SK73693A3 - Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK73693A3
SK73693A3 SK736-93A SK73693A SK73693A3 SK 73693 A3 SK73693 A3 SK 73693A3 SK 73693 A SK73693 A SK 73693A SK 73693 A3 SK73693 A3 SK 73693A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
tetrahydroquinolin
formula
dimethyl
ethyl
Prior art date
Application number
SK736-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Ingeborg Lues
Klaus-Otto Minck
Michael Klockow
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK73693A3 publication Critical patent/SK73693A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Deriváty tiadiazinonu, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky na ich baze
Cblast techniky
Vynález sa týka derivátov tiadiazinónu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Deriváty tiadiazinónu, ktorých základná štruktúre zodpovedá všeobecnému vzorcu podía tohto vynálezu, ale ktoré sú inak substituované, sú známe z DE 37 19 031.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú derivát;/ tiadiazinónu všeobecného vzorca I, ako a.j ich soli
kde ol p a R^ predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo
A >
predstavuje atóm vodíka, A, alebo Acj predstavuje atóm vodíka, A, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, Ar alebo Ar-alk;
í? predstavuje Ar alebo Het;
A predstavuje alkyl s 1 až S atómami uhlíka í
Ac predstavuje zvyšok vzorca A-CO-, Ar-Uú-, \r-alk-CO-, A-o-CO- alebo A-NH-CC-;
-alk predstavuje alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka;
Ar predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná alebo jeden-, dva- alebo trikrát substituovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho A, OH, CA, F, Cl, Br, I, SA, SOA, SO2A, NH2, NHA, :ΊΑ2, NHAC, CN alebo NC2í
Het predstavuje nasýtený alebo nenasýtený pat- alebo šesťčlenný heterocvkli c.:y zvyšok s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je prípadne jeden alebo dvakrát substituovaný zvyškom zvoleným zo súooru zahŕňajúceho A, C A, F, Cl, Br, I, CH, ?IO2? NH2, JHA, NA2, NHAC, NH-S0o-A, óO-A, o0o-A, a/alebo oC^NHA, a d d - (Ĺ d ή predstavuje číslo 2, 3 aleoo 4·
Základnou úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najma také, ktoré by bolo možné používal ako liečivá.
Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú, zároveň s vysokou znášateínosiou cenné farmakologické vlastnosti. Jedná sa najma o silný antiarytmický účinok, ako aj o pozitívne inotrópny účinok. Tieto latky dalej účinkujú ako vazodilatátory a podporujú teda prekrvenie.
Vazodilatačná účinnosť a vplyv na činnost srdcového svalu sa dá stanoviť napríklad na narkotizovaných alebo bdiacich psoch, mačkách, opiciach alebo miniprasatách, pozitívna inotrópna účinnosť tiež na izolovanych srdcových preparátoch /ako je napríklad predsieň,
- 3 papilárny sval alebo perfundovany srdcový orgán/ potkanov, morčiat, mačiek alebo psov. Pri tom sa postupuje podía metód popísaných v Arzneimittelforschung, diel 31 /1/ č. la /1951/, strany 141 až 170 alebo Schliep a ďalší, 9th International Congress of Pharmacol., Londo.n, Abstracts of papers 9P.
Zlúčeniny podía vynálezu svojimi vlas trio stami ďalej pôsobia antitromboticky, inhibujú agregáciu krvných doštičiek a ovplyvňujú tvar erytrocytov. Vplyv na funkciu trombocytov, v zmysle inhibície ich agregácie, je možné dokázať na potkanoch ex vivo skúškou podía Borna /Náture 194, 927 až 929, 1962/. 'Antitromboticky účinok sa prejavuje ako predĺženie doby krvácania, ako to popisuje Stella /Thrombos. Res. 7, 709 až 716, 1975/, v znížení hmotnosti trombov pri chladom indukovanej trombotizáciijugulárnej vény u potkanov podía ŕíenga /Ther. Ber. 47, 69 až 79, 1975/ a zvýšením laserového impulzu potrebného k úplnej trombotizácii mezenteriálnej vény u potkanov, podía obmeny Kovacsovej metódy /'dicrovasc. Res. 6, 194 až 201, 1'973/.
Priaznivý účinok na tvárnosť erytrocytov sa dá overiť na hukleopórovom filtre metódou ochmid-ochónbein /Pfluger's Archív 333, 93 až 114, 1973/. Je možné tiež stanoviť priaznivý účinok na dobu fibrinolýza/euglobulínolýza, ako to popísal v. Kaulla /Progr. Chem. Pibrinol., Thrombol. 1, 131 až 149, 1975 j editor J. F. Davidson, Raven Press, New York/.
Zlúčeninypodía vynálezu je teda možné používať ako farma-, kologicky účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne. Ďalej ich možno použiť pri výrobe ďalších farmakologicky účinných látok ako medziproduktuv.
Predmetom vynálezu sú v súlade s tým zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich adičné soli s kyselinami, ako aj spôsob ich výroby, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
/11/ kde
3
R , R , R a n ma ju hore uvedený vyznám nechá reagovať s imidochloridoa všeobecného vzorca III
R5-CC1=NR4 /111/ kde
5 , ,
R^- a R ma ju hore uvedený vyznám, alebo že sa ketón všeobecného vzorca IV
/17/
kde
4·**
Rx , R , R4, R9 a n majú hore uvedený vyznám a
Hal predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca / h2n-nh-cs-cr /V/
I
- 5 kde.
R predstavuje alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo jeden ekvivalent katiónu kovu alebo amónneho katiónu;
alebo že sa pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje atóm vodíka, pôsobí hydrolytickým alebo hydrogenolytickym činidlom na zlúčeninu, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale na mieste R^ nesie chrániacu skupinu aminoskupiny,· alebo že sa pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje atóm vodíka, nechá reagovat magnéziumhalogenidová zlúčenina všeobecného vzorca VI
/VI/ kde
Val a n majú hore uvedený vyznám, s nitrilom všeobecného vzorca VII
/VII/ kde
Ry ma nore uvedený význam, a takto získaný produkt sa následne hydrolyzuje;
alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII
/VIII/ nechá reagovať a acyl- alebo alkylderivátom všeobecného vzorca
IX s
R3 -Hal /IX/ kde x
R3 predstavuje A alebo Ac a
Hal má uvedený význam vpredu·, alebo že sa prípadne v deriváte tiadiazinónu všeobecného vzorca I prevedie jeden alebo obidva zvyšky R' a/alebo R·5 na iné zvyšky R^ a/alebo R? a/alebo sa získaná báza všeobecného vzorca I prevedie pôsobením kyseliny na svoju adičnú sol s kyselinou .
V predchádzajúcom a nasledujúcom texte majú symboly R1, h3, , n, Hal a R významy uvedené pri všeobecných vzorcoch I, IV alebo 7, ak nie je výslovne uvedené inak.
Pri všeobecných vzorcoch A predstavuje alkylový zvyšok s až 3 atómami uhlíka, ktorý je prednostne nerozvetvený, prednostne s 1, 2, 3, 4 alebo ô atómami uhlíka, prednostne metyl, áalej prednostne etyl alebo propyl, dalej prednostne izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl alebo izopentyl.
- 7 Zvyšok αγ predstavuje nesubstituovaný fenyl, prednostne však jeden alebo dvakrát substituovaný fenyl, pričom substituenty môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú viazané prednstne v polohe para, prípadne v polohe para a metá. Cbzvláštna prednosť sa dáva týmto substituentom: metoxy, chlór, N02, CN a ?ÍHSO2CH^, ale tiež hydroxy, alkyltio, alkylsulfiny.1, alkylsulfonyl a etoxy.
Jednotlivo Ar predstavuje fenyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-metánsulfonamidofenyl, p-chlórfenyl, p-metoxyfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl.
Skupina -alk predstavuje prednostne alkylénskupinu s reretazcom priamym alebo rozvetveným, prednostne -cg^- alebo -ch2-ch2-.
Cyklalkyl môže obsahovať 3 až 7 atómov uhlíka, prednost-__ ne však 5 alebo 6 atómov uhlíka a predstavuje prednostne cyklopentyl alebo cyklohexyl.
3
Zvyšky R , R a R- predstavujú prednostne vždy atóm vodíka alebo metyl.
iP predstavuje dalej prednostne A-CO-, Ar-CO-, Ar-alk-00 , A-O-CO- alebo A-NH-CO-, kde A,-alk, ako aj Ar majú tu už uvedené prednostné vyznamy.
Zvyšok R^ predstavuje prednostne etyl, dalej prednostne fenyl, benzyl alebo 2-fenyletyl, ale tiež cyklopentyl, metyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izopentvl.
Zvyšok R5 predstavuje prednostne fenyl, dalej prednostne substituovaný fenyl, prednostne p-nitrofenyl, p-metánsulfonamidofenyl , p-kyanfenyl, p-chlórfenyl, p-metoxyfenyl alebo 3,4dimetoxyfenyl, dalej prednostne 2-tienyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl.
Predmetom vynálezu sú najme zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden menovaný zvyšok má hore uvedený prednostný význam.
Niektoré prednostné skupiny zlúčenín je možné popísat nasledujúcimi čiastkovými vzorcami la až If, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I a v ktorých bližšie nepopísané zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, avšak v čiastkovom vzorci la je dihydrotiadiazinónový kruh viazaný k 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolínu v polohe 6;
η o i .
