CZ135594A3 - Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as enzyme-converting interleukin-1beta inhibitors - Google Patents

Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as enzyme-converting interleukin-1beta inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ135594A3
CZ135594A3 CZ941355A CZ135594A CZ135594A3 CZ 135594 A3 CZ135594 A3 CZ 135594A3 CZ 941355 A CZ941355 A CZ 941355A CZ 135594 A CZ135594 A CZ 135594A CZ 135594 A3 CZ135594 A3 CZ 135594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aspartyl
phenyl
trifluoromethyl
ketone
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
CZ941355A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland E Dolle
Jasbir Singh
David A Whipple
Catherine P Prouty
Prasad V Chaturvedula
Stanley J Schmidt
Mohamed M A Awad
Denton W Hoyer
Tina M Ross
Todd L Graybill
Gary J Speier
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ135594A3 publication Critical patent/CZ135594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká řady nových dipeptidových a polypeptidových analogů na bázi aminokyselin, které projevují selektivní inhibici enzymu konvergujícího interleukin-ΐβ, prostředků obsahujících tyto nové analogy aminokyselin a způsobů jejich terapeutického použití.
Enzymové inhibitory konvergující interleukin-ΐβ zvláště popsané v tomto vynálezu zahrnují nové a-substituované methylketony, které mají zvláštní použití při ošetřování zánětů a dále chorob plic, centrálního nervového systému a pojivových tkání, založených na poškození imunity.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-^-proteáza (která je také známa jako interleukin-^-konvergující enzym nebo ICE) je enzym odpovědný za způsob biologické desaktivace 31 kD prekursoru IL-Ιβ na biologicky aktivní 17 kD formu (M. J. Kostura, M. J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A. G. Hillman, N. A. Chartrain, J. A. Schmidt, Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5227-5231 /1989/ a R. A. Black, S. R. Kronheim, P. R. Sleath, FEBS Let. 247. 386-391 /1989/). Tento enzym kromě toho působí jako jedna z časných odpovědí těla na zranění a infekce. IL-Ιβ je také navržen, aby se používal jako léčivo pro široce rozmanité choroby včetně reumatioidní artritidy, osteoartritidy, zánětlivé choroby tračníku, sepse a akutní a chronické myeloidní leukemie (C. A. Dinarello, S. M. Wolff, New Engl. J. Med. 328. 106 /1993/). V přírodě se vyskytující antagonisty IL-Ιβ receptoru se používají k doložení zprostředkování IL-Ιβ v řadě lidských chorob a na zvířecích modelech (C. H. Hannum, C. J. Wilcox, W. P. Arend, G. G.
Joslin, D. J. Dripps, P. L. Heimdal, L. G. Armes, A. Sommer,
S. P. Eisenberg, R. C. Thompson, Nátuře 343. 336-340 /1990/,
S. P. Eisenberg, R. J. Evans, W. P. Arend, E. Verderber,
Μ. T. Brewer, C. H. Hannum, R. C. Thompson, Nátuře 343, 341-346 /1990/, K. Ohlsson, P. Bjork, M. Bergenfeldt, R. Hageman, R. C. Thompson, Nátuře 348, 550-552 /1990/ a G. Wakabayashi, GASEB, 338-343 /1991/). Zvláštní úloha IL-Ιβ v zánětech a imunomodulaci je podložena nedávným pozorováním, že virus varioly se využije jako inhibitor ICE ke snížení zánětlivé odezvy u svého hostitele (C. A. Ray a kol., Cell 69, 597-604 /1992/).
Tento vynález se také týká modulace působení IL-Ιβ pro ošetřování reumatoidní arthritidy. Jsou známy hladiny IL-Ιβ, které jsou určeny ke zvýšeni synoviálního moku u pacientů s touto chorobou. Kromě toho IL-Ιβ stimuluje syntézu enzymů, u kterýxh se předpkládá, že jsou zapojené do zánětu, jako je kolagenáza a PLA2, a vedou ke spojené destrukci, která je velmi podobná reumatiodní arthritidě po nitrokloubní injekci u zvířat.
Omezený počet peptidylměthylketonových analogů tvoří dobře známou skupinu sloučenin, které mají inhibitorovou aktivitu cysteinproteázy (papain, kathepsin B). Tyto peptidylmethylketonové analogy přehledně uvedl D. Rich v kapitole 4 publikace Proteinase Inhibitors”, vyd. A. J. Barrett a G. Salvensen, Elsevier /1986/. Nedávno byly také popsány α-aryloxymethylketony a a-arylacyloxymethylketony jako inhibitory cysteinproteázy (A. Krantz a kol., Biochemistry 30, 4678-4687 /1991/).
Tyto peptidové analogy však v podstatě nemají sílu a selektivitu při inhibici ICE.
Dosud nebyla vyvinuta účinná terapie pro ošetřování zprostředkovaných zánětlivých chorob IL-Ιβ. Proto jsou zapotřebí terapeutické prostředky, které jsou účinné při ošetřování a prevenci těchto chorob.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem jsou k dispozici nové sloučeniny obecného vzorce I
H Ri_ (AA )n_n_y {I) ve kterém n znamená číslo od 0 do 4,
Y představuje skupinu vzorce
a pokud R3 znamená hydroxyskupinu, potom Y může také být skupina vzorce
R2 znamená atom vodíku nebo deuteria, znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce 0Rg, NRgOR7 nebo NRgR7, kde
R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, aralkenylovou, heteroarylalkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, 2-(alkoxy)ethoxyskupinu, 2-(alkoxy)aminoethylovou, 2-(alkoxy)-N-alkylaminoethylovou skupinu, aralkoxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, alkylacyloxyskupinu, aralkylacyloxyskupinu, heteroarylakylacyloxyskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarylacyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacyloxyskupinu, alkylacylovou, aralkylacylovou, heteroarylalkylacylovou skupinu, alkylacylaminoskupinu, aralkylacylaminoskupinu, heteroarylalkylacylaminoskupinu, arylacylaminoskupinu, heteroarylacylaminoskupinu, aryloxyalkylacylaminoskupinu, heteroaryloxyalkylacylaminoskupinu, alkyloxyalkylacylaminoskupinu, alkoxyacylaminoskupiňu, arylalkoxyacylaminoskupinu, heteroarylalkoxyacylaminoskupinu, arylacylovou, heteroarylacylovou, aryloxyalkylacylovou, heteroaryloxyalkylacylovou skupinu, atom halogenu, halogen alkylovou skupinu, guanidinoskupinu, mono- a dialkylguanidinoskupinu, mono- a diaralkylguanidinoskupinu, mono- a diheteroarylalkylguanidinoskupinu, alkylacylguanidinoskupinu, aralkylacylguanidinoskupinu, heteroarylalkylguanidinoskupinu, arylacylguanidinoskupinu, heteroarylguanidinoskupinu, amidinoskupinu, monoa dialkylamidinoskupinu, mono- a diaralkylamidinosku5 pinu, mono- a diheteroarylalkylamidinoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, mono- a diaralkylaminoskupinu, mono- a diheteroarylalkylaminosku pinu, karboxyskupinu, alkylkarboxyskupinu, alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou skupinu, heteroaryl alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxyalkenylkarbonylovou skupinu, karboxamidoskupinu, mono- a dialkylkarboxami doskupinu, mono- a diarylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylkarboxamidoskupinu, mono- a diaralkylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylalkylkarboxamido skupinu, thioskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, aralkylthioskupinu, hete roarylalkylthioskupinu, sulfonamidoskupinu, monoa dialkylsulfonamidoskupinu, mono- a diaralkylsulfonamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylsulf onamidoskupi nu, morfolinosulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou, heteroarylalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou, heteroarylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, N-morfolinoalkylovou skupinu, N-morfolinoalkoxyskupinu, N-morfolinoaralkylovoú skupinu, N-morfolinoaralkoxyskupinu, N-morfolinoheteroarylalkylovou skupinu, N-morfolinoheteroarylalkoxyskupinu, N-mono- a N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu a Ň-mono- a N,N-dialkylaminoethoxyskupinu, chinuklidinylaminoskupinu, chinuklidinyloxyskupinu, chinuklidinokarbonylovou skupinu nebo ureidoskupinu,
HET znamená heteroarylovou skupinu,
AA je nezávisle na sobě zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny a) a b), přičemž skupina a) je vymezena jako zbytek aminokyseliny obecného vzorce II
Ru (H) kde
R6 a R7 mají významy uvedené výše a
R1:í znamená skupinu vzorce (CRgR7)0_gR12, kde r12 Óe vybrán bud' z arylové nebo heteroarylové skupiny nebo zbytku libovolně zvoleného z R5, kde
R5, Rg a R7 mají významy uvedené výše, a
O
ve kterých
W a X jsou podle volby vybrány z methylenové skupiny, atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny vzorce NRg,
R^ znamená skupinu vzorce R12-CO- nebo Κχ2δΟ2_' kde
R12 má význam uvedený výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Heteroarylová skupina je definována jako nesubstituovaný nebo popřípadě substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruhový systém o zhruba 5 až přibližně 12 atomech uhlíku, kde každý monocyklický kruh může obsahovat od 0 do přibližně 4 heteroatomů a každý bicyklický kruh může obsahovat od 0 do přibližně 5 heteroatomů, zvolených z atomu dusíku, kyslíku a síry s podmínkou, že těmito heteroatomy nejsou vicinálni atomy kyslíku a/nebo siry a kde substituen8 ty, v počtu od 0 do přibližně 5, mohou být umístěny v libovolné poloze kruhového systému a jsou popsány jako R5.
