SK67394A3 - Alpha (-heteroaryloxymethylketones,pharmaceutical agents with their contents and using of these ketones or pharmaceutical agent for production of medicine - Google Patents

Alpha (-heteroaryloxymethylketones,pharmaceutical agents with their contents and using of these ketones or pharmaceutical agent for production of medicine Download PDF

Info

Publication number
SK67394A3
SK67394A3 SK673-94A SK67394A SK67394A3 SK 67394 A3 SK67394 A3 SK 67394A3 SK 67394 A SK67394 A SK 67394A SK 67394 A3 SK67394 A3 SK 67394A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ketone
pyrazolyloxymethyl
phenyl
benzyloxycarbonyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK673-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland E Dolle
Jasbir Singh
David A Whipple
Catherine P Prouty
Prasad V Chaturvedula
Stanley J Schmidt
Mohamed M Awad
Denton W Hoyer
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of SK67394A3 publication Critical patent/SK67394A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka radu nových dipeptidových a polypeptidových analógov na báze aminokyselín, ktoré prejavujú selektívnu inhibíciu enzýmu konvergujucého interleukín-ΐβ, prostriedkov obsahujúcich tieto nové analógy aminokyselín a spôsobov ich terapeutického použitia. Enzýmové inhibítory konvergujúce interleukín-ΐβ obzvlášť popísané v tomto vytnáleze zahňujú nové α-substituované metylketóny, ktoré majú zvlášne použitie pri ošetrovaní zápalov a ďalej chorôb pľúc, centrálneho nervového systému a spojivových tkanív, založených na poškodení imunity.
Doterajší stav techniky
Interleukín-^-proteáza (ktorá je tiež známa ako interleukín-^-konvergujúci enzým alebo ICE) je enzým zodpovedný za spôsob biologickej dezaktivácie 31 kD prekurzoru IL-Ιβ na biologicky aktívnu 17 kD formu (M. J. Kostura, M. J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A. G. Hillman, N. A. Charatrain, J. A. Schmidt, Proc. Nat. Acad. Sci. 86 , 5227-5231 /1989/ a R. A. Black, S. R. Kronheim, P. R. Sleath, FEBS Let. 247, 386-391 /1989/). Tento enzým okrem toho pôsobí ako jedna zo skorých odpovedí teľa na poranenie a infekcie. IL-Ιβ je tiež navrhnutý aby sa používal ako liečivo pre široko rozmanité choroby vrátane reumotoidnej artritídy, osteoartritídy, zápalové choroby čreva, sepse a akútne a chronické myeloidné leukémie (C. A.
Dinarello, S. M. Wolff, New. Engl. J. Med. 328, 106 /1993/). V prírode sa vyskytujúce antagonisti IL-Ιβ receptoru sa používajú na doloženie sprostredkovania IL-Ιβ v rade ľudských chorôb a na zvieracích modeloch (C. H. Hannum, C. J. Wilcox, W. P. Arend, G. G. Joslin, D. J. Dripps, P. L. Heimdal, L. G. Armes, A. Sommer,
S. P. Eisenberg, R. C. Thompson, Náture 343, 336-340 /1990/, S. P. Einsenberg, R. J. Evans, W. P. Arend, E. Verderber, M. T. Brewer, C. H. Hannum, R. C. Thompson, Náture 343, 341-346 /1990/,
K. Ohlsson, P. Bjork, M. Bergenfeldt, R. Hageman, R. C. Thompson, Náture 348, 550-552 /1990/ a G. Wakabayashi, GASEB, 338-343 /1991/). Zvláštna úloha IL-Ιβ v zápaloch a imunomodulícii je podložená nedávnym pozorovaním, že vírus varioly sa využieje ako inhibítor ICE na zníženie zápalovej odozvy u svojho hostitela (C. A. Ray a kol., Celí 69, 597-604 /1992/).
Tento vynález sa tiež týka modulácie pôsobenia IL-Ιβ pre ošetrovanie reumatoidnej artritídy. Sú známe hladiny IL-Ιβ, ktoré sú určené na zvýšenie synoviálneho moku pri pacientoch s touto chorobou. Okrem toho IL-Ιβ stimuluje syntézu enzýmov, pri ktorých sa predpokladá, že sú zapojené do zápalov, ako je kolagenáza a PLA2, a vedú ku spojenej deštrukcii, ktorá je velmi podobná reumatoidnej artritíde po vnútrokíbovej injekcii u zvierat.
Obmedzený počet peptidylmetylketónových analógov tvorí dobre známu skupinu zlúčenín, ktoré majú inhibítorovú aktivitu cysteínproteázy (papain, katepsín B). Tieto peptidylmetylketónové analógy prehladne uviedol D. Rich v kapitole 4 publikácie Proteinase inhibitors, vyd. A. J. Barrett a g. Salvensen, Elsevier /1986/. Nedávno boli tiež popísané α-aryloxymetylketóny a α-arylacyloxymetylketóny ako inhibítory cysteínproteázy (A. Krantz a kol., Biochemistry 30 4678-4687 /1991/).
Tieto petidové anaógy však v postate nemajú silu a selektivitu pri inhibícii ICE.
Doposial nebola vyvinutá účinná terapia pre ošetrovanie sprostredkovaných zápalových chorôb IL-Ιβ. Preto sú potrebné terapeutické prostriedky, ktoré sú účinné pri ošetrovaní a prevencii týchto chorôb.
Podstata vynálezu
V súlade s týmto vynálezom sú k dispozícii nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
Η
R-j-ÍAAJn-N-Y (I) v ktorom n ...... znamená číslo od 0 do 4,
Y predstavuje skupinu vzorca
a pokial R3 znamená hydroxyskupinu, potom Y môže tiež byť skupina vzorca
R2 znamená atóm vodíka alebo deutéria
R3 znamená hydroxyskupinu vzorca ORg, NRgOR7 alebo NRgR7, kde 1
R6 a R? znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, aralkylovú, heteroaralkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
znamená atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heteroarylovú, aralkylovú, heteroaryalkylovú, aralkenylovú, heteroarylalkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, 2-(alkoxy)etoxyskupinu, 2-(alkoxy)aminoetylovú,2-(alkoxy)-Nalkylaminoetylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, alkylacyloxyskupinu, aralkylacyloxyskupinu, heteroarylalkylacyloxyskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarylacyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacyloxyskupinu, alkylacylovú, aralkylacylovú, heteroarylalkylacylovú skupinu, alkylacylamínoskupinu, aralkylacylamínoskupinu, heteroarylalkylacylamínoskupinu, arylacylamínoskupinu, heteroarylacylamínoskupinu, aryloxyalkylacylamínoskupinu, heteroaryloxyalkylacylamínoskupinu, alkyloxyalkylacylamínoskupinu, alkoxyacylamínoskupinu, arylalkoxyacylamínoskupinu, heteroarylalkoxyacylamínoskupinu, arylacylovú, heteroarylacylovú, acylovú skupinu, guanidinoskupinu, aryloxyalkylacylovú, heteroaryloxyalkylatóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, mono- a dialkylguanidínoskupinu, mono- a diaralkylguanidínoskupinu, mono- a diheteroarylalkylguanidinoskupinu, alkylacylguanidínoskupinu, aralkylacylguanidínoskupinu, heteroaralkylguanidínoskupinu, arylacylguanidínoskupinu, heteroarylguanidinoskupinu, amidinoskupinu, mono- a dialkylamidinoskupinu, mono- a diaralkylamidinoskupinu, mono- a diheteroarylalkylamidinoskupinu, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu, mono- a diaralkylaminoskupinu, monoa diheteroarylalkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkylkarboxyskupinu, alkoxykarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú skupinu, heteroarylalkoxykarbonylovú skupinu, alkoxyalkenylkarbonylovú skupinu, karboxamidoskupinu, mono- a dialkylkarboxamidoskupinu, mono- a diarylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylkarboxamidoskupinu, mono- a diaralkylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylalkylkarboxyamidoskupinu, tioskupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, aralkyltioskupinu, heteroarylalkyltioskupinu, sulfonamidoskupinu, mono- a dialkylsulfonamidoskupinu, mono- a diaralkylsulfonamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylsulfonamidoskupinu, morfolinosulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú, heteroarylalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú, heteroarylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, N-morfolinoalkylovú skupinu, N-morfolinoalkoxyskupinu, Nmorfolinoaralkylovú skupinu, N-morfolinoaralkoxyskupinu, Nmorfolinoheteroarylalkylovú skupinu, N-morfolinoheteroarylalkoxyskupinu, N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu a N-mono- a N,N-dialkylaminoetoxyskupinu, chinuklidinylaminoskupinu, chinuklidinyloxyskupinu, chinuklidinokarbonylovú skupinu alebo ureidoskupinu,
HET znamená heteroarylovú skupinu,
AA je nezávisle na sebe zvolený zo súboru zahrňujúceho skupiny a) a b), pričom skupina a) je vymedzená ako zvyšok aminokyseliny všeobecného vzorca II
kde
Rg a R·? majú významy uvedené vyššie a
Rj2. znamená skupinu vzorca (CRgRy )0_gR12 , kde r12 íe vybranÝ buď z arylovej alebo heteroarylovej skupiny alebo zvyšku ľubovoľne zvoleného z R5, kde R5z R6 a R7 majú významy uvedené vyššie, a skupina b) je vybraná zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca
v ktorých
W a X sú podľa voľby vybraté z metylénovej skupiny, atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny vzorca NRg
Rľ znamená skupinu vzorca R12-CO- alebo R12SO2~, kde
R12 má význam uvedený vyššie, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Heteroarylová skupina je definovaná ako nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný monocyklický alebo bicyklický kruhový systém so zhruba 5 až približne 12 atómami uhlíka, kde každý monocyklický kruh môže obsahovať od 0 do približne 4 heteroatómov a každý bicyklický kruh môže obsahovať od 0 do približne 5 heteroatómov, zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry s podmienkou, že týmito heteroatómami nie sú vicinálne atómy kyslíka a/alebo síry a kde substituenty v počte od 0 do približne 5, môžu byť umiestnené v ľubovolnej polohe kruhového systému a sú opísané ako R5.