R , R a RJ predstavujú vždy nezávisle atóm vodíka alebo metyl;
predstavuje alkyl s 1 až j atómami uhlíka a
R^ predstavuje jeden- alebo dvakrát substituovaný fenyl;
v čiastkovom vzorci Ib je dihydrotiadiazinónovy kruh viazaný k 1, 2, 3, 4-tetrahycrochinolínu v polohe i, p j . , . . , ,
R , R a R predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo metyl,
R^ predstavuje fenyl a
R2 predstavuje jeden- alebo dvakrát substituovaný fenyl alebo nesubstituovaný fenyl;
v čiastkovom vzorci Ic je dihydrotiadiazinónovy kruh viazaný k 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolínu v polohe ó
7 z
R , ŕC a RJ predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo metyl,
R^ predstavuje etyl a
-/R9 predstavuje jeden- alebo dvakrát substituovaný fenyl;
v čiastkovom vzorci Id je dihydrotiadiazinónový kruh viazaný k 1.2,'3,4-tetrahydrochinolínu v polohe 6,
R , R^ a RJ predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo metyl,
R^ predstavuje alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
R^ predstavuje fenyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-metánsulfonamidofenyl, p-chlórfenyl, p-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl alebo 2-tienyl;
v čiastkovom vzorci Ie je dihydrotiadiazinónovy kruh viazaný k
1,2,3,4-tetrahydrochinolínu v polohe 6,
P P
R , R a RJ predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo metyl, predstavuje benzyl alebo 2-fenyletyl a
3? predstavuje fenyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-metánsulfonamidofenyl, p-chlórfenyl, p-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl alebo 2-tienyl;
v čiastkovom vzorci If je dihydrotiadiazinónový.kruh viazaný k >2,3,4-tetrahydrochinolínu v polohe 6,
R , R2 a R·5 predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo metyl,
R^ predstavuje etyl a
R predstavuje 2-tienyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-metánsulfonamidofenyl.
- 10 Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú pripravoval nakoniec známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre /napríklad v štandardných publikáciách, ako je Touben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/. Pracuje sa za reakčných podmienok, ktoré sú pre túto reakciu známe a vhodné. Pritom je možné požíval tiež známe, tu bližšie nepopísané varianty.
Východiskové látky pre spôsob výroby podíavynálezu je možné - ak je to žiadúce - pripravoval tiež in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa nechávajú reagoval úalej za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
Východiskové látky všeobecného vzaorca II a IIIsú sčasti známe. Ak nie sú známe, je možné ich pripravil známymi postupmi. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II je známa z DE 37 19 031.
Konkrétne sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III vykonáva prípadne za prítomnosti inertného rozpúšladla pri teplote medzi asi -20 a asi 150°C, prednostne medzi 20 a 100°C. Ako rozpúšladla sa hodia napríklad uhíovodíky, ako je benzén, toluén, xylén alebo mezitylén; halogénovanéuhícvoníky, ako je dichlórmetán, trichlóretylén alebo chlórbenzén; alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropylalkohol; glykoly alebo glykolétery, ako je etylénglykol, dietylénglvkol, 2-metoxyetanol; nitrily, ako je acetonitril; étery ako je tetrahydrofurán alebo dioxán; amidy, ako je dimetylformamid /DMF/; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid. Vhodné sú tiež zmesi týchto rozpúšladiel.
V zlúčenine všeobecného vzorca IV Hal predstavuje prednostne atóm chlóru alebo atóm brómu.
V zlúčenine všeobecného vzorca V predstavuje Λ prednostne metyl alebo etyl, ale tiež katión sodíka, draslíka alebo amóniový katión.
Ak je to žiadúce, môžu sa východiskové látky pripravoval tiež in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa nechávajú reagoval ňalej za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane je možné reakciu uskutočňoval stupňovité, pričom sa dajú izoloval ďalšie medziprodukty.
Východiskové látky všeobecného vzorca IV a V sú sčasti známe. Ak nie sú známe, je možné ich pripravoval známymi postupmi. Ketóny všeobecného vzorca IV sa dajú získal napríklad Frieďel-Craftsovou syntézou z príslušných tetrahydrochinolínových o derivátov a zlúčeniny všeobecného vzorca Hal-CO-CHR -Hal.
Konkrétne je možné reakciu ketónu všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V uskutočňoval za podmienok, ktoré sú uvedené vyššie pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II a III.
Ďalej je možné získal zlúčeniny všeobecného vzorca I tak, že sa na zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu I, avšak namiesto R4 nesie chrániacu skupinu amidoskupiny, pôsobí činidlom, ktoré túto chrániacu skupinu redukčné odštiepi.
Ako obzvlášt chrániace skupiny slúžia prednostne nydroxyskupina prednostne COn-CHnC^H2 2 o ô , ktorá sa čá odštiepi nestne reakciou s karbonylom prechodného kovu, prednostne s , ale tiež zlúčeninou vzorca -20 a asi ljO°C, prednostne pentakarbonvlom železa pri teplote medzi asi 1OO°C, prípadne za pri
Fe2/CO/9 medzi 20 a tomnosti inertného rozpúšladla.
Ako rozpúšladlá sa hodia tie, ktoré sú uvedené vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získal tak, že sa nechá reagovat magnéziumhalogenidová zlúčenina všeobecného vzorca VI s nitrilom všeooecnéno vzorca 711 a takto získaný produkt sa následne hydrolyzuje.
- 12 Zlúčeniny všeobecného vzorca 71 3 711 sú známe alebo je možné ich pripraví t známymi postupmi.
Tieto reakcie sa uskutočňujú predostne pri podmienkach, ktoré sú známe pre Grignardovu reakciu alebo iné organokovové reakcie, účelne poprípade za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote asi -20 až asi 150°C. Ako rozpúšťadlá sú vhodné hore uvedené látky, pokial samy nie sú schopné reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca 71.
Ďalej sa dajú získať zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež -tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 711 s alkyl- alebo acylderivátom všeobecného vzorca IX.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe a dajú sa pripraviť podobne ako zlúčeniny popísané v ďe 40 41 C74 Al.
Alkyl- a acylderiváty všeobecného vzorca IX sú rovnako známe. Tieto zlúčeniny sa dajú pripravovať podlá jednoduchých predpisov pre organickú syntézu, ktoré sú popísané napríklad v J. Ťlarch Adv. Grg. Chem., 3. vydanie, J. Wiley and Sons New lork /1985/·
Reakcia oboch zlúčenín sa vykonáva prednostne za podmienok, ktoré sú známe pre alkyláciu a acyláciu primárnych a sekundárnych amínov. Reakcia sa uskutočňuje prípadne za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote medzi asi -1C a asi 1SO°C, prednostne 0 a 150°C. Ako rozpúšťadlá sú vhodné látky, ktoré už boli uvedené vyššie, pokial sa však samy nemôžu zúčastniť reakcie.
5
Práve tak je možné jeden alebo obidva zvyšky Ύ a/alebo R „ 4, 5 previesť na my zvyšok R a/alebo R. Tak sa napríklad za použitia známych reakcií môže redukovať NC skupina na skupinu NH£, alkylovať skupina alebo NHA, éterifikovať hydroxyskupina alebo naopak rozštiepiť aryléterskupina. Ďalej je možné oxidovať substituenty týchto zvyškov R^ a/alebo R^, ako naprí- 13 klad zvyšky S-H - alebo Su-.l -, pokiaí sa reakcie uskutočňujú 4. 5 selektívne na zvyškoch J a/alebo R.
Bázy všeobecného vzorca I sa dajú previest pôsobením kyseliny na príslušné adičné soli s kyselinami, Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak je možné používal anorganické kyseliny, napríklad kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, halogenvodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, amidosulfónové kyseliny, dalej organické kyseliny, najma „alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno- alebo viacsýtne karboxylové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako je na napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, 2- alebo 3”fe~ nylpropiónová kyselina, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfonová, kyselina benzénsulfónová, kyselina o-tpoluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsírová. 3oli s kyselinami, ktoré nie sú fyziologicky vhodné, napríklad pikráty, sa dajú používal na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahoval jedno alebo viac asymetrických centier. 7 tomto prípade s? spravidla vyskytujú v racemickej forme, známych metód mechanicky
Získané racemáty je možné za použitia Siete chemiCxty rozdelit na ich optické antipody. hiastereoméry sa z racemickej zmesi tvoria prednostne pôsobením opticky aktívneho deliaceho činidle. Ako deliace činidlo sa pre bázické zlúčeniny všeobecného vzorca I hodia na- 14 príklad opticky aktívne kyseliny, ako napríklad sú D- a L-formy kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej , dibenzoylvínnej, kyseliny -Handlovej, kyseliny jablčnej, kyseliny mliečnej alebo rôznych opticky aktívnych gáforsulfónových kyselín, ako betagáforsulfónovej kyseliny, ale tiež opticky aktívnej kyseliny kamfanovej, prípadne iných opticky aktívnych terpénových kyselín.
Prirodzene je tiež možné získal opLieky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I hore popísanými metódami, pričom sa použijú východiskové látky, ktoré už opticky aktívne sú.
Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú stereoizomériu na necyklickej dvojitej väzbe C=N, ktorá je porovnatelná s E-Z-izomériou na dvojitej väzbe C=C. Zlúčeniny podlá vynálezu sa teda môžu vyskytoval ako zmesi možných stereoizomérov alebo naopak ako čisté E- alebo Z-izoméry.