Příklady takových monocyklických a bicyklických kruhových systémů, které nejsou míněny jako omezeni rozsahu tohoto vynálezu, zahrnuji benzofuran, benzothiofen, indol, benzopyrazol, kumarin, isochinolin, pyrrol, thiofen, furan, thiazol, imidazol, pyrazol, triazol, chinolin, pyrrollidenon, pyrimidin, pyridin, pyridon, pyrazin, pyridazin, isothiazol, isoxazol a tetrazol.
Výhodné provedeni tohoto vynálezu se dosáhne, pokud HET znamená zbytek pyrazolu obecného vzorce III
Re (III) ve kterém R8' Rg a R10 znamenají nezávisle na sobě arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo zbytek libovolně zvolený z Rg a
Rg a R10 mohou dohromady tvořit arylovou, heteroarylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu.
Jiné výhodné provedení zahrnuje sloučeniny, kde
kde
A znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce
N-Z a
Z je definován jako atom vodíku, alkylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je vymezena jako feny lovy kruh, kde až tři atomy vodíku jsou nezávisle na sobě substituovány alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo nesubstituovaným fenylovým kruhem a všechny ostatní substituenty mají význam uvedený výše, nebo kde
kde
Z3 a Z2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, fenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová a naftylová skupina jsou vymezeny jako fenylový nebo naftylový kruh, kde až tři atomy vodíku jsou nezávisle na sobě substituovány alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo nesubstituovaným fenylovým kruhem a všechny ostatní substituenty mají význam uvedený výše, nebo kde
kde
Z je definován jako atom vodíku, alkylová skupina nebo fenylová skupina, pčičemž fenylová skupina je vymezena jako fenylový kruh, kde až tři atomy vodíku jsou nezávisle na sobě substituovány alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo nesubstituovaným fenylovým kruhem a všechny ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
Pokud se zde používá výraz farmaceuticky přijatelné soli, zahrnuje jak adiční soli s kyselinami, tak adiční soli s bázemi.
Výraz adiční soli s kyselinami se týká solí, které si uchovávají biologické účinky a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, a které vznikají s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně.
Výraz adiční soli s bázemi zahrnuje soli odvozené od anorganických bází, jaké tvoří soli sodíku, draslíku, lithia, soli amonné, soli vápníku, hořčíku, železa, zinku, mědi, manganu, hliníku a podobně. Zvláště výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnáté soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází včetně solí primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících aminů, cyklických aminů a bázických iontoméničových pryskyřic, jako jsou isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokainy, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně. Zvláště výhodné organické netoxické báze jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Jak je použito výše a důsledně používáno v celém popisu, má se rozumět dále uvedeným výrazům, pokud není uvedeno jinak, že mají tyto významy:
Alkylová skupina neboli alkyl je definována jako zbytek nasyceného alifatického uhlovodíku, který může mít bud' přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Výhodné skupiny nemají více než asi 12 atomů uhlíku a může jít o methyl, ethyl a strukturní isomery propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Arylová skupina neboli aryl je definována jako fenyl, naftyl, substituovaná fenylová skupina nebo substituovaný naftylový kruh, ve kterém jeden nebo větší počet atomů vodíku je nahražen stejnými nebo rozdílnými substituenty, které jsou vybrány z R5·
Alkoxyskupina se týká skupiny alkyl-O-, jako je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Aryloxyskupina se týká skupiny aryl-Ο-, například f enoxyskupiny.
Heteroxyskupina se týká skupiny hetero-Ο-, například 4-pyridyloxyskupiny.
Aralkylová skupina se vztahuje k alkylové skupině substituované arylovým zbytkem, jako je například benzyl.
Heteroarylalkylová skupina se vztahuje k alkylové skupině, která je substituována heteroarylovým zbytkem, jako je například (4-pyridyl)methyl.
Alkenylová skupina neboli alkenyl je definována jako zbytek nenasyceného alifatického uhlovodíku, který může mít bud přímý nebo rozvětvený řetězec nebo může tvořit cyklický řetězec. Výhodné skupiny nemají více než asi 12 atomů uhlíku a ne méně než 2 atomy uhlíku a obsahují od 1 a do zhruba 6 dvojných vazeb. Příklady alkenylových skupinu zahrnují ethenyl, propenyl, l-hexenyl, 1,3-hexdienyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-pentenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cyklobutenyl.
Alkylacylová skupina se vztahuje ke skupině vzorce alkyl-C(O)-, například k acetylu nebo propionylu.
Alkylacyloxyskupina se vztahuje ke skupině vzorce alkyl-C(O)O-, jako je například acetoxyskupina.
Alkylacylaminoskupina má význam skupiny vzorce alkyl-C(O)-NR7, kde R? již byl vymezen dříve.
Alkylacylguanidinoskupina znamená skupinu vzorce alkyl-C(O)NRgC(NR7)NH-, kde Rg a R7 mají již definovaný význam.
Ureidoskupina se vztahuje ke skupině vzorce RgR7N-C(0)-N-Rg-, kde Rg a R? byly již vymezeny dříve.
Halogenalkylová skupina je definována jako zbytek nasyceného alifatického uhlovodíku s 1 až 12 atomy uhlíku, který může mít bud přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a kde jeden nebo větší počet atomů uhlíku je nahrazen atomy halogenu. Výhodné halogenalkylová skupiny zahrnují trifluormethyl a pentafluorethyl.
Atom halogenu, stejně jako halogen znamená atom bromu, chloru nebo fluoru.
Tento vynález se také týká způsobu inhibice aktivity interleukin-lp-próteázy u savců potřebujících takové ošetření, který spočívá v tom, že se uvedenému savci podá inhibičně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelné nosné látce. Způsob inhibice je zaměřen na ošetřování chorobných stavů nebo nemoci zprostředkovaných IL-Ιβ, mezi které se zahrnují infekční choroby, jako je meningitida a salpingitida, septický šok, respirační choroby, zánětlivé stavy, jako je arthritida, cholangitida, kolitida, encefalitida, endocerolitida, hepatitida, pankreatitida a reperfusní poranění, choroby založené na poškození imunity, jako je hypersensitivita, choroby autoimunity, jako je rozptýlená skleróza, choroby kosti a některé nádory.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, smisenou s farmaceuticky přijatelnou netoxickou nosnou látkou. Takové prostředky se mohou připravovat k použiti pro libovolnou z různých cest podáni v závislosti na specifickém konečném použiti, zvláště parenterálni (včetně subkutánniho, intraartikulárniho, intramuskulárniho nebo intravenózniho) podáni, jednotlivě ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí, pro orální nebo bukální (včetně sublinguálního) podání, zvláště ve formě tablet nebo kapslí, pro intranasálni podání, obzvláště ve formě prášků, nosních kapek nebo aerosolů, nebo pro transdermální podání. Nejvhodnější cesta v libovolném z daných případů bude záviset na použití, jednotlivé účinné složce a postiženém pacientovi. Sloučenina nebo prostředek se mohou také podávat prostřednictvím prostředku s řízeným uvolňováním, jako depotní implantát nebo prostředek k zavedení injekcí, jak je zde podrobněji popsáno.
Pokud se podává orálně (nebo rektálně), sloučeniny se budou obvykle zpracovávat do formy jednotkové dávky, jako jsou tablety, kapsle, čípky nebo kašety. Takové formulace obvykle zahrnují tuhé, polotuhé nebo kapalné nosné látky nebo ředidla. Příkladem ředidel a vehikulí jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, minerální oleje, kakaové máslo, theobromový olej, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, polyoxyethylensorbitan-monolaurát, methyl-hydroxybenzoát, propyl-hydroxybenzoát, mastek a stearát hořečnatý.
Prostředky se mohou vyrábět libovolným způsobem dobře známým v oblasti farmacie, například jako je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd. , Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, USA /1985/. Prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat jako běžnou pomocnou látku (vehikulum) vodu nebo fyziologický roztok, alkylenglykoly, jako je propylenglykol, polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenované naftaleny a podobně. Příklady pomocných látek pro parenterální podání zahrnují vodu, vodné pomocné prostředky, jako je fyziologický roztok, Ringerův roztok, roztok dextrózy a Hankův roztok, a dále nevodné pomocné prostředky, jako jsou oleje (jako kukuřicový, z bavlníkových semen, podzemnicový a sezamový olej), ethyloleját a isopropylmyristát. Sterilní fyziologický roztok je výhodou pomocnou látkou a sloučeniny jsou ve vodě dostatečně rozpustné, aby se upravily jako roztok pro všechny předvídatelné potřeby. Pomocná látka může obsahovat malá množství přísad, jako jsou látky zvyšující rozpustnost, isotonicitu a chemickou stabilitu, například antioxidační přípravky, pufry a konzervační prostředky. Pro orální podání se prostředek může zlepšit přidáním solí kyseliny žlučové a také přidáním acylkarnitinů (Am. J. Physiol. 251, 332 /1986/). Prostředky pro nasální podání mohou být tuhé a mohou jako pomocné látky obsahovat například laktózu nebo dextran, nebo mohou být tvořeny vodnými nebo olejovými roztoky ve formě nosních kapek nebo odměřovaných sprejů. Pro bukální podání se mezi typické pomocné látky zahrnují cukry, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, předželatinizovaný škrob a podobně.