Príklady takýchto monocyklických a bicyklických kruhových systémov, ktoré nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu tohoto vynálezu zahrňujú benzofurán, benzotiofén, indol, benzopyrazol, kumarín, izochinolín, pyrrol, tiofén, furán, tiazol, imidazol, pyrazol, triazol, chinolín, pyrrollidenon, pyrimidín, pyridín, pyridon, pyrazin, pyridazín, izotiazol, izoxazol a tetrazol.
Výhodné uskutočnenie tohoto vynálezu sa dosiahne, pokiaľ HET znamená zvyšok pyrazolu všeobecného vzorca III
Rs (iii) v ktorom
R8, Rg a R1q znamenajú nezávisle na sebe arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo zvyšok lubovoľne zvolený z R^ a
Rg a R10 môžu spolu tvoriť arylovú, heteroarylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú alebo cyklooktylovú skupinu.
Iné výhodné uskutočnenie zahrňuje zlúčeniny, kde
kde
A znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-Z a
Z je definované ako atóm vodíka, alkylová skupina alebo fenylová skupina, pričom fenylová skupina je vymedzená ako fenylový kruh, kde až tri atómy vodíka sú nezávisle na sebe substituované alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom halogénu alebo nesubstituovaným fenylovým kruhom a všetky ostatné substituenty majú význam uvedený vyššie, alebo kde
7-\
N \
Λγ 0
Z2 kde
Z^ a Z2 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová a naftylová skupina sú vymedzené ako fenylový alebo naftylový kruh, kde až tri atómy vodíka sú nezávisle na sebe substituované alkylovou i j skupinou, alkoxyskupinou, atómom halogénu alebo nesubstituovaným fenylovým kruhom a všetky ostatné substituenty majú význam uvedený vyššie, alebo kde
kde
Z je definované ako atóm vodíka, alkylová skupina alebo fenylová skupina, pričom fenylová skupina je vymedzená ako fenylový kruh, kde až tri atómy vodíka sú nezávisle na sebe substituované alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom halogénu alebo nesubstituovaným fenylovým kruhom a všetky ostatné substituenty majú význam uvedený vyššie.
Pokiaľ sa tu používa výraz farmaceutický prijateľné soli, zahrňuje ako adičné soli s kyselinami, zásadami.
Výraz adičné soli s kyselinami sa uchovávajú biologické účinky a vlastnosti nie sú biologicky alebo inak nežiadúce, tak adičné soli so týka solí, ktoré si voľných zásad, ktoré a ktoré vznikajú s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne, a organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne.
Výraz adičné soli so zásadami zahrňuje soli odvodené od anorganických zásad, aké tvoria soli sodíka, draslíka, lítia, soli amónne, soli vápnika, horčíka, hliníka a podobne. Zvlášť výhodné vápenaté a horečnaté soli, prijateľných organických primárnych, sekundárnych a amínov vrátane v prírode železa, zinku, medi, mangánu, sú amónne, sú odvodené zásad ktoré netoxických terciárnych amínov, amínov a zásaditých iontomeničových trimetylamín, dietylamín, 2-dimetylaminoetanol, dicyklohexylamín, lysín, hydrabamín, cholín, draselné, sodné, od farmaceutický vrátane solí substituovaných sa vyskytujúcich amínov, cyklických živíc, ako sú izopropylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dietylaminoetanol, trimetamín, arginín, histidín, kofeín, prokaíny, betaín, etylendiamín, glukozaním, metylglukammín, teobromin, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové živice a podobne. Zvlášť výhodné organické netoxické zásady sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.
Ako je použité vyššie a dôsledne používané v celom opise, má sa rozumieť ďalej uvedeným výrazom, pokial nie je uvedené inak, že majú tieto významy:
Alkylová skupina alebo alkyl je definovaná ako zvyšok nasýteného alifatického uhľovodíka, ktorý môže mať buď priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec. Výhodné skupiny nemajú viac ako asi 12 atómov uhlíka a môže ísť o metyl, etyl a štruktúrne izoméry propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Arylová skupina alebo aryl je definovaný ako fenyl, naftyl, substituovaná fenylová skupina alebo substituovaný naftylový kruh, v ktorom jeden alebo väčší počet atómov vodíka je nahradený rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, ktoré sú vybrané z R5.
Alkoxyskupina sa týka skupiny alkyl-Ο-, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina.
Aryloxyskupina sa týka skupiny aryl-O-, napríklad
fenoxyskupiny.
Heteroxyskupina sa týka skupiny hetero-O-, napríklad
4-pyridyloxyskupiny.
Aralkylová skupina sa vzťahuje k alkylovej skupine
substituovanej arylovým zvyškkom, ako je napríklad benzyl.
Heteroarylalkylová skupina sa vzťahuje k alkylovej skupine, ktorá je substituovaná heteroarylovým zvyškom, ako je napríklad (4-pyridyl)metyl.
Alkenylová skupina alebo alkenyl je definová ako zvyšok nenasýteného alifatického uhlovodíka, ktorý môže mať buď priamy alebo rozvetvený reťazec alebo môže tvoriť cyklický reťazec. Výhodné skupiny nemajú viac ako asi 12 atómov uhlíka a nie menej ako 2 atómy uhlíka a obsahujú od la do zhruba 6 dvojitých väzieb. Príklady alkenylových skupín zahrňujú etenyl, propenyl, 1-hexenyl, 1,3-hexdienyl, 2-metyl-2-butenyl, 2-metyl-3-pentenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cyklobutenyl.
Alkylacylová skupina sa alkyl-C(O)-, napríklad k acetylu vzťahuje k skupine alebo propionylu.
vzorca
Alkylacyloxyskupina sa alkyl-C(O)O-, ako je napríklad vzťahuje k acetoxyskupina.
skupine vzorca
Alkylacylaminoskupina alkyl-C(O)-NR7, má význam kde Ry už bol vymedzený skôr skupiny vzorca
Alkylacylguanidinoskupina alkyl-C(0)NRgC(NR?)NH-, kde Rg skupinu znamená
R7 majú už definovaný význam.
vzorca
Ureidoskupina sa vzťahuje kde R6 a Ry k
boli už vymedzené skôr.
skupine vzorca RgRyN-C(O)-N-Rg-, «
Halogénalkylová skupina je definovaná ako zvyšok nasýteného alifatického uhľovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorý môže mať buď priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a kde jeden alebo väčší počet atómov uhlíka je nahradený atómami halogénu. Výhodné halogénalkylové skupiny zahrňujú trifluormetyl a pentafluoretyl.
Atóm halogénu, chlóru alebo fluóru.
rovnako ako halogén znamená atóm brómu,
Tento vynález sa tiež týka spôsobu inhibície aktivity interleukin-ip-proteázy u cicavcov potrebujúcich takéto ošetrenie,, ktorý spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podá inhibične účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnej nosnej látke. Spôsob inhibície je zameraný na ošetrovanie chorobných stavov alebo chorôb sprostredkovaných IL-Ιβ, medzi ktoré sa zahrňujú infekčné choroby, ako je meningitída a salpingitída, septický šok, respiračné choroby, zápalové stavy, ako je artritída, cholangitída, kolitída, encefalitída, endocerolitida, hepatitída, pankreatitída a reperfurzné poranenia, choroby založené na poškodení imunity, ako je hypersenzitivita, choroby autoimunity, ako je rozptýlená skleróza, choroby kostí a niektoré nádory.
účinnú zlozku zlúčeninu všeobecného farmaceutický prijateľnou netoxickou prostriedky sa môžu pripravovať na rôznych ciest podania v závislosti použití, zvlášť parenterálne l
intraartikulárneho, intramuskulárneho podania, jednotlivo vo forme kvapalných
Farmaceutický prostriedok podľa tohoto vynálezu zahrňuje ako vzorca I, zmiešanú s nosnou látkou. Takéto použitie pre ľubovoľnú z na špecifickom konečnom (vrátane subkutánneho, alebo intravenózneho) roztokov alebo suspenzií, na orálne alebo bukálne (vrátane sublinguálneho) podania, zvlášť vo forme tabliet alebo kapslí, na intranasálne podanie obzvlášť vo forme práškov, nosných kvapiek alebo aerosolov, alebo na transdermálne podanie. Najvhodnejšia cesta v lubovolnom z daných prípadov bude závisieť na použití, jednotlivej účinnej zložky a postihnutom pacientovi. Zlúčenina alebo prostriedok sa môžu tiež podávať prostredníctvom prostriedku s riadeným uvolňovaním, ako depotný implantát alebo prostriedok na zavedenie injekcií, ako je tu podrobnejšie opísané.
Pokiaľ sa podáva orálne (alebo rektálne), zlúčeniny sa budú zvyčajne spracovávať do formy jednotkovej dávky, ako sú tablety, kapsle, čipky alebo kašety. Takéto formulácie zvyčajne zahrňujú tuhé, polotuhé alebo kvapalné nosné látky alebo riedidlá. Príkladom riedidiel a vehikulí sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, minerálne oleje, kakaové maslo, teobromový olej, algináty, tragant, želatína, sirup, metylcelulóza, polyoxyetylensorbitan-monolaurát, metyl-hydroxybenzoát, propyl-hydroxybenzoát, mastek a stearát horečnatý.