Predmetom vynálezu je äalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodných solí na výrobu farmaceutických prípravkov, a to najma cestou nechemickou. Pri tejto výrobe sa zlúčenina podlá vynálezu prevedie spolu s aspoň jedným pevným, tekutým a/alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou, prípadne v kombinácii s jednou alebo viacerými c.al?ími účinnými látkami na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu sú čalej prostriedky, najmä farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú soí.
Tieto prípravky je možné používal ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne /napríklad orálne/, parentrálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami podlá vynálezu. Ako príklady sa dajú uviesl voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetyléngly- 15 koly, glyceroltriacetát, želatína, uhíohydrátv, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, vazelína. Ma orálne podávanie slúžia najme tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne podávanie čipky, na parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ôalej suspenzie, emulzie alebo implanáty, na topické podávanie masti, krémy, tyčinky alebo pudry. Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné lyofilizovat a takto získané lyofilizáty použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Hore uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky ako sú napríklad mazivá, konzervačné látky, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, pufry, farbivá, ochucovadlá a/alebo aromatizačné látky. Prípravky pódia vynálezu tiež môžu, ak je to žiadúce, obsahovať jednu alebo viac áalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú pri potláčaní chorôb, najma arytmie a srdcovej insuficiencie, ako aj pri terapeutickom pôsobení na íudské a zvieracie telá.
Látky pódia vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako známe pozitívne inotrópne látky, ako amrinón. Prednostné dávkovanie je 1 až 11Ό mg, najma 2 až 20 mg účinnej látky na dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne medzi asi 0,02 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre konkrétneho pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti konkrétne použitej zlúčeniny, od veku pacienta, jeho telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, stravy a pohlavia, od času a spôsobu podania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti onemocnenia, ktoré je liečené. Prednosť sa dáva orálnej aplikácii. V porovnaní s glykozidmi Digitalis, používanými doteraz na liečenie srdcovej insuficiencie, vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I zlepšenú terapeutickú šírku a periférne odíahčenie.
-Ιόν nasledujúcich príkladoch sa pod výrazom obvyklé spracovanie rozumie nasledujúci postup:
Ak je to potrebné, pridá sa voda alebo zriedený roztok hydroxicu sodného, zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, chloroformom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom sodným, zvyšok sa prefiltruje, odparí a prečistí chromatografiou alebo kryštalizáciou.
Príklady predvedenia vynálezu príklad 1
Roztok 2,6 g 5-/l,2,3,4-tetrahydrochino.lín-ó-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihvdro-l, 3,4-tiadiazín-2-ónu /zlúčenina .A/ /ktorý sa dá získal z c-etylesteru kyseliny hydrazíntiomravčej a
6-/2-chlór-2-metylpropionyl/-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolínu/ v 40 ml dichlórmetánu a 1 ml pyridínu sa za chladenia zmieša s 2,1 g N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoylchloridu /ktorý sa dá získal z N-etyl-3,4-dimetoxybenzamidu reakciou s tionvlchloridom/ rozpusteného v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 1 hodinu, načo sa odstránia rozpúšťadlá. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-/l-(N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-5 , ó-dimetyl-3 ,ó-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón s teplotou topenia 1'88°C.
Podobným sposobom sa za použitia zlúčeniny A, ako východiskovej látky reakciou:
s N-etyl-p-metoxy oenzimidoylchloridom získa
5-/1- (N-etyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín- 6-yl/-6,6-d ime tyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-1 i adiazí n-2-ón, s teplotou topenia 244°C, vo forme hydrochloridu-t
- 17 s N'-fenyl-p-metoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1-(N-fenyl-p-metoxybenzimidoyl)-1,2,3» 4-tetrahydrochinolín-b-yl/-6,6-dimetyl-3, 6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia 210°C, vo forme hydrochloridu·, s N-etyl-p-chlórbenzimidoylchloridom získa
5-/1- (N-etyl-p-chlórbenzimidoyl) -1,2,3» 4-tetrahycrochinolín-o-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dinydro-2H-l,3,4-tiadiazíη-2-όη, s teplotou topenia 254°C, vo forme hydrochloridu, s N-etyl-2-tienylimidoylc;'iloridom získa
5-/1-(N-etyl-2-tienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocinolín-6-yl/-6,ó-dimetyl-3,b-dihydro-2:í-l,3,4^tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia 223°C, vo forme hydrochloridu;
s N- (2-fenyletyl)-p-metoxycenzimičoylchloridom získa
5-/1-( N- (2-fenyletyl)-p-metoxybenzimido,yl )-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-ó, o-dimetyl-3,6-cihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia 245°C, vo forme hydrochloridu;
s N-etyl-o-metoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1- (?í-et,yl-o-T.etoxybenzimidoyl; -1,2,3 ,4-tetrahydrochinolín-c-yl/-j,b-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-1iadiazín-2-ón;
s X-etyl—m-metox.ybenzimidoylchloridom získa
5-/1- (N-etyl-m-metoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-6,ó-dimetyl-3,G-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s N-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1- (X-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl)1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-ylAÓ, 5-dimetyl-3,6-dih.ycro-2H-l, 3 , 4-tiadiazín-2-ón;
Ί Q Ιο s ľí-metyl-p-ínetoxyb^nzimičovichlorirom získa
5-/1-(N-metyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-y í/-6,6-dimetyl-3,6-dihyčro-2H-l, 3,4-ti ad i azí n- 2-ón j s fl-etyl-3,4-dichlórbenzimidoylc’aloridom získa
5-/1- (L'í-etyl-3 ,4-dichlórbenzimidoyl)- 1,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-yl/6,6-dime tyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
s N-etyl-2,4-dichlórbenzimidoylchloridom získa
5-/1- (íl-etyl- 2,3-d ichlórbenziinidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochino. lín—6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
s M-izoprópyl-p-metoxybenzimidoylcnloridom získa
5-/1- (N-izcoropyl-p-nietoxybenzimidoyll-1,2,3,4-tetrahydrochinorlín-6-yl/“6,6-dime tyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2—on;
s N-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1- · N-cyklohexyl-p-nietoxybenziniidoyl' -1,2,3,4-tetrahydrochijiolín-6-yl/-6,6-diae tyl-3,6-dihyčro-2H-l, 3,4-ti ad i azí n- 2-ón;
s N-izopropyl-p-chlórbenzluiČGylcRloričom získa
5-/1- .X-izopropyl-p-chlórbenzimido.yl.· -1,2,3,4-tetrah.ydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dinydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón-, s N-izopropyl-E-tienylimičoylchloriňom získa
5-/1-(.’í-ŕzopropyl-2-tienylimidcyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s ΐί-όθηζγΙ-ρ-αίθίοχ^-οβηζίπιίδονΙαιΊΐοΓίόοα získa
5-/1- í N-benzyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,o-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s iV-izopropyl-o-metoxybenzimidoylchloriäom získa
5-/I- (N-izopropyl-o-metoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-L,3,4-tiadiazín-2-ónj s N-izopropyl-m-metoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1- (N-izopropyl-m-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochino- . lín-o-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s N-izopropyl-2,4-dimetoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1- (N-izo propyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl) -1., 2,3,4^tetrahýdrochinolín-ó-yl/-6,6-dimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
s N-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoylchloridom získa
5-/1- (N-cyklohexyl-p-metoxy benzimidoyl) -1,2,3 , **-1etrahydrochinolín-5-yl/-6,6-dimetyl-3,6-cihydro-2H-l,3,4-tisdiazín-2-ón$ s N-izopropyl-3,4-dicnlórbenzimidoylchloridom získa
5-/1 - (N-izopropyl-3,4-dichlórbenzimidoyl; -1,2,3,4-tetrahydro- .' chinolín-ó-yl/-6,5-diaetyl-j,5-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón j
s N-izopropyl-2,4-dic'nlorbenzimidoylchloridom získa
5-/1- ýl-izo propyl-2,4-dicalórcenzimidoyl', -1,2, chinolín-8-yl/-ó,5-dimetyl-3,o-dihydro-2H-l,3 ,3,4-tetrahycro- . 4-ti ad í azí n-2-ó n
Podobne ako v príklade 1 sa ako východiskovej látky reakciou -3,4-dimetoxybenzoovej metoxybenzimidoyl) -1,2 metyl-3,6-dihydro-2H-l, za použitia zlúčeniny A s imidochloridom M-hydroxykvseliny získa 5-/1- (j-hydroxy-3,4-di,3,4-tetrahydrochinolín-6-y1/-6,3-di, 4-tiediazí η-2-όη.