Pokud se látka zpracovává pro nasální podání, absorpce nosní sliznicí se zvýší kyselinami charakteru povrchově aktivních látek, například kyselinou glykocholovou, kyselinou cholovou, kyselinou taurocholovou, kyselinou ethocholovou, kyselinou desoxycholovou, kyselinou chenodesoxycholovou, kyselinou dehydrocholovou, kyselinou glykodesoxycholovou a podobné (viz B. H. Vickery, LHRH and its Analogs - Contraception and Therapeutic Applications”, část 2, B. H.
Vickery a J. S. Nester, vyd. , MTP Press, Lancaster, Velká Británie /1987/).
Obecně pro použiti jako je popsáno v tomto vynálezu, je účelné podávat účinnou složku v množství přibližně od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji v množství zhruba od 0,1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti při terapii lidí, přičemž účinná látka se podává účelně v rozmezí přibližně od 0,1 do zhruba 20 až 50 mg/kg za den. Toho se může dosahovat při jediném podání nebo rozdělením pro několik aplikací nebo pomalým uvolňováním, za účelem dosažení nejúčinnějšich výsledků. Pokud se podáni provádí jako jediná dávka, podání bude nejvýhodnější v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesná dávka a režim podáváni těchto sloučenin bude nezbytně záviset na potřebách jednotlivého pacienta, který se ošetřuje, typu ošetření a stupni postižení nebo potřebě ošetření. Obecně parenterálni podáni vyžaduje menší dávky než jiné způsoby podávání, které jsou více závislé na absorpci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejichž typickým představitelem jsou sloučeniny, kde HET představuje zbytek pyrazolu obecného vzorce lil, se vyrábějí jedním ze dvou obecných způsobů syntézy, jak je znázorněno ve schématech 1 a 2 dále. V souvislosti se schématem 1, první stupeň způsobu zahrnuje syntézu Z-chráněných aminoacylbrommethylketonů (obecného vzorce 2), kde skupina Z představuje benzyloxykarbonylovou skupinu. Způsoby výroby různých Z-chráněných asparagových kyselin a peptidů obsahujících asparagovou kyselinu (obecného vzorce 1), které se používají jako výchozí látky pro syntézu brommethylketonů (obecného vzorce 2), jsou dobře zavedené v oboru (viz například E.
Gross a J. Meienhofer, The Peptides, vyd. Academie Press, Orlando, FL. , sv. 1 až 3 /1979/). Dipeptidy a polypeptidy
Z-chráněných aminokyselin (obecného vzorce 1), které jsou v některých případech dostupné na trhu, se potom konvergují na deriváty brommethylketonu obsahující kyselinu asparagovou (obecného vzorce 2) hydrobromací diazomethylketonu jako meziproduktu. To se provádí způsoby, které popsal E. Shaw a J. Ruscica, J. Biol. Chem. 243, 6312 /1986/, E. D. J. Green a E. Shaw, J. Biol. Chem. 256, 1923 /1981/.
terč.-Butylester bromketonu (obecného vzorce 2) se nechá reagovat s derivátem pyrazolonů. Tato reakce se provádí tím, že se brommethylketon vystaví působení přebytku pyrazolonů v dimethylformamidu, který obsahuje natriumhydrid, kaliumhydrid nebo fluorid draselný. Reakce se může obvykle sledovat chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a když chromátografie na tenké vrstvě ukáže, že náhrada bromu pyrazolonem je úplná, vyprodukovaná látka se izoluje za použití standardních postupů. Požadovaný mono-terc.-butylester aspartylpyrazolylmethylketonu (obecného vzorce 3) se může čistit obvyklými způsoby, zahrnujícími rekrystalizaci a chromatografií na sloupci silikagelu.
Zbývající syntetická transformace za vzniku ICE inhibitorů spočívá v hydrolýze terc.-butylesterové funkce. Ta se dosahuje tím, že se ester vystaví působení 25% roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu za teploty 25 ’C. Deesterifikace se obvykle dokončí během 3 hodin a odstraněním těkavé kyseliny trifluoroctové a rozpouštědla se dostane derivát kyseliny asparagové (obecného vzorce 4). Výtěžek reakce je kvantitativní ve většině případů za předpokladu, že výchozí terč.-butylester má vysokou čistotu. Pokud je zapotřebí, čištění se může provádět rekrystalizaci nebo chromatografikým technickým postupem, který je dobře znám odborníkovi v oboru. Se stejnou účinnosti se může na místo roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu použít 3-molárního roztoku bezvodého chlorovodíku v ethylacetátu.
Na schématu 2 je znázorněna systéza pyrazolyloxymethyl ketonů, které mají koncové skupiny na atomu dusíku jiné než je skupina Z. Pro syntézu těchto sloučenin se jako výchozích látek používá derivátů kyseliny asparagové obecného vzorce 3. Skupina Z se odstraní za hydrogenolytických podmínek, vedoucích ke vzniku N-koncového aminu (obecného vzorce 5). Reakčni činidla a podmínky použité při prováděni hydrogenační reakce jsou plynný vodík, teplota a tlak místnosti, 5% palladium na uhlí jako katalyzátor v alkoholu jako v rozpouštědle (v ethanolu), který popřípadě obsahuje 2 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové.
N-Koncový amin se potom kondenzuje s chloridem karboxylové kyseliny nebo aktivní karboxylovou kyselinou (M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, vyd. Springer, New York /1984/), čímž se dostane amid (obecného vzorce 6). Konečně terc.-butylester se odstraní působením kyseliny trifluoroctové za vzniku derivátu kyseliny asparagové (obecného vzorce 7).
Sloučeniny obecných vzorců 4 až 7 se mohou vyskytovat jako cyklické hemiketaly (kde karboxylátový kyslík je adován intramolekulárně ke ketonovému karbonylu) a u takových struktur se předpokládá, že spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Pyrazolony používané při reakci s brommethylketony se mohou zakoupit bud z komerčních zdrojů nebo se mohou syntetizovat po úpravě známých způsobů, včetně těch, které popisují
1) W. Hansel, Justus Liebigs Ann. Chem. 1380-1394 /1976/,
2) L. Knorr, Justus Liebigs Ann. Chem. 238. 137 /1987/,
3) Y. Watanabe a kol., Chem. Pharm. Bull., (Japan), 38,
2726 /1990/ a
4) G. F. Grillot a kol., J. Org. Chem. 23., 119 /1958/. Syntézy těchto sloučenin by mohl snadno odvodit odborník v oboru organické syntézy.
Schéma 1
i) ethylchlorformiát
Schéma 2
H2/Pd/C
COOt-Bu
NH-
AA ;f-N °H O //.
R8N-n Rg vzorec 5
COOt-Bu
R-lCOCI
->
nebo R-^COOH (AA)—N
H O
kyselina trifluoroctová vzorec 6
- 20 COOH
Rr
R
(aa)-n y °H O λ //.
ΗβΝ-Ν Rg vzorec 7 kde
AA, Rj, Rg, R9, R10 a n mají významy vymezené u obecného vzorce I a
Z představuje benzyloxykarbonylovou skupinu.
Kumarinoloxymethylketony podle tohoto vynálezu se vyrábějí reakcí kumarinu s aspartylovým derivátem brommethylketonu v dimethylformamidu v přítomnosti fluoridu draselného. Poté se provede zpracování s kyselinou trifluoroctovou (TFA) v chlorovaném rozpouštědle, jako například v methylenchloridu.
Kumariny se kupuji z obchodních zdrojů nebo se syntetizují způsoby známými v oboru, jako například podle obecných údajů o výrobě 4-hydroxykumarinů:
1) B. van Zanten, W. T. Nauta, The Effect of Alkyl Sustitution in Drugs. Chemical and Pharmacological Properties of Subst. 3-Aryl-4-Hydroxycoumarins, Arzn. Forschung, 29-34 /1973/,
2) S. K. Sripathi, R. Gandhidasan, P. V. Raman, Synthesis of 3-Aryl-4-Hydroxycoumarins, Indián J. Heterocyclic Chem. 1(4). 155-156 /1992/,
3) P. D. Lokhande, B. J. Ghiya, Novel Method in Synthesis of 3-Phenyl-4-styryl- and 3-Phenyl-4-hydroxycoumarins,
J. Indián Chem. Soc. 66(5). 314-315 /1989/,
4) R. Gandhidasan, S. Neelakantan, P. V. Raman, S. K.
