena kiselina)/acetonitril (0,1% trifluoroctene kiseline) = 80/20 → 10/90).
C30H44N2O7S1 (576,76) MS (ESI) 577 (M+H)
e) {3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}-benzilkarbamoil)metoksi]etoksijetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]-tiepin-7-il}dimetilamonij trifluoracetat (58)
[image]
55 mg 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]azetidin-2-ona se doda u otopinu od 40 mg (2-{2-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenilamino]etoksi}etoksi)octene kiseline, spoja s trifluoroctenom kiselinom, 37 μl diizopropilkarbodiimida, 26 mg hidroksibenzotriazola i 40 μl trietilamina u 2 ml dimetilformamida, i smjesu se miješa 12 h. Reakciju otopinu se koncentrira i rastavi pomoću HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1% trifluoroctena kiselina), acetonitril (0,1% trifluoroctene kiseline) = 80/20 → 10/90). C57H67F5N4O10S1 (1095,22) MS (ESI) 981 (M+H)
PRIMJER XXIX
{3-butil-3-etil-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]-4-oksoazetidin-2-il}benzil-karbamoil)metoksi]etoksi}etilamino)fenil]-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-7-il}dimetil-amonij trifluoracetat (59)
[image]
Sinteza je analogna spoju 58
C57H67F5N4O10S1 (1095,22) MS (ESI) 981 (M+H)
PRIMJER XXX
2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)-N-{4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzil}acetamid (65)
[image]
a) 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on (60)
27 g 3-[5-(4-fluorfenil)-5-hidroksipentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-ona, 13,6 g terc-butildimetilsilil klorida i 10,2 g imidazola se otopi u 36 ml dimetilformamida i miješa se 90 minuta pri 60°C. Po završetku reakcije, smjesu se otopi u etil acetatu i ekstrahira dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Time se dobije 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)pentanoil]-4-feniloksazolidin-2-on molekulske mase 471,65 (C26H34FNO4S1) ; MS (ESI): 340,28 (MH-HOSi (CH3)2C(CH3)3)
b) 4-[5-(terc-butildiirtetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-1-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilamino]benzonitril (61)
16,2 g 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-ona se otopi u 350 ml diklormetana. 19,8 ml Hlinigove baze i 10,14 g 4-[(4-metoksifenilimino)metil]benzonitrila se doda u otopinu, i otopinu se ohladi na -10°C. U hladnu otopinu se doda 8,52 ml trimetilsilil triflata i otopinu se miješa 30 minuta pri -10°C. Otopinu se zatim ohladi na -30°C i u otopinu se doda 44 ml titanovog tetraklorida. Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri -30 do -40°C. Otopinu se zatim pusti zagrijati na sobnu temperaturu i ispere se uzastopno s 200 ml 2N sumporne kiseline, 300 ml 20%-tne otopine natrijevog hidrogen sulfita i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti na silika gelu upotrebom n-heptan/etil acetata 3/1. Time se dobije 4-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-1-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentil-amino]benzonitril molekulske mase 707,93 (C41H46FN3O5S1) ; MS (ESI): 590,51 (MH-C7H5N2).
c) 4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzo-nitril (62)
13,2 g 4-[5-(terc-butildimetilsilaniloksi)-5-(4-fluorfenil)-1-(4-metoksifenil)-2-(2-okso-4-feniloksazolidin-3-karbonil)pentilaminij-benzonitrila se otopi u 380 ml metil terc-butil etera, i doda se 18,6 ml N,O-bis(trimetilsilil) acetamida i 1,86 ml 1M otopine tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije doda se 10 ml octene kiseline i reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti na silika gelu upotrebom toluen/etil acetata 50/1. Time se dobije 4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitril molekulske mase 544,75 (C32H37FN2O3S1); MS (ESI) : 545,56 (M+H).
d) 4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitril (63)
3,5 g 4-[3-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-(4-fluorfenil)propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksoazetidin-1-il]benzonitrila se otopi u 65 ml tetrahidrofurana, i doda se 0,74 ml octene kiseline i 8,03 ml 1M otopine tetra-butilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 h. Zatim se doda još jednom 4,82 ml otopine tetrabutilamonijevog fluorida i miješanje se nastavi pod refluksom još 3 h. Ohlađenu reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom n-heptan/ etil acetata 2/1. Time se dobije 4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil] -2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]-benzonitril molekulske mase 430,48 (C26H23FN2O3); MS (ESI): 431,24 (M+H).