Prostriedky sa môžu vyrábať ľubovolným spôsobom dobre znýmym v oblasti farmácie, napríklad ako je opísané v Remington s Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA /1985/. Prostriedky na parenterálne podanie môžu obsahovať ako bežnú pomocnú látku (vehikulim) vodu alebo fyziologicky roztok, alkylénglykoly, ako je propylénglykol, polyalkylénglykoly, ako je polyetylénglykol, oleje rastlinného pôvodu, hydrogenované naftalény a podobne. Príklady pomocných látok na parenterálne podanie zahrňujú vodu, vodné pomocné prostriedky, ako je fyziologický roztok, Ringerov roztok., roztok dextrózy a Hankov roztok, a ďalej nevodné pomocné prostriedky, ako sú oleje (ako kukuricový, z bavlníkových semien, podzemnicový a sezamový olej), etyloleját a izopropylmyristát. Sterilný fyziologický roztok je výhodnou pomocnou látkou a zlúčeniny sú vo vode dostatočne rozpustené, aby sa upravili ako roztok pre všetky predvídateľné potreby. Pomocná látka môže obsahovať malé množstvá prísad, ako sú látky zvyšujúce rozpustnosť, izotonicitu a chemickú stabilitu, napríklad antioxidačné prípravky, pufry a konzervačné prostriedky. Na orálne podanie sa prostriedok môže zlepšiť pridaním soli kyseliny žlčovej a tiež pridaním acylkarnitínov (Am. J. Physiol. 251, 332 /1986/). Prostriedky pre nasálne podanie môžu byť tuhé a môžu ako pomocné látky obsahovať napríklad laktózu alebo dextrán, alebo môžu byť tvorené vodnými alebo olejovými roztokmi odmerovaných sprejov. Pre pomocné látky zahrňujú vo forme nosných kvapiek alebo bukálne podanie sa medzi typické cukry, stearát vápenatý, stearát horečnatý, predželatinizovaný škrob a podobne.
Pokiaľ sa látka spracováva na nasálne podanie, absorbcia nosnej sliznice aktívnych látok, sa zvýši kyselinami charakteru povrchovo napríklad kyselinou glykocholovou, kyselinou cholovou, kyselinou kyselinou kyselinou taurocholovou, kyselinou etocholovou, dezoxycholovou, dehydrocholovou, kyselinou chenodezoxycholovou, kyselinou glykodezoxycholovou a podobne (viď B. H. Vickery, LHRH and its Analogs - Contraception and Therapeutic Applications, časť 2, B. H. Vickery a J. S. Nester, vyd., MTP Press, Lancaster, Veľká Británia /1987/).
Všeobecné na použitie ako je opísané v tomto vynáleze, je účelne podávať účinnú zložku v množstve približne od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie v množstve zhruba od 0,1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti pri terapii ľudí, pričom účinná látka sa podáva účelne v rozmedzí približne od 0,1 do zhruba 20 až 50 mg/kg za deň. Toho sa dá dosiahnuť pri jedinom podaní alebo rozdelením na niekoľko aplikácií alebo pomalým uvolňovaním, za účelom dosiahnutia najúčinnejších výsledkov. Pokiaľ sa podanie uskutočňuje ako jediná dávka, podanie bude najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 0,1 do zhruba 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Presná dávka a režim pdávania týchto zlúčenín bude nevyhnutne závisieť na potrebách jednotlivého pacienta, ktorý sa f
ošetruje, type ošetrenia a stupni postihnutia alebo potrebe ošetrenia. Všeobecne parenterálne podanie vyžaduje menšie dávky ako iné spôsoby podávania, ktoré sú viac závislé na absorbcii.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktorých typickým predstaviteľom sú zlúčeniny, kde HET predstavuje zvyšok pyrazolu všeobecného vzorca III, sa vyrábajú jedným z dvoch všeobecných spôsobov syntézy, ako je znázornené v schémach 1 a 2 ďalej, v súvislosti so schémou 1, prvý stupeň spôsobu zahrňuje syntézu Z-chránených aminoacylbrommetylketónov (všeobecného vzorca 2), kde skupina Z predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu. Spôsoby výroby rôznych Z-chránených asparágových kyselín a peptidov obsahujúcich asparágovú kyselinu (všeobecného vzorca 1), ktoré sa používajú ako východiskové látky na syntézu brómmetylketónov (všeobecného vzorca 2), sú dobre zavedené v obore (viď napríklad
E. Gross a J. Meienhofer, Orlando, FL., sv. 1 až Z-chránených aminokyselín
The Peptides, vyd. Academic Press, 3 /1979/). Dipeptidy a polypeptidy (všeobecného vzorca 1), ktoré sú v niektorých prípradoch dostupné na trhu, deriváty brommetylketónu obsahujúce sa potom konvergujú na kyselinu asparágovú (všeobecného vzorca 2) hydrobromáciou diazometylketónu ako medziproduktu. To sa uskutočňuje spôsobmi, ktoré opísal E. Shaw a
J. Ruscica, J. Biol. Chem. 243, 6312 /1986/, E. D. J. Green a E. Shaw, J. Biol. Chem. 256, 1923 /1981/.
Terc.-butylester bromketónu (všeobecného vzorca 2) sa nechá reagovať s derivátom pyrazolonov. Táto reakcia sa uskutočňuje tým, že sa brómmetylketón vystaví pôsobeniu prebytku pyrazolonu v dimetylformamide, ktorý obsahuje nátriumhydrid, káliumhydrid alebo fluorid draselný. Reakcia sa môže zvyčajne sledovať chromátografiou na tenkej vrstve (TLC) a keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že náhrada brómu pyrazolonom je úplná, vyprodukovaná látka sa izoluje pri použití štandardných postupov. Požadovaný mono-terc.-butylester aspartylpyrazolylmetylketónu (všeobecného vzorca 3) sa môže čistiť zvyčajnými spôsobmi, zahrňujúcimi, rekryštalizáciu a chromatografiu na stĺpci silikagelu.
i
Zostávajúca syntetická transformácia za vzniku ICE inhibítorov spočíva v hydrolýze terc.-butylesterovej funkcie. Tá sa dosahuje tým, že sa ester vystaví pôsobeniu 25% roztoku kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri teplote 25 ’C. Deesterifikácia sa zvyčajne dokončí počas 3 hodín a odstránením tekutej kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadla sa dostane derivát kyseliny asparágovej (všeobecného vzorca 4). Výťažok reakcie je kvantitatívny vo väčšine prípadov za predpokladu, že východiskový terc.-butylester má vysokú čistotu. Pokiaľ je potrebné, čistenie sa môže uskutočňovať rekryštalizáciou alebo chromatografickým technickým postupom, ktorý je dobre známy odborníkovi v odbore. S rovnakou účinnosťou sa môže namiesto roztoku kyseliny trifluoroctovej v metylénchloride použiť 3-molárny roztok bezvodého chlorovodíka v etylacetáte.
Na schéme 2 je znázornená systéza pyrazolyloxymetylketónov, ktoré majú koncové skupiny na atóme dusíka iné ako je skupina Z. Na syntézu týchto zlúčenín sa ako východiskové látky používajú deriváty kyseliny asparágovej všeobecného vzorca 3. Skupina Z sa odstráni pri hydrogenolytických podmienkach, vedúcich k vzniku N-koncového amínu (všeobecného vzorca 5). Reakčné činidlá a podmienky použité pri uskutočňovaní hydrogenačnej reakcie sú plynný vodík, teplota a tlak miestnosti, 5% paládium na uhlí ako katalyzátor v alkohole ako v rozpúšťadle (v etanole), ktorý prípadne obsahuje 2 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej.
N-Koncový amín sa potom kondenzuje s chloridom karboxylovej kyseliny alebo aktívnou karboxylovou kyselinou (M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, vyd. Springer, New York /1984/), čím sa dostane amid (všeobecného vzorca 6). Konečne terc.-butylester sa odstráni pôsobením kyseliny trifluoroctovej za vzniku derivátu kyseliny asparágovej (všeobecného vzorca 7).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov 4 až 7 sa môžu vyskytovať ako cyklické hemiketaly (kde karboxylátový kyslík je adovaný intramolekulárne ku ketónovému karbonylu) a u takýchto štruktúr sa predpokladá, že spadajú do rozsahu tohoto vynálezu.
Pyrazolony používané pri reakcii s brómmetylketónmi sa môžu zakúpiť buď z komerčných zdrojov alebo sa môžu syntetizovať po úprave známych spôsobov, vrátane tých, ktoré popisujú
1) W. Hansel, Justus Liebigs Ann. Chem. 1380-1394 /1976/,
2) L. Knorr, Justus Liebigs Ann. Chem. 238, 137 /1987/,
3) Y. Watanabe a kol., Chem. Pharm. Bull., (Japan), 38, 2726 /1990/ a
4) G. F. Grillot a kol., J. Org. Chem. 23 , 119 /1958/.
Syntézy týchto zlúčenín by mohol lahko odvodiť odborník z odboru organickej syntézy.
Schéma 1
i) ethylchlo'rformiát
Schéma 2 >C00t-Bu
H2/Pd/C vzorec 3
H O
R-^COCl ------------> nebo R-lCOOH
vzorec 6 kyselina ----------------------> trifluóroctová
Ιο o —
COOH
vzorec 7 kde
AA, R1# R8, Rg, R10 a n majú významy vymedzené u všeobecného vzorca 1’ a
Z predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu.