Sripathi, A New One-Step Synthesis of 3-Aryl-4-hydroxycoumarins, Indián J. Chem., sekce B, 27B(9), 849 /1988/,
5) A. C. Jain, A. Kumar, P. C. Ray, Aromatic Benzyhydrylation, část IX, Synthesis of Nuclear Benzhydrylated 4-Methylcoumarins and 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins,
Indián J. Chem., sekce B, 25B(6), 623-625 /1986/,
6) B. Sreenivasulu, V. Sundaramurthy, N.V. Subba Rao,
Search for Physiologically Active Compounds. XXVI. Synthesis of Amino- and Halo-Subst. 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins and Isoflavones, Proč. Indián Acad. Sci., část A, 80(6) . 273-277 /1974/,
7) A. C. Jain, S. M. Jain, J. Singh, Synthesis of Robustis and Related 4-Hydroxy-3-Phenylcoumarins and -Isof lavones , Tetrahedron 30(15). 2485-2492 /1974/,
8) A. C. Jain, S. M. Jain, Synthetic Studies in Isopentenylated 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins, indián J. Chem. 11(2) , 106-108 /1973/,
9) S. K. Sripathi, R. Gandhidasan, P. V. Raman, Synthesis of 3-Aryl-4-hydroxycoumarins, Indián J. Heterocycl. Chem. 1(14). 155-156 /1992/,
10) H. Nakazumi, T. Kitao, Synthesis and Spectral Characteristics of 4-H-l-Benzothiopyran-4-ones, Bull. Chem.
Soc. Jpn., 50(4) . 939-944 /1977/ a
11) P. S. Jamkhand, S. Rajagopal, Synthesis of 4-Hydroxy-lthiocoumarins, Arch. Pharm. Der. Dtsch. Pharm. Ges. 300(6) . 561-566 /1967/.
Isoxazoloxymethylketony podle tohoto vynálezu se vyrábějí reakcí hydroxyisoxazolu s aspartylovým derivátem brommethylketonu v dimethylformamidu v přítomnosti fluoridu draselného. Poté se provede zpracování s kyselinou trifluoroctovou (TFA) v chlorovaném rozpouštědle, například v methylenchloridu.
Kumariny se kupuji z obchodních zdrojů nebo je může odborník v oboru syntetizovat buď známými způsoby nebo upravenými známými způsoby, které jsou popsány v literatuře, viz například:
1) G. Desimoni a kol., Ann. Chim. 58, 1363-1369 /1968/,
2) N. Nakamura a kol., Heterocycles 17, 235-245 /1982/,
3) I. Iwai a kol., Chem. Pharm. Bull., Jpn., 14, 1277-1286 /1966/,
4) R. Jacquier, C. Petrus a kol., Bull. Soc. Chim. Fr. 2685-2690 /1970/,
5) R. Jacquier, C. Petrus a kol., Bull. Soc. Chim. Fr. 1978-1985 /1970/,
6) R. Nesi, D. Giomi a kol., J. Org. Chem. 54., 706-708 /1989/,
7) G. V. Boyd, T. J. Norris, Chem. Soc. Perkin, Trans l, 1028-1030 /1974/,
8) G. Bianchi, M. J. Cook, A. I. Katritzky, Tetrahedron 27, 6133-6141 /1971/,
9) G. Kiel, Justus Liebigs, Ann. Chem. 1540-1542 /1978/ a
10) U. K. Srivartavia, B. R. Pandey a kol., Pharmazie 34, 14-16 /1979/.
Tetramoyloxymethylketony podle tohoto vynálezu se vyrábějí reakcí kyseliny tetramové s aspartylovým derivátem brommethylketonu v dimethylformamidu v přítomnosti fluoridu draselného. Potom se provede zpracování s kyselinou trifluoroctovou (TFA) v chlorovaném rozpouštědle, například v methylenchloridu.
Kyseliny tetramové se kupují z obchodních zdrojů nebo se syntetizují známými způsoby, zahrnujícími způsoby známé odborníkovi v oboru, viz například:
1) B. Baasner, R. Fisher, K. Lverssen, H. J. Santel, R. R. Schmidt (Bayer AG /SRN/), Preparation of 4-Amino- and -Hydroxy-3-phenyl-3-pyrrólin-2-ones as Herbicides, EP A-0 415 185,
2) G. A. Flynn, D. W. Beight (Merrell Dow Pharmaceuticals lne., USA) Preparation of l,5-Dihydro-4-/N-methylhydroxy (amino)/-2H-pyrrol-2-ones as 5-Lipoxygenase Inhibitors, EP A-O 409 163 a
3) H. Fuerstenwerth (Bayer AG /SRN/) Pyrrolo[3,2-b]pyrroledione Pigments for Plastic Resins, DE-OS 35 25 109 AI.
Příklady provedení vynálezu
Vynález nyní bude ilustrován v souvislosti v dále uvedenými příklady, které nemají být žádným způsobem chápány jako jeho omezení.
Příklad 1
Způsob výroby N-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)JbenzoylT— L-valin
-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketonu
Část A
1,16 mmol β-terc. -butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-brommethylketonu (vzorce 2) se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu, který obsahuje 1,4 mmol l-fenyl-3 -trifluormethyl-5-pyrazolonu a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakčrií směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Směs se potom zředí 30 ml vody, třikrát extrahuje vždy 20 ml etheru a organická vrstva se třikrát promyje vždy 10 ml 0,1-normálního roztoku hydroxidu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 85 % teorie se dostane β-terc.-butylester (obecného vzorce 3), ve formě hnědé tuhé látky.
Část B mmol β-terc.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trifluormethyl) pyrazoyloxymethylketonu (z části A uvedené výše) se rozpustí ve 100 ml absolutného ethanolu, který obsahuje 2 ekvivalenty 6-normálni (4 mmol) vodné kyseliny chlorovodíkové a 10% palladium na uhlí. Reakční směs se míchá za tlaku okolí pod vodíkovou atmosférou po dobu přibližně 1 hodiny. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se odpovídající sůl, hydrochlorid obecného vzorce 5, který se hned použije při následující reakci.
Část C
Hydrochlorid získaný v části B se rozpustí v 10 ml methylenchloridu ochlazeného na teplotu -20'C a přidají se 4 mmol N-[4-(N,N-dimethylaminomethyl) ]benzoylchloridu a poté 10 mg dimethylaminopyridinu (DMAP) a 5 mmol N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchá za teploty 25 “C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje vodou, 0,01-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu, při eluování směsi methylenchloridu a methanolu. Ve výtěžku 50 % teorie se dostane β-terc.-butylester N-[4- (N, N-dimethylaminomethyl) benzoyl ] -L-valin-L-aspartyl-5- (1-/fenyl-3-trifluormethyl)pyrazoyloxymethylketonu (vzorce 6).
Část D mmol terč.-butylesteru získaného v části C se rozpustí ve směsi obsahující 25 % kyseliny trifluoroctové a 75 % methylenchloridu a vzniklý roztok se míchá za teploty 25°c po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek trituruje etherem. Zachytí se bílá tuhá látka, která vysušením poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise ve výtěžku 100 % teorie. Hmotnostní spektrum: m/z 618 (M+H).
4-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzoylchlorid se vyrobí reakcí kyseliny s přebytkem oxalylchloridu za teploty 25°C během 1 hodiny. Kyselina 4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoová se naopak vyrobí z methyl-(4-aminomethylbenzoátu) reduktivní alkylací (CH2O, Na(OAc)3BH, jako v J. Org. Chem. 37, 1673 /1972/), s následující hydrolýzou za použití 10% vodného roztoku hydroxidu sodného.
Způsobem popsaným ve schématech 1 a 2 a analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny dále.
Příklad 2
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-( 1,3-dimethyl)pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 376 (M+H).
Příklad 3
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 492 (M+H).
Příklad 4
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-f luorf enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 456 (M+H).
Příklad 5
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-nitrof enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon
Analýza pro C23H22N4°8 · CF3CO2H: vypočteno: 50,34 % C, 3,89 % H, 9,39 % N, nalezeno: 50,48 % C, 4,02 % H, 9,33 % N.
Příklad 6
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-methoxyfenyl) -3-methyl) pyrazolyloxymethylketon Analýza pro C24H25N3°7 · !/25 CF3CO2H: vypočteno: 52,18 % C, 4,34 % H, 6,89 % N, nalezeno: 51,94 % C, 4,30 % H, 6,71 % N.
Příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-chlorf enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 472 (M+H).
Příklad 8
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-methyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 608 (M+H).
Příklad 9
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-( l-fenyl-3-methyl )pyrazolyl oxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 438 (M+H).
Přiklad 10
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[ 1- (m-chlorfenyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon
Analýza pro c23H22c-ín306 · 0,9 CF3CO2H:
vypočteno: 51,85 % C, 4,02 % H, 7,31 % N, nalezeno: 52,08 % C, 4,24 % H, 6,98 % N.
Příklad 11
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(l-benzyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 506 (M+H).
Příklad 12
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3 -trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 662 (M+H).
Příklad 13
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (m, p-dichlorf enyl) -3 -methyl ] pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 560 (M+).
Příklad 14
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-( l-fenyl-3-trif luor methyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 591 (M+H).
Příklad 15
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin~L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-methyl)pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 537 (M+H).
Příklad 16
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-terc. -butyl)pyrazolyloxymethylketon
Analýza pro C3iH38N4°7 . CF3CO2H . 1,5 H20:
vypočteno: 55,07 % C, 5,88 % H, 7,78 % N, nalezeno: 55,13 % C, 5,48 % H, 7,54 % N.
Příklad 17
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- [ 1- (p-trifluormethylfenyl) -3-methyl ]pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 605 (M+H).
Příklad 18
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-methansulfonylfeny1)
-3-trifluormethyl]pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 570 (M+H).
Příklad 19
N-4- (N, N-Dimethylaminomethyl) benzoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (l-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon
Teplota tání: 82 až 84 C.
Příklad 20
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (1,3-dimethyl-4-f enyl) pyrazolyloxymethylketon
Analýza pro C24H25N3°6 * ^25 CF2CO2H: vypočteno: 53,58 % C, 4,45 % H, 7,07 % N, nalezeno: 53,57 % C, 4,57 % H, 6,85 % N.
Příklad 21
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- [ 1- (p-methansulfonylf enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 615 (M+H).
Příklad 22
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1,3-dimethyl-4-fenyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 551 (M+H).
Příklad 23
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-ethoxykarbonyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 595 (M+H).
Příklad 24
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1,3-dif enyl) pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 599 (M+H).
Příklad 25
N-Methyl-N- [ 4- (pyridyl) methyl Jkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 676 (M+H).
Příklad 26
N-[ 4-(Pyridyl) methyl ]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 662 (M+H).
Příklad 27
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-D-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 608 (M+H).
Příklad 28
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- [ 1- (p-chlorf enyl) -3-methyl-4-fenyl ]pyrazolyloxymethylketon
Analýza pro C34H35C1N4O7 . 0,7 CF3CO2H:
vypočteno: 58,49 % C, 4,95 % H, 7,71 % N, nalezeno: 58,68 % C, 5,15 % H, 7,34 % N.
Příklad 29
N-Benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1,4-dif enyl- 3 -methyl) pyrazo ly loxymethy lketon Hmotnostní spektrum: m/z 613 (M+H).
Příklad 30
N-3-(Piperidinopropionyl)-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-methyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 667 (M+H).
Příklad 31
N-[4-(Morfolinoethoxy)benzoyl]-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 761 (M+H).
Příklad 32
N-2- (Chinuklidinyl )karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 665 (M+H).
Příklad 33
N- (3-Pyridyl )methoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (l-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 663 (M+H).
Příklad 34
N- (2-Pyridyl )methoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 663 (M+H).
Příklad 35
N-Methyl-N-benzylkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 674 (M+H).
Příklad 36
N-Methyl-N-[ 2-(4-pyridyl)ethyl]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L -aspartyl-5-( l-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 690 (M+H).
Příklad 37
N-(N-Fenylpiperazino)karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5 - (l-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 716 (M+H).
Příklad 38
N-Benzyloxykarbonyl-L-vály l-L-2-a zet idinyl-L-asparty 1-5-(1-f eny 1-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 674 (M+H).
Příklad 39
N-Benzyloxykarbonyl-L-prolyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 688 (M+H).
Příklad 40
N-4-Pyridylmethoxykarbonyl-L-valyl-L-prolyl-L-aspartyl-5- (l-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 689 (M+H).
Příklad 41
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-3,4-dehydroprolyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 686 (M+H).
Příklad 42
1- (Benzyloxykarbony lamino) cyklopropylkarbonyl-L-prolyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 686 (M+H).
Přiklad 43
N- (4 -N, N-Dimethylaminomethy 1) benzoyl-valyl-prolyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 715 (M+H).
Příklad 44
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5- (1-fennyl-3-trif luormethyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 702 (M+H).
Příklad 45
N-( 4-N-Thiazolinylmethyl )benzoyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspar tyl-5-(l-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 773 (M+H).
Příklad 46
N-Benzyloxykarbonyl-L-terc. -butylglycinyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5- [ 1- (2-pyridinyl) -3-trif luormethyl ] pyrazolyloxymethylketon
Analýza pro C34H3gN6O8F3 . 1,8 H20:
vypočteno: 54,51 % C, 5,73 % H, 11,22 % N, nalezeno: 54,83 % C, 5,52 % H, 10,82 % N.
Příklad 47
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-D, L-tetrahydroisochinoly1-L-aspartyl-5-( l-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 750 (M+H).
Příklad 48
N- (4-Pyridylmethyl) -L-valyl-L-N-methylalanyl-L-aspartyl-5-( l-fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 584 (M-C6H6N+).
Příklad 49
N-Methoxykarbonyl-L- (e-N-benzyloxykarbonyl) lysinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 749 (M+H).
Příklad 50
N-Methoxykarbonyl-L-lysinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (l-fenyl-3trifluormethyl) pyra zolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 615 (M+H).
Příklad 51
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-terc. -butylglycinyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazoly loxymethy lketon Hmotnostní spektrum: m/z 705 (M+H).
Příklad 52
N-Benzyloxykarbonyl-L-terc. -butylglycinyl-L-alanyl-L-aspartyl -5- (1-fenyl-3-trifluormethyl) pyra zoly loxymethy lketon Hmotnostní spektrum: m/z 676 (M+H).
Příklad 53
N-Benzyloxykarbonyl-D-alanyl-L-valyl-L-aspartyl-5-( l-fenyl-3-trif luormethyl) pyra zoly loxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 662 (M+H).
Příklad 54
N-(4-N-Pyrollodinylmethyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl -5-(1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethy lketon Hmotnostní spektrum: m/z 715 (M+H).
Příklad 55
N-[4-(N-Methylpiperizyl )methyl Jbenzoyl-L-valyl-L-alanyl-D,L-aspartyl-5-( l-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 744 (M+H).
Příklad 56
N-[ 4- (N-Thiazolidinylmethyl) ]benzoyl-L-valyl-L-alanylaspartyl-5-( l-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 733 (M+H).
Příklad 57
N-Benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 632 (M+H).
Příklad 58
N- (4 -N, N-Dimethy laminoethoxy) benzoyl-L-valy 1-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 719 (M+H).
Příklad 59
N-4-Thiomethylbenzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 678 (M+H).
Příklad 60
N-4- (N, N-Diethylaminomethyl )benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 616 (M+).
Příklad 61
N-4- (2,6-Dimethylpyridyl)methoxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 691 (M+H).
Přiklad 62
N-4-(N-Morfolinylmethyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 731 (M+H).
Příklad 63
N-3- (N, N-Dimethylaminomethyl) benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (l-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 618 (M+H).
Příklad 64
N-3-(l7Naftyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[l-(4-chlorfenyl-3-trif luormethyl] pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 674 (M+H).
Přiklad 65
N-3- (Chinolinyl) propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1- (4-chlorf enyl) -3-trif luormethyl ] pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 711 (M+H).
Příklad 66
N-3-(3-Benzothienyl) propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[ l-( 437
-chlorfenyl)-3-trifluormethylJpyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 670 (M+H).
Příklad 67
N-(4-Methylsulfenyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1 f eny 1-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 694 (M+H).
Příklad 68
N-(4-N-Morfolinylethoxy)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 761 (M+H).
Příklad 69
N-(S-2-Hydroxy-3-methyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(1-f eny 1-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 557 (M+H).
Příklad 70
N-(3-N-Piperidinyl)propionyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxýmethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 667 (M+H).
Příklad 71
N-(N-Fenylpiperažinyl)formyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1 - f eny 1- 3 - tri f luormethyl) pyra zoly loxymethy lke ton Hmotnostní spektrum: m/z 716 (M+H).
Příklad 72
Ν- (S-l-Hydroxy-2-f enyl) propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 605 (M+H).
Příklad 73
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1-/4-( 7-chlor) chinolinyl/-3-trif luormethyl] pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 791 (M+H).
Příklad 74
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- [ 1-/4- (7-chlor )chinolinyl/-3-trif luormethyl] pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 775 (M+H).
Příklad 75
Ethylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-( 4-chlor )f enyl-3-trif luormethyl ]pyrazolyloxymethylke tonu Hmotnostní spektrum: m/z 724 (M+H).
Příklad 76
Ethylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketonu Hmotnostní spektrum: m/z 690 (M+H).
Příklad 77
Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[ l-( 4-fluorfenyl) -3-methyl]pyrazolyloxymethylketonu Hmotnostní spektrum: m/z 470 (M+H).
Příklad 78
Benzylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-methyl) pyrazolyloxymethylketonu Hmotnostní spektrum: m/z 528 (M+H).
Příklad 79
Isopropylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketonu Hmotnostní spektrum: m/z 633 (M+H).
Příklad 80
2-Aminoester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-methyl) pyrazolyloxymethylketonu Hmotnostní spektrum: m/z 481 (M+H).
Příklad 81
N-Benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-hydroxamido-2,6-dichlorbenzoyloxymethylketon
Hmotnostní spektrum: m/z 469 (M+H).
Příklad 82
N-[4-(l-Karboxyethyl)]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 704 (M+H).
Příklad 83
N-Benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[ l-( 5-chlor-2-pyridinyl-3-trifluormethyl) ]pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 698 (M+H).
Příklad 84
N- (1-Naf tyl )ethoxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5-[ l-( 4-chlorfenyl)- 3-trif luormethyl) ]pyrazolyloxymethylketon Hmotnostní spektrum: m/z 690 (M+H).
Příklad 85
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-3-fenylkumarinoloxymethylketonu
Část A
1,16 mmol β-terc.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartylbrommethylketonu (vzorce 2) se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu, který obsahuje 1,4 mmol 4-hydroxy-3-fenylkumarinu (zakoupen od firmy APIN Chemicals, Ltd., Unit 1, Milton Park, Near Abingdon, Oxon 0x14, 4RS, Velká Británie) a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Směs se potom zředí 30 ml vody, dvakrát extrahuje vždy 20 ml etheru a organická vrstva se promyje třikrát vždy 10 ml 0,1-normálního roztoku hydroxidu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se β-terc.-butylester ve formě hnědé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.
Část B mmol β-terc.-butylesteru, získaného v části A výše, se rozpustí ve směsi 25 % kyseliny trifluoroctové a 75 % methylenchloridu a získaný roztok se míchá za teploty 25 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje etherem. Zachytí se bílá tuhá látka, která vysušením skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise, ve výtěžku 100 % teorie. Hmotnostní spektrum: 601 (M+), 363, 273, 239.
Příklad 86
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylkumarinoloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí jak je popsáno výše z 4-hydroxykumarinu a N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylbrommethylketonu.
Analýza pro c22h19NO8 * °'25 H20: vypočteno: 67,47 % C, 4,50 % H, 3,26 % N, nalezeno: 61,53 % C, 4,35 % H, 3,27 % N.
Příklad 87
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylthiokumarinoloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí jak je popsáno výše z 4-hydroxythiokumarinu a N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylbrommethylketonu.
Analýza pro C22H19NO7S · °»5 H20: vypočteno: 58,66 % C, 4,48 % H, 3,11 % N, nalezeno: 58,75 % C, 4,41 % H, 3,00 % N.
Příklad 88
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylfenylkumarinoloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí jak je popsáno výše z 4-hydroxy
-3-fenylkumarinu a N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylbrommethylketonu.
Analýza pro C28H23NO8 vypočteno: 64,74 % C, nalezeno: 64,77 % C, • «20:
4,85 % H, 2,70 % N, 4,82 % H, 2,79 % N.
Přiklad 89
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-aspartyl-3-f enylkumarinoloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí jak je popsáno výše z 4-hydroxy- 3-fenylkumarinu a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartylbrommethylketonu. Hmotnostní spektrum: m/z 672 (M+), 628, 587, 531.
Příklad 90
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-4-(3-fenyl) isoxazolyloxymethylketonu část A
1,16 mmol β-terč.-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartylbrommethylketonu se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu, který obsahuje 1,4 mmol 4-hydroxy-3-fenylisoxazolu (G. Desimoni a kol.) a 1,6 mmol práškového bezvodého fluoridu draselného. Reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Směs se zředí 30 ml vody, třikrát extrahuje vždy 20 ml etheru a organická vrstva se promyje třikrát vždy 10 ml 0,1-normálního hydroxidu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří dosucha. Ve formě hnědé tuhé látky se dostane β-terč.-butylester (vzorec 3). Výtěžek odpovídá 85 % teorie.
Část B mmol β-terc.-butylesteru, získaného v části A výše, se rozpustí ve směsi obsahující 25 % kyseliny trifluoroctové a 75 % methylenchloridu a vzniklý roztok se míchá za teploty 25 C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek trituruje etherem. Zachytí se bílá tuhá látka, jejímž vysušením se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 100 % teorie. Hmotnostní spektrum: m/z 524 (M+H).
Příklad 91
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-(5-methyl-4-f enyl) isoxazolyloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí z 3-hydroxy-5-methy 1-4-fenylisoxazolu podobně jak popsal N. Nakamura a kol. (citováno výše). Hmotnostní spektrum: m/z 538 (M+H).
Příklad 92
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (3-f enyl) isoxazolyloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí podobným způsobem z 5-hydroxy-3-fenylisoxazolu a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartylbrommethylketonu. Hmotnostní spektrum: m/z 709 (M+H).
Příklad 93
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl -5-[ 3-(4-pyridyl) ] isoxazolyloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí podobným způsobem z 5-hydroxy-3-(4-pyridinyl)isoxazolu a Z-Val-Ala-Asp-CH2Br. Hmotnostní spektrum: m/z 711 (M+H).
Příklad 94
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-fenyltetramoyloxymethylketonu
Z-Val-Asp(OtBu)CH2Br +
Část A
Roztok 0,333 g (0,68 mmol) Z-Val-Asp(OtBu)CH2Br, 100 mg (0,68 mmol) 1,5-dihydro-2H-3-fenylpyrrol-2-onu a 82 mg (1,7 mmol) fluoridu draselného v 25 ml dimethylformamidu se míchá přes noc za teploty místnosti. Roztok se potom zředí vodou a čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje jednou vodou, třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Filtrací a odpařením se dostane světle žlutá tuhá látka. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu skýtá kopulační produkt jako jemnou bílou tuhou látku o hmotnosti 190 mg, která má teplotu tání 119 až 121
C. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.
Z Val - Asp(OtBu )CH 2O
Ph
ÍL NH
Ph
ZVal-Asp CH2O r°
NH
Část B
Roztok 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (obsahující 3 kapky vody) se vnese do baňky s obsahem 150 mg (0,26 mmol) terč.-butylesteru z části A, popsané výše, pod dusíkovou atmosférou. Roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Všechna rozpouštědla a reakční činidla se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá třikrát vždy 20 ml toluenu a směs se vždy znovu odpaří. Dalším odpařením produktu z methylenchloridu se dostane hnědá tuhá látka. Triturace etherem poskytne kyselinu jako světle hnědou tuhou látku o hmotnosti 136 mg (0,25 mmol), která má teplotu tání 147 až 149 C.
Příklad 95
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-fenyl-N-methyltetramoyloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí jak je popsáno výše z 1,5-dihydro-2H-3-fenyl-N-methylpyrrol-2-onu. Hmotnostní spektrum: m/z 553 (M+H).
Příklad 96
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D,L-aspartyl-3-fenyl-N-fenyltetramoyloxymethylketonu
Sloučenina se vyrobí jak je popsáno výše z 1,5-dihydro-2H-3-fenyl-N-fenylpyrrol-2-onu. Hmotnostní spektrum: m/z 615 (M+H).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují na aktivitu inhibice IL-ip-proteázy tímto způsobem:
Částečně vyčištěná IL-13-proteáza se skladuje při teplotě -80 C, nechá roztát na ledu a preinkubuje za teploty 37 C po dobu 10 minut s 2,5 mmol dithiothreitolu v pufrovaném roztoku, který obsahuje 10 mmol Tris-HCl (hodnota pH 8,0) a 25 % objemově hmotnostních glycerolu. Inhibitory se připraví jako zásobní roztok v dimethylsulfoxidu (DMSO). Proteáza se preinkubuje s inhibitorem v objemu 20 μΐ v l,5ml polypropylenové mikroodstředivkové zkumavce po dobu 15 minut za teploty 37 C. Objem sloučeniny přidané pro zkoušku se upraví na hodnotu koncentrace dimethylsulfoxidu při preinkubaci menší než 15 % objemových. Zkouška enzymu se potom iniciuje přídavkem substrátu (TRITC-AYVHDAPVRS-NH2, SEQ I.D. No. 1), k dosažení konečné koncentrace 67 μιηοΐ v konečném objemu 30 μΐ. Reakce se provádí za teploty 37 C po dobu 60 minut v temnu a ukončí se přidáním 10 μΐ 10% kyseliny trifluoroctové (TFA). Dále se ještě přidá 115 μΐ 0,1% kyseliny trifluoroctové, vzorky se analyzují vysoko účinnou kapalinovou chromatografií za použití sloupce reversní fáze (C18) a gradientového eluování systémem acetonitril, voda a kyselina trifluoroctové. Substrát a produkt se sledují podle absorbce při 550 nm a eluování během 4,2 a 5,2 minut.
Sloučeniny z příkladů 1 až 96 mají aktivitu inhibice IL-ip-proteázy (hodnotu IC50) menší než 10 μιηοΐ.
SEKVENČNÍ ZÁZNAM
1) OBECNÉ INFORMACE
i) PŘIHLAŠOVATEL: Sterling Winthrop lne.
ADRESA PRO KORESPONDENCI:
A) ADRESÁT: Sterling Winthrop lne.
B) ULICE: Great Valley Parkway 9
C) ULICE: P.O. Box 3026
D) MĚSTO: Malvern
E) STÁT: Pennsylvanie
F) ZEMĚ: USA
G) PSČ: 19355 ii) NÁZEV VYNÁLEZU: α-Heteroaryloxymethylketony jako enzymové inhibitory konvergující interleukin-ΐβ iii) POČET SEKVENCÍ: 1 iv) FORMA DOSTUPNÉHO POČÍTAČE:
A) TYP MEDIA: disketa 3,5 palce, kapacita 2,0 MB
B) POČÍTAČ: Apple Macintosh
C) OPERAČNÍ SYSTÉM: Macintosh 7.1
D) SOFTWARE: Microsoft Word 5.1a
V) ÚDAJE O ZÁKLADNÍ PŘIHLÁŠCE:
A) PŘIHLÁŠKA ČÍSLO: 08/071 623
B) DATUM PODÁNÍ: 3. června 1993
C) ZATŘÍDĚNÍ: 1811 viii) INFORMACE O ZÁSTUPCI PRO ZÁKLADNÍ PŘIHLÁŠKU:
A) JMÉNO: Doreen M. Wells
B) REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 34 278 ix) INFORMACE O TELEKOMUNIKAČNÍM SPOJENÍ:
A) TELEFON: (610) 889-8684
B) TELEFAX: (610) 889-6364
2) INFORMACE PRO SEKV. ID Čís.: 1
i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY:
A) DÉLKA: 10 aminokyselin
B) TYP: aminokyselina
D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid ix) ZNAK:
A) NÁZEV/KLÍČ: modifikované vazebné místo
B) UMÍSTĚNÍ: -1
D) JINÉ INFORMACE: značeni = TRITC /poznámka = TRITC je tetramethylrhodaminisothiokyanát/.
ix) ZNAK:
A) NÁZEV/KLÍČ: modifikované vazebné místo
B) UMÍSTĚNÍ: 11
D) JINÉ INFORMACE: značení » Xaa /poznámka = Xaa je NH2/.
xi) POPIS SEKVENCE: SEKV. ID čís.: 1
Xaa Ala Tyr Val His Asp Ala Pro Val Arg Ser Xaa

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    H R— (AA)„—N— Y (I) ve kterém n znamená číslo od 0 do 4,
    Y představuje skupinu vzorce a pokud R3 znamená hydroxyskupinu, potom Y může také být skupina vzorce
    R2 znamená atom vodíku nebo deuteria,
    R3 znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce 0Rg, NRgOR7 nebo NRgR7, kde
    Rg a R7 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, r4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, aralkenylovou, heteroarylalkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, 2-(alkoxy)ethoxyskupinu, 2-(alkoxy)aminoethylovou, 2-(alkoxy)-N-alkylaminoethylovou skupinu, aralkoxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, alkylacyloxyskupinu, aralkylacyloxyskupinu, heteroarylakylacyloxyskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarylacyloxyskupinu, aryloxyalkylacyloxyskupinu, heteroaryloxyalkylacyloxyskupinu, alkylacylovou, aralkylacylovou, heteroarylalkylacylovou skupinu, alkylacylaminoskupinu, aralkylacylaminoskupinu, heteroarylalkylacylaminoskupinu, arylacylaminoskupinu, heteroarylacylaminoskupinu, aryloxyalkylacylaminoskupinu, heteroaryloxyalkylacylaminoskupinu, alkyloxyalkylacylaminoskupinu, alkoxyacylaminoskupinu, arylalkoxyacylaminoskupinu, heteroarylalkoxyacylaminoskupinu, arylacylovou, heteroarylacylovou, aryloxyalkylacylovou, heteroaryloxyalkylacylovou skupinu, atom halogenu, halogen alkylovou skupinu, guanidinoskupinu, mono- a dialkylguanidinoskupinu, mono- a diaralkylguanidinoskupinu, mono- a diheteroarylalkylguanidinoskupinu, alkylacylguanidinoskupinu, aralkylacylguanidinoskupinu, heteroarylalkylguanidinoskupinu, arylacylguanidinoskupinu, heteroarylguanidinoskupinu, amidinoskupinu, monoa dialkylamidinoskupinu, mono- a diaralkylamidinoskupinu, mono- a diheteroarylalkylamidinoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, mono- a diaralkylaminoskupinu, mono- a diheteroarylalkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkylkarboxyskupinu, alkoxykar51
    HET
    AA bonylovou, arylalkoxykarbonylovou skupinu, heteroaryl alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxyalkenylkarbonylovou skupinu, karboxamidoskupinu, mono- a dialkylkarboxami doskupinu, mono- a diarylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylkarboxamidoskupinu, mono- a diaralkylkarboxamidoskupinu, mono- a diheteroarylalkylkarboxamido skupinu, thioskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, aralkylthioskupinu, hete roarylalkylthioskupinu, sulfonamidoskupinu, monoa dialkylsulfonamidoskupinu, mono- a diaralkylsulfonamidoskupinu, mono- a diheteroaralkylsulfonamidoskupi nu, morfolinosulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou, heteroarylalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou, heteroarylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, N-morfolinoalkylovou skupinu, N-morfolinoalkoxyskupinu, N-morfolinoaralkylovou skupinu, N-morfolinoaralkoxyskupinu, N-morfolinoheteroarylalkylovou skupinu, N-morfolinoheteroarylalkoxyskupinu, N-mono- a N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu a N-mono- a N,N-dialkylaminoethoxyskupinu, chinuklidinylaminoskupinu, chinuklidinyloxyskupinu, chinuklidinokarbonylovou skupinu nebo ureidoskupinu, znamená heteroarylovou skupinu, je nezávisle na sobě zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny a) a b), přičemž skupina a) je vymezena jako zbytek aminokyseliny obecného vzorce II kde
    R6 a R7 mají významy uvedené výše a
    Ri;l znamená skupinu vzorce (CRgR?) Q-gR^ · kde r12 3e vykrán bud' z arylové nebo heteroarylové skupiny nebo zbytku libovolně zvoleného z R5, kde
    R5, Rg a R7 mají významy uvedené výše, a skupina b) je vybrána ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce ve kterých
    W a X jsou podle volby vybrány z methylenové skupiny, atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny vzorce NRg, znamená skupinu vzorce R12-CO- nebo R12SO2~, kde
    R12 má význam uvedený výše, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde HET znamená zbytek pyrazolu obecného vzorce III (III) ve kterém *8' g a R10 znamenají nezávisle na sobě arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo zbytek libovolné zvolený z R5 a
    Rg a R10 mohou dohromady tvořit arylovou, heteroarylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-r 4-(N, N-dimethylaminomethyl 5Jbenzoyl-L-valin-L-aspartyl-5-(l-f enyl-3-trif luoraminomethyl )pyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-(l, 3-dimethyl )pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (l-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-f luorf enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-nitrof enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ l- (p-methoxyf enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-chlorf enyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-fenyl- 3-methyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-( l-f enyl-3-methyl) pyrazolyloxymethylketon ,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1-(m-chlorfenyl) -3-methyl ] pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (l-benzyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze
    - 55 souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[l-(m,p-dichlorfenyl)-3-methyl]/pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluor methyl)pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-methyl) pyrazolyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-terc. -butyl)pyrazolyloxymethylketon.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-[1-(p-trifluormethylfenyl)-3-methyl]pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- [ 1- (p-methansulf ony lf enyl) -3-trifluormethyl]pyrazolyloxymethylketon, N-4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxyme thylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1,3-dimethyl-4-fenyl)pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- [ 1- (p-methansulfonylfenyl)-3-methyl]pyrazolyloxymethylketon a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1,3-dimethyl) -4-fenylpyrazolyloxymethylketon.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-ethoxykarbonyl)pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5-(1,3-difenyl)pyrazolyloxymethylketon,
    N-methyl-N- [ 4- (pyridyl Jmethyl ]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon ,
    N-[ 4- (pyridyl) methyl ]karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-D-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- [ 1- (p-chlorenyl) -3-methyl-4-f enyl ] pyrazolyloxymethylketon.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-5- (1,4-difenyl- 3-me thy 1) pyrazolyloxymethylketon,
    N-3- (piperidinopropionyl) -L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-methyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-[4-(morfolinoethoxy)benzoyl]-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (l-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-2- (chinuklidinyl) karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N- (3-pyridyl )methoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon a
    N-( 2-pyridyl )methoxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-methyl-N-benzylkarbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon, N-methyl-N- [ 2- (4-pyridyl) ethyl ] karbamoyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon a
    N-(N-fenylpiperazino)karbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-2-azetidinyl-L-aspartyl-5- (1λ«λ.λ:’«»ϊλ*·ο/.