e) 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksi-fenil)azetidin-2-on (64)
1,22 g 4-[3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-1-il]benzonitrila se otope u 90 ml etanola, i doda se 10 ml konc. otopine amonijaka i suvišak Raney nikla i smjesu se miješa 8 h pri 60°C i pod tlakom vodika od 10 bara. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu preko noći. Katalizator se odvoji slijedećeg dana, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklorometan/metanol/otopine amonijaka 10/1/0,1. Time se dobije 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksi-fenil) azetidin-2-on molekulske mase 434,51 (C26H27FN2O3); MS (ESI): 418,2 (MH-NH3).
f) 2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)-N-{4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-oksoazetidin-1-il]-benziljacetamid (65)
Pri sobnoj temperaturi se 140 mg (2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenilkarbamoil]metoksi}-etoksi)octene kiseline (17) i 100 mg 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksipropil]-4-(4-metoksifenil)-azetidin-2-ona otopi u 5 ml dimetilformamida i doda se 35 mg 1-hidroksibenzotriazola i 45 mg 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)karbodiimid hidroklorida i smjesu se miješa 6 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. K ostatku se doda diklormetan, smjesu se ekstrahira dva puta s vodom i jednom sa zas. otopinom natrijevog klorida i organski ekstrakt se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira pod smanjenim tlakom. Sirov proizvod se očisti kromatografijom (RP18; diklormetan/metanol 92/8, tijekom 25 min se promijeni na diklormetan/metanol 96/4). Time se dobije proizvod s talištem pri 116-125°C i molekulskom masom 1007,24 (C56H67FN4O10S) ; MS (ESI): 1008,53 (M+H).
PRIMJER XXXI
N-[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)fenil]-2-{2-[2-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-2-(4-metoksifenil)-4-okso-azetidin-1-il]benzilkarbamoil}metoksi)etoksi]etoksi}-acetamid (66)
[image]
Spoj iz primjera 3 je proizveden kap onaj iz primjera 2, s tom razlikom da je umjesto spoja (17) upotrijebljena [2-(2-{[3-(3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroksi-1,1-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[b]tiepin-5-il)fenil-karbamoil]metoksi}etoksi)etoksi]octena kiselina (20). Molekulska masa 1051,29 (C58H71FN4O11S) ; MS (ESI): 1052,51 (M+H).
Djelovanje spojeva formule I prema izumu ispitano je primjenom dolje opisanih postupaka.
Ispitivanje djelovanja na apsorpciju holesterola i izlučivanje 3H-tauroholne kiseline pomoću fekalnog izlučivanja na miševima, štakorima ili hrčcima
NMRI miševi, Wistar štakori ili zlatni sirijski hrčci (u skupinama od n = 4-6) držani su u kavezima za ispitivanje metabolizma u kojima su hranjeni standardnom hranom (Altromin, Lage (Lippe)). Poslije podne prije davanja radioaktivnog tragača (14C-holesterol) , hrana je odstranjena i životinje su ostavljene da se prilagode na metalnu rešetku kaveza.
Osim toga, 24 sata prije peroralne aplikacije pokusne hrane (14C-holesterol u Intralipidu® 20, Pharmacia-Upjohn), životinje su obilježene s.c. s 3H-TCA (tauroholna kiselina) (na primjer 1 μCi/mišu do 5 μCi/štakoru).
Ispitivanje apsorpcije holesterola
0,25 ml/mišu Intralipida 20 (Pharmacia-Upjohn)
((naboden s 0,25 μCi 14C-holesterola u 0,1 mg holesterola) je dato peroralno sa sondom kroz jednjak.
Ispitne tvari su pripravljene odvojeno u 0,5%-tnoj metilcelulozi (Sigma)/5% Solutolu (BASF, Ludwigshafen) ili u prikladnom nosaču. Volumen aplikacije ispitne tvari je 0,5 ml/mišu. Ispitna tvar je data neposredno prije pokusne hrane (Intralipid obilježen sa 14C-holesterolom) (ispitivanje apsorpcije holesterola).
Izmet je skupljan tijekom perioda od 24 h: fekalno izlučivanje 14C-holesterola i 3H-tauroholne kiseline (TCA) utvrđeno je nakon 24 sata.
Jetra je odstranjena i homogenizirana i alikvoti su spaljeni u oksimatu (Model 307, Packard) za utvrđivanje količine 14C-holesterola koji je bio preuzet/apsorbiran.
Ocjenjivanje
Uzorci izmetina
Utvrđena je ukupna masa, uzorak je nadopunjen s vodom na definirani volumen i zatim je homogeniziran i alikvot je isparen do suhog i spaljen u oksimatu (Model 307 tvrtke Packard za spaljivanje radioaktivno obilježenih uzoraka):
količina radioaktivne 3H-H2O i 14C-CO2 je ekstrapolirana na količinu izlucene 3H-tauroholne kiseline, odnosno 14C-holesterola (dvojna tehnika s izotopima). Vrijednosti ED200 su interpolirane kao doza iz krivulje doza-učinak kao one doze koje podvostručuju izlučivanje TCA ili holesterola u odnosu na istovremeno obrađenu kontrolnu skupinu.
Uzorci jetre
Količina 14C-holesterola preuzeta s jetrom odnosi se na apliciranu dozu. Vrijednosti ED50 su interpolirane iz krivulje doza-učinak kao doza s kojom je apsorpcija C-holesterola u jetri smanjena na polovicu (50%) izračunata prema kontrolnoj skupini.
Slijedeće vrijednosti ED50 pokazuju djelovanje spojeva formule I prema izumu.
[image]
Iz tablice se može vidjeti da spojevi formule I imaju vrlo dobro djelovanje u smislu sniženja holesterola.
Biološka apsorpcija
Biološka apsorpcija spojeva formule I može se ispitati upotrebom staničnog modela Caco [A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa (Caco-2 stanični monoslojevi kao model za transport lijeka kroz intestinalnu sluznicu) Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Iz mjernih podataka se vidi sa spojevi prema izumu formule I, u usporedbi sa spojevima koji su opisani u stanju tehnike (usporedbena struktura), imaju uočljivo manju resopciju.
[image]
Procijenjena humana resorpcije: 100%.
Usporedbena struktura:
[image]

Claims (14)

1. Spojevi formule I, [image] naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen-L, u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)- ili -NH-; ili H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, GON[ (C1-C6)-alkil] 2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjenu s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[ (C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkil ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6, i pri čemu fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH (C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; L je [image] gdje R7 je metil, etil, propil ili butil; R8 je H, OH, NH2 ili NH-(C1-C6)-alkil; R9 je metil, etil, propil ili butil; R10 je metil, etil, propil ili butil; pri čemu uvijek najmanje jedan od radikala R1 do R6 mora imati značenje skupine (Co-C30)-alkilen-L, i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)- ili -NH-, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen-L, u kojoj jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)- ili -NH-; ili H, F, Cl,-Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi atomi mogu biti zamijenjeni s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[ (C1-C6)-alkil] 2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil) 2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; L je [image] R7 je metil, etil, propil ili butil; R8 je H, OH, NH2 ili NH-(C1-C6)-alkil; R9 je metil, etil, propil ili butil; R10 je metil, etil, propil ili butil; pri čemu uvijek najmanje jedan od radikala R1 do R6 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen-L, i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-alkilom)- ili -NH-, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu (C0-C30)-alkilen-L, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)- ili -NH-; ili H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu jedan, više ili svi vodikovi atomi u alkilnim radikalima mogu biti zamijenjeni s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C16)-alkil ili SO2-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; L je [image] R7 je metil, etil, propil ili butil; R8 je H, OH, NH2 ili NH-(C1-C6)-alkil; R9 je metil, etil, propil ili butil; R10 je metil, etil, propil ili butil; pri čemu jedan od radikala R1 do R3 mora imati značenje skupine (C0-C30)-alkilen-L, i pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s -O-, -(C=O)- ili -NH-, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da R1, R2, R3, R4, R5, R6 međusobno neovisno predstavljaju skupinu -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-alkilen-(C=O)0-1-NH-L, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s kisikovim atomima, ili H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-alkil, CONH2, CONH(C1-C6)-alkil, CON[(C1-C6)-alkil]2, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil ili O-(C1-C6)-alkil, pri čemu u alkilnim radikalima jedan, više ili svi vodikovi stomi mogu biti zamijenjeni s fluorom; ili SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alkil, SO2N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C1-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C1-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SO2-(C1-C6)-alkil ili SO2-(CH2) n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni radikal može biti supstituiran do dvostruko s F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom ili NH2; ili NH2, NH-(C1-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(C1-C7)-acil, fenil ili O-(CH2)n-fenil, pri čemu n = 0-6 i fenilni prsten može biti mono- do trisupstituiran s F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkilom, NH2, NH(C1-C6)-alkilom, N((C1-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alkilom ili CONH2; L je [image] R7 je metil, etil, propil ili butil; R8 je H, OH, NH22 ili NH-(C1-C6)-alkil; R9 je metil, etil, propil ili butil; R10 je metil, etil, propil ili butil; gdje jedan od radikala R1 ili R3 predstavlja -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-alkilen-(C=O)0-1-NH-L, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma alkilenskog radikala može biti zamijenjeno s kisikovim atomima, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4.
6. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema zahtjevu 1 i najmanje jedan daljnji aktivan spoj .
7. Lijek prema zahtjevu 6, naznačen time, da kao daljnji aktivan spoj sadrži jedan ili više spojeva koji normaliziraju metabolizam lipida.
8. Lijek prema zahtjevu 6 ili 7, naznačen time, da on kao daljnji aktivan spoj sadrži jedan ili više antidiabetika, hipoglicemijski aktivne spojeve, inhibitore HMGCoA reduktaze, inhibitore apsorpcije holesterola, PPAR gama agoniste, PPAR alfa agoniste, PPAR alfa/gama agoniste, fibrate, MTP inhibitore, inhibitore apsorpcije žučne kiseline, CETP inhibitore, polimerna sredstva za apsorpciju žučne kiseline, inducere LDL receptora, ACAT inhibitore, antioksidante, inhibitore lipoprotein lipaze, inhibitore ATP citrat liaze, inhibitore skvalen sintetaze, lipoprotein (a) antagoniste, inhibitore lipaze, inzuline, sulfonil uree, bigvanide, meglitinide, tiazolidindione, inhibitore α-glukozidaze, aktivne spojeve koji djeluju na kalijev kanal beta stanica koji je ovisan o ATP, CART agoniste, NPY agoniste, MC4 agoniste, oreksin agoniste, H3 agoniste, TNF agoniste, CRF agoniste, CRF BP antagoniste, urokortin agoniste, β3 agoniste, MSH (e. melanocit-stimulating hormone = hormon koji stimulira melanocite) agoniste, CCK agoniste, inhibitore ponovnog vezanja serotonina (e. serotonin-reuptake inhibitor), miješane serotoninske i noradrenergne spojeve, 5HT agoniste, bombesin agoniste, galanin antagoniste, hormone rasta, spojeve koji oslobađaju hormon rasta, TRH agoniste, modulatore oslobađanja proteina 2 ili 3, leptin agoniste, DA agoniste, inhibitore lipaze/amilaze, PPAR modulatore, RXR modulatore ili TR-β-agoniste ili amfetamine.
9. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačen time, da se oni primjenjuju kao lijek za liječenje pogošanog metabolizma lipida.
10. Postupak za proizvodnju lijeka koji sadrži jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da se aktivnu tvar pomiješa s farmaceutski prikladnim nosačem i tu smjesu se preradi u oblik prikladan za aplikaciju.
11. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka liječenje hiperlipidemije.
12. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za smanjenje koncentracije holesterola u serumu.
13. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje arteriosklerotičnih pojava.
14. Upotreba spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje inzulinske rezistencije.
HR20030499A 2000-12-21 2003-06-18 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use HRP20030499A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064402A DE10064402A1 (de) 2000-12-21 2000-12-21 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE2001154520 DE10154520A1 (de) 2001-11-07 2001-11-07 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PCT/EP2001/014532 WO2002050068A1 (de) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030499A2 true HRP20030499A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=26008045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030499A HRP20030499A2 (en) 2000-12-21 2003-06-18 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6498156B2 (hr)
EP (1) EP1345932B1 (hr)
JP (1) JP2004516293A (hr)
KR (1) KR20030061462A (hr)
CN (1) CN1222522C (hr)
AR (1) AR034282A1 (hr)
AT (1) ATE342899T1 (hr)
AU (2) AU1917302A (hr)
BR (1) BR0116482A (hr)
CA (1) CA2431985A1 (hr)
CZ (1) CZ20031731A3 (hr)
DE (1) DE50111293D1 (hr)
EE (1) EE200300237A (hr)
HK (1) HK1059936A1 (hr)
HR (1) HRP20030499A2 (hr)
HU (1) HUP0401067A2 (hr)
IL (1) IL156552A0 (hr)
MX (1) MXPA03005018A (hr)
NO (1) NO20032733L (hr)
NZ (1) NZ526592A (hr)
PL (1) PL362173A1 (hr)
SK (1) SK7812003A3 (hr)
WO (1) WO2002050068A1 (hr)
YU (1) YU46903A (hr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK7822003A3 (en) * 2000-12-21 2003-12-02 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
RS51449B (sr) * 2001-01-26 2011-04-30 Schering Corporation Kombinacija aktivatora peroksizom proliferator-aktiviranog receptora (ppar) i inhibitora apsorpcije sterola i lečenje vaskularnih indikacija
US20030053981A1 (en) * 2001-01-26 2003-03-20 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
NZ542090A (en) * 2001-01-26 2006-09-29 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
CZ20032031A3 (cs) * 2001-01-26 2003-12-17 Schering Corporation Farmaceutický prostředek
TW200840563A (en) * 2001-01-26 2008-10-16 Schering Corp Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications
HUP0401318A3 (en) * 2001-08-22 2008-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
DE60216300T2 (de) * 2001-09-21 2007-06-28 Schering Corp. Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6933292B2 (en) * 2002-07-30 2005-08-23 Children's Medical Center Corporation Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors
JP5137228B2 (ja) 2003-03-07 2013-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用
DE602004018617D1 (de) 2003-03-07 2009-02-05 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
WO2004100885A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cancer
WO2005021495A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Microbia Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
ATE485267T1 (de) 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
RS20060437A (en) * 2004-01-20 2008-11-28 Panacea Boitec Ltd., Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
EP1725234B2 (en) * 2004-03-05 2016-02-24 The Trustees of The University of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
WO2006047302A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
AU2005311930B9 (en) 2004-12-03 2009-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperazines as CB1 antagonists
TW200726746A (en) 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
KR20080023296A (ko) * 2005-05-09 2008-03-13 마이크로비아 인코포레이티드 유기금속 벤젠포스포네이트 커플링제
AU2006244043A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Microbia, Inc. Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
CN101222950A (zh) * 2005-05-25 2008-07-16 迈克罗比亚公司 制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法
WO2007001975A1 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
CA2626461A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides
PE20071320A1 (es) 2006-01-18 2007-12-29 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
JP2010502702A (ja) * 2006-09-05 2010-01-28 シェーリング コーポレイション 脂質管理およびアテローム性動脈硬化症および脂肪肝の治療治療において使用される医薬組成物
WO2008039829A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
NZ582249A (en) * 2007-06-28 2012-06-29 Intervet Int Bv Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010100255A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CN102746249B (zh) * 2012-07-07 2013-12-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种依折麦布中间体的纯化精制方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
JPH10501811A (ja) * 1994-06-20 1998-02-17 シェーリング コーポレイション 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物
JP3304093B2 (ja) * 1994-09-13 2002-07-22 モンサント カンパニー 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR034282A1 (es) 2004-02-18
MXPA03005018A (es) 2003-09-25
NZ526592A (en) 2004-11-26
AU1917302A (en) 2002-07-01
CZ20031731A3 (cs) 2003-09-17
PL362173A1 (en) 2004-10-18
HUP0401067A2 (hu) 2004-09-28
NO20032733D0 (no) 2003-06-16
KR20030061462A (ko) 2003-07-18
BR0116482A (pt) 2004-02-03
SK7812003A3 (en) 2004-01-08
AU2002219173B2 (en) 2006-06-22
HK1059936A1 (en) 2004-07-23
CN1222522C (zh) 2005-10-12
CA2431985A1 (en) 2002-06-27
IL156552A0 (en) 2004-01-04
US20020128252A1 (en) 2002-09-12
ATE342899T1 (de) 2006-11-15
JP2004516293A (ja) 2004-06-03
YU46903A (sh) 2006-05-25
EP1345932A1 (de) 2003-09-24
EP1345932B1 (de) 2006-10-18
DE50111293D1 (de) 2006-11-30
US6498156B2 (en) 2002-12-24
NO20032733L (no) 2003-08-14
EE200300237A (et) 2003-08-15
CN1481381A (zh) 2004-03-10
WO2002050068A1 (de) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030499A2 (en) Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
ES2277890T3 (es) Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos.
AU2003238210B2 (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
RU2315753C2 (ru) Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение
CA2431995A1 (en) Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
AU2003242616B2 (en) Ring-substituted diphenyl azetidinones, method for the production thereof, medicaments containing said compounds, and use thereof
US7388004B2 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2275370C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DE10154520A1 (de) Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
NZ537302A (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AKOB Publication of a request for the grant of a patent not including a substantive examination of a patent application (a consensual patent)
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE

ODBC Application rejected