Kumarinoloxymetylketóny podľa tohoto vynálezu sa vyrábajú reakciou kumarínu s aspartylovým derivátom brómmetylketónu v dimetylformamide v prítomnosti fluoridu draselného. Potom sa uskutoční spracovanie s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v chlórovanom rozpúšťadle, ako napríklad v metylénchloride.
Kumaríny sa kupujú z obchodných zdrojov alebo syntetizujú spôsobmi známymi v odbore, ako napríklad podľa všeobecných údajov o výrobe 4-hydroxykumarínov:
1) B. van Zanten, W. T. Nauta, The Effect of Alkyl Substitution in Drugs. Chemical and Pharmacological Properties of Subst.
3-Aryl-4-Hydroxycoumarins, Arzn. Forschung, 29-34 /1973/,
2) S. K. Sripathi, R. Gandhidasan, P. V. Raman, Synthesis of
3-Aryl-4-Hydroxycoumarins, Indián J. Heterocyclic Chem. 1(4), 155-156 /1992/,
3) P. D. Lokhande, B. J. Ghiya, Novel ‘ Method in Synthesis of
3-Phenyl-4-styryl- and 3-Phenyl-4-hydroxycoumarins, J. Indián Chem. Soc. 66(5), 314-315 /1989/,
4) R. Gandhidasan, S. Neelakantan, P. V. Raman, S. K. Sripathi, A New One-Step Synthesis of 3-Aryl-4-hydroxycoumarins, Indián J. Chem, sekcia B, 27B(9), 849 /1988/,
5) A. C. Jain, A. Kumar, P. C. Ray, Aromatic Benzyhydrylation, časť IX, Synthesis of Nuclear Benzyhrylated 4-Methylcoumarins and 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins, Indián J. Chem., sekcia B, 25B(6), 623-625 /1986/,
6) B. Sreenivasulu, V. Sundaramurthy, N. V. Subba Rao, Search for Physiologically Active Compounds. XXVI. Synthesis of Amino- and Halo-Subst. 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins and Isoflavones, Proc. Indián Acad. Sci., časť A, 80(6), 273-277 /1974/,
7) A. C. Jain, S. M. Jain, J. Singh Synthesis of Robustis and Related 4-Hydroxy-3-Phenylcoumarins and -Isoflavones, Tetrahedron 30(15), 2485-2492 /1974/,
8) A. C. Jain, S. M. Jain, Synthesis Studies in Isopentenylated
4-Hydroxy-3-phenylcoumarins, Indián J. Chem. 11(2), 106-108 /1973/,
9) S. K. Sripathi, R. Gandhidasan, P. V. Raman, Synthesis of
3-Aryl-4-hydroxycoumarins, Indián J. Heterocycl. Chem. 1(14), 155-156 /1992/,
10) H. Nakazumi, T. Kitao, Synthesis and Spectral Characteristics of 4-H-l-Benzothiopyran-4-ones, Bull. Chem. Soc. Jpn., 50(4), 939-944 /1977/ a
11) P. S. Jamkhand, S. Rajagopal, Synthesis of
4-Hydroxy-l-thiocoumarins, Árch. Pharm. Der. Dtsch. Pharm. Ges. 300(6), 561-566 /1967/.
Izoxazoloxymetylketóny podlá tohoto vynálezu sa vyrábajú reakciou hydroxyizoxyzolu s aspartylovým derivátom brómmetylketónu v dimetylformamide v prítomnosti fluoridu draselného. Potom sa trifluoroctovou (TFA) v uskutoční spracovanie s kyselinou chlórovanom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride.
Kumaríny sa kupujú z obchodných zdrojov alebo ich môže odborník v odbore syntetizovať buď známymi spôsobmi alebo upravenými známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre, viď napríklad:
1) G. Desimoni a kol., Ann. Chem. 58., 1363-1369 /1968/,
Λ
2) N. Nakamura a kol., Heterocycles 17, 235-245 /1982/,
3) I. Iwai a /1966/, kol., Chem. Pharm. Bull., Jpn. , 14, 1277-1286
4) R. Jacquier, /1970/, C. Petrus a kol. , Bull. Soc. Chim. Fr. 2685-2690
5) R. Jacquier, /1970/, C. Petrus a kol. , Bull. Soc. Chim. Fr. 1978-1985
6) R. Neši, D. Giomi a kol • t J. Org . Chem. .54 , 706- 708 /1989/,
7) G. V. Boyd , T. J. Norris, Chem. Soc Perkin, Trans 1,
1028-1030 /1974/,
8) G. Bianchi, M. J. Cook, A. I. Katritzky, Tetrahedron 27
6133-6141 /1971/,
9) G. Kiel, Justus Liebigs, Ann. Chem. 1540-1542 /1978/ a
10) U. K. Srivartavia, B. R. Pandey a kol., Pharmazie 34 , 14-16 /1979/.
Tetramoyloxymetylketóny podía tohoto vynálezu sa tetramovej s dimetylformamide sa uskutoční reakciou kyseliny brómmetylketonu v draselného. Potom trifluóroctovou (TFA) metylénchloride.
v chlórovanom aspartylovým v prítomnosti spracovanie s rozpúšťadle, vyrábajú derivátom fluoridu kyselinou napríklad v
Kyseliny tetramové sa kupujú z obchodných zdrojov alebo sa syntetizujú známymi spôsobmi, zahrňujúcimi spôsoby známe odborníkovi v odbore, viď napríklad:
1) B. Baasner, R. Fisher, K. Lverssen, H. J. Santel, R. R.
Schmidt (bayer AG /SRN/), Preparation of 4-Amino- and
Hydroxy-3-phenyl-3-pyrrolin-2-ones as Herbicides, EP A-0 415 185, !
2) G. A. Flynn, D. W. Beight (Merrell Dow Pharmaceuticals Inc., USA) Preparation of 1,5-Dihydro-4-/N-metylhydroxy(amino)/2H-pyrrol-2-ones as 5-Lipoxygenase Inhibitors, EP A-0 409 163 a
3) H. Fuerstenwerth (Bayer AG /SRN/) Pyrrolof3,2-b]-pyrroledione Pigments for Plastic Resins, DE-OS 35 25 109 Al.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález teraz bude ilustrovaný v súvislosti s ďalej uvedenými príkladmi, ktoré nemajú byť žiadnym spôsobom chápané ako jeho obmedzenia.
Príklad 1
Spôsob výroby N-[4-(N,N-dimetylaminometyl)]benzoyl-L-valin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormetyl)pyrazolyloxymetylketónu časť A
1,16 mmol β-terc.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-asprtyl-brommetylketónu (vzorca 2) sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu, ktorý obsahuje 1,4 mmol 1-fenyl-3-trifluormetyl-5-pyrazolonu a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakčná zmes sa mieša pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Zmes sa potom zriedi 30 ml vody, trikrát extrahuje vždy 20 ml éteru a organická vrstva sa trikrát premyje vždy 10 ml 0,1-normálneho roztoku hydroxidu sodného a potom roztokom chloridu sodného. Éterový roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Vo výťažku 85 % teórie sa dostane β-terc.-butylester (všeobecného vzorca 3), vo forme hnedej tuhej látky.
Časť B mmol β-terc.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluormetyl)pyrazoyloxymetylketónu (z časti A uvedenej vyššie) sa rozpustí v 100 ml absolútneho etanolu, ktorý obsahuje 2 ekvivalenty 6-normálnej (4 mmol) vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 10% palladium na uhlí. Reakčná zmes sa mieša pri tlaku okolia pod vodíkovou atmosférou počas približne 1 hodiny. Roztok sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zodpovedajúca soľ, hydrochlorid všeobecného vzorca 5, ktorý sa hneď použije pri nasledujúcej reakcii.
Časť C
Hydrochlorid získaný v časti B sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu ochladeného na teplotu -20 ’C a pridajú sa 4 mmol N-[4-(N,N-dimetylaminometyl])benzoylchloridu a potom 10 mg dimetylaminopyridínu (DMAP) a 5 mmol N-metylmorfolínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v 10 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, 0,01-normálnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa chromátografuje na silikagéli, pri eluovaní zmesou metylénchloridu a metanolu. Vo výťažku 50 % teórie sa získa β-terc.-butylester N-[4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoyl]-L-valin-L-aspartyl-5-(l-/fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazoyloxymetylketónu (vzorca 6).
Časť D mmol terc.-butylesteru získaného v časti C sa rozpustí v zmesi obsahujúcej 25 % kyseliny trifluóroctovej a 75 % metylénchloridu a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok trituruje éterom. Zachytí sa biela tuhá látka, ktorá vysušením poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise vo výťažku 100 % teórie. Hmotnostné spektrum: m/z 618 (M+H).
4-(N,N-Dimetylaminometyl)benzoylchlorid sa vyrobí reakciou kyseliny s prebytkom oxalylchloridu pri teplote 25 hodiny. Kyselina 4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoová vyrobí z metyl-(4-aminometylbenzoátu) reduktívnou °C počas 1 sa naopak alkyláciou (CH2O, Na(OAc)3BH, ako v J. Org. Chem. 37 , 1673 /1972/), s nasledujúcou hydrolýzou za použitia 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného.
Spôsobom opísaným v schémach 1 a 2 a analogicky ako v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, ktoré sú uvedené ďalej.
Príklad 2
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1,3-dimetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 376 (M+H).
Príklad 3
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluormetyl)-pyrazolyloxymetylketon
Hmotnostné spektrum: m/z 492 (M+H).
Príklad 4
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(p-fluorfenyl)-3-metyl J-pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 456 (M+H).