    - 57 -fenyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-prolyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-4-pyridylmethoxykarbonyl-L-valyl-L-prolyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-3,4-dehydroprolyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    1- (benzyloxykarbonylamino) cyklopropylkarbonyl-L-prolyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trxf luormethyl) pyrazolyloxymethylketon, > N-(4-N, N-dimethylaminomethyl) benzoylvalylprolyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon, w N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trxf luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-(4-N-thiazolinylmethyl)benzoyl-L-valyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trxf luormethyl) pyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-terc. -butylglycinyl-L-pipekolyl-L-aspartyl-5- [ 1- (2-pyridyl) -3-trif luormethyl ] pyrazolyloxymethylketon ,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-D, L-tetrahydroisochinolyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N- (4-pyridylmethyl) -L-valyl-L-N-methylalanyl-L-aspartyl-5-(1-f enyl-3-trxf luormethyl) pyrazolyloxymethylketon, N-methoxykarbonyl-L-(e-N-benzyloxykarbonyl) lysinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trxf luormethyl) pyrazolyloxymethylketon ,
    N-methoxykarbonyl-L-lysinyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-terc. buty lglycinyl-L-aspartyl. -5-(1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-terc. -butylglycinyl-L-alanyl-L-aspar1 tyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-D-alanyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-(4-N-pyrollodinylmethyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (l-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N- [ 4-(N-methylpiperizyl)methyl]benzoyl-L-valyl-L-alanyl-D, L-aspartyl-5-(1-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon,
    N- [ 4- (N-thiazolidinylmethyl) ]benzoyl-L-valyl-L-alanylaspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon, N-benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f eny 1-3-tri f luormethyl )pyrazolyloxymethylketon,
    N-(4-N, N-dimethylaminoethoxy) benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethy lketon,
    N-4-thiomethylbenzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon, N-4-(N,N-diethylaminomethyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon,
    N-4- (2,6-dimethylpyridinyl )methoxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N-4-(N-morfolinylmethyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-(l-fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxymethylketon a N-3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-( 1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-3-(1-naftyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1- (4-chlorfenyl)-3-trif luormethyl] pyrazolyloxymethylketon,
    N-3- (chinolinyl )propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1- (4-chlorfenyl )-3-trif luormethyl ] pyrazolyloxymethylketon,
    N-3- (3-benzothienyl )propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [1-(4-chlorfenyl )-3-trif luormethyl ]pyrazolyloxymethylketon, N-(4-methylsulfenyl)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5-[ 1-f enyl-3-trif luormethyl ] pyrazolyloxymethylketon,
    N-( 4-N-morfolinylethoxy)benzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethylketon,
    N- (S-2-hydroxy-3-methyl )propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-fenyl-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon,
    N- (3-N-piperidinyl )propionyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon,
    N-(N-fenylpiperazinyl)formyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1 - f eny 1- 3 - tri f luormethyl) pyr a zo ly loxymethy lketon,
    N- (S-l-hydroxy-2-fenyl)propionyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl )pyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1-/4- (7-chlor) chinolinyl/-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- [ 1-/4- (7-chlor) chinolinyl/-3-trif luormethyl Jpyrazolyloxymethylketon, ethylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5 [l-(4-chlor)fenyl-3-trifluormethyl]pyrazolyloxymethylketonu, ethylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5
    - (1-f eny 1-3-trif luormethyl )pyrazoly loxymethy lketonu, methylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-[ 1- (4-fluorfenyl) -3-methyl Jpyrazolyloxymethy lketonu, benzylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5-( 1-fenyl-3-methy 1) pyrazolyloxymethy lketonu, isopropylester N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5- (1-f enyl-3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethy lketonu, 2-aminoethylester benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5- (l-fenyl-3- methyl Jpyrazolyloxymethy lketonu,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-hydroxamido-2,6-dichlorbenzoyloxymethylketon,
    N[ 4- (1-karboxyethyl) Jbenzoyl-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl-5- (1-f eny 1- 3-trif luormethyl) pyrazolyloxymethy lketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valyl-L-álanyl-L-aspartyl-5- [1-(5-chlor-2-pyridyl-3-trif luormethyl) Jpyrazolyloxymethylketon a N- (1-naf tyl) ethoxykarbonyl-L-valyl-L-aspartyl-5- [ 1- (4-chlorfenyl )-3-trif luormethyl) Jpyrazolyloxymethylketon.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-3-fenylkumarinoloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylkumarinoloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylthiokumarinoloxymethylketon, N-benzyloxykarbonyl-L-aspartylfenylkumarinoloxymethylketon a N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alaninaspartyl-3-fenylkumarinoloxymethylketon.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D, L-aspartyl-4- (3-f enyl) isoxazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D, L-aspartyl-3-( 5-methyl-4-f enyl) isoxazolyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- (3-f enyl) isoxazolyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-5- [ 3- (4-pyridyl) ]isoxazoloxymethylketon.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D, L-aspartyl-3-fenyltetramoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D, L-aspartyl-3-f enyl-N-methyltetramoyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-D, L-aspartyl-3-fenyl-N-fenyltetramoyloxymethylketon.
  15. 15. Farmaceutický prostředek k inhibici interleukin-Ιβ-proteázy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle některého z předcházejících nároků s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
  16. 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 13 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 15 k výrobě léčiva pro inhibici aktivity interleukin-ip-proteázy u savce potřebujícího takové ošetření.
CZ941355A 1993-06-03 1994-06-02 Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as enzyme-converting interleukin-1beta inhibitors CZ135594A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7162393A 1993-06-03 1993-06-03
US23792094A 1994-04-29 1994-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ135594A3 true CZ135594A3 (en) 1994-12-15

Family

ID=26752445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941355A CZ135594A3 (en) 1993-06-03 1994-06-02 Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as enzyme-converting interleukin-1beta inhibitors

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5585357A (cs)
EP (1) EP0644198A1 (cs)
JP (1) JPH0789951A (cs)
KR (1) KR950000694A (cs)
AU (1) AU690102B2 (cs)
CA (1) CA2125021A1 (cs)
CZ (1) CZ135594A3 (cs)
FI (1) FI942624A (cs)
HU (1) HUT68689A (cs)
IL (1) IL109867A (cs)
NO (1) NO942064L (cs)
NZ (1) NZ260669A (cs)
SK (1) SK67394A3 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5863902A (en) * 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
WO1996030395A2 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0900791A1 (en) * 1995-12-27 1999-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6416753B1 (en) 1996-03-15 2002-07-09 The General Hospital Corporation Method for modulating apoptosis
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
KR100580333B1 (ko) * 1997-10-10 2006-05-16 시토비아 인크. 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
IL122770A0 (en) 1997-12-25 1998-08-16 Gotit Ltd Automatic spray dispenser
ES2244178T3 (es) 1998-03-09 2005-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de 1,2-diazepan como inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1 beta.
WO1999047154A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
UA74133C2 (uk) * 1998-03-19 2005-11-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітор каспаз, фармацевтична композиція на його основі та спосіб лікування чи профілактики захворювання
AU3387999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US7157430B2 (en) * 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
CA2367340A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
WO2000061542A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
MXPA02002038A (es) * 1999-08-27 2002-10-31 Cytovia Inc Acidos alfa-hidroxi substituidores inhibidores de la caspasa y uso de los mismos.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
GB9922830D0 (en) 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
IL134219A0 (en) * 2000-01-25 2001-04-30 Gotit Ltd Spray dispenser
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
EP1317414A2 (en) 2000-09-08 2003-06-11 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
US6800619B2 (en) * 2000-09-13 2004-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
FR2815541B1 (fr) * 2000-10-24 2008-02-29 Lipha Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique
AU2003211052A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
AU2003224482A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinoline derivatives as caspase-3 inhibitor, preparation for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
CA2450643A1 (en) * 2002-12-24 2004-04-30 Northern Therapeutics Inc. Methods of diagnosing, preventing, and treating early onset of pulmonary hypertension
US20060128696A1 (en) * 2004-05-15 2006-06-15 Annamaria Vezzani Treating seizures using ice inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US7531570B2 (en) 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
EP2043634A2 (en) * 2006-07-12 2009-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
WO2011094016A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 New York University Compounds, compositions and methods for preventing skin darkening
US8604069B2 (en) * 2011-04-28 2013-12-10 Japan Tobacco Inc. Amide compound and medicinal use thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
RU2206611C2 (ru) * 1991-08-30 2003-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ФРАГМЕНТ ДНК, ПЛАЗМИДНЫЙ ВЕКТОР, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДА И ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ IL-1β ПРОТЕАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2118940T3 (es) * 1992-02-21 1998-10-01 Merck & Co Inc Peptidil-derivados utiles como inhibidores de la enzima conversora de la interleucina-1 beta.

Also Published As

Publication number Publication date
US5677283A (en) 1997-10-14
US5585357A (en) 1996-12-17
JPH0789951A (ja) 1995-04-04
HU9401679D0 (en) 1994-09-28
SK67394A3 (en) 1995-07-11
KR950000694A (ko) 1995-01-03
AU6347394A (en) 1995-04-27
IL109867A (en) 1998-07-15
AU690102B2 (en) 1998-04-23
IL109867A0 (en) 1994-10-07
FI942624A0 (fi) 1994-06-03
FI942624A (fi) 1994-12-04
NZ260669A (en) 1995-12-21
NO942064L (no) 1994-12-05
HUT68689A (en) 1995-07-28
CA2125021A1 (en) 1994-12-04
NO942064D0 (no) 1994-06-03
EP0644198A1 (en) 1995-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ135594A3 (en) Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as enzyme-converting interleukin-1beta inhibitors
US6624166B1 (en) Pyridazines as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
JP5053960B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
AU685447B2 (en) Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1beta- converting enzyme inhibitors
US6162800A (en) N-(pyrimidinyl)-aspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
HU203369B (en) Process for producing enzyme inhibiting dipeptidecarbamoyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ103594A3 (en) Peptide analogs as irreversible inhibitors of interleukin-1beta-protease
JP2008101008A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
EP0761680A2 (en) Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
JP2007527904A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
JPS60252495A (ja) スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤
HU205352B (en) Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE19632773A1 (de) Neue Thrombininhibitoren
JP2003527338A5 (cs)
EP0344682B1 (de) Oligopeptide mit zyklischen Prolin-analogen Aminosäuren
US4826814A (en) Tripeptide derivatives
JPH10500992A (ja) 新しいエラスターゼ阻害剤
US5843905A (en) Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH0570495A (ja) 環式ヘキサペプチド化合物
JPH06271533A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体
JPH02501735A (ja) 新規化合物
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
JP2004507539A (ja) ピロリジン誘導体及びそのキマーゼ阻害剤としての使用
KR960003549B1 (ko) 글루타민산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic