HUT66181A - Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT66181A
HUT66181A HU9302058A HU9302058A HUT66181A HU T66181 A HUT66181 A HU T66181A HU 9302058 A HU9302058 A HU 9302058A HU 9302058 A HU9302058 A HU 9302058A HU T66181 A HUT66181 A HU T66181A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
formula
tetrahydroquinolin
dimethyl
ethyl
Prior art date
Application number
HU9302058A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302058D0 (en
Inventor
Klaus-Otto Minck
Rochus Jonas
Michael Klockow
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9302058D0 publication Critical patent/HU9302058D0/hu
Publication of HUT66181A publication Critical patent/HUT66181A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány új (I) általános képletű tiadiazinon-származékokra vonatkozik, mely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
A-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, A-csoport vagy Ac-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar vagy Ar-alk csoport,
R5 jelentése Ar vagy Hét csoport
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alk-CO-, A-O-CO- vagy
A-NH-CO csoport,
-alk jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy A-, OH-, OA, SA,
SOA, SO2A, NH2, NHA, NA2, NHAc, NHSO2A, CN- vagy NO2 csoporttal és/vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 N-, 0- és/vagy S-atomot tartalmaz és A, OA, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NHAC, NH-SO2A, SO-A, SO2-A, SO2NH2 és/vagy SO2NHA csoporttal és/vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehet szubsztituált, és n értéke 2, 3 vagy 4.
A találmány a fenti vegyületek sóira is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek alapszerkezetével • ·
- 3 rendelkező, de más szubsztituenseket hordozó vegyületek ismertek a 37 19 031 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból.
A találmány célkitűzése az volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket találjunk fel, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerek előállítására alkalmasak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó elviselhetőség mellet értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek különösen a szívizomerőre (pozitív inotróp hatás) gyakorolnak hatást; továbbá értágító hatásúak és ezáltal a vérátáramlást segítik elő. Az értágító és szívhatás kimutatható például altatott vagy ébrenlévő kutyákon, macskákon, majmokon vagy törpemalacokon, a pozitív inotróp hatás patkány, tengerimalac, macska vagy kutya izolált szívpreparátumain (például pitvar, kapilláris-izomzat, vagy átáramoltatott szív) is, olyan módszerekkel, amelyek a szakirodalomból ismeretesek [Arzneimittelforschung, 31. kötet (I) la. szám (1981), 141-170. oldal, vagy Schliep és munkatársai, 9. Nemzetközi Farmakológiai Kongresszus, London, előadáskivonatok 9P].
A vegyületek továbbá trombózis elleni, a trombociták agregációját gátló és az eritrociták formáját befolyásoló hatással is rendelkeznek. A trombociták agregációját gátló hatás patkányon Born ex vivő tesztjével (Natúré 194. 927929, 1962) mutatható ki. A trombózis elleni hatás Stella szerint (Thrombos. Rés. 7, 709-716, 1975) a vérzési idő meghosszabbításában, Meng szerint (Ther. Bér. 47, 69-79, 1975) • · ···· ····
- 4 a patkány juguláris vénájában hideg behatásával előidézett trombózis esetén a trombusz tömegének csökkenésében, végül a módosított Kovács-módszer (Microvasc. Rés. 6, 194-201, 1973) szerint a patkány mezenteriális venolájának teljes trombósításához szükséges lázer impulzusok számának emelkedésében nyilvánul meg.
Az eritrociták deformálhatóságára kifejtett kedvező hatás a Schmid-Schönbein féle nukleopórus-szűrőben (Pflüger's Archív 338. 93-114, 1973) mutatható ki. A fibrinolízis/euglobulinlízis idejére (v. Kaulla, Progr. Chem. Fibrinol., Thrombol. 1, 131-149, 1975; ed Jelű. F. Davidson, Raven Press, N. Y.) szintén kedvező hatás tapasztalható.
A fentiek értelmében e vegyületek az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá köztitermékként is további gyógyszerhatóanyagok előállítására.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, valamint eljárás előállításukra azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R1, R2, R3 és n jelentése az előzőekben megadott, egy (III) általános képletű imidkloriddal
R5-CC1=NR4 (III)
- a (III) általános képletben R4 és R3 jelentése a fenti reagáltatunk, vagy hogy egy (IV) általános képletű ketont - a (IV) általános képletben R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - egy (V) általános kép-
« ·
- 5 letű vegyülettel - az (V) általános képletben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fémion vagy ammóniumion egy egyenértéke - reagáltatunk, vagy
R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy, R4 helyén aminovédőcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáló vagy hidrogenolizáló közeggel kezelünk, vagy
R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VI) általános képletű halogénmagnéziumvegyületet - a (VI) általános képletben R3·, R2, R3 és Hal jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű nitrillel - a (VII) általános képletben R5 jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a (VIII) általános képletben R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti egy (IX) általános képletű acil- vagy alkilszármazékkal - a (IX) általános képletben R3' jelentése A- vagy Ac-csoport és Hal jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű tiadiazinon-származékban az R4 és/vagy R5 csoportot más R4 és/vagy R5 csoporttá alakítjuk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve savaddiciós sóvá alakítunk.
Az előzőekben és az alábbiakban R3·, R2, R3, R4, R5, és n jelentése az (I), (IV) ill. (V)általános képletekben megadottakkal egyezik, hacsak kifejezetten valami mást nem adunk meg.