Príklad 5
N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(p-nitrofenyl)-3-metyl]-pyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C23H22N4°8 · CF3CO2H: vypočítané: 50,34 % C, 3,89 % H, 9,39 % N, nájdené: 50,48 % C, 4,02 % H, 9,33 % N.
Príklad 6
N-Benzyloxykarbony1-L-asparty1-5-[l-(p-metoxyfenyl)-3-metyl]pyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C24H25N3°7 . 1,25 CF3CO2H: vypočítané: 52,18 % C, 4,34 % H, 6,89 % N, nájdené: 51,94 % c, 4,30 % H, 6,71 % N.
Príklad 7
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(p-chlorfenyl)-3-metyl]-pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 472 (M+H).
Príklad 8
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-metyl )pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 608 (M+H).
Príklad 9
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 438 (M+H).
Príklad 10
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(m-chlórfenyl)-3-metyljpyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C23H22C1N3°6 . 0,9 CF3CO2H: vypočítané: 51,85 % C, 4,02 % H, 7,31 % N, nájdené: 52,08 % C, 4,24 % H, 6,98 % N.
Príklad 11
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(l-benzyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketon
Hmotnostné spektrum: m/z 506 (M+H).
Príklad 12
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-tri25 fluormetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 662 (M+H).
Príklad 13
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(m,p-dichlórfenyl)-3-metyl]pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 560 (M+).
Príklad 14
N-Benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 591 (M+H).
Príklad 15
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 537 (M+H).
Príklad 16
N-Benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-terc.-butyl)pyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C3iH38N4°7 . CF3CO2H . 1,5 H2O: vypočítané: 55,07 % C, 5,88 % H, 7,78 % N, nájdené: 55,13 % C, 5,48 % H, 7,54 % N.
Príklad 17
I
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-trifluórmetylfenyl)-3-metylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 605 (M+H).
Príklad 18
N-Benzylox.ykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-metánsulf onylf enyl) -3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 570 (M+H).
Príklad 19
N-4-(N,N-Dimetylaminometyl)benzoyl-L-valin-L-alanin-L-aspaartyl-5- (1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketon
Teplota topenia: 82 až 84 °C.
Príklad 20
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1,3-dimetyl-4-fenyl)-pyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C24H25N3°6 * ^-,25 CF2CO2H:
vypočítané: 53,58 % C, 4,45 % H, 7,07 % N, nájdené: 53,57 % C, 4,57 % H, 6,85 % N.
Príklad 21
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-metánsulfonylfenyl)-3-metylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 615 (M+H).
Príklad 22
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,3-dimetyl-4-fenylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 551 (M+H)
Príklad 23
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-etoxykarbonyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 595 (M+H).
Príklad 24
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,3-difenyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 599 (M+H).
Príklad 25
N-Metyl-N-[4-(pyridyl)metyl]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 676 (M+H).
Príklad 26
N-[4-(Pyridyl)metyl]karbamoyl-L-valin-L-alanín-L-aspartyl-5-(1feny1-3-trifluormetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 662 (M+H).
Príklad 27
N-Benzyloxykarbony1-L-valin-L-alanin-D-asparty1-5-(l-fenyl-3-trifluormetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 608 (M+H).
Príklad 28
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-chlórfenyl)-3-metyl-4-fenylJpyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C34H35C1N4O7 . 0,7 CF3CO2H: vypočítané: 58,49 % C, 4,95 % H, 7,71 % N, nájdené: 58,68 % C, 5,15 % H, 7,34 % N.
Príklad 29
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,4-difenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 613 (M+H)
Príklad 30
N-3-(Piperidinopropionyl)-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-metyl)pyra zolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 667 (M+H).
Príklad 31
N-[4-(Morfolinoetoxy)benzoyl]-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 761 (M+H);
Príklad 32
N-2-(Chinuklidinyl)karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 665 (M+H).
Príklad 33
N-(3-Pyridyl)metoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 663 (M+H).
Príklad 34
N-(2-Pyridyl)metoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 663 (M+H).
Príklad 35 !
N-Metyl-N-benzylkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 674 (M+H).
Príklad 36
N-Metyl-N-[2-(4-pyridyl)etyl]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 690 (M+H).
Príklad 37
N-(N-Fenylpiperazino)karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 716 (M+H).
Príklad 38
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-2-azetidinyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 674 (M+H).
Príklad 39
N-Benzyloxykarbonyl-L-prolyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 688 (M+H).
Príklad 40
N-4-Pyridylmetoxykarbonyl-L-valyl-L-prolyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 689 (M+H).
Príklad 41
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-3,4-dehydroprolyl-L-aspartyl-5-(1feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 686 (M+H).
Príklad 42
1-(Benzyloxykarbonylamino)cyklopropylkarbonyl-L-prolyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 686 (M+H).
Príklad 43
N-(4-N,N-Dimetylaminometyl)benzoyl-valyl-prolyl-L-aspartyl-5-(1fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 715 (M+H).
Príklad 44
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 702 (M+H).
Príklad 45
N-(4-N-Tiazolinylmetyl)benzoyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 773 (M+H).
Príklad 46
N-Benzyloxykarbonyl-L-terc.-butylglycinyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-
5-[1-(2-pyridinyl)-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón
Analýza pre C34H3gN6O8F3 . 1,8 H20: vypočítané: 54,51 % C, 5,73 % H, 11,22 % N, nájdené: 54,83 % C, 5,52 % H, 10,82 % N.
Príklad 47 1
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-D,L-tetrahydroizochinolyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 750 (M+H).
Príklad 48
N-(4-Pyridylmetyl)-L-valyl-L-N-metylalanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 584 (M-C6H6N+).
Príklad 49
N-Metoxykarbonyl-L-(ε-Ν-benzyloxykarbonyl)lyzinyl-L-alanyl-L-aspyrtyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón Hmotnostné spektrum: m/z 749 (M+H).
Príklad 50
N-Metoxykarbonyl-L-lyzinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 615 (M+H).
Príklad 51
N-Benzyloxykarbony1-L-valyl-L-terc.-butylglycinyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 705 (M+H).
Príklad 52
N-Benzyloxykarbony1-L-terc.-butylglycinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón Hmotnostné spektrum: m/z 676 (M+H).
Príklad 53
N-Benzyloxykarbonyl-D-alanyl-L-valyl-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl ) pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 662 (M+H).
Príklad 54
N- (4-N-Pyrollodinylmetyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmety1)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 715 (M+H).
Príklad 55
N-[4-(N-Metylpiperizyl)metyl]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-D,L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 744 (M+H).
Príklad 56
N-[4-(N-Tiazolidinylmety1)]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 733 (M+H).
Príklad 57
N-Benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl )pyra zolyloxymetyke tón
Hmotnostné spektrum: m/z 632 (M+H).
Príklad 58
N-(4-N,N-Dimetylaminoetoxy)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 719 (M+H).
N-4-Tiómetylbenzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyra zolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 678 (M+H).
Príklad 60
N-4-(N,N-Dietylamínometyl)benzoyl-L-valyl-L-alány1-L-asparty1-533
- (l-fenyl-3-trif luórmetyl )pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 616 (M+).
Príklad 61
N-4-(2,6-Dimetylpyridyl)metoxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 691 (M+H).
Príklad 62
N-4-(N-Morfolinylmetyl )benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-f eny 1-3-trif luórmetyl )pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 731 (M+H).
Príklad 63
N-3-(Ν,Ν-Dimetylaminometyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 618 (M+H).
Príklad 64
N-3- (1-Naftyl)propionyl-L-valy1-L-asparty1-5-[1-(4-chlórfeny1-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 674 (M+H).
Príklad 65
N-3- (Chinolinyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[1-(4-chlórfenyl)-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 711 (M+H).
Príklad 66
N-3-(3-Benzotienyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[1-(4-chlórfenyl)-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 670 (M+H).
Príklad 67
N- (4-Metylsulfenyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 694 (M+H).
Príklad 68
N-(4-N-Morfolinyletoxy)benzoyl-L-valy1-L-alány1-L-asparty1-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 761 (M+H).
Príklad 69
N-(S-2-Hydroxy-3-metyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyra zolyloxymetylketón
Hmotnosné spektrum: m/z 557 (M+H).
Príklad 70
N-(3-N-Piperidiny1)propiony1-L-valy1-L-alányl-L-asparty1-5-(1-f enyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 667 (M+ZH).
Príklad 71
N-(N-Fenylpiperazinyl)formyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-f eny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón • I
Hmotnostné spektrum: m/z 716 (M+H).
Príklad 72
N-(S-l-Hydroxy-2-fenyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 605 (M+H).
Príklad 73
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[1-/4-(7-chlór)-chinolinyl/- 3 -trif luórmetyl Jpyrazoly loxyme ty lke tón
Hmotnostné spektrum: m/z 791 (M+H).
Príklad 74
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[1-/4-(7-chlór) chinolinyl/-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 775 (M+H).
Príklad 75
Etylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[1(4-chlór)fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z 724 (M+H).
Príklad 76
Etylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1feny1-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z 690 (M+H).
Príklad 77
Metylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[l-(4-fluórfenyl)-3-metylJpyrazolyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z 470 (M+H).
I
Príklad 78
Benzylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-metylJpyrazolyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z 528 (M+H).
Príklad 79
Izopropylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z 633 (M+H).
Príklad 80
2-Aminoetylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-mety 1 )pyrazolyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum: m/z 481 (M+H).
‘ Príklad 81
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-hydroxamido-2,6-dichlórbenzoyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 469 (M+H).
Príklad 82
N-[4-(1-Karboxyetyl)]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 704 (M+H).