Podobným spôsobom je možné za použitia zlúčeniny A ako východiskovej látky reakciou s imidochloridom N-hydroxy-p-metoxybenzoovej kyseliny získať
5-/1-( N-hydroxy-metoxy benzimidoyl' -1,2,3,4-tetrahydrochinolín_5_vi/-6,ô-dimetvl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-fluórbenzoovej kyseliny získať
5-/1- (N-hydroxy-p-ŕluórbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/- 6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4- tiadiazí n- 2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-chlorbenzoovej kyseliny získať
5-/1- (N-hydroxy-p-chlórbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-metyltioDenzoovej kyseliny získat
5-/1- (ľ-í-hydroxy-p-rnetyl tio'oenzimidoyli —1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-5, δ-dimetyl-’ , 6-dihydro-2H-l, 3 >4-tiadiazín-2-on;
5-/1- (N-hydroxy-o-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochino2,4-tiaúiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-m-metoxybenzoovej kyseliny získat
5-/1- (j-hydroxy-m-metoxybenzimidoyl ;-l, 2,3 , 4-tetrahydrochinolín-o-yl/'-í , o-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on;
s imidochloridom N-hydroxv-2,4-úimetoxybenzoovej kyseliny získať
5-/1-(N-hycroxy-2,4-ôimetoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/-j,o-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-on; s imidochloridom získat
212—/1-^χ—hydroxy—p—metylsulf'onylbenzimidoyl; -1, 2,3»4 tetrahydrochinolín-6-yl/-6, 6-dimetyl-3,6-d.ihydro-2H-l, 3»4- tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-3, 4-dichlórbenzoovej kyseliny získať 5-/I- 1 N-hyr roxy-3,4-dichlórbenzimidoyl' -1,2,3, 4-tetrahydrochinolín- 3-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazí n- 2-ôn} s imidochloridom N-hydroxy-2,4-dichlórbenzoovej kyseliny získat 5-/lýN-hydroxy-2,4-dichlórbenzimidoyl' -L, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3 , ô-dihydro-2H-l, 3 > 4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-etyltiobenzoovej kyseliny získať 5-/l-^í-hydroxy-p-etyltiobenzimidoyl}-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-d.imetyl-3 , ó-ďihydro-2H-l, 3 »4-tiadiazín-2-ón·, s imidochloridom N-hydroxy-o-metylsulfinyltenzoovej kyseliny w V X V V w V V získať
5-/1- (N-hydroxy-p-metylsulfinylbenzimidoyl'-l ,2,3» 4-tetrahydrochinolín-5-yl/-6,6-cimetyl-3»5-dihyd.ro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-nitrobenzoovej kyseliny získať
5-/l-'I-hydroxy-p-ni trobenzimidoylJ-1,2,3,4-tetrahydrochinolín- 6-yl/-6,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4- tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-N-dimetylaminojbenzooveJ kyseliny získat
5-/l-\N-hydroxy-[p-JJ-dinietylaminó)benziuiidoy])-l ,2,3,4-tetrahvdrochinolí n-6-y 1/-ý , 6-dime tyl-3, 6-dihydro-2H-l, 3 , 4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-hydroxy-p-acetamidobenzoovej kyseliny získať ?-/l-fN-hydroxy-p-acetamidobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolí n-6-,yl/-ó , 6-dime t.yl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiediazíη-2-όη;
s imidochloridom N-hydroxy-p-metánsulfonaznidobenzoovej kyseliny získať
5-/1-(N-hydroxy-p-metánsulfonamidobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahvdrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3»6-d ihydro-2”-1,3 >4-tiadiazín-2-ón; a s imidochloridom N-hydroxy-3,4-dinitrobenzoovej kyseliqy získať
5-/1- (N-hydroxy-3,4-dinitrobenzimidoyl) -1,2,3,4- cetrahydrochinolí n-o-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
P r ík 1 a d 3
K roztoku 3,4 g 5-/1-(N-hydroxy-3,4-dimetoxybeazimidoyl, -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-5,ó-dimetyl-3»6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ónu v 3C ml tetrahydrofuránu sa prikvapká 1 ekvivalent pentakarbonylu železa. Reakčná zmes sa varí 2 hodiny a potom sa podrobí obvyklému spracovaniu. Získa sa 5-/1- f 3,4-dimetoxy benzimidovl /-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
Podobným spôsobom sa z príslušných N-hydroxyoenzimidoylderivátov získa:
5-/1- -p-metoxyoenzimidoyl'; -1,2,3,4-tecrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3 ,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- p-fluorbenzimidoyl ,-l,2,3, 4-tetrahydrochinolín-6-yl/-5,6-dimetyl-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-1 i ad i a zí n-2-ón;
5-/14p-chlórbenzimidoyl; -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-6, ó-dimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on;
J-Zl-íz-metvltiobenziľnidovl, -1,2,2,4-tetrahydrochinolín-o-yl/-o,b-cimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (o-metoxybenzimidoyl/-l »2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2'1-1,3 > 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (m-metoxybenzziínidoyl /-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-ó , 6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- ( 2, l-dimetoxybenszimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4- tiadiazín-2-ón;
5-/-1-( p-metylsulfonylbenzimidoy]]-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (3,4-dichlórbenzimidoyl )-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,o-dimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4- tiadiazín-2-ón·,
5-/1- 12,4-dichlórbenzimidoyl/ -1,2,3, |-tetr.ahydrochinolin-5-yl/-6,6-di-netyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-ti adiazín-2-ón j
5-/1-· p-etyltiobenzimicoyl j-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-ó, 5-dimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3 , Ί--ti ad iazín-2-ón;
5-/1- p-metylsulťinylbenzimidoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-S-yl/-6,6-dimetyl-3,5-dihydro-2H-l,3 > 4-1iadiazín-2-ón;
5-/1 -p-ni trobenzimidoy 1,-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/'-ó, 5-dimetyl-3,5-dih.ydro-2H-l, 3 , l-tiadiazín-2-ón·,
5-/1- i p— ί'Ν,Ν-dimety^aminocenzimidoylý -1, y, 3,.j-tetrahyďrochinolín- S-yl/-o, 5-äimetyl-3,5-d ihyd.ro-2H-1,3,4-ti adiazín-2-ón;
3-/1- p-acetamid.obenzimidoyl ,-1,2,3,4-tetra.-i.ydrochinolín-6-yl/-ó,5-čimetyl-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiaciazín-2-ón;
5-/1- o-acetamidooenzimidoyl; -1,2,3 > 4-te trahydrochinolín-ó-yl/-5,6-dimetyl-?,β-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón,
5-/1- (p-metánsulfonamidobenzimidoylFl , 2,3>4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihycro-2H-l, 3>4-tiadiazín-2-ónj a
5-/1- ( 3,4-dinitrobenzimidoyl'j-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6, 6-dimetyl-3,6-dihydro-2’J-l, 3»4-1 i ad i az í η-2-όη.
Príklad 4
Roztok 1,7 g l-/N-etyl-p-metoxybenzimidoyl/-6-/-2-chlór-2-metylpropionyl/-l, 2,3,4-tetrahydrochinolínu v 40 ml acetonitrilu sa zmieša s 1 ekvivalentom O-etylesteru hydrazíntio_mravčej kyseliny a vzniknutá zmes sa varí 2 hodiny. Po obvklom spracovaní sa získa 5-/1-(N-metoxybenzimidoyl’-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/-6, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón, s teplotou topenia 244°C, vo forme hydrochloridu.
Podobným spôsobom sa reakciou ϋ-etylesteru hydrazíntiomravcej kyseliny s l-/N-benzyl-p-metoxybenzimidoyl/-ô-/2-chlór- 2-metylpropio'nyl/-l ,2,3,4-tetrahydrochinolínom získa :
5-/1-( N-benzyl-p-metoxy benzimidoyl/ -1,2,3,4-tetrahydrocninolín-č-yl/-ó, ó-dimetyl-3,6-dihydro-?H-l, 3 > 4-tiadiazín-2-ón·, s l-/ií-cyklopentyl-p-metoxybenzimidoyl·/-6-/ 2-chlór-2-metylpropionyl/-! ,2,3,4-tetrahydroc?.inolínom získa :
5-/1- (N-cyklopentyl-p-metoxybenzimidoy])-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín -6-yl/-6,6-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín- 2-ón;
s l-/N-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoyl/-ó-/2-cnlór-2-metylpropionyl/-l,2,3,4-tetrahydrochinolínom získa:
5-/I-(N-cykiohexyl-p-metoxybenzimidoyl) —1,2,3»4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
- 25 s 1-/N- (2-f enyletyl) -p-metoxybenzimidoyl/-6- (2-chlór-2-metylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolínom získa :
5-/1- (N- (2- fenyl e tyl) -p-metoxybenzimidoyl)-1,2,3 , 4-tetrahydrochinolín-5-yl/-5,6-dimetyl-3, 6-dihydro-2h-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s 1-/N- (2-fenyletyl)-3,4-dimetoxybenzimidoyl/-6-/2--chlór-2-metylpropionyl/-l ,2,3,4-tetrahydrochinolínom získa :
5-/1- (N-(2-f enyl e tyl) - 3,4-dimetoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
Príklad 5
Roztok 1,2 g 6-/6,6-dimetyl-2-oxo-3,ô-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl/-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-magnéziumbromidu /zlúčenina B/ v 40 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách zmieša s ekvivalentom p-chlórbenzonitrilu a zmes sa 1,5 hodiny varí. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-/1-(p-chlórbenzimidoyl) -1,2, 3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6, ô-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón.
Príklad 6
Roztok 2,8 g 5-/l-(N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihycro-2H-l , l^-tiadiazín^-ónu s teplotou topenia 188°C v 40 ml dimet.ylformamidu sa za chladenia ladom zmieša s 0,3 g nátriumhydridu a zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa k zmesi pridá 1,5 ml etyljodidu a v miešaní sa pokračuje dalšie 2 hodiny. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-/1- (N-etyl-3,4-dimetoxybenzimic’oyl) -1,2,3,4-tetrahydro-. chinolín-6-yl/-3-etyl-6,6-dimetyl-3, ó-čihydro-2H-l, 3,4-tiadi-. azín-2-on.
Podobným spôsobom sa alkyláciou príslušných zlúčenín všeobecného vzorca I v polohe 3 tiadiazinónového systému získa:
5-/1- (N-etyl-p-metoxybenzimidoylí -1,2,3>4-tetrahydrochinolín- 6-yl/-3-e tyl-ó, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-fenyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-6,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3 >4-tiadiazín-2-ónj
5-/1- (N-etyl-p-chlórbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-6,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón}
5-/1 - (N-etyl-2-tienylimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-ó,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín- 2-ón j
5-/1- (N- (2-f enyletyl) -p-metoxybenzimidoyl )-1,2,3) 4-tetrahydrochinolí n-o-yl/-3-etyl-6,ó-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ónj
5-/I- ŕN-etyl-o-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-6,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón$
5-/1-(N-etyl-m-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-o, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3 > 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl /-1,2,3,4- tetrahydrochinolín-6-yl/~3-etyl-5, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4- tiadiazín-2-ón;
5-/1- ÍN-metyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3)4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-ó, ó-dimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3 > 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-etyl-3)4-dichlórbenzimidoyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-etyl-6, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3 > 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- ;N-etyl-2, 4-c5ici’.lorbenzimidoylj-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3-etyl-b, 6-dimetvl-3, G-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on;
5-/1-/4-izOpropyl-p-metoxybenzimidoyll-1 ,2,3,4-tetrahydrocbinolín-5-yl/- 3-etyl-6,ó-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/l-N-cyklou.exyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinalín-5-yl/-3-etyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-231-1,3 >4-tiadiazín-2-ón·,
5-/1-}ΐ-ιζτ>ρΓορν1-ρ-οΗ10Γ0θπζί·2ΐίάον1,-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-e tyl-5,6-dimetyl-3,6-dihydro-2h/l, 3,4-tiadiazín- 2-ón;
5-/l-6l-izo propyl-2-tienylimidoyl)-l ,2,2,4-tetrahydrochinolín-6-yl/- 3-etyl-ó,6-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ónj
5-/1- ,N-benzyl-p-metoxybenzimidoyi-l ,2,3,4-tetrahydroc’iinolín-6-yl/-3-etyl-3,ó-dimety1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/l-N-izopropyl-o-metoxyoenzimičoyl; -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6_-yl/-3-etyl-p , 3-dimetyl-3,5-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;.
-/1- · ’4-ίζ> propyl-m-metoxybenzimidoyl-1,2,3,4-tetraty’drochinolíri
-6-yl/-3-etyl-6, ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4 - tiadia^2-ón ,·
5-/l-?í-izOpropyl-2,4-čimetoxybenzimidoyl)'-l ,2,3,4-tetrahydrocb.inolín-o-yl/-3-etyl-6 , ó-dimetyl-3,o-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/l-N-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoyl )-1,2,3,4- tetrahydrochinalín-ó-yl/- 3-etyl—5,5-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/l-;j-izopropyl-3,4-dicblórbenzimidoyL-l ,2,3,4-tetrahydrochinolí n-ó-yl/-3-et.yl-5,6-dimetyl-3,5-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiažín-2-óa;
ĽA
5-/1- (N-izopropyl-2, !-dic'lórbenzimif'oyl! -1,2,3» 4-tetrahvdrochinolín-ú-yl/’-3-etyl-ó, ó-dimetyl-2, 5-dihydro-2TT-l, 3,4-tiačiazín-2-ón;
5-/1- (N-etyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3, l-tetrnhydrochinolín-5-yl/-3,5,6-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-onj
5-/1- ^N-fenyl-p-metoxybenzimidoylj-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3,6,6-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ónj
5-/1- (N-etyl-p-ni trobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimetyl-3,5-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón,’
5-/1- (N-etyl-2-tienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimetyl-3, ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón ,·
5-/l-(N—^-fenyletyl)-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ónj
7-/1- (N-etyl-o-metoxybezimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydroc’ninolín-5-yl/~3,6,6-trimetyl-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ónj
5-/1-( N-etyl-m-metoxybenzimidoyl )-1,2,3, 4-tetrahydroc;?.inolín-5-yl/-3,6,ó-trimetyl-3,c-cihycro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-e tyl-3,4-d. ime toxy ber. zimi doyl )-1,2,2,4-tetrahydrochinolí n-b-yl/-3,2,6-trimetyl-3,6-dixhydro-2H-l, 3 > 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1-(N-metyl-p-metoxybenzimidoyl)-l ,2,3,4-tetŕahj-drochinolín-5-yl/-3,ó,ó-trimety1-3,5-dihyčro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-etyl-2,4-dichlórbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-S-yl/-3,6,5-trimetyl-3, ó-dihydro-2’5-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1-(N-izopropyl-2,4-dichlórbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-tri.metyl“.3,6-dihydro-2H-l, 3,4 — tÍadÍazín-2-ón;
5-/1-(N-cyklohexyl-p-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-y1/-3,6,6-trimet y1-3,6-dihydro-2H-l,3,4 — tiadiazín-2-ón;
5-/1-(N-izopropyl-p-chlórbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-y 1/-3,6,6-tri.me t y 1-3,6-dihydro-2H-l, 3,4 —ti ad i azín-· 2-ón;
5-/1-(N-izopropyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-tri:met y 1-3,6-dihydro-2H-l, 3,4,-1 i ad i azín--2-ón;
5-/1- (N-benzyl-p--metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-t.etrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimeťy 1-3,6-dihydro-2H-l, 3,4—tiadiazín- 2-ón;
5-/1- (N-izopropyl-o—metoxy'benzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimetyl—3,6-dihydro-2H-l, 3,4-?tiadi azín- 2-ón;
5-/1- (N-izopropyl-rn---metoxyibenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6, 6-trimety 1-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín—2-ón;
5-/1- (N-iz opropyl-2,4-di-met.oxybenzimidoy 1) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-tri.mety 1 — 3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín--2-ón;
5-/1- (N-cyklohexyl-p—metoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimety 1-3,6-dihydro-2H-l, 3,4--tiadiazí n-2-ón;
5-/1- (N-izopropyl-2,4-dichlórbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6 -tr im· e tyl—3,6-dihydro-2H-l, 3,4 - tiadiazí n—2-ón;
5-/1- (N-methyl-3,4-dimet o xybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trime tyl—3,6-dihydro-2H-l, 3,4 —t i ad i azín—2-ón; a
5- /1- (N-metyl—p-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimetyl—3,6-dihydro-2H-l, 3,4 — tiadiazí n--2-ón.
príklad 'ΐ
Roztok 2,5 g 5-/l-(w-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl)-l,2,3»4-tetrahvdrochinolín-ó-yl/-6,ó-dimety1-3,j-dihvčro-2H-l,J,4-tiadiazín-2-óns teplotou topenia 188 °C v 3u ml dichlórmetánu sa sa zmieša s 0,5 ml trietylamínu. Vzniknutá zmes sa po kvapkách za miešania zmieša s u,8 ml acetylchloridu. V miešaní sa pokračuje ešte hodinu pri teplote miestnosti, načo sa takto vzniknutá zmes rozloží vodou. Po obvyklom spracovaní sa získa 5~/l-(^~ -etyl-3,4-dimetoxybenzimidoylj-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-acetyl-ó, 6-dimetyl-3, o-dihydro-2TI-l, ?, 4-tiadiazín-2-ón.
Analogicky sa dá acylaciou príslušných zlúčenín všeobecného vzorca I v polohe 3 tiadiazínového systému /'pričom formylchlorid sa dá získat in situ zavedením oxidu uhoľnatého a plynného chlorovodíka do reakčnej zmesi za prítomnosti chloridu hlinitého a chloridu medného/ získat:
5-/1 - (N-etyl-p-metoxybenzimidoyli-1,2,3» 4-tetrahydrochinolín-’ ró-yl/-3-acetyl-ó, o-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiažín-2-ón;
5-/1-;N-fenyl-p-metoxybenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinólín- 3 - y 1 / - 3 - f c r my 1 -1,6 - d i m e t y 1 - 3,3 - d i hy d r o - 2 I -1,2,4 -1 i a d i a z í n - 2 -ón;
5-/1- ' ľi-etyl-p-cnlórbenzimidoyl; -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-acetyl-ó,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiažín- 2-on j
5“/l-í N-ety1-2-tienylimidoyl,-1,2,3>4-1etrahydrochinolín-6-yl/-3~acetyl-ó,ó-dimetyl-3,o-dihvdro-2H-l,3,4-tiadiažín-2-ón;
5-/1- (N- ( 2-fenyletylj-p^metoxybenzimidoyl )-3. ,2,3»4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3-formyl-5, ó-dimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3 , 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- [ N-etyl-o-metoxybenzimidoyl; —1,2,3,4-tetra’nydrochinolín-ô-yl/-3-formyl-5,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3 , 4-tiadiazín-2-ón;
5-/1-;'N-etyl-m-metoxybenzimidoyl;-l·,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-acetyl-6,6-di metyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón}
5-/1- :N-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl: -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- ·N-metyl-p-metoxyoenzimidoyl >-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-acetyl-6,5-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1-íN-etyl-3,4-dichlorbenzimidoyl -1,2,3,4-tetranydrochinolín-6-yl/-3-acetyl-5,ô-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3 , 4-tiadiazín-2-ón;
ť 5-/1- N-etyl-2,4-dichlórbenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-formyl-6,6-dimetyI-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-on;
5-/1- N-izopropyl-p-metoxvbenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-í,-yl/-3-acetyl-o, o-dimetyl-3,6-dihyôro-2:!-l, 3,4-tiadiazxň-2-ón;
5-/1- 'N-izopropyl-p-čhlorbenzimidoyl -1,2,-,4-teirahydrochinolín-ó-yl/'-3-acetyl-^, o-cimetyl-3, G-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on,·
5-/1- Á-izjopropyl-2-tienylimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-S-yl/-3-acetyl-ó, 5-dimetyl-3, ó-dihyčro-2H-L, 2,4-tiadiazín-2-ón',
5-/1- N-benzyl-p-metoxycenzimidoyl -1,2,3,4-tetra'nydrochinolín-5-yl/'-3-acetyl-ô , ó-cimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4- tiadiazín-2-on;
5-/1- N-izopropyl-o-metoxybenzimidoyl —1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-fomyl- s , ô-dimetyl-3, j-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on;
- ΊΟ5-/1- [N-izopropyl-m-metoxybenzimidoyl) -1,2,3.4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3-forinyl-ó, ó-dimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-izopropyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl)-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-í'ormyl-5,o-dimetyl-3 ,o-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- l T-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoyl)-!, 2,3,4-tetrahydrocľiinolín-6-yl/-3-acetyl-5,ó-dimetyl-3,5-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón·,
5-/1- íN-izopropyl-3,4-dichlórbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3-acetyl-6,6-d.imetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón5
5- zl— [ N-izopropyl-2,4-dichlórbenzimidoyl) -1,2,3, 4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-acetyl-6,5-dimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón,·
5-/l-'Ň-etyl-p-metpxy benzimidoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-butyryl-6, 6-dimetyl-3,5-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazí n- 2-ón;
5*-/l- (N-fenyl-p-metoxybenzimidoyl/-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-butyryl-6, o-dimetyl-3,5-dihydro-2H-l, 3 , 4-ti.adiazín-2-ón;
5-/1- N-etyl-p-chlorbenzi midoyl:-! ,2,2,4-tetrahydrochinolín-o-yV-3-propionyl-ο, o-dimetyl-3, ó-dihydro-2h-l, 3,4-1 i ad i azí n-2-ón,·
5-/1-N-e ty 1-2- tienylimidoyl/-l ,2,3,4-tetrahyčrochinolín- 5-y1/-3-butyryl-6,6-dimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazí n-2-ón;
5-/l-N-:2-fenyletyl-p-metoxybenzimidoyl-l ,2,3,4- tetrahydrochinolín-ó-yl/'-3-propionyl- j, ó-dimetyl-3,6-čihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón,
5-/l-pi-etyl-o-metoxy benzimidoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ô-yl·-3-i zobú ty ry 1-6,6-dimetyl-3,6-dihy dro-2'.Ί-ί , 3 , ti ad i azín-2-ón,·
- 33 5-/1- (N-etyl-m-metoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-u-y 1/-3-izobutyrv 1-6, ó-dimetyl-3,ô-č ihyčro-2H-l,3 , 4-ti adiazín-2-ón;
5-/1- (N-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/'-3-butyryl-J , 6-dimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3 ,4- tiadiazín-2-ónj
5-/1- (N-metyl-p-metoxybenzimicoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-butyryl-6 , o-dimetyl-3,6-di.hydi’o-l, 3,4-tiad.iňzín-2-ón;
5-/1- (N-etyl-3,4-dichlórbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-propionyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-27-l, j,4-tiadiazín-2-0 n;
5-/1- (N-etyl-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-izobutyryl-6,6-dimetyl-j,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ónj
5-/1- (-V-izopropyl-p-nietoxybenziniidoyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-izobutyryl-5,6-dimetyl-3,6-di hyd.ro-2H-1,3,4-tiadiázín- 2-ón;
5-/1-( N-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-izobutyryl-5,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on ;
5-/1- ( n-izopropyl-p-chlorbenzimidoyl '-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3-butyryl-6, 6-di.ne tyl-2,6-dihydro-2H-l, 2,4-tiadiazín- 2-ón j
5-/1- ( X-izopropyl-2- v Íeayli.nicoyl) -1,2,2,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-butvryl-5 , o-dimetyl-2 , ó-ôihydro-2H-l, 2,4~tiadiazín-2-ón;
5-/1- (N-benzyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,2,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-outyryl-o, o-di.netyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4- ti ad i azí n-2-ón·,
- 34 5-/1- ; j-i^opropyl-o-metoxybenzimidoyli1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/ -3-butyryl-ó,o-dimetyl-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1- j'i'í-izopropyl-m-metoxybenzimidoyl; -1,2,3» 4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-butyryl-o, 6-dimetyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1-{ N-izopropyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-t>utyryl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín- 2-ón;
5-/1- (N-cyklohexyl-p-metoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-te trahydrochinolín-o-yl/-3-butyryl-6, ó^dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
5-/1-íN-izopropyl-3, 4-dicnlórbenzimidoyl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3~propionyl-5>, 6-dimetyl-3, o-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón; a „5-/1- N-izopropyl-2,4-dichlórbenzimidoylj-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/-3-izobutyryl-6, ó-dimetyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
Príklad 8 podobne ako v príklade 1 sa z 5-/1,2,3,4-tetrahydrochinolín—5—yl/— 3,ó, 5-trimetyl-3 , í-dihydro-1,3,4- tiaciazí n-2-ónu /zlúčeniny B/ použitej ako východisková látka /ktorú možno získat z O-etylesteru N-metylhydrazíntiomravčej kyseliny a 6-/ 2-chlor-2-met.ylpropionyl/-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolí nu/ reakciou a X-/1- N-(p-metánsulfonamidofenyl.-3,4-dimetoxybenzimidoylchloridu získa 5-/1- ľí-;p-metánsulfonamidofenyl/-3,4-dimetoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3,6,6— -tnmetyl-3 ,ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
Podobným spôsobom sa za použitia zlúčeniny ako východiskovej látky reakciou s imido chloridom N-/p-metánsulfonamidofenyl/-4-nitrobenzoovej kyseliny získa
5-/1-^Níipmetánsulí’onamidof enyl y -4-nitrobenzimidoyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,ó-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ónj s imidoylchloridom N-/p-metánsulfonamidofenyl/-4-kyanbenzooveJ kyseliny získa
5-/1-1 NÍfmetánsulfonamidofenyl) -4-kyanbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-o-yl/-3,6, o-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ónj s imidochloridom N-/p-metánsulfonamidofenyl/-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa
5-/1- i hŕmetánsulfonamidofenyl) -3,4-cimetoxybenzimidoyl; -1,2,3,4tetrahydrochinolín-5-yl/-3,6,c-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4<-tiadiazín-2-ón·, s imidochloridom tf-/p-metánsulfoctamidofenyl/-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získa
5-/1- (N-( p-metánsulfonamidofenyl'j -4-metánsulfonamidobenzimidoyi;-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-2,6,ó-trimetyl-3,6-dihvdro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-/p-metánsulfonamido.fenyl/-4„nitrobenzoovej kyseliny získa
5-/1- ( n- (p-metáňsulfonamidobenzyl) -4-nitrobenzimidoylj -1,2,3,4-tetrah.yčrochinolín-ó-yl/-3 ,ó,ó-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
3ο s imidochloridom ;í-/p-metánsulfonamidobenzyl/-4-kyanbenzoove,j kyseliny získa
5-/T- (N-'p-metánsulfonamidobenzyl, -4-kyanbenzimidoy1-1,2,3,4-tetrahydrochinolí n-5-y1/-3,5,ó-trimety1-3,ó-dihydro-2ú-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-/p-metánsulfonamidobenzyl/-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa
5-/1-( N- (p-metánsulfonamidobenzyl; : -3,4-dimetoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3,6,6-trimetyl-3,b-dihydťo. -2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom Nf-/p-metánsulfonamidobenzyl/-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získa
5-/1- í ?J- p-metánsulfonamidobenzyl; -4-metánsulfonamidobenzimidoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3,o,5-trimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-/2- .p-metánsulfonamidofenyl/etyl/-4-nitro‘benzoovej kyseliny získa
5-/1- N- í 2-p-metánsulfonamidofenyl/ etyl;-4-nitrobenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3>ô> ó-trimetyl-3,5-dihydro-2H-1,2,4-tiadiazín-2-on;
s imidochloridom .V-/2- p-metánsulfonamidofenyl etyl/-4-k,yanbenzoovej kyseliny získa
5-/1- .N-z-'p-metánsulfonamidofenyly etyl) -4-kyanbenzinidoyl; -1,2,3,4-tetrahyčrochinolín-ó-yl/-3,6,ó-trimetyl-3,5-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-/2-; p-metánsulfonamidofenyl etyl -3,4-dimetoxybenzooveJ kyseliny získa
5-/l-ÍN-j2-(p-metánsulfonamidofenylj etyl'j-3,4-dimetoxybenzimidoyi; -1,2,3,4-tetrahydroc?;inolín-ô-yl/-3,6,5-trimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-on;
s imidochloridom tf-/2-(p-metánsulfonamidofenyl)etyl -4-metánsulfonemidbenzoovej kyseliny získa
5-/l-N-f2-íp-metánsulfonamidofenyl. etyl-4-metánsulfonamidobenz-r imidoyl -1,2,3,4-t etrahydrochinolín-o-yLy'-3,6,6-trime tyl-3, 6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-on.
Príklad 9
Podobne ako v príklade 1 sa za použitia 5-/1, 2,3,4-tetra. hydrochinolín-ú-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2-ónu /zlúčeniny C/ ako východiskovej látky /ktorú možno získat z O-etylesteru 1-metylhydrazíntiomravčej kyseliny a 6-/chlóracetyl/-!, 2,3,4-rtetrahydrochinolínu/ reakciou s imidochloridom N-/p-metánsulfonamidofenyl/-3,4-ôimetoxybenzoovej kyseliny získa 5-/1-N- íp-metánsulfonamidofenyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl/-1,2,3,4- tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3,5-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón.
Analogicky sa dá za použitia zlúčeniny C ako východisko vej látky reakciou s imidochloridom N-/p-metánsulfonamidofenyl/-4-nitrobenzoovej kyseliny získat
5-/1- .N- p-metánsulfonamidofenyl;-4-nitrobenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l, 3 ,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-Zp-metánsulfonamidofenyl -4-kyanbenzoovej kyseliny získat
5-/1- N-; p-metánsulfonamidofenyl -4-kyanbenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahyzdrochinolín-5-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-on;
- 38 s imidochloridom N-/p-metánsulfonamidofenyl/-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získal
5-/1- N- p-metánsulfonamidofenyl -4-metánsulfonamidobenzimidoyl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4- tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom šJ-/p-metánsulfonamidoťenylbenzyl/-4-nitrobenzoovej kyseliny získat
5-/1-'N- ' p-metánsulfonamidobenzyl -4-nitrobenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-3-yl/-3-metyl-3 , o-dihydro-2H-l, 3,4-tiadi.azín-2-ón;
s imidochloridom N-/p-metánsulí'onamidobenzy l/-4-ky anbeazoovej kyseliny získal
5-/1- N- p-metánsulfonamidobenzyl -4-kyanbenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón, s i _ii d o chloridom ’.4-/p-metánsulfonamidobenz.yl/-3,4-dimetoxy benzo-ŕ’ ovej kyseliny získal
5-/1- N- p-metánsulfonamidobenzyl -3,4-dimetoxybenzimidoyl;-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-i5-yl/-3-metyl-3 , j-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-/p-metánsulfonamidocenzyV-4-netáasulfonamidooenzoovej kyseliny získat >-/l- i p-metánsalťonamidobenzyl--metánsulťonamidooenzimidoyl/-1,2,3,4-te trahydrochinozín-o-yl/ -3--metyl-3 , o-dihyc1ro-2H-l ,3,4-1i adiazí n-2-ón:
s imidochloridom .;-/2- p-netánsulťoaamidoŕeayl etyl/ - ;-nitrobenzoovej získat
5-/1- N- 2- p-metánsulfonamidofenyl'etyl -4-nitrobenzimidoyl; -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-nietyl-3, ó-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-on;
s imidochloridom N-/2-Íp-metánsulfonamidofenyl etyl-4-kyanbenzoovej kyseliny získať
5-/1- (n- -2- 'p-metánsulfonamidofenyl etyl' -4-kyanbenzimidoyl' 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-5-yl/-3~nietyl-3,ó-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-/2-íp-metánsulfonamidofenyl etyl/-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získať
5-/1- J- '2- p-metánsulfonamidofenyl etyl -3,4-dimetoxybenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-on;
s imidochloridom Ν-/2- p-metánsulfonamidofenyl etyl/-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získat
5-/1- N- 2- p-metánsulfonamidofenyl etyl -4-metánsulfonamido*benzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metyl-3,ó-dihydro-23-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom jl-metyl-4-nitrobenzoovej kyseliny získat
5-/1- N-metyl-4-nitrobenzimidoyl;-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on;
s imidochloridom N-metyl-4-kyanbenzoovej kyseliny získat
5-/1- N-metyl-4-kyanbenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-S-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-metyl-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získať
5-/1- s .I-metyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl —1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-metyl-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získať
5-/1- (N-metyl-4-metánsulfonamidobenzimidoyl. -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ú-yl/-3-metyl-3, o-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-etyl/4-nitrobenzcovej kyseliny získať
5-/I- 'N-etyl-4-nitrcbenzimidoylf-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3, ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazí n- 2-ón;
imidochloridom N-etyl-4-kyantenzoovej kyseliny získat
5-/I- (N-etyl-4-kyanbenzimidoylj -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3, ó-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-etyl-3,4-di metoxybenzoovej kyseliny získať
5-/I- !N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl, -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón; a imidochloridom .'í-etyl-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny «•získať
5-/I- ' N-etyl-4-metánsulfonamidobenzimidoyl; -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
F r í k 1 a d 10
Podobným spôsobom sa za použitia 5-/2,3-dihydroindol-j-yl// -3, ó , 6-trimetyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2-ónu /zlúčenina Ό”/ reakciou s imidochloridom V-etyl-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa 5-/1- N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl -2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trime tyl-] , ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-on.
- 41 Podobným spôsobom sa za použitia zlúčeniny D ako východiskovej látky reakciou s imidochloridom N-etyl-4-nitrobenzoovej kyseliny získa
5-/1- iŕí-etyl-4-nitrobenzimidoyl! -2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-óni s imidochloridom N-etyl-4-kyanbenzoovej kyseliny získa
5-/1-f N-etyl-4-kyanbenzimidoyl -2,3-<2ihydroindol-5-yl/-3,6 >6-trimetyl-3,6-dihydro-2H-l,3 , 4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-etyl-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa
5-/1-ÍN-etyl-3,4-ďimetoxybenzimidoyl;-2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trime tyl-3,6-dihydro-2'1-1,3,4-tiadiazí n-2-ón í s imidochloridom N-etyl-4-metánsulťonamidobenzoovej kyseliny získa
5-/1- N-etyl-4-metánsulfonamidobenzimidoyl -2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,5-trimetyl-3,ó-dihydro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón.
r
Podobným spôsobom sa za použitia 5-/2,3-dihydroindol-5-yl/-6,ó-dimetyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2-ónu reakciou s imidochloridom N-etyl4-nitrobenzoovej kyseliny získa
5-/1- í'N-etyl-4-nitrobenzimidoyl -2,3-dihydroindol-5-yl/-ó,ó-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón ·, s imidochloridom N-etyl-4-kyanbenzoovej kyseliny získa
5-/1- l’í-etyl-4-kyanbenzimidoyl -2,3-dih.ydroindol-5-yl/-6,ó-dimetyl-3,ó-dihycro-2H-l,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-«=t.yl-3,4-dimetoxyoenzoovej kyseliny získa
5-/1- í N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl: -2,3-dihydroindol-5-yl/-6,5-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1, 3,4-1 i adiazí η-2-όη a s imidochloridom N-etyl-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získa
5-/1- N-etyl-4-metánsulfonamidobenzimidoyl -2,3-dihydroindol-5-yl/-ó,6-dimetyl-3 , 6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón.
Príklad 11
Podobným spôsobom sa za použitia5-/l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3~metoxykarbonyl-3, 6-dihydro-l, 3,4-tiadiazín-2-ónu /zlúčeniny E”/ ako východiskovej látky reakciou s imidochloridom N-etyl-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa 5-/1-'N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metoxykarbonyl-3,6-dihydro-2’1-1,3,4-tiadiazín-2-ón.
Podobným spôsobom sa za použitia zlúčeniny E ako východiskovej látky reakciou s imidochloridom N-etyl-4-nitrobenzoovej kyseliny získa
5-/1- 'N-etyl-4-nitrobenzimidoyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ô-yl/-3-aetoxykarbonyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazí h-2-ón;
s imidochloridom M-etyl-4-kyanbenzoovej kyseliny získa
5-/1- (?I-etyl-4-kyanbenzimidoyl; -1,2,3,4-te'trahydrochinolín-6-yl/-3-metoxykarbonyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-etyl-2,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa
5-/1- N-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl, -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metoxykarbonyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4- tiadiazín-2-ón a s imidochloridom N-etyl-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získa
- 43 5-/1- ( N-etyl-4-metánsulfónamidobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-3-metoxykarbonyl-3,6-dihydro-3H-1,3,4-tiadiazín-2-ón.
Príklad 12
Podobne ako v príklade 1 sa za použitia 5-/1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metoxykarbonyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazín-2-ónu /zlúčeniny F/ ako východiskovej látky reakciou s imidochloridom N-etyl-3,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa 5-/1- ['N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3~2ietoxykarbonyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, 3, -1,3,4-tiadiazín-2-ón.
Podobným spôsobom sa za použitia zlúčeniny F” ako východiskovej látky reakciou s imidochloridom N-etyl-4-nitrobenzoovej kyseliny získa
5-/1- fN-etyl-4-nitrobenzimidoyl í -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3~metoxykarbonyl-5,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloridom N-etyl-4-kyanbenzoovej kyseliny získa
5-/1- {N-etyl-4-kyanbenzimidoyV· -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-metoxykarbonyl-6,5-dimetyl-3,6-dih,ydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
s imidochloričom N-etyl-2,4-dimetoxybenzoovej kyseliny získa
5-/1- ; N-etyl-2,4-dimetoxybenzimidoyl < -1,2,3,4-te trahydrochinolín-6-yl/-3-metoxykarbonyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón; a s imidochloridom N-etyl-4-metánsulfonamidobenzoovej kyseliny získa
5-/1- (N-etyl-4-metánsulfonamidobenzimidoyl )-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-3-nietoxykarbonyl-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l, -1,3,4-tiadiazín-2-ón.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej adičnú sol s kyselinou.
Príklad A
Tablety
Zmes 1 kg 5-/1-(N-etyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl)-1,2,3>4-tetrahydrochinolín-Q-yl/-ó, 6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4—tiadiažín-2-ónu, lo kg laktózy, 6 kg mikrokryštalickej celulózy, 6 kg zemiakového škrobu, 1 kg polyvinyIpyrolidónu, 0,8 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom lisuje do tabliet tak, že každá obsahuje 10 mg účinnej látky, zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Príklad B *· Dražé
Podobne ako v príklade A sa vylisujú tablety, ktoré sa následne obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
ť r í k 1 a d C
Kapsuly kg 5-/1-[N-izopropyl-3,4-dimetoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-ó-yl/-ó, 6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ónu sa obvyklým spôsobom plnia tvrdé želatínové kapsuly tak, že každá kapsula obsahuje 5 mg účinnej látky zlúčeniny všeobecného vzorca I.
- 45 Príklad D
Ampuly
Roztok 1 kg 5-/1—(N-etyl-p-fluórbenzimidoyl) -1,2,2,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6,6-dimetyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazín-2-ónu v 30 litroch 1,2-propándiolu sa sterilné prefiltruje a naplní do ampúl. Ampuly sa sterilné uzavrú. Každá z nich obsahuje 2 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I ako účinnej látky.
Podobným spôsobom je možné získat tablety, dražé, kapsuly a ampuly, ktoré obsahujú niektorú zo zvyšujúcich účinných látok všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinami.
Práve tak sa dajú zlúčeniny pódia vynálezu použit na výrobu iných prípravkov alebo aplikačných foriem.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty tiadiazinónu všeobecného vzorca I, soli ako aj ich kde _1 2 λ a R predstavujú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka alebo Aj predstavuje atóm vodíka, A,aj_e-D0Ac;
    R4 predstavuje atóm vodíka, A, cjkloalykl s 3 až 7 atómami uhlíka, Ar alebo Ar-alk;
    <·
    R predstavuje Ar alebo Het;
    A predstavuje alkyl s 1 ež 8 atómami uhlíka;
    Ac predstavuje zvyšok vzorca A-CC-, Ar-Cv-, \r-alk-CO-, A-O-CO- alebo A-NH-Co-;
    -alk predstavuje alkylén s 1 až > atómami uhlíka;
    Ar predstavuje fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo jeden-, dva- alebo trikrát substituovaná zvyškom zvolenom zo súboru zahŕňajúceho A, OH, CA, f, Cl, Br, I, JA, oOA, o02A, NH2, NHA, NA2, NHAc, NHôUgA, CN alebo NO2;
    Het predstavuje nasýtený alebo nenasýtený pat- alebo šesťčlenný heteroc.vk! i c?.ý zvyšok s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je prípadne jeden alebo dvakrát substituovaný zvyškom zvoleným zo súooru zahŕňajúceII ho A, OA, F, Cl, Br, I, í'H, XH2» NHA, NA2, NHAC,
    NH-SO2-A, SO-A, S02-A, SO2Kn2 a/alebo SO^HA; a n predstavuje číslo 2, 3 alebo 4.
  2. 2. Deriváty tiadiazinónu zvolené zo súboru zahŕňajúceho a/' 5-/1- (N-etyl-4-metoxybenzimidoyl! -1,2,3,4-tetrahyd.rochinolín-ó-yl/-6,5-dimetyl-3,4-dihydro-2H--l, 3,4-tiadiazín-2-ón;
    b/ 5-/1- (N-fenylbenzimidoylj-1, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-ó,c-dime tyl-3,4-dihydro-2ľ!-l, 3,4-tiadiazín-2-ón·, c/ 5-/1-íN-etyl-4-chlorbenzimidoyl/-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl/-6, c-dimetyl-3,6-dihydro-2H-l , 3,4-tiadiazín-2-ón·, č?/ 5-/1-(^- 2-fenyletyl..3,4-dimetoxybenzimidoyl -1,2,3,4tetrahydrochinolín-^-yl/'-ó, ó-íimetyl-3,6-d.ihydro-2H-l ,3,4-tiadiazín-2-ón;
    'e/ 5-/1- ;N'-etyl-2-tienylimidoyl’ -1,2,3,4-tc trahydrocninolín-ύ-yl/'-ó, ó-di-netyl-3 , ó-dihydro-2H-l, 3,4-tiadiazín-2-ón.
  3. 3· Spôsob vyroby derivátov xiadiazínu všeooecného vzorca
    I podlá nároku 1, ako aj ich solí, vyznačujúci sa t j m , že sa
    N I
    H (II
    III kde
    123
    R , R, R a n ma ju hore uvedený význam nechá reagova ť s imidochloridom všeobecného vzorca III
    R5-CC1=NR4/111/ kde
    A5
    R a R majú hore uvedený vyznám, alebo že sa ketón všeobecného vzorca IV
    ť -kx 'SZ-He.t 0 (CH2)n kde R·^· Λ J 2 4 5 R , R , A a n maju hore uvedený význam a Hal predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu,
    nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (IV)
    H2N-NH-Có-CR /v/ kde
    R predstavuje alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo jeden ekvivalent katiónu kovu alebo amónneho katiónu;
  4. 4 alebo že sa pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje atóm vodíka, posobí hydrolytickým alebo hydrogeno
    IV lytickym činidlom na zlúčeninu, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale na mieste R^ nesie chrániacu skupinu aminoskupiny·, alebo že sa pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje atóm vodíka, nechá reagoval magnéziumhalogenidová zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI)
    Hq.1 kde r1 , R^, , Val a n majú hore uvedený vyznám, s nitrilom všeobecného vzorca VII
    R5-C N /VII/ kde má nore uvedený význam, a takto získaný produkt sa následne hydrolyzuje;
    alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII) kde
    R3·, R2, R4, R5 a n majú hore uvedený význam, nechá reagovať a acyl- alebo alkylderivátom všeobecného vzorca IX %
    R3 -Hal /IX/ kde %
    R3 predstavuje A alebo Ac a
    Hal má uvedený význam vpredu;
    alebo že sa prípadne v deriváte tiadiazinónu všeobecného vzorca I prevedie jeden alebo obidva zvyšky R a/alebo R na mé zvyšky R^ a/alebo R^ a/alebo sa získaná báza všeobecného vzorca I prevedie pôsobením kyseliny na svoju adičnú sol s kyselinou.
    4. Spôsob výroby farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo niektorá z jej fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou prevedie spolu s.aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t j m , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1 a/alebo niektorú z jej fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia nároku 1 a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinou na potlačovanie chorôb.
    VI -
  7. 7· Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I pódia nároku I a/alebo ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou na výrobu liečiv.
SK736-93A 1992-07-17 1993-07-13 Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions SK73693A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4223537A DE4223537A1 (de) 1992-07-17 1992-07-17 Thiadiazinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK73693A3 true SK73693A3 (en) 1994-04-06

Family

ID=6463436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK736-93A SK73693A3 (en) 1992-07-17 1993-07-13 Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5378702A (sk)
EP (1) EP0579077A3 (sk)
JP (1) JPH06179672A (sk)
KR (1) KR950003291A (sk)
CN (1) CN1084172A (sk)
AU (1) AU4194393A (sk)
CA (1) CA2100622A1 (sk)
CZ (1) CZ142693A3 (sk)
DE (1) DE4223537A1 (sk)
HU (1) HUT66181A (sk)
MX (1) MX9304283A (sk)
NO (1) NO932590L (sk)
PL (1) PL299689A1 (sk)
SK (1) SK73693A3 (sk)
ZA (1) ZA935177B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
KR100480350B1 (ko) * 1999-12-22 2005-04-06 주식회사 포스코 열간직송압연에 의한 고연성 열연강판의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE4041074A1 (de) * 1990-12-21 1992-06-25 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
MX9304283A (es) 1994-02-28
KR950003291A (ko) 1995-02-16
JPH06179672A (ja) 1994-06-28
PL299689A1 (en) 1994-04-05
US5378702A (en) 1995-01-03
DE4223537A1 (de) 1994-01-20
EP0579077A3 (en) 1994-05-18
NO932590D0 (no) 1993-07-16
HU9302058D0 (en) 1993-10-28
NO932590L (no) 1994-01-18
EP0579077A2 (de) 1994-01-19
ZA935177B (en) 1994-03-02
CN1084172A (zh) 1994-03-23
CA2100622A1 (en) 1994-01-18
CZ142693A3 (en) 1994-02-16
HUT66181A (en) 1994-09-28
AU4194393A (en) 1994-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930011486B1 (ko) 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘
JP2694535B2 (ja) チアジアジノン化合物
US4883800A (en) Quinazoline derivatives and process for their production
CZ286567B6 (cs) Derivát arylalkyldiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4612376A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
US5171851A (en) Imidazole substituted benzoxazine or benzothiazine derivatives
IE63502B1 (en) Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US4695567A (en) Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them and method of using them to treat certain heart and circulatory diseases
AU607731B2 (en) 5-benzoxazinyl-and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5 tetrahydropyridazin-3-ones
JP2581556B2 (ja) 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤
HU193275B (en) Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof
EP0456835A1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
US4766118A (en) 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use
JPS62240668A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロ−６−置換−４−アリ−ル（またはヘテロシクロ）−３−置換−２−チオキソ（またはオキソ）−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類
JPH0641464B2 (ja) ジヒドロピリジン類
SK73693A3 (en) Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
US5137885A (en) Thiadiazinones
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
CA1138870A (en) 1,2,4-triazine derivatives, and their production and use
CZ292094B6 (cs) Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0254064B1 (en) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH06157483A (ja) １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法