A képletekben szereplő A-csoport 1-8 szénatomos alkil···· ···· • · · · · · · • · · · · · • · « « · · · *· ·· ···· « ·
- 6 csoportot jelent, amely előnyösen egyenes szénláncú, és előnyösen 1, 2, 3, 4 vagy 5 szénatomos, tehát előnyös jelentése metilcsoport, továbbá etil- vagy propilcsoport, előnyösen izopropilcsoportot, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- vagy izopentilcsoport is lehet.
Az Ar csoport lehet szubsztituálatlan fenilcsoport, de Ar előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent, amikoris a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és előnyösen para-, ill. para- és meta-helyzetben kapcsolódnak. Az alábbi szubsztituensek különösen előnyösek: metoxicsoport, klóratom, nitrocsoport, ciano-, -NHSO2CH3 csoport, de hidroxil-, alkiltio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil- és etoxicsoport is.
Ar különösen előnyös jelentései: fenil-, p-nitro-fenil-, p-ciano-fenil-, ρ-metánszulfonamido-fenil-, p-klór-fenil-, p-metoxi-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.
Az -alk csoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot, előnyösen metilén- vagy etiléncsoportot jelent.
A cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos lehet, de előnyösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz, azaz előnyösen ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot jelent.
Az R1, R2 és R3 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
R1 továbbá előnyösen A-CO-, Ar-alk-CO-, A-O-CO- vagy A-NH-CO- csoportot is jelent, ahol -alk és Ar jelentése a fent megadott előnyös jelentésével egyezik.
Az R4 csoport előnyösen etilcsoportot, továbbá fenil-, « · · « · · ♦ • · · * · · · • · I · · · • · · · · · · ·· · i ···· · ·
- 7 benzil- vagy 2-feniletilcsoportot jelent, de lehet ciklopentil-, metil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izopentilcsoport is.
Az R5 csoport előnyös jelentése fenilcsoport, különösen előnyös a szubsztituált fenilcsoport, mint p-nitro-fenil-, p-metánszulfonamido-fenil-, ρ-ciano-fenil-, p-klór-fenil-, p-metoxi-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoport, továbbá előnyös a 2-tienil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport is.
A találmány tárgyát képezik különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a megadott csoportok legalább egyike a következőkben megadott előnyös jelentéssel bír. E vegyületek egyes előnyös csoportjai az la - If részképletekkel fejezhetőek ki, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek és amelyekben a közelebbről nem jelölt csoportoknak a jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, amelyekben azonban la esetén a dihidrotiadiazinongyűrű egy 1,2,3,4-tetrahidrokinolincsoport 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport;
Ib esetén a dihidrotiadiazinongyűrű egy 1,2,3,4-tetrahidrokinolincsoport 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, • · · · · · ··«· ···· • · « · · · · • · · · · · • « · « · · · «* ·· *·«· · * ki
- 8 R4 jelentése fenilcsoport és
R5 jelentése egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport;
Ic esetén a dihidrotiadiazinongyűrű egy 1,2,3,4-tetrahidrokinolincsoport 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése etilcsoport és
R5 jelentése egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport;
ld esetén a dihidrotiadiazinongyűrű egy 1,2,3,4-tetrahidrokinolincsoport 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése fenil-, ρ-nitrofenil-, p-cianofenil-, p-metánszulfonamido-fenil-, p-klór-fenil-, p-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 2-tienilcsoport;
le esetén a dihidrotiadiazinongyűrű egy 1,2,3,4-tetrahidrokinolincsoport 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
RÍ, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése benzil- vagy 2-feniletilcsoport és r5 jelentése fenil-, p-nitrofenil-, p-cianofenil-, p-metánszulfonamido-fenil-, ρ-klór-fenil-, p-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 2-tienilcsoport;
If esetén a dihidrotiadiazinongyűrű egy 1,2,3,4-tetrahidro• · · · « · • · « ·
- 9 kinolincsoport 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése etilcsoport és
R5 jelentése 2-tienil-, ρ-nitrofenil-, p-cianofenilvagy p-metánszulfonamido-fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egyébként önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, a szakirodalomban (például a tudományág alapvető gyűjtőműveiben, így Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart) leírtak szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a nevezett reakciókra négve ismeretesek és használatosak. Emellett alkalmazhatunk ehelyt közelebbről nem említett más önmagában ismert eljárásváltozatot is.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy ezeket a reakciókeverékből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben újak önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek előállítása a 37 19 031 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból ismert.
Közelebbről a (II) általános képletű vegyületek reagáltatása (III) általános képletű kloriddal közömbös oldószerek jelenlétében, vagy anélkül -20 °C és mintegy +150 °C
V · » · · · * · * · • · · « a · • · · · · · · «· ·· ·* · * ·
- 10 közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten történik. Oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy mezitilén; halogénezett szénhidrogének, így diklórmetán, triklóretilén vagy klórbenzol; alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol; glikolok és glikoléterek, így etilénglikol, dietilénglikol, 2-metoxietanol; nitrilek, így acetonitril; éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így dimetilformamid (DMF); szulfoxidok, így dimetilszulfoxid. Használhatók ezen oldószerek keverékei is.
A (IV) általános képletű vegyületekben Hal előnyös jelentése klór- vagy brómatom.
Az (V) általános képletű vegyületekben R előnyös jelentése metil- vagy etilcsoport vagy Na, K vagy NH^csoport.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy ezeket a reakciókeverékből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké. Másrészt lehetséges a reakciót lépcsőzetesen is levezetni, amikoris további köztitemrékeket különíthetünk el.
A (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben újak önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IV) általános képletű ketonok például a megfelelő tetrahidrokinolin-származékokból Friedel-Crafts-szintézissel nyerhetők Hal-CO-CO-CHR2-Hal képletű vegyületekkel.
A (IV) általános képletű ketonok és az (V) általános
4··* »444 • « · 4 · ·· • · 4 4 · * • · · · · * « • · ·· ·4·4 ·4
- 11 képletű vegyületek reagáltatása általában olyan körülmények között történik, mint amilyen körülményeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáItatására fent már megadtuk.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is állíthatók elő, hogy egy, máskülönben az (I) általános képletnek megfelelő, de R4 helyén aminovédőcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot redukáló ágenssel eltávolítjuk.
Előnyös védőcsoport például a COO-CH2C5H5- csoport, különösen előnyös az OH-csoport, amelyet előnyösen átmenetifém-karbonillal, különösen előnyösen vaspentakarbonillal (de Fe2(CO)9 is alkalmas) -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-100 °C-on, adott esetben közömbös oldószer jelenlétében eltávolíthatunk.
Oldószerként például a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán előnyösnek mondott oldószerek valamelyikét alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá (VI) általános képletű halogénmagnézium-vegyületek és (VII) általános képletű nitrilek reagáltatásával is állíthatók elő. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismertek, ill. ismert eljárások segítségével állíthatók elő.
A reagáltatás előnyösen a Grignard-reakció és egyéb szerves fémvegyületek reakciói vonatkozásában ismert körülmények között végezhető el, előnyösen közömbös oldószer jelenlétében, mintegy -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-150 °C-on. Oldószerként a fent már felsoroltak alkalmasak, kivéve ha maguk is reakcióba lépnek a (VI) általános képletü vegyülettel.
(I) általános képletü vegyületek úgy is állíthatók elő, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletü alkil- vagy acilszármazékkal reagáltatunk.
A (VIII) általános képletü vegyületek ismertek, és a
41 074 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatók elő.
A (IX) általános képletü alkil- és acilszármazékok szintén ismertek és egyszerű szerves kémiai szintéziselőírások szerint állíthatók elő (Jelű. March Adv. Org. Chem. 3r<^ Ed., Jelű. Wiley and Sons New York (1985)).
A reagáltatás előnyösen a primer és szekunder aminok alkilezése és acilezése vonatkozásában ismert körülmények között végezhető el, előnyösen közömbös oldószer jelenlétében, mintegy -10 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-150 °C-on. Oldószerként a fent már felsoroltak alkalmasak, kivéve ha maguk is reakcióba lépnek a reakciókomponensekkel .
A kapott (I) általános képletü vegyületekben az R4 és/vagy R5 csoportot más R4 és/vagy R5 csoporttá alakíthatjuk, így például ismert reakciók segítségével N02~csoportot NH2-csoporttá redukálhatunk, NH2- vagy NHA- csoportot alkilezhetünk, OH-csoportot éterezhetünk vagy arilétert hasíthatunk. Ezen túlmenően az R4 és/vagy R5 csoport szubsztituenseit, például S-R6- vagy SO-R6- csoportot oxidálhatunk, feltéve hogy a reakciók szelektíve az R4 és/vagy R5 csopor• · · * · · • · * · · · ·
- 13 tón zajlik le.
Az (I) általános képletű bázisok savval savaddiciós sóvá alakíthatók. Ez például úgy történik, hogy az ekvimoláris mennyiségű bázist és savat közömbös oldószerben, pl. etanolban reagáltatjuk, majd az oldatot bepároljuk. Előnyösen olyan savat alkalmazunk, amely fiziológiailag elviselhető sót szolgáltat. Alkalmas savak például az alábbiak: szervetlen savak, így kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, pl. hidrogénklorid vagy hidrogénbromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, araiifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, mint amilyen pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánés etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav. Fiziológiailag nem elviselhető sókat szolgáltató savakkal képzett sók, például a pikrátok az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére és tisztítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy vagy több aszimmetriacentruma lehet. Ebben az esetben általában racemátként keletkeznek. A kapott racemátok önmagában ismert módon mechanikusan vagy kémiai úton optikai antipódokká választhatók szét. Előnyösen a racemát-keverékből optikailag •··· ·· * · ···· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · ·
- 14 aktív elválasztószerrel történő reakcióval diasztereomereket képezünk. (I) általános képletű bázikus vegyületek elválasztó szereként például optikailag aktív savak, mint amilyen a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tejsav vagy a különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavak, így a β-kámforszulfonsav, vagy optikailag aktív kámforsav ill. más, optikailag aktív terpénsavak L- és D-formái alkalmazhatók.
Természetesen az is lehetséges, hogy (I) általános képletű vegyületet a fentebb leírt módszerekkel úgy állítunk elő, hogy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek a C=C kettőskötés analógiájában hasonló sztereoizomeriát mutatnak a nem-ciklusos C=N kettőskötésnél. A vegyületek tehát a lehetséges sztereoizomerek elegyeként vagy tiszta fivagy Z-izomerként lehetnek jelen.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható sóinak felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, különösképpen nem kémiai úton. Eközben a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmas kiszerelési formába hozzuk.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan szerek, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiai··*· · · * · ···· ···· • « · · · · · ♦ · · · · · ·· ·· ···· · ·
- 15 lag elfogadható sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként használhatóak. Vivőanyagként szerves és szervetlen vegyületek jöhetnek szóba, amelyek enteriális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és az új vegyületekkel szemben nem reagálnak; alkalmas hordozók például víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikol, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális használatra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy púder. Az új vegyületek fagyasztva is száríthatok és a kapott liofilizátumok használhatók például injekciós készítmények előállítására. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló- és/vagy térhálósítóanyagokat, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására sókat, pufferanyagokat, színező-, íz- és/vagy aromaanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben tartalmazhatnak további hatóanyagokat is, így például egy vagy több vitamint.