Príklad 83
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- [ 1-(5-chlór-2* -pyridinyl-3-trifluórmetyl)Jpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 698 (M+H).
« i
Príklad 84
N-(1-Naftyl)etoxykarbonyl-L-valyl-Laspartyl-5-[1-(4-chlórfenyl) -3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón
Hmotnostné spektrum: m/z 690 (M+H).
Príklad 85
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-3-fenylkumarinoloxymetylketónu
Časť A
1,16 mmol β-terc.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartylbrommetylketónu (vzorca 2) sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu, ktorý obsahuje 1,4 mmol
4-hydroxy-3-fenylkumarínu (zakúpený od firmy APIN Chemicals, Ltd., Unit 1, Milton Park, Near Abingdon, Oxon 0x14, 4RS, Veľká Británia) a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakčná zmes sa mieša pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Zmes sa potom zriedi 30 ml vody, dvakrát extrahuje vždy 20 ml éteru a organická vrstva sa premyje trikrát vždy 10 ml
0,1-normálneho roztoku hydroxidu sodného a potom roztokom chloridu sodného. Éterový roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa β-terc.-butylester vo forme hnedej tuhej látky. Výťažok zodpovedá 85 % teórie.
Časť B mmol β-terc.-butylesteru, získaného v časti A vyššie, sa rozpustí v zmesi 25 % kyseliny trifluóroctovej a 75 % metylénchloridu a získaný roztok sa mieša pri teplote 25 C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa trituruje éterom. Zachytí sa biela tuhá látka, ktorá vysušením poskytuje zlúčeninu pomenovanú v nadpise, vo výťažku 100 % teórie. Hmotnostné spektrum: 601 (M+) 363, 273, 239.
Príklad 86
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylkumarinoloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie zo 4-hydroxykuma rínu a N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylbrommetylketónu.
Analýza pre C22H19NO8 · 0,25 H2O: vypočítané: 67,47 % C, 4,50 % H, 3,26 % N, nájdené: 61,53 % C, 4,35 % H, 3,27 % N.
Príklad 87
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyltiokumarinoloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie zo 4-hydroxytiokumarínu a N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylbrommetylketónu
Analýza pre C22H19NO7S . 0,5 H2O:
vypočítané: 58,66 % C, 4,48 % H, 3,11 % N, nájdené: 58,75 % C, 4,41 % H, 3,00 % N.
Príklad 88
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylfenylkumarinoloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie zo 4-hydroxy-3-fenylkumarinu a N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylbrommetylketónu.
Analýza pre C28H23NO8 · H20: vypočítané: 64,74 % C, 4,85 % H, 2,70 % N, nájdené: 64,77 % C, 4,82 % H, 2,79 % N.
Príklad 89
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-aspartyl-3-fény lkumarinoloxymetylke tónu
Zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie zo
4-hydroxy-3-fenylkumarínu a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin39
L-aspartylbormmetylketónu. Hmotnostné spektrum: m/z 672 (M+), 628, 587, 531.
Príklad 90
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-4-(3-fenyl)izoxazolyloxymetylketónu
Časť A
1,16 mmol β-terc.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartylbrómmetylketónu sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu, ktorý obsahuje 1,4 mmol 4-hydroxy-3-fenylizoxazolu (G. Desimoni a kol.) a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakčná zmes sa mieša pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín.
Zmes sa zriedi 30 ml organická hydroxidu roztok sa vrstva sa sodného a vody, trikrát extrahuje vždy 20 ml éteru a premyje trikrát vždy 10 ml 0,1-normálneho potom roztokom chloridu sodného. Éterový vysuší síranom horečnatým a odparí dosucha. Vo forme hnedej tuhej látky sa získa β-terc.-butylester (vzorec 3). Výťažok zodpovedá 85 % teórie.
Časť B mmol β-terc.-butylesteru, získaného v časti A vyššie, sa rozpustí v zmesi obsahujúcej 25 % kyseliny trifluoroctovéj a 75 % metylénchloridu a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok trituruje éterom. Zachytí sa biela tuhá látka, ktorej vysušením sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise vo výťažku 100 % teórie. Hmotnostné spektrum: m/z 524 (M+H). í
Príklad 91
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-(5-metyl-4-fenyl)izoxazolyloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí z 3-hydroxy-5-metyl-4-f enylizoxazolu podobne ako opísal N. Nakamura a kol. (citované vyššie). Hmotnostné spektrum: m/z 538 (M+H).
Príklad 92
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(3-fenyl)izoxazolyloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom z 5-hydroxy-3-fenylizoxazolu a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartylbrommetylketónu. Hmotnostné spektrum: m/z 709 (M+H).
Príklad 93
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- [ 3-(4-pyridyl)]izoxazolyloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom z 5-hydroxy-3-(4-pyridinyl)izoxazolu a Z-Val-Ala-Asp-CH2Br. Hmotnostné spektrum: m/z 711 (M+H).
Príklad 94
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-fenyltetramoyloxymetylketónu
Z-Val-Asp(OtBu)CH2Br +
Časť A
Roztok 0,333 g (0,68 mmol) Z-Val-Asp(OtBu)CH2Br, 100 mg (0,68 mmol) 1,5-dihydro-2H-3-fenylpyrol-2-onu a 82 mg (1,7 mmol) fluoridu draselného v 25 ml dimetylformamidu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom zriedi vodou a štyrikrát extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa potom premyje raz vodou, trikrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného a nato vysuší síranom sodným. Filtráciou a odparením sa získa svetložltá tuhá látka. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetátu a hexánu poskytuje kopulačný produkt ako jemnú bielu tuhú látku s hmotnosťou 190 mg, ktorá má teplotu topenia 119 až 121 ’C. Výťažok zodpovedá 48 C teórie.
Ph
ZVal-Asp(OtBu)CH2O
Časť B
Roztok 25% kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne (obsahujúci 3 kvapky vody) sa vnesie do banky s obsahom 150 mg (0,26 mmol) terc.-butylesteru z časti A, opísanej vyššie pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Všetky rozpúšťadlá a reakčné činidlá sa odparia pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá trikrát vždy 20 ml toluénu a zmes sa vždy znova odparí. Ďalším odparením produktu z metylénchloridu sa získa hnedá tuhá látka. Triturácia éterom poskytne kyselinu ako svetlo hnedú tuhú látku s hmotnosťou 136 mg (0,25 mmol), ktorá má teplotu topenia 147 až 149 “C.
Príklad 95
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D ,L-aspartyl-3-f enyl-N-metyltetramoyloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie z 1,5-dihydro-2H-3-fenyl-N-metylpyrol-2-ónu. Hmotnostné spektrum: m/z 553 (M+H).
Príklad 96
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-fenyl-N-fenyltetramoyloxymetylketónu
Zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie z 1,5-dihydro-2H
-3-fenyl-N-fenylpyrol-2-ónu. Hmotnostné spektrum: m/z 615 (M+H).
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa testujú na aktivitu inhibície IL-ip-proteázy týmto spôsobom:
Čiastočne vyčistená IL-ip-proteáza sa skladuje pri teplote -80 °C, nechá roztopiť na ľade a preinkubuje pri teplote 3 7 ’C počas 10 minút s 2,5 mmol ditiotreitolu v pufrovanom roztoku, ktorý obsahuje 10 mmol Tris-HCl (hodnota pH 8,0) a 25 % objemovo hmotnostných glycerolu. Inhibítory sa pripravia ako zásobný roztok v dimetylsulfoxide (DMSO). Proteáza sa preinkubuje s inhibítorom v objeme 20 μΐ v 1,5 ml polypropylénovej mikroodstredivkovej skúmavke počas 15 minút pri teplote 37 °C. Objem zlúčeniny pridanej na skúšku sa upraví na hodnotu koncentrácie dimetylsulfoxidu pri preinkubácii menšej ako 15 % objemových.
Skúška enzýmu sa (tritc-ayvhdapvrs-nh2, koncentrácie 67 μπιοί potom iniciuje prídavkom substrátu
SEQ I.D. No. 1), k dosiahnutiu konečnej v konečnom objeme 30 μΐ. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 37 °C počas 60 minút v temne a ukončí sa pridaním 10 μΐ 10% kyseliny trifluoroctovej (TFA). Ďalej sa ešte pridá 115 μΐ 0,1% kyseliny trifluoroctovej, vzorky sa analyzujú vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou za použitia stĺpca reverznej fázy (C18) a gradientového eluovania systémom acetonitril, voda a kyselina trifluóroctová. Substrát a produkt sa sledujú podľa absorbcie pri 550 nm a eluovaní počas 4,2 a 5,2 minút.
Zlúčeniny z príkladov 1 až 96 majú aktivitu inhibície
IL-ip-proteázy (hodnotu I5QO) menšiu ako 10 μιηοΐ.
SEKVENČNÝ ZÁZNAM
1) VŠEOBECNÉ INFORMÁCIE
i) PRIHLASOVATEĽ: Šterling Winthrop Inc.
ADRESA NA KOREŠPONDENCIU:
A) ADRESÁT: Šterling Winthrop Inc.
B) ULICA: Great Valley Parkway 9
C) ULICA: P.O. Box 3026
D) MESTO: Malvern
E) ŠTÁT: Pennsylvánia
F) ZEM: USA
G) PSČ: 19355 ii) NÁZOV VYNÁLEZU: α-Heteroarylketón , farmaceutické prostriedky s jeho obsahom a použitie tohoto ketónu alebo farmaceutického prostriedku na výrobu liečiva iii) POČET SEKVENCIÍ: 1 iv) FORMA DOSTUPNÉHO POČÍTAČA:
A) TYP MÉDIA: disketa 3,5 palca, kapacita 2,0 MB
B) POČÍTAČ: Apple Macintosh
C) OPERAČNÝ SYSTÉM: Macintosh 7.1
D) SOFTWARE: Microsoft Word 5.1a
v) ÚDAJE O ZÁKLADNEJ PRIHLÁŠKE:
A) PRIHLÁŠKA ČÍSLO: 08/071 623
B) DÁTUM PODANIA: 3. júna 1993
C) ZATRIEDENIE:· 1811 viii) INFORMÁCIE O ZÁSTUPCOVI PRE ZÁKLADNÚ PRIHLÁŠKU:
MENO: Doreen M. Wells
REGISTRAČNÉ ČÍSLO: 34 278 ix) INFORMÁCIE O TELEKOMUNIKAČNOM SPOJENÍ:
A) TELEFÓN: (610) 889-8684
B) TELEFAX: (610) 889-6364
2) INFORMÁCIE PRE SEKV. ID čís.: 1
i) SEKVENČNÉ CHARAKTERISTIKY:
A) DĹŽKA: 10 aminokyselín
B) TYP: aminokyselina
C) TOPOLÓGIA: lineárna ii) TYP MOLEKULY: peptid ix) ZNAK:
A) NÁZOV/KĹÚČ: modifikované väzbové miesto
B) UMIESTNENIE: -1
D) INÉ INFORMÁCIE: značenie = TRITC /poznámka = TRITC je tetrametylrodaminizotiokyanát/.
ix) ZNAK:
A) NÁZOV/KĹÚČ: modifikované väzbové miesto
B) UMIESTNENIE: 11
D) INÉ INFORMÁCIE: značenie = Xaa /poznámka = Xaa je NH2/.
xi) POPIS SEKVENCIE: SEKV. ID čís.: 1
Xaa Ala Tyr Val His Asp Ala Pro Val Arg Ser Xaa
-11 5 10
- 45 PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    H
    I
    R-j-ÍAAJh-N-Y (I) v ktorom n znamená číslo od 0 do 4 ,
    Y predstavuje skupinu vzorca a pokial R3 znamená hydroxyskupinu, potom Y môže tiež byť skupina vzorca
    R2 znamená atóm vodíka alebo deutéria
    R3 znamená hydroxyskupinu vzorca 0R6, NRgOR? alebo NR6R7, kde
    R6 a R7 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú, aral kýlovú, heteroaralkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu,
    R 4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, znamená atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heteroarylovú, aralkylovú, heteroaryalkylovú, aralkenylovú, heteroarylalkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, 2-(alkoxy)etoxyskupinu, 2-(alkoxy)aminoetylovú,2-(alkoxy)-Nalkylaminoetylovú skupinu, aralkoxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, alkylacyloxyskupinu, aralkylacyloxyskupinu, heteroarylalkylacyloxyskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarýlacyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacyloxyskupinu, alkylacylovú, aralkylacylovú, heteroarylalkylacylovú skupinu, alkylacylamínoskupinu, aralkylacylamínoskupinu, heteroarylalkylacylamínoskupinu, arylacylamínoskupinu, heteroarylacylamínoskupinu, aryloxyalkylacylamínoskupinu, heteroaryloxyalkylacylamínoskupinu, alkyloxyalkylacylamínoskupinu, alkoxyacylamínoskupinu, arylalkoxyacylamínoskupinu, heteroarylalkoxyacylamínoskupinu, arylacylovú, heteroarylacylovú, acylovú skupinu, guanidínoskupinu, aryloxyalkylacylovú, heteroaryloxyalkylatóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, mono- a dialkylguanidínoskupinu, mono- a diaralkylguanidínoskupinu, mono- a diheteroarylalkylguanidinoskupinu, alkylacylguanidínoskupinu, aralkylacylguanidínoskupinu, heteroaralkylguanidínoskupinu, arylacylguanidínoskupinu, heteroarylguanidinoskupinu, amidinoskupinu, mono- a dialkylamidinoskupinu, mono- a diaralkylamidinoskupinu, mono- a diheteroarylalkylamidinoskupinu, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu, mono- a diaralkylaminoskupinu, monoa diheteroarylalkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkylkarboxyskupinu, alkoxykarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú skupinu, heteroarylalkoxykarbonylovú skupinu, alkoxyalkenylkarbonylovú skupinu, karboxamidoskupinu, mono- a dialkylkarboxamidoskupinu, mono- a diarylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylkarboxamidoskupinu, mono- a diaralkylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylalkylkarboxyamidoskupinu, tioskupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, aralkyltioskupinu, heteroarylalkyltioskupinu, sulfonamidoskupinu, mono- a dialkylsulfonamidoskupinu, mono- a diaralkylsulfonamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylsulfonamidoskupinu, morfolinosulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú, heteroarylalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú, heteroarylsulfonylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, N-morfolinoalkylovú skupinu, N-morfolinoalkoxyskupinu, Nmorfolinoaralkylovú skupinu, N-morfolinoaralkoxyskupinu, Nmorfolinoheteroarylalkylovú skupinu, N-morfolinoheteroarylalkoxyskupinu, N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu a N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoetoxyskupinu, chinuklidinylaminoskupinu, chinuklidinyloxyskupinu, chinuklidinokarbonylovú skupinu alebo ureidoskupinu,
    HET znamená heteroarylovú skupinu,
    AA je nezávisle na sebe zvolený zo a) a b), pričom skupina a) aminokyseliny všeobecného vzorca súboru zahrňujúceho skupiny je vymedzená ako zvyšok II (II) kde
    R6 a
    R7 majú významy uvedené vyššie a
    R-^ znamená skupinu vzorca (CRgRy)0_6R12r kde ^12 vybraný buď z arylovej alebo heteroarylovej skupiny alebo zvyšku ľubovoľne zvoleného z R5, kde
    R5, Rg a Ry majú významy uvedené vyššie, a skupina b) je vybraná zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca v ktorých
    W a X sú podía voíby vybraté z metylénovej skupiny, atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny vzorca NR6
    Rľ znamená skupinu vzorca R12-CO- alebo R12SO2~, kde
    R12 má význam uvedený vyššie, a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde HET znamená zvyšok pyrazolu všeobecného vzorca III (III) v ktorom
    Rg, Rg a R1q znamenajú nezávisle na sebe arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo zvyšok ľubovoľne zvolený z R5 a
    Rg a R10 môžu spolu tvoriť arylovú, heteroarylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú alebo cyklooktylovú skupinu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N- [ 4-(N,N-dimetylaminometyl)]benzoyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormetyl )pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (1,3-dimetyl) pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormetyl) -pypazolyloxymetylketon
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-f luorf enyl) -3-metyl ] -pyrazolyloxymetylketón,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-nitrof enyl) -3-metyl ] -pyrazolyloxymetylketón a ..
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-metoxyf enyl )-3-metyl]pyrazolyloxymetylketón.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(p-chlorfenyl)-3-metyl]-pyrazolyloxymetylketón ,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-asparty1-5-(l-fenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(m-chlórfenyl)-3-metyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(l-benzyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón a
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-Benzyloxykarbonyl-L-asparty1-5-[1-(m,p-dichlórfenyl)-3-metyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl )pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón a
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-terc.-butyl)pyrazolyloxymetylketón.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-trifluórmetylfenyl)-3-metyl]pyrazolyloxymetylketón, i
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[1-(p-metánsulfonylfenyl)-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-4-(N,N-Dimetylaminometyl)benzoy1-L-valin-L-alanin-L-aspaarty1-5- (1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1,3-dimetyl-4-fenyl)-pyrazolyloxymetylketón ,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-metánsulfonylfe nyl)-3-metylJpyrazolyloxymetylketón a N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,3-dimetyl-4-fenylJpyrazolyloxymetylketón .
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-etoxykarbonylJpyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,3-difenylJpyrazolyloxymetylketón ,
    N-Metyl-N-[4-(pyridyl)metylJkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    N-[4-(Pyridyl)metylJkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-D-asparty1-5-(l-fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón a
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-chlórfenyl)-3-mety1-4-fenylJpyrazolyloxymetylketón.
  8. 8. Zlúčenina pódia nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,4-difenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-3-(Piperidinopropionyl)-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-metylJpyrazolyloxymetylketón,
    N-[4-(Morfolinoetoxy)benzoylJ-L~valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    N-2-(Chinuklidinyl)karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(3-Pyridyl)metoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fel nyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón a
    N-(2-Pyridyl)metoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-f eny1-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho N-Metyl-N-benzylkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fe52 nyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Metyl-N-[2-(4-pyridyl)etyl]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón a
    N-(N-Fenylpiperazino)karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-2-azetidinyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón, N-Benzyloxykarbonyl-L-prolyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón, N-4-Pyridylmetoxykarbonyl-L-valyl-L-prolyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón, N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-3,4-dehydroprolyl-L-aspartyl-5-(1fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    1-(Benzyloxykarbonylamino)cyklopropylkarbonyl-L-prolyl-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(4-N,N-Dimetylaminometyl)benzoyl-valyl-prolyl-L-aspartyl-5-(1fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(4-N-Tiazolinylmetyl)benzoyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-terc.-butylglycinyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-
    5-[1-(2-pyridinyl)-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-D,L-tetrahydroizochinolyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(4-Pyridylmetyl)-L-valyl-L-N-metylalanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    I
    N-Metoxykarbonyl-L-(e-N-benzyloxykarbonyl)lyzinyl-L-alanyl-L-aspyrtyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón, N-Metoxykarbonyl-L-lyzinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-terc.-butylglycinyl-L-asparty1-5- (1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón, N-Benzyloxykarbonyl-L-terc.-butylglycinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5
    -(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-D-alanyl-L-valyl-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(4-N-Pyrollodinylmetyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-[4-(N-Metylpiperizyl)metyl]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-D,L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-[4-(N-Tiazolidinylmetyl)]benzoy1-L-valy1-L-alanyl-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzoy1-L-valyl-L-alanyl-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl Jpyrazolyloxymetyketón ,
    N-(4-N,N-Dimetylaminoetoxy)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-4-Tiometylbenzoy1-L-valyl-L-alanyl-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-4- (N,N-Dietylamínometyl)benzoy1-L-valy1-L-alany1-L-asparty1-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-4-( 2,6-Dimetylpyridyl)metoxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-4-(N-Morfolinylmetyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón a
    N-3-(N,N-Dimetylaminometyl)benzoy1-L-valy1-L-alany1-L-asparty1-5-(l-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón.
  11. 11. Zlúčenina pódia nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-3-(1-Naftyl)propiony1-L-valy1-L-asparty1-5-[l-(4-chlórfeny1-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-3-(Chinolinyl)propiony1-L-valy1-L-asparty1-5-[1-(4-chlórfenyl)-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-3-(3-Benzotienyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[1-(4-chlórfenyl)-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-(4-Metylsulfenyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(4-N-Morfolinyletoxy)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(S-2-Hydroxy-3-metyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3
    -trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    N- ( 3-N-Piperidinyl)propionyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(N-Fenylpiperazinyl)formyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-(S-l-Hydroxy-2-fenyl)propiony1-L-valy1-L-asparty1-5-(1-feny1-3-trifluórmetyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1-/4-( 7-chlór) -chinolinyl/-3-trifluórmetyl]pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[1-/4-(7-chlór) chinolinyl/-3-trif luórmetyl Jpyrazolyloxymetylketón,
    Etylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[1(4-chlór) f eny 1-3-trif luórmetyl ] pyrazolyloxymetylketón,
    Etylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    Metylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[l-(4-fluórfenyl)-3-metylJpyrazolyloxymetylketón,
    Benzylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-metylJpyrazolyloxymetylketón ,
    Izopropylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    2-Aminoetylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-metyl)pyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-hydroxamido-2,6-dichlórbenzoyloxymetylketón,
    N-[4-(1-Karboxyetyl)]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón,
    N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[1-(5-chlór-2-pyridinyl-3-trifluórmetyl)Jpyrazolyloxymetylketón a
    N-(1-Naftyl)etoxykarbonyl-L-valyl-Laspartyl-5- [ 1- (4-chlórfenyl)-3-trifluórmetylJpyrazolyloxymetylketón.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-asparty1-3-fénylkumarinoloxymetylketón,
    N-benzyloxykarbony1-L-aspartylkumarinoloxymetylketón,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyltiokumarinoloxymetylketón, N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylfenylkumarinoloxymetylketón a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-asparty1-3-fénylkumarinoloxymetylketón.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-4-(3-fenyl)izoxazolyloxymetylketón,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-(5-metyl-4-fenyl)izoxazolyloxymetylketón,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(3-fenyl)izoxazolyloxymetylketón a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-[3-(4-pyridyl)]izoxazolyloxymetylketón.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo soboru zahrňujúceho
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-asparty1-3-fenyltetramoyloxymetylketón,
    N-benzyloxykarbonyl-L-val in-DzL-aspartyl-3-f enyl-N-metyltetramoyloxymetylketón a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D ,L-asparty 1-3-fény 1-N-f enyl tetramoyloxymetylketón.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na inhibiciu interleukin-ΐβ-proteázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov s farmaceutický prijateľnou nosnou látkou.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 13 alebo farmaceutického prostriedku podľa nároku 15 na výrobu liečiva na inhibiciu aktivity interleukin-ip-proteázy u cicavcov potrebujúcich takéto ošetrenie.
SK673-94A 1993-06-03 1994-06-02 Alpha (-heteroaryloxymethylketones,pharmaceutical agents with their contents and using of these ketones or pharmaceutical agent for production of medicine SK67394A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7162393A 1993-06-03 1993-06-03
US23792094A 1994-04-29 1994-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK67394A3 true SK67394A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=26752445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK673-94A SK67394A3 (en) 1993-06-03 1994-06-02 Alpha (-heteroaryloxymethylketones,pharmaceutical agents with their contents and using of these ketones or pharmaceutical agent for production of medicine

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5585357A (sk)
EP (1) EP0644198A1 (sk)
JP (1) JPH0789951A (sk)
KR (1) KR950000694A (sk)
AU (1) AU690102B2 (sk)
CA (1) CA2125021A1 (sk)
CZ (1) CZ135594A3 (sk)
FI (1) FI942624A (sk)
HU (1) HUT68689A (sk)
IL (1) IL109867A (sk)
NO (1) NO942064L (sk)
NZ (1) NZ260669A (sk)
SK (1) SK67394A3 (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5863902A (en) * 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
AU5122196A (en) * 1995-03-31 1996-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd. Cysteine protease inhibitor
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0900791A1 (en) 1995-12-27 1999-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6416753B1 (en) 1996-03-15 2002-07-09 The General Hospital Corporation Method for modulating apoptosis
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
BR9814817A (pt) * 1997-10-10 2002-01-08 Cytovia Inc Inibidores de apoptose de dipeptìdio e o uso dos mesmos
IL122770A0 (en) 1997-12-25 1998-08-16 Gotit Ltd Automatic spray dispenser
ES2244178T3 (es) 1998-03-09 2005-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de 1,2-diazepan como inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1 beta.
EP1076563B1 (en) * 1998-03-16 2005-05-11 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
EP2261232A3 (en) 1998-03-19 2011-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
CA2327185A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US7157430B2 (en) * 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
ATE336480T1 (de) * 1999-03-16 2006-09-15 Cytovia Inc Substituierte 2-aminobenzamin caspase inhibitoren und ihre verwendung
CN1176941C (zh) 1999-04-09 2004-11-24 西托维亚公司 Caspase抑制剂及其应用
CN1235875C (zh) 1999-08-27 2006-01-11 西托维亚公司 取代的α－羟基酸天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
GB9922830D0 (en) 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
IL134219A0 (en) * 2000-01-25 2001-04-30 Gotit Ltd Spray dispenser
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AU2001293533A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
US6800619B2 (en) * 2000-09-13 2004-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
FR2815541B1 (fr) * 2000-10-24 2008-02-29 Lipha Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique
AU2003211052A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
JP2005536462A (ja) 2002-04-30 2005-12-02 ユン ジン ファーマスーチカル インダストリーズ カンパニー リミテッド カスパーゼ−３阻害剤としてのキノリン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物
CA2450643A1 (en) * 2002-12-24 2004-04-30 Northern Therapeutics Inc. Methods of diagnosing, preventing, and treating early onset of pulmonary hypertension
CN102362867A (zh) * 2004-05-15 2012-02-29 沃泰克斯药物股份有限公司 使用ice抑制剂治疗癫痫发作
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1778221A2 (en) 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
CA2657660A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
US8563754B2 (en) * 2010-01-28 2013-10-22 New York University Compounds, compositions and methods for preventing skin darkening
PE20141637A1 (es) 2011-04-28 2014-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
AU657701B2 (en) * 1991-08-30 1995-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin 1beta protease and interleukin 1beta protease inhibitors
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ATE169224T1 (de) * 1992-02-21 1998-08-15 Merck & Co Inc Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin- 1-g(b)-konvertierenden enzyms

Also Published As

Publication number Publication date
HU9401679D0 (en) 1994-09-28
FI942624A0 (fi) 1994-06-03
IL109867A0 (en) 1994-10-07
US5677283A (en) 1997-10-14
KR950000694A (ko) 1995-01-03
AU6347394A (en) 1995-04-27
JPH0789951A (ja) 1995-04-04
EP0644198A1 (en) 1995-03-22
HUT68689A (en) 1995-07-28
AU690102B2 (en) 1998-04-23
IL109867A (en) 1998-07-15
NO942064D0 (no) 1994-06-03
NZ260669A (en) 1995-12-21
NO942064L (no) 1994-12-05
CA2125021A1 (en) 1994-12-04
FI942624A (fi) 1994-12-04
US5585357A (en) 1996-12-17
CZ135594A3 (en) 1994-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK67394A3 (en) Alpha (-heteroaryloxymethylketones,pharmaceutical agents with their contents and using of these ketones or pharmaceutical agent for production of medicine
DE69413167T2 (de) Peptid-Phosphinyloxymethyl-Ketonen als Inhibitoren von Interleukin-1 beta-konvertierenden Enzymen
US6162800A (en) N-(pyrimidinyl)-aspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US6624166B1 (en) Pyridazines as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
EP0200406A2 (en) Novel amino acid derivatives
JP2008101008A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
EP0623606A2 (en) Peptidic ketones as interleukin-1beta-converting enzyme inhibitors
EP0623592A1 (en) Peptide analogs as irreversible interleukin-1beta protease inhibitors
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
DE19632773A1 (de) Neue Thrombininhibitoren
DE3643012A1 (de) 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4857650A (en) Novel renin inhibitory amino acid derivatives
JP2002513766A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のスクシンアミド阻害剤
JPH10500992A (ja) 新しいエラスターゼ阻害剤
US5843905A (en) Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
US4826814A (en) Tripeptide derivatives
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6043365A (en) Preparation of 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3, 5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones
CH659475A5 (fr) Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4853463A (en) Amino acid derivatives
JPH05271187A (ja) ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