Az (I) általános képletű vegyületek betegségek, különösen szívarritmiaés szívelégtelenség esetében, valamint az emberi és állati szervezetek terápiás kezelésére alkalmazhatók.
• · · · • · · · · · ·
- 16 Emellett a találmány tárgyát képező vegyületeket rendszerint az ismert pozitív inotróp hatású anyagokhoz (például AMRINON) hasonlóan adagoljuk, előnyösen mintegy 1-100 mg, különösen 2-20 mg dózisegységekben. A napi adag előnyösen 0,02-2 mg testsúlykilogrammonként. A minden egyes betegre vonatkozó speciális dózis azonban különböző tényezőktől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a kortól, a testtömegtől, tói, nemtől, a táplálkozástól, jától, kiürülési sebességtől, általános egészségi állapot az adagolás idejétől és mód a gyógyszerkombinációtól és a kezelt betegség súlyosságától. Az orális adagolás előnyben részesítendő. A szívelégtelenség kezelésében eddig al kalmazott digitalisz-glikozidokhoz viszonyítva az (I) általános képletű vegyületek szélesebb spektrumú terápiás ha tással és jobb perifériás tehermentesítéssel tűnnek fel.
Az alább következő példákban a szokásos feldolgozás az alábbiakat jelenti:
Amennyiben szükséges vizet, vagy híg nátriumhidroxid-oldatot adagolunk, az elegyet szerves oldószerrel, így etilacetáttal, kloroformmal vagy diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a terméket kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
Az előzőekben és az alábbiakban minden hőmérsékletet °C-ban adunk meg.
1. példa
2,6 g 5-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-6,6-dimetil• · · · • · · • · · · · · · • ·· · · · • · · · · · · • · ·♦ ···· * ·
- 17 -3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-on (A) [kapható hidrazintiohangyasav-O-etilészterből és 6-(2-klór-2-metil-propionil-) -2-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinból] és 1 ml piridin ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés mellet 2,1 g N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil-klorid [kapható N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil-klorid és tionilklorid reagáltatása utján] 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldószer eltávolítása után az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk.
5- [ 1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk, amely 188 °C-on olvad.
Analóg módon AM-t reagáltatva az alábbi vegyületeket kapjuk:
N-etil-p-metoxi-benzimidoil-klór iddal:
5-[1-(N-etil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on, op.: 244 °C (hidroklorid);
N-fenil-p-metoxi-benzimidoil-klór iddal:
5-[1-(N-fenil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on, op.: 254 °C (hidroklorid);
N-etil-p-klór-benzimidoil-klór iddal:
5-[1-(N-etil-p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on, op.: 244 °C (hidroklorid);
N-eti1-2-tienilimidoil-kloriddal:
···· ·· ·· «··· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ·· ···· · ·
- 18 5-[ 1- (N-etil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on, op. 223 °C (hidroklorid) ;
N-(2-fenil-etil) -p-metoxi-benzimidoil-kloriddal:
5-[l-(N-/2-fenil-etil/-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-etil-o-metoxi-benzimidoil-klóridda1:
5-[l- (N-etil-o-metoxi-benz imidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on;
N-etil-m-metoxi-benzimidoil-klóridda1:
5-[1-(N-etil-m-metoxi-benz imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on;
N-etil-2,4-dimetoxi-benzimidoil-kloriddal:
5-[1- (N-etil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiaziazin-2-on;
N-metil-p-metoxi-benzimidoil-klóriddal:
5-[1-(N-metil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on;
N-etil-3.4-diklór-benzimidoil-klóriddal:
5-[1- (N-etil-3,4-diklór-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiaziazin-2-on;
····
- 19 N-etil-2,4-diklór-benzimidoil-kloriddal:
5-[1-(N-etil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiaziazin-2-on;
N-izopropil-p-metoxi-benzimidoil-klóriddal:
5-[1-(N-izopropil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil-kloriddal:
5-[l-(N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-izopropil-p-klór-benzimidoil-klóriddal:
5-[1-(N-izopropil-p-klór-benzimidoil) -1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-izopropil-2-tienilimidoil-kloriddal:
5-[1-(N-izopropil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on;
N-benzil-p-metoxi-benzimidoil-kloriddal:
5-[1-(N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on,
N-izopropi1-o-metoxi-benzimidőil-klóriddal:
5-[1-(N-izopropil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H·♦·· ·« «« r«4« «··« • · · · · · * • · · 4 < · « · · · · · a • · · · ·«·· · ·
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-izopropil-m-metoxi-benzimidoil-klóriddal:
5-[1-(N-izopropil-m-metoxi-benz imidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil-kloriddal:
5-[1-(N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil-klóriddal:
5-[1-(N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiaziazin-2-on;
N-izopropil-3,4-diklór-benzimidoil-kloriddal:
5-[1-(N-izopropil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1.3.4- tiaziazin-2-on;
N-izopropil-2,4-diklór-benzimidoil-kloriddal:
5-[1-(N-izopropil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dinetil-3,6-dihidro-2H-
1.3.4- tiaziazin-2-on.
2. példa
Az 1. példa szerint eljárva A-ból kiindulva, azt N-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal reagáltatva 5-[l-N-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2ont kapunk.
·· · 44 *·♦» 4···
- 21 Analóg módon A-t reagáltatva az alábbi vegyületeket kapjuk:
N-hidroxi-p-metoxi-benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-fluor-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-fluor-benz imidoi1)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiaz in-2-on;
N-hidroxi-p-klór-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-klór-benz imidoi1)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-metiltio-benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-metiltio-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-o-metoxi-benzoesavimidklóriddal:
5-[l-(N-hidroxi-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-m-metoxi-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-m-metoxi-benzimidoi1)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-2,4-dimetoxi-benzoesavimidkloriddal:
···» 9· ·9 ··*· ·«· • · « · · « * • ·· 4 · • · » · · · * • · · · · »» · * 9
- 22 5-[1-(N-hidroxi-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l, 3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-metilszulfőni1-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-metiIszulfonil-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiaz in-2-on;
N-hidroxi-3,4-diklór-benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l, 3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-2,4-diklór-benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-etiltio-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-etiltio-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-metilszulf ini1-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-metilszulf inil-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-nitro-benzoesavimidklóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-(p-N-dimetilamino) -benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-(p-N-dimetilamino)-benzimidoil)-1,2, -3,4-tetrahidrokinolin-6-il ]-6,6-dimetil-3,6-dihidro2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-acetamido-benzoesavimi dk lóriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-acetamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-p-metánszulf onamido-benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-p-metánszulfonamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-hidroxi-3,4-dinitro-benzoesavimidkloriddal:
5-[1-(N-hidroxi-3,4-dinitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on.
3. példa
3,4 g 5-[l-N-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il ]-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazon-2-on 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1 egyenértéknyi vaspentakarbonilt csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 5-(1-(3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-ont kapunk.
Analóg módon a megfelelő N-hidroxi-benzimidoilszármazékokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
5-[l-(p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[ 1- (p-fluor-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[ 1- (p-klór-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-οη;
5-( 1- (p-metiltio-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-(l-(o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-(m-metoxi-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5- [1- (2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(p-metilszulfonil-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il ] -6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
5-(1-(3,4-diklór-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-(1-(2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(p-etiltio-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[ 1-(p-metilszulfinil-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[ 1-(p-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(p-N,N-dimetilamino-benzimidoil)-1,2,
-3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[ 1-(p-acetamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(o-acetamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(p-metánszulfonamido-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-(1-(3,4-dinitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on.
4. példa
1,7 g 1-(N-etil-p-netoxi-benzimidoil)-6-(2-klór-2-metil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin 40 ml acetonitrillel készített oldatához 1 egyenértéknyi hidrazintiohangyasav-O-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. A szokásos módon végzett feldolgozás után 5-[(N-etil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk. Op.: 244 °C (hidroklorid).
Analóg módon hidrazin-tiohangyasav-O-etilészterből az alábbi vegyületeket állítjuk előtt.
1- (N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-6-2-klór-2-metil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolinnal:
5-[1-N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
1- (N-ciklopentil-p-metoxi-benzimidoil)-6-2-klór-2-metilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolinnal:
5-[1-N-ciklopentil-p-netoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
1-(N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-6-(2-klór-2-metilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolinnal:
5-[1-N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoi1)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
1- (N-(2-fenil-etil)-p-metoxi-benzimidoil)-6-(2-klór-2-metil• · ·
- 27 propionil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolinnal:
5-[l-(N-(2 -fenil-etil)-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H1,3,4-tiadiazin-2-on;
1-(N-(2-fenil-etil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-6-(2-klór-2metilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolinnal:
5-[1-(N-(2-fenil-etil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on.
5. példa
1,2 g 6-(6,6-dimetil-2-oxo-3,6-dihidro.2H-1,3,4“tiadiazon-5-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-magnézium-bromid (B) 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1 egyenértéknyip-klór-benzonitriltcsepegtetünk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 5-[1-(p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.
6. példa
2,8 g 5-[l-N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on (op. 188 °C) 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés mellett 0,3 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően 1,5 ml etil-jodidot adagolunk és a keverést még 2 órán át folytatjuk. A szokásos módon végzett feldolgozás után 5-[l-N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]β · ·
- 28 -3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.
A megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a tiadiazinon-rendszer 3-as helyzetében alkilezve az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
5-[1-N-etil-p-metoxi-benzinidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-etil-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-fenil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dinéti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-diméti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-(2-fenil-etil)-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-etil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l, 3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-N-etil-o-metoxi-benzinidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dinéti1-3, 6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimáti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidroki-29nolin-6-il]-3-éti1-6,6-dinetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-metil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dinéti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dinetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5- [ 1-N-izopropil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il ] - 3-etil-6,6-dinteti 1-3,6-dihidro-2H-l, 3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-ciklopropil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-etil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-N-izopropil-p-klór-benzinidoil·)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-etil-6,6-dinetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-izopropil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidro* ·
- 30 kinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-izopropil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-3,4-diklór-benz imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-éti1-6,6-d imeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-(N-etil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-fenil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-(N-etil-p-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on
5-[1-(N-eti1-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on ♦ · · · ···« ·«·· • · · · · · · • · · · 4 4 • · · · · · 4 ·· ·· ···· · ·
- 31 5-[1-(N-/2-fenil-etil/-p-metoxi-benzimidői1)-1,2,3, 4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5- [1-(N-etil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on
5-[1-(N-etil-m-metoxi-benz imidoil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on
5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-metil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on 5-[l-(N-etil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-(N-izopropil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-iciklohexil-p-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-p-klór-benz imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H~l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropi1-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-(N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokino···· ·· ·· ···« ·««· • « · « · · · • · · ♦ · · • · · · · · · ·· ·· ···· · ·
- 32 lin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on 5- [1-(N-izopropil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4t.iadiazin-2-on;
5-[1-(N-ciklohexil-p-metoxi-benz imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-3,4-dimetoxi-benz imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-metil-p-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on.
7. példa
2,5 g 5-[l-N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tettahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on (op. 188 °C) 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,5 ml trietilamint, majd cseppenként, keverés • · « · · · ···« ···· • · · · · » · • · · · · · • · « · · · · ·· ·· ···· · ·
- 33 közben 0,8 ml acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy órán át keverjük, vízzel megbontjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. 5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.
A megfelelő (I) általános képletű vegyületeket 3-as helyzetben acilezve az alábbi vegyületeket állítjuk elő. A formilkloridot úgy állítjuk elő, hogy CO- és HCé-gázt vezetünk be a reakcióoldatba, A1C13 és CuCl jelenlétében.) 5-[1-N-etil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-N-fenil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-forrni1-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-N-(/2-fenil-etil/-p-metoxi-benz imidőil) -1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-3-formil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-etil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-formi1-6,6-dimeti1-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
• « «4 ··»· ·♦« 4
- 34 5-[1-N-etil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-metil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-etil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-formil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5—[1-N—izopropil-p—metoxi—benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-izopropil-p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
• 4 ·' • · « · « · · ·· * · ··«· 4 «
- 35 5-[1-N-izopropil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-formil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-N-izopropil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-formil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-formil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-acetil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-etil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-fenil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-etil-p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-propionil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
····99 * ««4 • · ♦ φ ·· • » · « « ·β «· «· · * 4 « *4
- 36 5-[1-(N-etil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin2-οη;
5-[1-(N-/2-fenil-etil/-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-propionil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiadiazin-2-on;
5-(l-(N-etil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-izobutiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-etil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-izobutiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-etil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-metil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-etil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-propionil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-etil-2,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-izobutiril-6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[l-N-izopropil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-izobutiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
··«· ·· • · 3 · V ·· • · · · « * • · · · 4 ·· «· ···«···4
-37 5-[1-(N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-izobutiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-p-klór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-2-tienil-imidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-benzil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-o-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-m-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-
1,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-ciklohexil-p-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-butiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
5-[1-(N-izopropil-3,4-diklór-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-propionil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H1,3,4-tiadiazin-2-on;
'··· ···· • ··«« V • · · 4 · ·· *»«««« v · » · « · * ·» ♦· ···· · ·
- 38 5- [ 1-(N-izopropil-2,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-izobutiril-6,6-dimetil-3,6-dihidro2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
8. példa
Az 1. példa szerint eljárva, 5-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2onból (B) [kapható N-metil-hidrazin-tiohangyasav-O-etilészter és 6-(2-klór-2-metil-propionil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin reagáltatásával] kiindulva N-[l-N-(p-metánszulfonamidofenil) -3,4-dimetoxi-benzimidoil-kloriddal
5-[1-N-(p-metánszulfonamidofenil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiafiazin-2-ont kapunk.
Analóg módon B”-t reagáltatva az alábbi vegyületeket kapjuk:
N- (p-metánszulfonamidofenil)-4-nitrobenzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-4-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N- (p-metánszulfonamidofenil)-4-cianobenzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-4-ciano-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N- (p-metánszulfonamidofenil)-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil39
-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
Ν- (p-metánszulfonamidofenil) -4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-4-metánsszulfonamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N- (p-metánszulf onamidobenz i 1) -4 -nitrobenzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-4-nitro-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamidobenzil)-4-cianobenzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-4-ciano-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamidobenzil)-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N- (p-metánszulfonamidobenzil) -4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-/p-metánszolfonamidofenil)-4-metánsszulfonamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-4-nitrobenzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-4-nitro-benz• ·
- 40 imidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2- (p-metánszulfonamidofenil) -etil]-4-cianobenzoesavimidkloriddal:
5-{1- [N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-4-ciano-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-ilJ-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5-{l-[N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3,6,6trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-4-metánszulfonamidobenzoesavimid-kloriddal:
5-{1-[N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-4-metánszulfonamido-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3,6,6trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on.
9. példa
Az 1. példa szerint eljárva, 5-(l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-3-metil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-onból (C) kiindulva [előállítható 1-metil-hidrazin-tiohangyasavO-etilészter és 6-klór-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin rea-gáltatása utján]
5-{1-[N-(p-metánszulfonamido-fenil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.
Analóg módon ”C-t reagáltatva az alábbi vegyületeket • · · · · • · · * · · • · · · · · · • · · · · · · · « ·
- 41 kapjuk:
N—(p-metánszulfonamidofenil)-4-nitrobenzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-fenil)-4-nitro-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamidofenil)-4-cianobenzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-fenil)-4-ciano-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamidofenil)-4-metánszulfonamido-benzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-fenil)-4-metánszulfamidobenzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamido-benzil)-4-nitro-benzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-benzil)-4-nitrobenzimidoil]-
1.2.3.4- tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-
1.3.4- tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamido-benzil)-4-ciano-benzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-benzil)-4-cianobenzimidoil]-
1.2.3.4- tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-
1.3.4- tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamido-benzil)-3,4-dimetoxi-benzoesavimidkloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-benzil)-3,4-dimetoxi-benz···· ·· * · ···· · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · ·
- 42 imidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-(p-metánszulfonamido-benzil)-4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-{l-[N-(p-metánszulfonamido-benzil)-4-metánszulfonamidobenzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-4-nitro-benzoesavimid-kloriddal:
5-{l-[N- (2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-4-nitro-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-4-ciano-benzoesavimid-kloriddal:
5-{l-[N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-4-ciano-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5-{l-[N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-3,4-dimetoxi-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-[2-(p-metánszulfonamidofenil)-etil]-4-metánszulfonamidobenzoesavimid-kloriddal:
5-{l-[N-(2-/p-metánszulfonamidofenil/-etil)-4-metánszulfonamido-benzimidoil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il}-3-metil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
• · · · · · · • ··· ·· · · · • · · · · · · • · · » · * • · · · · · · ·· ·· ···· · ·
-43N-metil-4-ciano-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-metil-4-ciano-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-l,2,4-tiadiazin-2-on;
N-metil-4-nitro-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-metil-4-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-l,2,4-tiadiazin-2-on;
N-metil-3,4-dimetoxi-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-metil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetra hidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,2,4-tiadiazin-2-on;
N-metil-4-metánszulfamido-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-metil-4-metánszulfamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,2,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-nitro-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-etil-4-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-l,2,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-ciano-benzoesavimidkloriddal;
5-[l-(N-etil-4-ciano-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-l,2,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetra hidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H• · · · ···· ···· • · « · · * · • · · · » « • · · · · · · ·· · · · · · · · ·
- 44 -1,2,4-tiadiazin-2-on; N-etil-4-metánszulfamido-benzoesavimidkloriddal;
5-[1-(N-etil-4-metánszulfamido-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,2,4-tiadiazin-2-on.
10. példa
Az 1. példa szerint eljárva, 5-(2,3-dihidroindol-5-il)-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-onból (D) kiindulva N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal 5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.
Analóg módon D reagáltatásával az alábbi vegyületeket kapjuk:
N-etil-4-nitro-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-nitro-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-ciano-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-ciano-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-metánszulfonamido-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-3,6,6-trimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4···· ·· ·· ···♦ ···· • · · · · « · • · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· * «
-45tiadiazin-2-on.
Analóg módon 5-(2,3-dihidroindol-5-il)-6,6-dimetil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-onból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-etil-4-nitro-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-nitro-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-ciano-benzoesavimid-kloriddal:
5-[l-(N-etil-4-ciano-benzimidoil)-2,3-dihidroindol-5-il]-6,6-dimetil-3, 6-dihidro-2H-l, 3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5- [ 1- (N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil) -2,3-dihidroindol-5-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-metánszulfonamido-benzimidoil) -2,3-dihidroindol-5-il]-6,6-dimetil-3, 6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on.
11. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de 5-(l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-3-karbometoxi-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2onból (E”) kiindulva N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimidkloriddal kapjuk az
5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-3-karbometoxi-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-ont.
Analóg módon E reagáltatásával az alábbi vegyülete• ·
- 46 két kapjuk:
N-etil-4-nitro-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2on;
N-etil-4-ciani-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-ciano-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-3,6-dihidro-2H-l, 3,4-tiadiazin-2on;
N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5- [ 1- (N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il] -3-karbometoxi-3,6-dihidro-2H-l, 3,4tiadiazin-2-on;
N-etil-4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-metánszulfonamido-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on.
12. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de 5-(l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-3-karbometoxi-6,6-dimetil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-onból (F) kiindulva N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal kapjuk az
5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il)-3-karbometoxi-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,3,4-tiadiazin-2-ont.
Analóg módon F reagáltatásával az alábbi vegyületeket kapjuk:
♦ ··· ·· ·· ···* ·»·· • · · · · · · ···»·· • · · · · · · ·· ·· ·»·« · ·
-47N-etil-4-nitro-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-nitro-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
N-etil-4-ciani-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-ciano-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
N-etil-3,4-dimetoxi-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-6,6-dimetil-3,6-dihidro2H-1,3,4-tiadiazin-2-on;
N-etil-4-metánszulfonamido-benzoesavimid-kloriddal:
5-[1-(N-etil-4-metánszulfonamido-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-3-karbometoxi-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on.
Az alábbi példák gyógyászati készítményeket mutatnak be, amelyek (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddiciós sóikat tartalmazzák.
Tabletták előállítása kg 5-[1-(N-etil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on, 10 kg laktóz, 6 kg mikrokristályos cellulóz, 6 kg burgonyakeményítő, 1 kg polivinilpirrolidon, 0,8 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
···· *· ·· »··· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ♦ · · · ·«·· · ·
- 48 B Példa
Drazsék előállítása
Az A példában leírt eljáráshoz hasonlóan tablettákat állítunk elő, majd azokat a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból,tragakantából és színezékből álló bevonattal látjuk el.
C Példa
Kapszulák előállítása kg 5-[l-(N-izopropil-3,4-dimetoxi-benzimidoil)1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il] -6,6-dimetil-3,6-dihidro2H-1,3,4-tiadiazin-2-ont a szokásos módon keményzselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D Példa
Injekciós készítmény előállítása kg 5-[1-(N-etil-p-fluor-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiadiazin-2-on 30 liter 1,2-propándiollal készült oldatát sterilre szűrjük, és injekciós ampullákba töltjük, ezeket steril körülmények között zárjuk. Minden egyes injekciós ampulla 2 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonlóképpen készíthetünk tablettát, drazsét, kapszulát és ampullát, amely más (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját tartalmazza.
A vegyületeket más készítményei előállítására is használhatjuk fel.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű tiadiazinon-származékok
    -az (I) általános képletben
    RÍ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy A-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, A-csoport vagy Ac-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar vagy Ar-alk csoport,
    R5 jelentése Ar vagy Hét csoport
    A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    Ac jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alk-CO-, A-O-CO- vagy
    A-NH-CO csoport,
    -alk jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
    Ar jelentése szubsztituálatlan vagy A-, 0H-, OA, SA,
    SOA, SO2A, NH2, NHA, NA2, NHAc, NHSO2A, CN- vagy N02 csoporttal és/vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport,
    Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 N-, 0- és/vagy S-atomot tartalmaz és A, OA, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-S02A, SO-A, SO2~A, SO2NH2 és/vagy SO2NHA csoporttal és/vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehet szubsztituált, és n értéke 2, 3 vagy 4 valamint savaddiciós sóik.
    ·*·· ·4 «4 <···· ·««« • · · « 4 ·· • « t V ··
    4 « · 4 · a4 aa ·» ·4·a ··
  2. 2. a) 5-[1-(N-etil-4-metoxi-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiadiazin-2-on;
    b) 5-[1-(N-fenil-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on;
    c) 5-[1-(N-etil-4-klór-benzimidoil)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4tiaziazin-2-on;
    d) 5-[1-(N-/2-fenil-etil/-3,4-dimetoxi-benzimidoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on;
    e) 5-[1-(N-etil-2-tienil-imidoil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il]-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-l,3,4-tiaziazin-2-on.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tiadiazinon-származékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben
    R1, R2, R3 és n jelentése az előzőekben megadott, egy (III) általános képletű imidkloriddal
    R5-CC1=NR4 (III)
    - a (III) általános képletben R4 és R5 jelentése a fenti reagáltatunk, vagy hogy egy (IV) általános képletű ketont - a (IV) általános képletben R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - egy (V) általános kép·« ·**>· 0·«· •·V· ·« • · · · · 9 · ···«·· • · · · · » β «« ·· ···· · ·
    - 51 letű vegyülettel - az (V) általános képletben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fémion vagy ammóniumion egy egyenértéke - reagáltatunk, vagy
    R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy, R4 helyén aminovédőcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáló vagy hidrogenolizáló közeggel kezelünk, vagy
    R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VI) általános képletű halogénmagnéziumvegyületet - a (VI) általános képletben R1, R2, R3 és Hal jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű nitrillel - a (VII) általános képletben R5 jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a (VIII) általános képletben R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti egy (IX) általános képletű acil- vagy alkilszármazékkal - a (IX) általános képletben R3 ' jelentése A- vagy Ac-csoport és Hal jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű tiadiazinon-származékban az R4 és/vagy R5 csoportot más R4 és/vagy R5 csoporttá alakítjuk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve savaddiciós sóvá alakítunk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológikailag elviselhető savaddiciós sóját legalébb egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó, vagy egyéb segédanyaggal psszekeverjük • ·4 és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legálább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet és/vagy fiziológikailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazza,
HU9302058A 1992-07-17 1993-07-16 Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT66181A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4223537A DE4223537A1 (de) 1992-07-17 1992-07-17 Thiadiazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302058D0 HU9302058D0 (en) 1993-10-28
HUT66181A true HUT66181A (en) 1994-09-28

Family

ID=6463436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302058A HUT66181A (en) 1992-07-17 1993-07-16 Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5378702A (hu)
EP (1) EP0579077A3 (hu)
JP (1) JPH06179672A (hu)
KR (1) KR950003291A (hu)
CN (1) CN1084172A (hu)
AU (1) AU4194393A (hu)
CA (1) CA2100622A1 (hu)
CZ (1) CZ142693A3 (hu)
DE (1) DE4223537A1 (hu)
HU (1) HUT66181A (hu)
MX (1) MX9304283A (hu)
NO (1) NO932590L (hu)
PL (1) PL299689A1 (hu)
SK (1) SK73693A3 (hu)
ZA (1) ZA935177B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
KR100480350B1 (ko) * 1999-12-22 2005-04-06 주식회사 포스코 열간직송압연에 의한 고연성 열연강판의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE4041074A1 (de) * 1990-12-21 1992-06-25 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA935177B (en) 1994-03-02
EP0579077A2 (de) 1994-01-19
EP0579077A3 (en) 1994-05-18
PL299689A1 (en) 1994-04-05
JPH06179672A (ja) 1994-06-28
DE4223537A1 (de) 1994-01-20
NO932590L (no) 1994-01-18
KR950003291A (ko) 1995-02-16
MX9304283A (es) 1994-02-28
CA2100622A1 (en) 1994-01-18
AU4194393A (en) 1994-01-20
NO932590D0 (no) 1993-07-16
HU9302058D0 (en) 1993-10-28
CZ142693A3 (en) 1994-02-16
US5378702A (en) 1995-01-03
SK73693A3 (en) 1994-04-06
CN1084172A (zh) 1994-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7151101B2 (en) Inhibitors of p38
US20040142927A1 (en) Inhibitors of p38
US5665724A (en) Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
HU207068B (en) Process for producing thiadiazone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU201560B (en) Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
MXPA01012903A (es) Compuestos de 5-aril-1h-1, 2, 4-triazola como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP0117462A2 (en) N-(2-4-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
HU190683B (en) Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines
JP4383166B2 (ja) 新規なテトラヒドロイソキノリン類
US4521535A (en) 4-Pyridone-3-carboxylic acid derivatives
HUT72501A (en) Derivatives of 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, preparation thereof and medicaments containing them
PL172933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL
FI107916B (fi) Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi
HU211520A9 (en) Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith
CA1247626A (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
US4238490A (en) Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
US4556739A (en) 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
HUT66181A (en) Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
HUT61759A (en) Thiadiazinone derivatives, process for their producing and pharmaceutical compositions comprising same
SE444316B (sv) 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler till anvendning som antifertilitetsmedel
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
US4065617A (en) 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee