SK58893A3 - Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives - Google Patents
Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK58893A3 SK58893A3 SK588-93A SK58893A SK58893A3 SK 58893 A3 SK58893 A3 SK 58893A3 SK 58893 A SK58893 A SK 58893A SK 58893 A3 SK58893 A3 SK 58893A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- octyl
- butyl
- formula
- carbon atoms
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 157
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims 1
- HDYMMPOYSWJSQY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC(O)=O HDYMMPOYSWJSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- WLOHBKDBUNIQFE-UHFFFAOYSA-N 14,14-dichlorotetradecyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OCCCCCCCCCCCCCC(Cl)Cl WLOHBKDBUNIQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTBVKIGCDZRPL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentanol Chemical compound CCC(C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOCVIRRKFNHEL-UHFFFAOYSA-N 3-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(O)=C1 IOOCVIRRKFNHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUZJKJSYSSVLK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCCCOCC1=CC=CC=C1 HGUZJKJSYSSVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXIEASXPUEOTG-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCBr GMXIEASXPUEOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 2
- GHLKSLMMWAKNBM-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCO GHLKSLMMWAKNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PIKACHVOWDMTNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-heptyl-6-hydroxyhexanamide Chemical compound CCCCCCCN(CC)C(=O)CCCCCO PIKACHVOWDMTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUZZLNVABCISOI-UHFFFAOYSA-N n-ethylheptan-1-amine Chemical compound CCCCCCCNCC IUZZLNVABCISOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHADWZGOXBOKDQ-UHFFFAOYSA-N n-heptylacetamide Chemical compound CCCCCCCNC(C)=O OHADWZGOXBOKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDZDTXDRBXREM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-hex-1-enylbenzene Chemical compound CCCCC=CC1=CC=CC(Br)=C1 IXDZDTXDRBXREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPMLSBMNJPWEE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-[4-(4-chlorophenyl)but-3-enoxy]but-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=CCCOCCC=CC1=CC=C(Cl)C=C1 LGPMLSBMNJPWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMNTZHIDVWLKL-UHFFFAOYSA-N 1-hex-1-enyl-3-(5-phenylmethoxypentyl)benzene Chemical compound CCCCC=CC1=CC=CC(CCCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 INMNTZHIDVWLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSCCVCNHXJADN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)butan-1-ol Chemical compound OCCCCOC1=CC=CC(Br)=C1 OLSCCVCNHXJADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBOJPAANDMESO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pentoxyphenoxy)butan-1-ol Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(OCCCCO)=C1 JGBOJPAANDMESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POMVTJQWUBKKFK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutoxy)phenol Chemical compound OCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 POMVTJQWUBKKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAMCGVSQPQWBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenoxy)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCCCO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OTAMCGVSQPQWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJUWGHIVLCJE-UHFFFAOYSA-N 4-nonoxybutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCOCCCCO JCXJUWGHIVLCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFFWWDWPAPWBM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hexylphenyl)pentan-1-ol Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC(CCCCCO)=C1 RXFFWWDWPAPWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNBUEPMOWTQJU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pentoxyphenyl)pentan-1-ol Chemical compound C(CCCC)OC1=CC(=CC=C1)CCCCCO UHNBUEPMOWTQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBOWAGTOWHPIM-UHFFFAOYSA-N 5-nonan-2-yloxypentan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC(C)OCCCCCO ANBOWAGTOWHPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCBr MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYOUFDSEOVGNC-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methylpentoxy)octan-1-ol Chemical compound CCC(C)CCOCCCCCCCCO GYYOUFDSEOVGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIHAIATUAORBW-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]octan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCOC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CXIHAIATUAORBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIWIOOARWSXBS-UHFFFAOYSA-N Br.CNCCCCCCCO Chemical compound Br.CNCCCCCCCO RFIWIOOARWSXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROCQEKYNKFOPC-VEIFNGETSA-N CCCCCCCCCCCCCCOP(O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C)(S)=S.[OH-] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP(O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C)(S)=S.[OH-] VROCQEKYNKFOPC-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNZXGODVFXJHL-GOPDTVIUSA-N [(2r)-3-carboxy-2-[hydroxy(tetradecoxy)phosphinothioyl]oxypropyl]-trimethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=S)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C QZNZXGODVFXJHL-GOPDTVIUSA-N 0.000 description 1
- VJPHUJXMOLEURH-UHFFFAOYSA-N [Li+].[Cu+2] Chemical compound [Li+].[Cu+2] VJPHUJXMOLEURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SUJPEDFHTBQFKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-bromophenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC(Br)=C1 SUJPEDFHTBQFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZGVMJZSWZNPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxyphenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(O)C=C1 HBZGVMJZSWZNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZLRDCFSOKPQBNY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[ethyl(heptyl)amino]-6-oxohexanoate Chemical compound CCCCCCCN(CC)C(=O)CCCCC(=O)OC ZLRDCFSOKPQBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMLIDBAJPVZAU-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxyheptyl)-n-methylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(C)CCCCCCCO RQMLIDBAJPVZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Deriváty fosfinyloxypropánamíniových vnútorných solí
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka fosfinyloxyderivátov karnitínu substituovaných alkoxyskupinou s dlhým reťazcom a aryloxyskuplnou, najmä derivátov vnútornej soli 3-ka.rboxy-2fosfinyl-oxy-1-propánamíniumhydroxidu, substituovaného alkoxyskupinou s dlhým reťazcom a aryloxyskupinou.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
Χχ CH2 - COOH
II I
R^ - O - P - 0 - CH (I) x2- CH2 — n+r2r3r4 v ktorom
X^ a X2 znamenajú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo atóm síry,
R| znamená skupinu vzorca R^-Y-R^- alebo Ry-Z-Rg-, kde
Y predstavuje skupinu vzorca -0-, -S-, -CH2-CH=CH-, -C=C-, -N(R10)CO- alebo -CON(R10)-,
Z predstavuje skupinu vzorca -0-, -S- alebo CH2-,
Rg predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú °°-trif luóralkylovú skupinu s 1 až δ atómami uhlíka v alkylovej časti,
Rg znamená alkyIónovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca Rg-Y-Rg- je od 7 do 19,
Ry znamená nesubstituovanú fenylovú, fenoxyfenylovú, bifenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu alebo znamená fenylovú, fenoxyfenylovú, bifenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované, navzájom nezávislé disubstituované alebo navzájom nezávisle trisubstituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo acetylovou skupinou,
Rg znamená alkylénovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka s priamym reťazcom, skupinu vzorca
-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-,
- (CH2)m-C0N(R-^Q) - (CH2)n- alebo skupinu vzorca _CH2R11OR12“’ kde m a n znamenajú nezávisle na sebe číslo od 1 do 7,
R10 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R^l predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom ,
Rl2 predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka s priamym reťazcom a •
celkový počet atómov uhlíka v arylových substi·> tuentoch v Ry a celkový počet atómov uhlíka v Rg, nepočítajúc s významom R^q, je od 3 do 15 a
R2, R3 a R4 znamenajú vždy nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, vo forme voľnej kyseliny alebo soli, fyziologicky hydrolyzovatelného esteru alebo vo forme prekurzora liečiva, ktoré sa tu ďalej skrátene označujú ako zlúčeniny podľa tohoto vynálezu .
Xf a X2 znamenajú s výhodou v oboch prípadoch atóm kyslíka alebo jeden zo substituentov a X2 výhodne predstavu' je atóm kyslíka. a X2 zvlášť znamenajú vždy atóm kyslíka.
R^ výhodne predstavuje skupinu vzorca Rg-Y-Rg-. R2, R3 a R4 s výhodou znamenajú metyl. Výhodne substituent Y znamená skupinu vzorca -0- alebo -CH2-, obzvlášť výhodne skupinu -CH2-. Z s výhodou znamená atóm kyslíka. R^ výhodne znamená skupinu s priamym reťazcom, výhodne alkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v priamom reťazci, najmä hexyl. Rg s výhodou znamená alkylénovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, obzvlášť heptylén. Pokiaľ Y znamená skupinu vzorca -0- alebo -S-, celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca R^-Y-R^ je s výhodou od 11 do 17. Pokiaľ Y predstavuje skupinu vzorca -CH2“, celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca R5-Y-R6- je s výhodou od 12 do 16. Skupina vzorca R^-Y-Rgobzvlášť znamená tetradecyl. Ry výhodne predstavuje poprípade substituovaný fenyl, fenoxyfenyl alebo naftyl a najmä ide o poprípade substituovaný .fenyl. Ak je fenyl substituovaný, ide výhodne o monosubstituovaný fenyl, zvlášť v polohe 4. Rg s výhodou znamená alkylénovú skupinu s priamym reťazcom, obzvlášť skupinu vzorca najmä butylén. R^q výhodne znamená atóm vodíka alebo metyl. Ra oo-trif luóralkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti majú s výhodou priamy reťazec. Celkový počet atómov uhlíka v skupine Rg, bez toho aby sa počítalo s významom R10, je s výhodou od 5 do 12,
Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a s výhodou ide o atóm fluóru alebo chlóru. Alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka výhodne znamená metyl. Alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka s výhodou je predstavovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a zvlášť ide o hexyloxyskupinu.
Soli, napríklad kovové soli, ako je sol sodná alebo draselná a adičné soli s kyselinami, ako je hydrochlorid, sa môžu tvoriť za použitia obvyklých spôsobov, napríklad adičné soli s kyselinami vznikajú reakciou s vhodnou kyselinou. Výhodnými sólami sú soli farmakologicky prijateíné.
Farmakologicky hyd rolyzovateľné estery zahrňujú nie len estery. ktoré sa vytvorili so zvyškom karboxylovej kyseliny z karnixínovej časti, ale tiež ortoestery vzniknuté na fosfátovej časti, napríklad allylester. Estery odvodené od karboxylovej kyseliny sa môžu vyrábať napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s požadovanou formou esteru karnitínu všeobecného vzorca III. Fosfátové estery sa môžu vyrábať napríklad reakciou produktu reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca II a zlúčeniny všeobecného vzorca III s vhodným aLkoholom predtým, než sa spracuje produkt s halogeniStanom alkalického kovu, ako je popísané ďalej. Tento vynález tiež zahrňuje formy prekurzora liečiva odvodené od zlúčenín všeobecného vzorca I. Takéto prekurzory liečiva sú známe a sú popísané v literatúre, napríklad v prihláške podanej podľa Zmluvy o patentovej spolupráci (PCT) V091/19721. Tieto estery a prekurzory liečiva zahrňujú pivaloyloxymetylester, 4-(2-metoxyfenoxy)-2-metylbutyryloxymetylester, N,Ndimetoxyetylkarbamoylmetylester , N- (3,6,9-t.rioxadecyl) -Nmetylkarbamoylmetylester, N-(3,6-dioxaheptyl)-N-metylka.rbamoylmetylester, N,N-dipentylkarbamoylmetylester, N,N-dipropylkarbamoylmetylester, N,N-dibutylkarbamoylmetylester a N- (2-metoxyfenoxyetyl)-N-metylkarbamoylmetyleste.r karnitínu.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa môžu vyskytovať vo forme opticky aktívnych izomérov a môžu sa deliť a získať obvyklými technickými spôsobmi. L-Karnitínové formy zlúčenín sú výhodné. Zlúčeniny, v ktorých jeden z substituentov a X2 znamená atóm síry, môžu sa vyskytovať v tautomérnej forme a vo forme diastereomérov a môžu sa tiež deliť a získavať obvyklými technickými spôsobmi. Podobne, zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré obsahujú dvojitú väzbu, môžu byť vo forme geometrických izomérov, ktoré sa môžu ľahko deliť a získavať obvyklými spôsobmi. Takéto izomérne formy sú zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
Ďalšou podskupinou zlúčenín podlá tohoto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca Is
CH.
COOH ls
P
I
x.
- CH (ls) ch2 - N+(CH3)3 v ktorom
X3 a X2 majú vyššie uvedené významu a
Rls znamená skupinu vzorca R3-Ys-Rg- alebo Rys-Z-Rgs-, kde
Ys predstavuje skupinu vzorca -0-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -N(CH3)CO-, -N(CH2CH3)CO- alebo -CON(CH3)-,
Z, R5 a Rg majú vyššie uvedené významy a celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca Rj-Yg-Rg- je od 7 do 19,
Rys znamená nesubstituovanú fenylovú, fenoxyfenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu alebo znamená fenylovú, fenoxyfenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované, navzájom nezávislé disubstituované alebo navzájom nezávisle trisubstituované atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skúpinou s 1 až 6 arómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 arómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, rrifluórmetoxyskupinou alebo acerylovou skupinou,
Rgs znamená alkylénovú skupinu s 3 až 12 arómami uhlíka s priamym reťazcom alebo skupinu vzorca -(CH2)m-N(CH3)CO-(CH2)n-,
-(CH2)m-CON(CH3)-(CH2)n- alebo -CH2Rlls0R12s-, kde m a n majú vyššie uvedené významy,
Rlls predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 arómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
R-^2s Preôstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 5 arómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v arylových substituentoch v Rys a celkový počet atómov uhlíka v Rgs, nepočítajúc s metylovou skupinou pripojenou k atómu dusíka, je od 3 do 15, vo forme voľnej kyseliny alebo soli, allylesteru, pivaloyloxy metylesteru alebo Ν,Ν-dietylkarboxamidylmetylesteru karboxylovej kyseliny alebo allyl-ortoesteru fosfatidovej kyseliny.
Ďalšou podskupinou zlúčenín podľa tohoto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ip χ2 CH2 - COOH
I! I
Rip - o - P - O - CH (lp) i i x2 ch2 — n+r2r3r4 v ktorom
X^, X2, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedené významu a
Rlp znamená skupinu vzorca R^p-Yp-Rgp- alebo R7p'Zp”R8p”’ kde
Yp predstavuje skupinu vzorca -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH- alebo -C=C-,
Zp znamená skupinu -0- alebo -S-,
R5p predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
Rgp znamená alkylénová skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca R5p-Yp'R6p- Je od 7 do 19,
R^p znamená nesubstituovanú fenylovú, bifenylovú alebo naftylovú alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované, navzájom nezávislé disubstituované alebo navzájom nezávisle trisubstituované atómom halogénu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 8 arómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo acetylovou skupinou,
Rgp znamená alkylénovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v substituentoch v R-yp a v Rgp, je od 3 do 15, vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, fyziologicky hydrolyzovateľného esteru alebo vo forme prekurzora liečiva.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyrábať spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa
a) nechá príslušne reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
Q
I Ri - o - p (II)
I
Q v ktorom
R-£ má vyššie uvedený význam a
Q predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu.
so zlúčeninou všeobecného vzorca III
CH2 - COOH
I
H - O - CH
Čh2 - N+R2R3R4 v ktorom
R2, Rj a R4 majú vyššie uvedené významy, alebo s hydrolyzovatelným esterom tejto zlúčeniny, ná zlúčenina podrobí oxidácii alebo tiolácii hydrolyzuje alebo tiolyzuje alebo
b) nechá reagoval; zlúčenina všeobecného vzorca
Q CH2 - COOH
I I
P - 0 - CH
I 1
Q CH2 - N+R2R3R4 v ktorom
Q, Rl R2 a R3 majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
Rx - OH (III) sa získaa produkt
II1 (II1) (IV) v ktorom
- 11 má vyššie uvedený význam, a získaná zlúčenina sa podrobí oxidácii alebo tiolácii a produkt hydrolyzuje alebo tiolyzuje alebo
c) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom fenylový alebo naftylový kruh v substituente R-y je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný aminoskupinou, redukuje zodpovedajúca zlúčenina, ktorá je raonosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná nitroskupinou, a výsledné zlúčeniny sa získajú vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme soli, fyziologicky hydrolyzovateľného esteru alebo prekurzora liečiva.
Spôsoby podľa tohoto vynálezu sa vykonávajú obvyklými postupmi.
Variant a) spôsobu sa s výhodou vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, v prítomnosti bázy, akou je kollidín. Oxidácia produktu sa uskutočňuje vhodným oxidačným činidlom, výhodne halogeniStanom alkalického kovu, ktorý napríklad zodpovedá obecnému vzorcu NaQ’O^, v ktorom Q’ predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, pre výrobu zlúčenín, kde ako aj X2 znamenajú vždy atóm kyslíka. Halogenistan sa s výhodou pridáva vo vode. Teplota je výhodne od približne 20 do približne 30 ®C, pričom zvlášť výhodná je teplota miestnosti. Hydrolýza sa s výhodou vykonáva za alkalických podmienok.
Pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X^ alebo X2 predstavuje atóm síry, sa tiolácia výhodne vykonáva za použitia síry namiesto halogenistanu alkalického kovu.
Pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom rak , ako aj X2 znamená atóm síry, sa tiolýza vykonáva miesto hydrolýzy, výhodne pôsobením sírovodíka.
Zlúčenina všeobecného vzorca III je obyčajne vo forme tetrafluórborátovej soli BF^”. Pri variante a) spôsobu sa však tetrafluórborátová soľ nepoužíva. Inertným rozpúšťadlom je s výhodou tetrahydrofurán a bázou je výhodne kollidín. Halogenistan sa s výhodou pridáva vo vode. Teplota je účelne v rozmedzí, ktoré je uvedené vyššie. Je tiež výhodné, aby sa halogenistan alkalického kovu pridával pri reakčnej teplote, ktorá je udržovaná v rozmedzí približne od 0 do 15 θϋ.
Variant b) spôsobu sa vykonáva podobne ako variant a) spôsobu. Tento variant sa výhodne prevádza v inertnom rozpúšťadle, ako acetonitrile a v prítomnosti bázy, ako je kollidín, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, ktorá je účelne rozpustená, napríklad v tetrahydrofuráne. Reakcia sa tiež kombinuje s oxidačným alebo tiolačným stupňom, ktorý sa prevádza za pomoci vhodného oxidačného alebo tiolačného činidla, napríklad zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu NaQ’O^, v ktorom Q’ predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo síry a hydrolýzou alebo tiolýzou, ako je popísané vyššie pre variant a) spôsobu. Teplota je s výhodou okolo 0 θθ, pre reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca IV a približne zodpovedá teplote miestnosti, pre stupeň oxidácie alebo tiolácie. Zlúčenina všeobecného vzorca II1 je výhodne vo forme tetrafluórborátovej soli.
Variant c) spôsobu sa vykonáva napríklad hydrogenáciou plynným vodíkom alebo za použitia paládia v inertnom rozpúšťadle, ako je voda.
Fyziologicky hydrolyzovateľné estery a formy tvorené prekurzormi liečiva sa môžu získať napríklad príslušnou esterifikáciou voľných kyselín, napríklad pre výrobu N, N-dietylkarboxamidylmetylesteru formy prekurzora liečiva reakciou voľnej kyseliny s N,N-dietyl-2-chloroacetamidom, napríklad v etanole. Podlá iného vykonania sa vyššie zmienený variant a) spôsobu môže vykonávať za použitia zodpovedajúcich esterifikovaných foriem východiskových látok, napríklad všeobecného vzorca III. Napríklad pivaloyloxymetylester foriem prekurzora liečiva sa môže vyrobiť náhradou zlúčeniny všeobecného vzorca III jej pivaloyloxymetylesterom, pri variante a) spôsobu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu izolovať z reakčnej zmesi a čistiť obvyklým spôsobom, napríklad chromatograficky , ako napríklad na reverznú fázu silikagélu (C-8) alebo na neiónogénnu polymérmi živicu Amberlite XAD-4 ako adsorbenta.
Východiskové zlúčeniny sa môžu vyrobiť obvyklým spôsobom
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa napríklad vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V
P - q3 (V) v ktorom
Q má vyššie uvedený význam, výhodne v inertnom bezvodom rozpúšťadle pod inertnou atmosférou.
Zlúčeniny obecného vzorca II1 sa vyrábajú napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorá je vo forme tetra14 fluórborátovej soli, so zlúčeninou všeobecného vzorca V, výhodne v inertnom rozpúšťadle.
Alifatické alkoholy obecného vzorca IV, v ktorom znamená skupinu vzorca R^-Y-R^- a Y znamená atóm kyslíka alebo síry, sa môžu vyrobiť podľa tejto reakčnej schémy:
R5M1 + M2-R6-M3 -> R5-Y1-R6-°H (VI) (VII) (IV1) v ktorom jeden zo substituentov a M2 znamená Q vo význame vymedzenom vyššie a druhý predstavuje skupinu vzorca -OH alebo -SH, znamená skupinu -OH alebo chránenú skupinu -OH,
Y 2 znamená skupinu vzorca -0- alebo -S- a R5 a R6 maJú vyššie uvedené významy.
Tieto zlúčeniny sa výhodne vyrábajú v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti hydridu alkalického kovu, pričom sa zo zlúčenín všeobecného vzorca IV1 odstráni ochranná skupina, pokiaľ M3 chránenú hydroxyskupinu predstavuje. Dimetylformamid je výhodným rozpúšťadlom a výhodným hydridom alkalického kovu je nátriumhydrid. Pokiaľ je chránená hydroxyskupina, ochrannou skupinou môže byť ľubovoľná obvyklá skupina chrániaca hydroxyskupinu, ako zvyšok dihydropyránu. Pokial je chránená hydroxyskupina, táto chránená skupina sa môže odstrániť spracovaním zlúčeniny s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Podľa iného vykonania sa alkoholy všeobecného vzorca IV, v ktorom znamená skupinu vzorca Rg-O-Rg-, môžu vyrobil podľa tejto reakčnej schémy:
R5’-ch=ch2 + ho-r6-oh (VIII) (IX)
HgAc2
-> R5’’-O-R6-OH
NaOH
NaBH4 (IV11) kde
R<
Rí
R, znamená alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, znamená alkylovú skupinu s 3 až 17 atómami uhlíka a má vyššie uvedený význam.
Tieto zlúčeniny sa môžu vyrobiť napríklad reakciou v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti octanu ortuťnatého a potom spracovaním s vodným roztokom hydroxidu sodného a nátriumbórhydridu. Výhodným inertným rozpúšťadlom je dimetylf ormamid .
Amidoalkoholy všeobecného vzorca IV, v ktorom R-^ znamená skupinu vzorca Rg-Y-Rg- a Y predstavuje skupinu vzorca -N(Riq)CO-, sa môžu vyrobiť podľa tejto reakčnej schémy:
r5-nh-r10 + Q-CO-(R6’)-COOR2 > r5-n(r10)co-r6’-coor2 (X) (XII) (XIII) redukcia R5N(R10)CO R6“OH
kde
Q, R-2, Rg , Rg a R10 majú vyššie uvedené významy a
Rg ’ znamená alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka.
Tieto zlúčeniny sa výhodne vyrábajú reakciou v inertnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín. Získaný medziprodukt všeobecného vzorca XIII sa izoluje a potom redukuje, výhodne v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad terc.-butylalkohol alebo metanol, pôsobením nátriumbórhydridu.
Amidoalkoholy všeobecného vzorca IV, v ktorom R-^ znamená skupinu vzorca Ry-Z-Rg- a Rg predstavuje skupinu vzorca - (CH2)m-N(Rig)CO-(CH2)n~, sa môžu vyrobiť podobne podľa tejto reakčnej schémy:
R7-Z-(CH2)m-NH-Rl0 + Q-C0-(CH2)n_1-C00R2 (XIV) (XV) redukcia
R7-Z-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n_1-C00R2 (xvi)
R7-Z-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-0H (IViv) kde m, n, Q, Z, R2, Ry, Rg a Ryg majú vyššie uvedené významy.
Tieto zlúčeniny sa výhodne vyrábajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XIV so zlúčeninami všeobecného vzorca XV a redukciou nátriumbórhydridom podobným spôsobom, ako sa používa pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IV111 uvedeného vyššie.
Amidoalkoholy všeobecného vzorca IV, v ktorom Ry znamená skupinu vzorca R^-Y-Rg- a Y predstavuje skupinu -CO-N(Ryg)-, sa môžu vyrobiť podlá tejto reakčnej schémy:
r5-co-q + hn(r10)-(r6)-oh -> r5con(r10)-r6-oh (XVII) (XVIII) (IVv) kde
Q, R2, R^, Rg a Ry q majú vyššie uvedené významy.
Tieto zlúčeniny sa vyrábajú napríklad pridaním zlúčeniny obecného vzorca XVII k zlúčenine všeobecného vzorca XVIII v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchlorid, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Amidoalkoholy všeobecného vzorca IV, v ktorom Ry znamená skupinu Ry-Z-Rg- a Rg predstavuje skupinu vzorca -(CH9)m-C0N(RyQ)-(CH?)n-, sa môžu vyrobiť podobne podľa tej18 to rekčnej schémy:
R7-Z-(CH2)m-CO-Q + HN (R10)-(CH2)n-OH (XIX) (XX)
R7-Z-(CH2)m-CON(R10)-(CH2)n-OH
kde m, n, Q, Z, R7 a R^q majú vyššie uvedené významy, podobným spôsobom, ako sa použil na výrobu zlúčenín obecného vzorca IVv, ako je uvedené vyššie.
Aromatické alkoholy všeobecného vzorca IV, v ktorom R^ znamená skupinu vzorca R-y-Z-R^ a Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry, sa môžu tiež vyrobiť podľa tejto reakčnej schémy :
R?-ZH + q-r8-oh (XXI) (XXII) > r7-z-r8-oh (IVvii) kde
Q, Z, R7 a R8 majú vyššie uvedené významy.
Tieto zlúčeniny sa výhodne vyrábajú v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti hydridu alkalického kovu za použitia rovnakých reakčných podmienok, aké sa používajú na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IV’, ako je popísané vyššie.
Podľa iného vykonania sa alkoholy všeobecného vzorca IVvl1 môžu vyrobiť podľa tejto reakčnej schémy;
R?-ZH + Q-R’g-C00R2 -> R7-Z-R’g-C00R2 (XXI) (XXIII) (XXIV) redukcia
-> R7-Z-Rg-OH (IVvii) kde
Q, Z, R2 a R7 majú vyššie uvedené významy a
R’g znamená alkylénovú skupinu s 3 až 14 atómami uhlíka s priamym reťazcom, skupinu vzorca -(CH2)m-N(Rio)C°-(CH2)n-l-.
-R11OR12’-’ -(CH2)m-CON(R10)“<CH2)n-l- alebo -CH2R11OR12’ kde m, n, R^q a majú vyššie uvedené významy a
R^2’ znamená alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka.
Tieto zlúčeniny sa vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI s esterom všeobecného vzorca XXIII v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo uhličitanu alkalického kovu a potom redukciou medziproduktu všeobecného vzorca XXIV redukčným činidlom, ako je lítium20 alumíniumhydrid. Zlúčenina všeobecného vzorca XXIV sa môže redukovať in situ alebo najprv izolovať obvyklým technickým postupom, napríklad chromatograficky. Redukcia sa prevádza v inertnom bezvodom rozpúšťadle, ako je dietyléter, výhodne za teploty spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, v ktorom Ry znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, sa môže napríklad vyrobiť podľa tejto reakčnej schémy:
R9-Q + HO-A-OH -> R9-O-A-OH (XXV) (XXVI) (XXVII) kde
A znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu a
R9 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka.
Tieto zlúčeniny sa výhodne vyrábajú vykonaním reakcie v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti činidla zachycujúceho halogén, ako uhličitanu draselného. Výhodným inertným rozpúšťadlom je dimetylformamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ry predstavuje poprípade substituovanú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu poprípade substituovanú fenoxyskupinou alebo naftyloxyskupinou, ktoré môžu byť poprípade substituované, sa môžu vyrobiť podľa tejto reakčnej schémy:
A’-M2 + M2’ ’-A’’-Z-Rg-OH-> A’-0-A’’-Z-Rg-OH (IVviii) (XXVIII) (XXIX) kde
A’ a A’’ znamenajú vždy nezávisle na sebe fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, «-trifluóralkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, trif luó.rmetoxyskupinou alebo acetylovou skupinou, jeden zo substituentov
M2’ a ^2’ znamená hydroxyskupinu a druhý z nich znamená atóm brómu a
Rg má vyššie uvedený význam.
Tieto zlúčeniny sa vyrábajú vykonaním reakcie účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín a v prítomnosti uhličitanu draselného a oxidu medi.
Alkoholy všeobecného vzorca XXIX sa môžu vyrobiť podlá tejto reakčnej schémy:
M2’’-A”-ZH + Q-Rg ’ -C00R2 -> M2’’-A’’-Z-Rg’-C00R2 (XXX) (XXXI) (XXXII) redukcia
-> M2’’-A’’-Z-Rg-OH (XXIX) kde
M2”, A’’, Z, Rg, Rg a Rg’ majú vyššie uvedené významy.
Tieto zlúčeniny sa s výhodou vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXX s esterom všeobecného vzorca XXXI v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu a potom redukciou medziproduktu všeobecného vzorca XXXII redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo DIBAL-H. Zlúčenina všeobecného vzorca XXXII sa môže redukovať in situ alebo najprv izolovať obvyklými technickými spôsobmi, napríklad chromatograf .icky. Redukcia sa vykonáva v inertnon bezvodom rozpúšťadle, ako dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, výhodne pod inertnou atmosférou.
Rad zlúčenín všeobecných vzorcov III až XXVI je známy a môže sa vyrobiť spôsobmi popísanými v literatúre alebo sa môže vyrobiť analogickými spôsobmi alebo ako je popísané v príkladoch uvedených ďalej, za použitia známych východiskových látok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady ilustrujú tento vynález. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch celzia. R alebo S sa vzťahuje k absolútnej konfigurácii v polohe 2 propánamíniovej časti, A alebo B sa vzťahuje k jednotlivým diastereomérom, s ohľadom na konfiguráciu k atómu fosforu.
q -i
V tabuľke je ppm vztiahnuté k hodnotám p-NMR spektra, stanoveným pri teplote miestnosti, za použitia deuterovaného metanolu ako rozpúšťadla. Hodnoty optickej otáčavosti sú označené symbolom + alebo a pokial nie je uvedené ináč, znamenajú [a]p (c = 1,0, v metanole). Údaj (rozklad) za hodnotou teploty topenia označuje, že sa zlúčenina rozkladá, ea sa vzťahuje k hodnotám elementárnej analýzy, uvedeným na konci tabuľky.
Príklad 1 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy(tetradecyloxy)fosfinyl/-oxy]-1-propán amíniumhydroxid, vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I: X3 = X2 = 0, R2 = R3 = R4 = metyl, R izomér, R^ = tetradecyl) (variant a) spôsobu, s tetrafluórborátom, s oxidáciou a hydrolýzou)
K roztoku 16,4 g tetrafluórborátovej soli L-karnitínu (zlúčeniny vzorca III) a 26 g kollidinu v 263 ml acetonitrilu sa pridá 29,4 g dichlórtetradecylfosfitu (zlúčeniny vzorca II). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 17 hodín a potom sa pridá roztok 21,1 g metaj odistanú sodného v 48,7 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín, potom sa filtruje cez rozsievkovú zeminu (Celite) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na normálnu fázu silikagélu za použitia rozpúšťadlového systému, ktorý je na začiatku tvorený chloroformom, metanolom a koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho v pomere 50:30:3 a potom rovnakými rozpúšťadlami v pomere 50:30:10. Dostane sa látka, ktorá sa potom podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli LiChroprep RP-8 za použitia gradientovej elúcie, od vody k acetonitrilu a k metanolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa izoluje ako amórfna tuhá látka (3^p-NMR spektrum = 0,324 ppm, teplota topenia = 190 (rozklad), [α]ρ25 = -10,34 θ (c = 1,0, v metanole)).
Podľa spôsobu popísaného vyššie a za použitia ekvivalentného množstva D-karnitínu namiesto L-karnitínu sa dosiahne D-karnitínovej formy (to znamená S enantioméru) zlúčeniny *1 -i pomenovanej v nadpise ( p-NMR spektrum = 0.286 ppm, teplota topenia = približne 195 (rozklad), [a]p2^ = +10,92 θ (c = 0,97, v metanole)).
N,N-Dietylkarboxamidylmetylester ( p-NMR spektrum = 0, 091 ppm, teplota topenia = 60 (mäknutie)) a pivaloyloxymetylester (p-NMR spektrum = 0,081 ppm, teplota topenia = 139 (rozklad)) ako prekurzory liečiva zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa môžu vyrobiť reakciou titulnej zlúčeniny s N,N-dietyl-2-chló.racetamidom v etanole a trietylamíne alebo náhradou tetrafluórborátovej soli L-karnitínu tetrafluórborátovou soľou pivaloyloxymetyleste.ru L-karnitínu pri reakcii uvedenej vyššie.
Východisková zlúčenina sa získa takto;
Roztokom 46,8 ml chloridu fosforitého (zlúčeniny vzorca V) v 200 ml bezvodého éteru a 93,4 ml bezvodého toluénu sa prebubláva po dobu 5 minút suchý dusík. Dusík sa tiež prebubláva roztokom 20 g l-teradekanolu (zlúčeniny IV) v 200 ml bezvodého éteru po dobu 5 minút. Alkoholicky roztok sa prikvapká k roztoku chloridu fosforitého za miešania počas 20 minút a vzniklá zmes sa potom mieša ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlá sa oddestilujú a dostane sa dichlórtetradecylfosfit, ako číra bezfarebná kvapalina.
Príklad 2 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy(tetradecyloxy)fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I: ako pre príklad 1) (variant a) spôsobu, bez tetrafluórborátu, s oxidáciou a hydrolýzou)
Surový olej, získaný ako je popísané ďalej, sa rozpustí v 1,25 litroch tetrahyd ro.f uránu a pridá sa 75,5 g L-karnitínu, pričom sa udržuje vnútorná teplota v rozmedzí od 25 do 30 θϋ. Vzniknutá suspenzia sa mieša po dobu 5 minút a potom sa pridá počas 40 minút roztok 231 ml 2,4, 6-kollidínu v 1,25 litroch tetrahydrofuránu, za udržovania vnútornej teploty od 25 do 30 θϋ. Výsledná biela suspenzia sa ochladí na teplotu 22 až 23 a v miešaní sa pokračuje po dobu 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 a pridá sa 750 ml vody deiónizovanej pre prevádzkové účely počas 10 minút, pričom sa udržuje vnútorná teplota 5 až 10 θ(2. V troch rovnako veľkých dieloch po 41,7 g sa počas 30 minút pridá celkom 125 g jodistanu sodného v 10 minútových intervaloch, pričom sa udržuje vnútorná teplota 10 až 15 ®C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu 22 až 23 a mieša sa ďalších 90 minút. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 až 5 8C a počas 30 minút sa pridá 250 g tiosíranu sodného rozpusteného v 500 ml vody deiónizovanej pre prevádzkové účely, pričom sa udržuje vnútorná teplota 5 až 10 θθ. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu 22 až 23 a mieša sa po dobu 30 minút. Po oddelení tuhej látky filtráciou sa filtrát odparuje za zníženého tlaku (10 kPa) pri teplote 45 až 50 θϋ, dokiaľ sa nezíska 2,25 litrov rozpúšťadla. Získaná surová zmes sa prenesie do päťlitrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom, ktorá je vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom, prikvapkávacim lievikom a chladiacim kúpelom a zriedi sa 45 g uhličitanu sodného rozpusteného v 350 ml vody deiónizovanej pre prevádzkové účely počas 20 minút, pričom sa udržuje vnútorná teplota v rozmedzí od 22 do 23 θϋ. Potom čo je pridávanie ukončené, pridajú sa 2,0 litre etylacetátu a dvojfázová zmes sa mieša po dobu 30 minút za udržovania vnútornej teploty od 22 do 23 °C. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa odloží. Vodná fáza sa ochladí na teplotu 0 až 5 a počas 30 minút sa k tejto vrstve pridá 120 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pri udržovaní vnútornej teploty 5 až 10 °C. Výsledný roztok sa nechá ohriať na teplotu 22 až θϋ a dostane sa 2,3 litrov vodného roztoku surovej zlúčeniny, ktorá je pomenovaná v nadpise.
K surovému produktu sa pridá 400 g reverznej fázy silikagélu (C-8) a výsledná suspenzia sa mieša po dobu 45 minút. Získaný gél sa zachytí pri odsávaní filtrácie v lieviku o objeme 3 litrov, vybavenej skleneným filtrom. Filtrát sa dvakrát spracuje so 400 g a potom s 200 g reverznej fázy silikagélu. Gélové frakcie sa zmiešajú spolu a eluujú vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou za odsávania za použitia vody, dokiaľ vodivosť filtrátu nedosiahne hodnoty menšej než 100 pS/cm. Potom nasleduje spracovanie s 7,5 litrami absolútneho etanolu. Prvých 0,82 litrov rozpúšťadla, zachyteného po zmene k elúcii etanolom, sa odloží. Nasledujúcich 5,9 litrov rozpúšťadla sa odparí za zníženého tlaku (3325 až 3990 Pa) pri teplote 40 až 45 θ(Σ, dokiaľ sa nezachytí 5,5 litrov rozpúšťadla. Výsledná hustá suspenzia sa prenesie pomocou 400 ml absolútneho etanolu- do päťlitrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom, ktorá je vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom, prikvapkávacim lievikom a vyhrievacím plášťom, a potom sa zahreje na teplotu 55 až 60 θθ. Získa sa 1 liter roztoku, ku ktorému sa pridá 1,8 litra tetrahydrofuránu počas 30 minút, za udržovania vnútornej teploty od 50 do 55 θ(3. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu 22 až θϋ počas 2 hodín a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Tuhé látky sa zachytia filtráciou pri odsávaní a premyjú sa troma podielmi vždy 100 ml tetrahydrofuránu. Tuhý podiel sa prenesie do dvojlitrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom a pridá sa 475 ml 95% etanolu. Suspenzia sa ohreje na teplotu 50 až 55 θϋ a výsledný roztok sa filtruje za odsávania do päťlitrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom, ktorá je vybavená vyhrievacím plášťom, teplomerom, mechanickým miešadlom a prekvapkávacím lievikom. Tento roztok sa ohreje na teplotu 50 až 55 a počas 30 minút sa pridá 1,25 litrov tetrahyd27 rofuránu, pričom sa vnútorná teplota udržuje na úrovni 50 až 55 °C. Zmes sa ochladí na 22 až 23 počas 2,0 hodín a mieša po dobu ďalšej 1,0 hodiny. Vzniknuté pevné látky sa odfiltrujú pri odsávaní a premyjú celkom 300 ml tetrahydrofuránu v troch rovnako veľkých dieloch vždy o objeme 100 ml a potom sa premyjú 150 ml acetónu. Tuhé látky sa potom sušia pri teplote 45 až 50 pri tlaku 3325 až 3990 Pa počas približne 16 hodín, dokial hmotnosť nie je konštantná. Tak sa dostane čistá zlúčenina pomenovaná v nadpise.
Podlá iného vykonania sa vyššie popísané čistenie môže tiež vykonávať za použitia neiónogénnej polymérnej živice Amberlite XAD-4 ako adsorbentu, namiesto nákladnej reverznej fázy silikagélu (C-8), spracovaním 1,5 kg Amberlite XAD-4 s roztokom surovej látky uvedeným vyššie za použitia rovnakého spôsobu, ako je popísaný pre reverznú fázu silikagélu (C-8). Eluovanie sa vykonáva vodou, potom so 7,5 litrami absolútneho etanolu, pričom sá získa 5,9 litrov roztoku obsahujúceho požadovanú zlúčeninu. Odparením 5,5 litrov etanolu z výsledného roztoku sa dostane suspenzia, ktorá sa rozpustí v ďalších 400 ml etanolu pri zahriatí na teplotu 55 až 60 θθ. Dostane sa tak 1 liter roztoku. Čistá zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyzráža z tohoto roztoku pridaním 1, 8 litra tetrahydrofuránu a potom sa vysuší (^p-NMR spektrum = 0,324 ppm, teplota topenia = 190 θϋ (rozklad), [a] = -10,34 θ (c = 1,0, v metanole)).
Východisková látka sa získa takto:
Do päťlitrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom, prekvapkávacím lievikom, sušiacou trubicou a chladiacim kúpeľom, sa vnesie 153 ml chloridu fosforitého a 625 ml heptánu. Do banky sa počas 50 až 55 minút zavedie 125 g 1-tetradekanolu rozpusteného v 625 ml heptánu za udržovania vnútornej teploty 23 až 25 θϋ. Táto reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút a potom sa odparuje pri teplote 40 až 45 pri zníženom tlaku 3325 až 3990 Pa, dokiaľ sa neodstráni 1,2 litra rozpúšťadla. Dichlórtetradecylfosfit sa dostane vo forme surového oleja.
Príklad 3 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy(tetradecyloxy)fosfinotioyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I: X-^ = S, X2 = 0, R2 = R3 =
R4 = rnetyl, R izomér, R^ = tetradecyl) (variant a) spôsobu s tioláciou a hydrolýzou)
K roztoku 7,8 g tetrafluórborátovej soli L-karnitínu a 11,2 g kollidínu v 100 ml acetonitrilu sa pridá 14,7 g dichlórtetradecylfosfitu v 50 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 90 minút a potom sa rozpúšťadla odparia za zníženého tlaku. Výsledný odparok sa rozpustí v zmesi 400 ml pyridínu a 20 ml vody, ktorá bola nasýtená plynným dusíkom a mieša pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po dobu 30 minút. Potom sa k reakčnej zmes pridá 7,4 g síry a zmes sa mieša ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez rozsievkovú zeminu (Celíte) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo najprv použije zmes metylénchloridu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 50:30:3 a potom zmes rovnakých rozpúšťadiel v pomere 50:30:5. Dostane sa diastereomérna zmes požadovanej zlúčeniny. Ďalšia nízkotlaká chromatografia za použitia zmesi hexánu, izopropánu, vody a izopropylamínu v pomere 300:400: 60:72 poskytne surový izomér A a izomér B. Jednotlivé izomé29 ry sa ďalej čistia veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli pri eluovani rozpúšťadlovým systémom, tvoreným zmesou metylénchlorídu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho v pomere 50:30:3 a potom rovnakým rozpúšťadlovým systémom s pomerom 50:30:6. Ďalšieho vyčistenia sa dosiahne veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli LiChroprep RP-8, pri eluovani najprv vodou a potom etanolom. Dostanú sa čisté jednotlivé diastereoméry vo forme amorfnej tuhej látky.
Izomér A: 31p-NMR spektrum = 57,5 ppm, [α]θ2^ = -21,3θ (c = 1,0, v metanole),
Izomér B: 31p-NMR spektrum = 58,2 ppm, [α]β25 = _ΐ4,8θ (c = 1,0, v metanole),
Príklad 4 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/merkapto(tetradecyloxy)fosfinotioyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná sol (zlúčenina všeobecného vzorca I: X-^ = X2 = S, R2 = Rj = R4= metyl, R izomér, R^ = tetradecyl) (variant a) spôsobu s tioláciou a tiolýzou)
K roztoku 1,2 g tetrafluórborátovej soli L-karnitínu a 1,7 g kollidínu v 10 ml acetonitrilu sa pridá 5,7 g dichlórtetradecylfosfitu v 15 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny a potom sa zmesou prebubláva plynný sírovodík po dobu 5 minút. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti po dobu ďalších 15 minút a potom sa rozpúšťadla odparia za zníženého tlaku. Výsledný odparok sa rozpustí v 50 ml pyridínu a pridá sa 1 ml vody a 1, 1 g síry a zmes sa nechá pri teplote miestnosti po dobu 17 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez rozsievkovú zeminu (Celíte) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Vý30 sledný odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli, pri eluovaní rozpúšťadlovým systémom tvoreným zmesou metylénchloridu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho v pomere 50:30:5 a potom eluovaním rovnakým rozpúšťadlovým systémom v pomere 50: 30:5. Potom sa vykoná veľmi rýchla chromatografia na silikagéli LiChroprep RP-8, pri eluovaní najprv vodou a potom metanolom. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorú tvorí amórfna tuhá látka (^p-NMR spektrum = 115,57 ppm, teplota topenia 178 (rozklad)).
Príklad 5 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy ((2-propenyloxy)tetradecyloxy)- fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I: = X2 = 0, R2 = R3 = R4 = metyl, R izomér, = tetradecyl, forma prekurzora liečiva ako allyl-ortoester s fosfátovou časťou) (variant a) spôsobu s oxidáciou a hydrolýzou)
K roztoku 2,0 g tetrafluórborátovej soli L-karnitínu v 32 ml acetonitrilu a 3,2 ml kollidínu sa pridá 3,8 g dichlórtetradecylfosfitu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá 2,7 ml allylalkoholu a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá 2,7 ml allylalkoholu a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridá roztok 2,6 g jodistanu sodného v 10,0 ml vody a vzniknutá reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín. Zmes sa potom filtruje cez rozsievkovú zeminu (Celite), filtračný koláč sa potom premyje metanolom a filtrát sa odparí za zníženého tlaku na bielu olejovitú tuhú látku. Táto látka sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii za použitia elučného systému tvoreného zmesou chloroformu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho v pomere 50:10:0,5 a potom za použitia rovnakého elučného systému s pomerom rozpúšťadiel 50:30:3. Soľ hydroxidu amónneho sa potom podrobí veľmi rýchlej chromatografii na reverznej fáze podobnej upchávke (reverse phase plug LiChroprep RP-8), čím sa dostane zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme belavej tuhej látky
-3-1 (p-NMR spektrum = -1,280 ppm, -1,315 ppm, teplota topenia asi 100 °C (mäknutie)).
Príklad 6 (R)-N,N,N-Trimetyl-4-oxo-4-/(2-popenyl)oxy/-2-[/hydroxytetradecyloxy)fosfinyl/oxy]-l-butánamíniumhydroxid, vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I: = X2 = 0, R2 = R 3 = R4= metyl, R izomér, R^ = tetradecyl, allylester s karboxylovou skupinou (variant a) spôsobu s oxidáciou a hydrolýzou)
Spôsobom analogickým ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa nahradí tetrafluórborátová soľ L-karnitínu tetrafluórborátovou soľou allylesteru L-karnitínu, sa dostane zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá je vo forme amorfnej tuhej látky.
(31p-NMR spektrum = 0,108 ppm).
Príklad 7 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy(N-etyl-N-heptylhexamidyl-6-oxy)-fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid , vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I : X-^ = X2 = 0, R2 = R3 = metyl, R izomér, R-^ = R^-Y-Rg- kde R^ = heptyl, Rg = *4= pentametylén a Y = -N(C2Hg)C0-) (variant b) spôsobu s oxidáciou a hydrolýzou)
Roztok 1,0 g N-heptyl-N-etyl-(6-hydroxy)hexánam.idu (zlúčeniny vzorca IV) v 4,0 ml tetrahydrofuránu sa injekčnou striekačkou pridá k surovej látke (zlúčenine všeobecného vzorca II1), získanej ako je popísané ďalej a reakčná zmes sa mieša pri teplote ľadovej vody po dobu 2 hodín. K tejto zmesi sa pridá roztok 0,83 g jódistanu sodného v 3 ml vody, potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a nakoniec sa odparí za zníženého tlaku. Získaný odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii pri eluovaní najprv zmesou metylénchloridu, metanolu a chloridu amónneho v pomere 50:30:3 a potom, po odfiltrovaní nepolárnych nečistôt, rovnakou zmesou s pomerom 50:30:10. Izolovaná vnútorná soľ hydroxidu amónneho sa potom podrobí veľmi rýchlej chromatografii na reverznej fáze (silikagél LiChroprep RP-8), čím sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ako a -i svetložltá tuhá látka (p-NMR spektrum = 0,046 ppm, teplota topenia 175 (rozklad)).
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II1 sa získa takto:
Roztok obsahujúci 1,45 g tetrafluórborátovej soli L-karnitínu a 2,05 ml kollidínu v 20 ml acetonitrilu sa ochladí na teplotu -40 a injekčnou striekačkou sa zavedie 0,34 ml chloridu fosforitého. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -40 po dobu 10 minút a potom pri teplote ľadovej vody po dobu 2 hodín. Surová reakčná zmes sa použije bez ďalšieho čistenia.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca IV sa dostane takto:
K roztoku 5,0 g 1-aminoheptánu v 150 ml metylénchloridu sa pridá 10,9 ml trietylamínu a potom 2,79 ml acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a potom sa odparí za zníženého tlaku. Získaný odparok sa rozdelí medzi etylacetát a 2-normálnu vodnú kyselinu chlorovodíkovú a po oddelení vrstiev sa organická vrstva premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Po filtrácii a odparení sa dostane N-heptylacetamid vo forme čírej kvapaliny.
Zmes roztoku 5,5 g N-heptylacetamidu v 150 ml dietyléteru a 3,99 g lítiumalumíniumhydridu sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa potom spracuje s vodným roztokom hydroxidu sodného Fieserovou metódou, potom sa organická vrstva vysuší síranom horečnatým, filtruje a odparí sa za zníženého tlaku. Dostane sa tak N-heptyl-N-etylamín.
K roztoku 3,2 g N-heptyl-N-etylamínu v 96 ml metylénchloridu sa pridá 5,7 ml trietylamínu a potom 3,63 ml monometylesteru monochloridu kyseliny hexándiovej. Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a po odparení za zníženého tlaku sa získaný odparok rozdelí medzi etylacetát a 2-normálnu vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení za zníženého tlaku sa odparok spracuje veľmi rýchlou chromatografiou na normálnu fázu silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3:1, čím sa dôjde k metylesteru kyseliny N-heptyl-N-etyladipamovej.
Zmes roztoku 3,1 g metylesteru kyseliny N-heptyl-N34 etyladipamovej v 40 ml terc.-butanolu a 800 mg nátriumbórhydridu sa varí pod spätným chladičom a potom sa prikvapká
7,8 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a potom sa rozdelí medzi vodu a metylénchlorid. Po oddelení sa organická vrstva vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získaný odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na normálnu fázu silikagélu pri eluovaní zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4: 1. Tak sa dostane N-heptyl-N-etyl-(6-hydroxy)hexánamid.
Príklad 8 (R) -3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2- [ /hydroxy (8- (2-aminofenoxy) oktyloxy)fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná soľ (zlúčenina všeobecného vzorca I : X^ = X2 = 0, R2 = = R4 metyl, R izomér, R^ = Ry-Z-Rg-, kde R7 = 2-aminofenyl,
Z = -0- a Rg = oktametylén) (variant c) spôsobu, redukcia)
Roztok 490 mg zlúčeniny z príkladu 68 v 5 ml vody a 490 mg 10% paládia na uhlí sa vnesie do vhodnej banky pod plynným vodíkom a mieša pod vrstvou obsahujúcou vodík po dobu 2 dní. Reakčná zmes sa zavedie na stĺpec silikagélu LiChroprep RP-8 a eluuje sa postupne vodou, acetonitrilom a metanolom. Produkt eluovaný v metanole sa odparí, čím sa dostane zlúčenina pomenovaná v nadpise (p-NMR spektrum = 0,381 ppm, [a]p2^ = -10,07 θ (c = 1, v metanole)).
M iU IU ~ - C- X
WtsJUOsOCOrtOSUlAWN^C'C — n y, n;. ·_ι.
Cu |
| O | O | o | O | o | o | o | o | O | O | o | o | o | O | O |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o |
| t) | Ui | Ul | MO | tu | rt | oo | 3\ | rt | tu | -u | rt | x | TJ | rt |
| 1 | 1 | 1 | l | 1 | o | 1 | 1 | tu | 1 | 1 | rt | 1 | rt | rt |
| x-\ | /—> | 0 | x—\ | c | 1 | TJ | p* | 1 | 3 | rt | 1 | <·—·. | P | rt· |
| 4U | bi | 77 | ω | 3 | 3 | rt | 0 | 3 | 0 | rt | N | H | a | |
| • | 1 | rt | * | a | H | 3 | X | rt | P | r+ | N | P | rt | |
| •JU | D. | X | w | n | 0 | rt | rt | rt | x | rt | 1 | a | 0 | |
| • | rt | 1 | 1 | c | X | X | X | 3 | rt | n· f“ | 1 | rt | rt | x |
| 4U | rt | 0 | a | x | 0 | H | 1_1 | X | 0 | a | rt | rt | rt | '—1 |
| 1 | X | X | H* | i—1 | X | 0 | 0 | X | x | rt | rt | Γ+ | X | |
| rt | rt | X | 3 | 0 | x | x | X | a | x | n | rt | rt | rt | |
| rt | r-s | X | n> | x | rt. | X | X | rt | σ' | LJ. | rt | n·. | ||
| rt. | x | rt | r+ | X | rt | c | 3* | a | c | 3 | a | |||
| rt) | X | 3 | rt | n | 77 | rt | rt | r4 | << | a | rt | |||
| —i | s-rt | rt | r-J | rt | x | rt | X | 0 | x | 1—i | rt | 0 | ||
| C | X | X | CT | X | 1—1 | X | x | x | t-rt | n | rt | |||
| 0' | rt | rt | C | — | 1—1 | rt1 | rt | rt | P | |||||
| n | 3 | H | P | x | ||||||||||
| σ | rt | ·< | x | rt | ||||||||||
| c | X | i-j | 1—1 |
X rt
X tu
H H O '< X rt <
o
X 3 'C O —' 3 rt rt
| Q | Π | n | Q | O | O | Q | O | n | Π | n | n | Π | n | n |
| X | X | x | X | X | X | X | X | x | X | x | x | X | x | x |
| W | w | ω | bi | w | bi | bi | bi | bi | bi | bi | bi | bi | bi | bi |
| n | n | Π | n | n | n | n | n | n | Q | O | n | n | n | n |
| x | x | x | x | x | x | x | x | x | X | X | x | x | x | x |
| ω | bi | bi | ω | w | bi | O | bi | bi | bi | bi | bi | bi | bi | bi |
| n | n | n | n | n | n | n | O | n | n | n | n | n | n | n |
| x | x | x | x | x | x | x | X | x | x | x | x | x | x | TJ |
| bi | bi | bi | w | ω | w | w | bi | bi | bi | bi | bi | ω | w | bi~ |
| 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
| P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P^ | P | P | P |
| M | M | M | M | M | rt | M | |||
| P | A | A | -P | -h· | h· | tu | A | M M M M I-1 M | |
| N) | |||||||||
| 'w' |
| o | o | o | O | O | o | O | O | O | O | o | o | o | o | o |
| o | o | tu | O | O | o | M | o | o | o | o | rt | o | o | o |
| ui | tu | Os | o | o\ | c | rt | rt | Ul | Ul | rt | o | |||
| tu | o | tu | o\ | tu | tu | Ui | tu | rt | o | SO | Ui | 00 | 00 | tu |
| O | XI | X | x | x | x | x | X | X | x | x | x | x | x | X |
| x | x | X | “^0 | x | Ό | x | X | X | x | x | x | x | x | X |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| r-* | »—l | Hrt | h-4 | hF | h—4 | rt | i-* | k-1 | F4 | F4 | |
| 00 | 00 | MO | MO | MO | MO | MO | SO | sO | MO | MO | MO |
| Ul | Ul | -J | Ul | CO | C | O | O | O | O | O | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 |
| Q | O | n | O | O | n | n | n | n | n | n | o |
| X*S | |||||||||||
| T | n | n | 'S | n | rt | rt | Hj | K | -J | ||
| Q | r*\ | c | F | □ | 2 | o | Q | 0 | 2 | 2 | F |
| N | N | Ň | N | N | N | N | Ň | N | N | N | N |
| 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 | 77 |
| —j | ·—. | i—- | — | -rt | — | 1—i | 1—1 | f—1 | -rt | R— | |
| P | P | p | P | C'. | P | P | P | P | P | P | P |
| C. | C- | C- | C. | n | C. | C- | a | a | Q- | C. | Cl |
| s—s | u—x | u—-' | x—x | '—x | u—x | \—> | s—x |
X tU bi tu (b N rt O
| IZ> | (Z> | rt | < |
| 0 | x | rt | P |
| σ' | 0> | P | 1 |
| C | 1 | P rt P | |
| ΖΓ | 77 | rt | > |
| rt | 0' | P | |
| P | x | W | P |
| a | rt | r1· | 1 |
| c | u. | P |
O
3*
P h
3- P O T7 CU rt 3 n O 3 rt rt· X (Z) rt rt·
O
0'
Ďalej uvedené zlúčeniny podľa tohoto vynálezu (všeobecného vzorca I) sa získajú analogickým spôsobom z odpovedajúcich východiskových látok.
rt oj oj oj oj
C sC 00 rt Os w
Ol w
rt
OJ
OJ
OJ OJ OJ (O rt O tO ΙΟ (O IO |O O Z O O rt
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| rt I | 00 1 | 00 | I | 00 | θ'. | rt | rt | rt, m | 00 | 00 | u> | rt | SO | 00 | rt | Os | Os |
| z-\ | x—s | Λ | ZX | Λ. | rt) | 3 | \ | Λ. | rt | rt | rt | Z—x | z—s | z—\ | |||
| k-L | OJ | to | rt | rt | rt | rt | ft | 0 | rt | OJ | to | to | to | to | to | to | to |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | X | z—S | 3 | z—x | Z—x | z—. | z-x | CL | 0 | 3 |
| P | 3- | 7T | 3 | cr | 3· | -r | x | rt | rt | n | to | to | to | to | G | x- | r |
| t-h | t—i | 1—1 | LlU | 1—1 | I—4 | rt | X | 0 | rt | rt | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | rt | 3 |
| rt | 0' | 6' | c- | 6' | 0' | 0' | 3· | X | h- | X | 3 | 3 | 3 | 3 | X | X | X |
| X | h | K | H | K | h | H | ft | rt | rt | 1—1 | ft | ft | ft | Cl | rt | rt | 1—1 |
| H | rtj | H) | t-h | t-h | rt | XI | X | rt | X | rt | rt | rt | rt | 0 | 0 | □ | |
| 0 | ft | ft | r/ | ft | ft | (t | rt | 1—1 | c | ft | X | X | X | X | x | x | X |
| x | 3 | 3 | ľj | 3 | 3 | 3 | x | 0' | 3 | 1—1 | 1—1 | rt | — | x | X | X | |
| X | C | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 | 1—1 | rt | ' rt | '—z | x-z | z—' | --z | X^z | |||
| z—' | x | x | x | x | x | x | 3 | X | 3 | 3· | x | 3- | σ' | cr | X | ||
| 3- | X | X | *< | X | X | X | Cl | rt | 0 | . ft | ft | G | C | G | G | ||
| 0 | x—z | x-z | x—z | X—z | s—z | rt | 0 | 3 | X | 3 | X | rt | X | 3 | |||
| X | 0 | 0 | □ | 0 | 3* | 3· | 0 | x | X | rt | rt | X | X | x | rt | ||
| rt | X | x* | ŕ* | X | ft· | rt | X | X | rt | X | X | 1—1 | rt | 1—1 | X | ||
| X | rt | rt | 5 | rt | X | C | x | •—Z | 0 | rt | :—1 | b | —2 | ||||
| t—1 | X | X | X | X | rt | 0 | x | 0 | b | X | |||||||
| H | rt | r- | —1 | H | X | 1 | x* | x | x | x | x | ||||||
| rt | rt | rt. | X | x | \ | ||||||||||||
| x | x | \ | 0 |
h a 34 □ k □ G O P h x a ooc r+ óc h rt OC
H
| n | Q | 0 | 0 | O | n | n | o | O | n | n | n | n | n | 0 | n | D |
| 1 | -C | x | “T | X | x | x | x | X | x | x | x | x | x | x | x | X |
| OJ | w | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ |
| n | n | 0 | n | n | n | n | n | Q | O | 0 | 0 | n | n | n | n | Q |
| x | x | X | — | x | x | x | x | a. | X | x | x | x | x | x | x | u- |
| OJ | OJ | OJ | L4 | OJ | OJ | O) | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | lu |
| 0 | n | Q | n | O | 0 | n | n | Q | n | 0 | Π | Q | n | n | n | n |
| x | x | X | x | x | x | x | X | x | t; | X | X | x | x | x | x | |
| OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ |
Ti 70 Ti 70 TÍ 70
70
Ti 70 70 70 70
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Ο«Ζ | X—Z | s-z | s—z | s-z | S—Z | O-Z | ||||||||||
| OJ | OJ | OJ | OJ | 01 | OJ | O) | OJ | to | to | to | to | to | to | |||
| to | to | to | to | to | to | to | to | rt | H1 | rt | rt | rt | rt | rt | rt | |
| la | rt | OJ | ||||||||||||||
| \_z | s—/ | ^-Z | ||||||||||||||
| 0 | rt | 0 | c | 0 | 0 | 0 | 1 0 | 1 '1—‘ | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| M | rt | o» | OJ | 0 | 0 | 00 | rt | to | to | 0 | 10 | to | 0 | to | ||
| Os | o\ | OJ | 0 | to | rt | ω | μ-ι | LA | 00 | rt | LA | o> | rt | 00 | 0 | |
| to | Os | to | Os | Os | OJ | Os | to | Os | rt | Oo | CO | 00 | 0 | to | 00 | rt |
| X | X | x | Ό | X | X | X | x | X | x | X | x | x | x | x | x | x |
| XI | X | x | x | x | x | X | x | X | x | X | x | x | x | x | x | x |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| O\ | |||||||||||||||
| ĽA | rt | r-i | ŕ—* | r-4 | I— | 1—1 | 1—4 | r— | t—* | rt | M | H-4 | H-4 | t—4 | |
| 1 | 00 | 4 | Cs | Os | Os | -4 | Ό | \D | X | Ό | 00 | \D | c | ||
| f—4 -J | O | W | LA | LA | Ol | O | -P | '-J | -4 | rt | 00 | LA | -4 | <1 | LA |
| O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | e | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0 O | n | n | n | n | n | n | n | n | O | n | n | O | Π | n | n |
| z~x | z-s | Z—. | z-rt | Z-^ | Z-x | ||||||||||
| Ζ“·\ | h | H | H | H | H | i-! | n | h | h | h | H | h | h | T | “J |
| n | 0 | 0 | 0 | XZ | G | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | Q | ||
| 0 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | Ň |
| N | x* | XT | X* | X* | x· | x· | x- | X* | X* | X | x- | X* | x- | X“ | X |
| x* | r-1 | 1 | ·—t | — | z— | ŕ— | — | b—z | —j | i_t | í__í | ||||
| — | 3 | P | P | P | c | 3 | P | P | P | 3 | P | P | P | P | P |
| rv | C. | r* | CL | CL | CL | C. | CL | CL | CL | CL | CL | CL | CL | CL | CL |
| C- | s—z | 1z | '•—s | x—z | x—z | Ό-Ζ | '•—Z- | O-Z | x—z | S—' | s-z | 's—X | Sx»^Z |
c<
yi x
rt x
to
Ti
Ti to
OJ rt
7c x —j h p p· CL I
I0' N H O
| l/i | 1/ | K | < |
| 0 | x | rt | 3 |
| σ | 0> | 3 | 1 |
| c | 1 | 3 rt 3 | |
| X | 7Γ | rt | > |
| rt | 0' | □ | |
| 3 | X | OQ | 3 |
| CL | h | P· | 1 |
| C | rt | 3 |
I cr
O.
□ o
rt '<
Charakter i st.i cké
OJ os
I x v, L/l 44 '71 x
'71 171 '71 44 44 X t—i Ο Ό 00
X
O\ ŕ,
L/l
-p,
LU
44
X 1-1
C< 7Γ
a o o o o
00
| O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o' | o | o | o |
X i—1
X
N)
- (3-f luór-4-rti trof enoxy) oktyl CH^ CH^ CH^ R a) 32 0,309 ppm, -7,20
- (2,4-cl:i.me tylfenoxy) oktyl CHi CHn CHh R a) 32 0,323 ppm, -9,69
| 00 1 | 00 1 | 00 1 | X 1 | 00 1 | l-l O | Oo 1 | 44 1 | 00 1 | oo 1 | CO 1 | L+. g | X 1 | X 1 |
| X~\ | r—, | z—S | z—S | 1 | \ | Z—z | z—·. | z*^ | P | ||||
| w | X | X | M | LU | z-, | LU | 44 | 44 | 44 | 0 | LU | X | |
| * | » | - | * | - | L | 44 | 1 | 1 | 1 | 1 | x | - | 1 |
| LU | (71 | W | (71 | 1 | 1 | Z—S | P | Hi | (4 | x | (71 | 3 | |
| 1 | 1 | 1 | * | 1 | n | G | X | 0 | g | 0 | 1 | P | |
| ry | CL | n | U | Cl | p* | P | 1 | m | 3 | Hl | x | CL | Hi |
| H- | H· | 1 | H· | H | H | P | r4 | x | 0 | n | H· | (4 | |
| 3 | 3 | P | rt | 3 | 0> | 0' | P | X | M | X | 1 | X( | |
| Π | π | H* | “ζ | n | H, | Hi | ;—i | H, | 1 | t4 | t4 | ||
| m | H | H | — · | H | Hi | Hi | H | 1 | n' | x | X | -i | 0 |
| X | Hl | 0 | 0 | G | m | X | LU | 3 | C | H | u. | x | |
| -1 | H | 0 | u | x | P | P | (-u | 1 | 0 | (4 | Hi | x | |
| “b | Hl | Hi | —J | X | C | x | 0 | 3 | X | X | '-Z | ||
| (t | G | m | 0' | Hi | X | 1—1 | x | 0 | x | H | č | x | |
| □ | 3 | 3 | “1 | (1 | X | x | r4 | S—z | X | 0< | m | ||
| 0 | 0 | c | h> | P | *—z | H | ^Z | X | 0 | G | 4 | x | |
| X | X | x | (ΐ | 0 | x | H· | Hi | Z_i | zr | 3 | 3 | H | |
| x | x | J | x | n | 0 | (í | Hl | (4 | 0 | c | X | ||
| —z | 1-' | 0 | x | n | \ | 3 | G | X | x | r4 | P | ||
| 0 | 0 | 0 | x | s—z | x | 0 | 0 | P | X | X | |||
| 7Γ | 7t | x- | *< | 0 | ,1—l | p | X | 0 | '—Z | ||||
| H | (4 | H | 7r | H | X | x | 0 | 1 | |||||
| << | X | x | H | X | \ | x | x | ||||||
| —1 | !—‘ | 7ľ* | X | i—1 | p | ^Z | (4 | ||||||
| H· | X | c | 0 | X | |||||||||
| (4 | x | H | |||||||||||
| X | r4 | ||||||||||||
| H | X | ||||||||||||
| H | |||||||||||||
| n | o | O | n | O | o | n | Q | n | n | n | n | n | |
| -r | x | x | x | x | x | X | x | x | x | x | x | ||
| bJ | LU | lu | ώ | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | |
| O | n | n | O | O | n | n | n | O | n | O | O | n | |
| x | x | X | x | x | x | x | x | X | x | x | x | x | |
| bJ | LU | LU | bJ | LU | LU | LU | lu | LU | LU | LU | LU | LU | |
| n | n | n | Q | n | n | n | O | n | n | n | n | n | |
| x | x | x | X | x | x | x | X | x | x | x | x | x | |
| ω | LU | LU | bT | LU | w | LU | LU | LU | LU | LU | LU | x | |
| 23 | 70 | 70 | 23 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
LU
N)
LU LU K) K)
LU LU X N)
LU LU X X
53
O LU Ό K)
LU LU K) K)
LU LU N) to i
| o | o | o | o | o | o | o | o | H* | o | o | O | o | ||
| LU | x | Hl | x | x | H* | x | o | X | Hl | x | K~i | Hl | ||
| X | b) | Cs | O's | o | C\ | C\ | Hl | x | x | bt | 44 | |||
| .-i | x | Hl | 44 | 00 | x | x | o | 44 | 00 | x | x | X | ||
| x | x | x | X | x | x | x | x | X | x | x | x | X | ||
| x | x | x | x | x | x | X | x | x | x | X | ||||
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||
| H1 | l-l | |||||||||||||
| 1 | 00 | 1 | •*«4 | |||||||||||
| o | • O\ | 00 | H | l-l | x | l-l | H | H | μ-l | H | H | l-l | ||
| 1 | .—l | 1 | - | bi | Pi | bi | x | 00 | x | x | x | 00 | X | t |
| l-l | * | H | o | 00 | 00 | x | o | bi | bi | x | o | x | bi | H1 |
| 40 | b, | Oo | 00 | |||||||||||
| X | ►-a | Oo | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | bi | |
| o | o | o | n | n | o | n | n | n | o | o | n | o | 0 | |
| n | 0 | O | n | |||||||||||
| x—S | 7—S | x—\ | x—\ | x—\ | 7—S | 7—\ | x—s | x—> | ||||||
| 4 | *-í | 4 | 4 | “I | 4 | H | H | X-s | ||||||
| n | <«> | C | H | 0 | 0 | 0 | 0 | Π | ||||||
| o | 0 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | 0 | ||
| N | N | 7Γ | 7Γ | X* | 7Γ | 7Γ | 7Γ | 7Γ | 7Γ | 74 | xr | N | ||
| 7Γ | 7Γ | —·* | — | i—» | —j | — | !—1 | 7? | ||||||
| H- | H· | P | y | P | y | P | P | P | y. | P | P | |||
| y | x | C. | x | r-. | x | x | C- | x | x | Q. | P | |||
| C- | EL | ''—s | s—X | x |
1-1
X
CO
TO nHl
| [Λ | t/) | 4 |
| 0 | X | H· |
| O | 0> | P |
| c | 1 | P (4 P |
| 7t | 7Γ | H |
| 0' | ||
| P | X | ora |
| x | 4 | H· |
| C | H, | P |
I p*
CL
P o
H
X
Pri— Izo- Va- Ana- Charakteristické <o\ co
Ch d
es x x o x x x p to '71
X
| 0< | K | TO |
| i—lx | j—< | h |
| 7! | h·. | H' |
| C- | 1 |
oo
-(4-trifluórmetylfenoxy)oktyl CH^ CH^ CH^ R a) 32 0,126 ppm, -7,67 °
186°C (rozklad)
- (2-nj t rof enoxy) oktyl CH o CH-, CH r R a) 32 0,339 ppm, -8,56 °
| o | o | O | o | O | O | o | o | o | o | O | |
| o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | |
| 00 | oo | 00 | 4i | 0o | oo | Pb | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | P | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| z—' | s—\ | Z~\ | z—\ | 3 | z^ | s-\ | o | ||||
| A | to | to | X | 4i | to | 0 | bJ | to | to | W | 4^ |
| 1 | - | - | 1 | 1 | 1 | X | 1 | - | - | 1 | t |
| 3 | <71 | w | X | 3 | rt | P< | rf | 4i | t». | 3 | □ |
| P | 1 | 1 | P! | P | 3 | 1 | 1 | p. | H· | ||
| P | a | X | 0 | P | P- | 0 | u. | X | X | P | rf |
| *< | P· | P- | X | 0 | Pb | X | rb | P· | u. | 3 | h |
| p* | 0 | 0 | 0 | x | P | P | H | P | 3 | 0 | 0 |
| Pb | 3“ | 3* | x | PC | C | PC | r- | 3* | u. | P | *-U |
| 0 | l_J | l—i | P< | Pb | 0' | H | O | H | P | P | σ |
| 3 | 0' | 0' | 1 | P | 3 | n | 0' | Π | 3 | □ | |
| 0 | T | T | to | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 | |
| X | Pb | Pb | 1 | 0 | P | (D | Pb | P | x | x | |
| o; | P | P | 3 | X | rt | rf | P | P | PC | << | |
| s_z | 3 | 3 | P | p< | 0 | 0 | 3 | 3 | s—z | s-' | |
| 0 | 0 | O | Pb | '—s | X | x | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| x* | X | X | rt | 0 | PC | << | x | X | X | 77 | |
| P | OO | o: | 0 | x- | Pb | 1 | PC | p< | P | rf | |
| ’C | -* | -— | X | rt | P | P< | << | ||||
| f—1 | 0 | 0 | Oí | PC | 3 | 0 | 0 | 1—1 | 1—J | ||
| K | X | P-1 | 0 | x· | x· | ||||||
| rt | P | σ' | x | P | P | ||||||
| o; | Pí | C | PC | PC | PC | ||||||
| P | P | rt | P | 1—1 |
p< O
H K
P p<
| n | O | o | O | n | n | n | n | n | n | n |
| x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| d | d | d | ω | w | d | d | d | d | d | d |
| O | o | o | O | n | o | n | n | n | n | Q |
| x | x | x | X | x | x | x | x | x | x | X |
| w | o | ω | d | d | d | d | d | d | d | d |
| n | n | n | n | n | n | n | n | n | n | n |
| x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d |
» !C 50 » ?3
SS P p P P d d d d d K) tu K) tO tO
5» d
tO » X> X> X5 d d d d to to to to d
to
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | c | |||
| P | d | d | to | d | -P | d | P | H | o | |||
| to | to | d | b> | CA | d | Ch | M | x | ||||
| X | Cl | 00 | U1 | d | d | Ό | SO | sO | d | |||
| X | x | x | x | x | x | Ό | x | x | X | |||
| TO | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |||
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |||
| M | t—1 | P-l | t—l | |||||||||
| 1 | 1 | 1 | Ch | 1 | d | 1 | 1 | J | 1 | d | Ό | 1 |
| ŕ-* | d | oo | bJ | Ό | U) | 00 | •pj | Os | sO | 4i | to | Ό |
| o | ·* | * | 1 | - | 1 | M | M | - | S. | I | 1 | |
| - | X | to | h-* | b) | H-1 | Ul | Ό | 00 | M | l·-1 | ||
| SC | LA | O\ | d | d | —s | CA | 4i | -P | -J | o | bJ | |
| ŕl | Cft | d | X | 4i | ||||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | 0 | |
| o | C | n | n | n | ||||||||
| z-^ | x—\ | z-s | ||||||||||
| n | T | “1 | n | |||||||||
| 0 | 3 | 0 | 0 | |||||||||
| N | N | N | N | |||||||||
| 77 | 77 | 77 | 77 | |||||||||
| (—> | — | |||||||||||
| p | 3 | P | h. | |||||||||
| x | X | x | x | |||||||||
| s—p | s___ |
x
M
X
N)
X)
P d
pp P' N n o [/)(/)3 0 X PCT 0> P
C I 3
P
P
7Γ 7Γ P P 0' P to OT x 3 p
C r1' p
3* o
x o
(-t pc
Va- Ana- Charakteristické
CO CO 'J
M O tO ~4 -U 'J 'J
CC -U P O) 4i '4 'J 'J tu tu m c p
to
| O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
c< x4 (_i
W P CL
X tu
4-(2,4-dichló.r-5-pentyloxy- CH^ CH^ CHj R a) 75 0,250 ppm , 173-175’C (rozklad) fenoxy)butyl
4-( 2-mety 1 - 3 - pen ty loxy.f enoxy) - CHy CH^ CHy R a) 75 0,293 ppm, -9,24 ° butyl
| Hl | 4^ | cf | 4i | 4i | 4i | 4i | Vi | Vi | (U | tu | 00 | Ό |
| n | 1 | C | 1 | 1 | 1 | 1 | i | i | 1 | 1 | 1 | 1 |
| P | |4 | s->, | z—s | z—. | z—, | Z-, | z—\ | |||||
| 0 | P | X | P | tU | tu | tu | tu | tu | (U | tu | tu | 4^ |
| x | 1 | H | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | - | 1 |
| X | 3 | g | CT | P | x | •p | P* | P | p | p | H | |
| 'S | Cl | Čí | C | Cl | Cl | Cl | c | Cl | Cl | 1 | H | |
| P“ | rt | rt | rt | x | P | P | rt | X | P | CL | H* | |
| C | 0 | X | 0 | x | Γ+ | rt | 0 | x | rt | H- | ||
| Γ+ | X | UJ | X | 1—1 | x | X | x | L—l | X | 0 | t—i | |
| X | x | 1 | x | 0 | 1_1 | 1—1 | X | 0 | -J | P | r | |
| H | 1 | W | -h | X | 0 | 0 | -b | x | 0 | H | 0' | |
| tu | 1 | n | X | x | X | Cl | x | x | 0' | n | ||
| 1 | x | P | Hi | x | X | P | Hl | x | 4 | 3 | ||
| •p | Cl | 0 | Cl | Hi | Hi | 0 | Cl | Hi | Hi | CD | ||
| Cl | P | x | P | Cl | rt | x | P | Cl | Cl | ri | ||
| P | (4 | x | 0 | P | P | x | 0 | P | P | 0 | ||
| rt | x | >·— | x | 0 | 0 | '— | x | 0 | 0 | x | ||
| X | H | P“ | x | x | x | X | x | x | x | |||
| H | 0 | q | u-' | x | x | Cl | x | x | •“b | |||
| 0 | X | (4 | P | uz | P | x | CD | |||||
| x | X | x | c | qr | X | r4 | P | X | 0 | □ | ||
| X | 4, | i—1 | r4 | c | Cl | X | 0 | 4 | P | 0 | ||
| 1 | Cl | X | rt | P | H | X | 0 | rt | x | |||
| P | r-1 | X | (4 | x | •p | X | ||||||
| 0 | x | H | x | H | ||||||||
| x | H | UJ | □ |
u; o p
><
| n | n | n | O | O | n | O | n | O | O | n |
| x | x | x | X | X | x | X | x | X | X | x |
| tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu |
| n | n | n | n | Q | n | n | Π | n | n | Q |
| x | x | x | x | X | x | x | X | x | x | X |
| tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu |
| O | n | n | Π | n | n | O | n | n | n | O |
| X | x | x | X | x | x | X | x | x | x | X |
| tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu |
P P JO P P
70 70 70
| P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | |
| / | S—✓ | S—*' | <-✓ | S—/ | |||||||
| u | 'U | -u | -u | •u | u | U | tu | tu | |||
| la | LA | LA | Vi | M | H* | H1 | H | H | tu | tu | |
| -u | P | ||||||||||
| S—/ | |||||||||||
| o | o | 1 O | O | o | 1 o | 1 o | O | 1 o | o | o | |
| - | - | - | - | J | |||||||
| tu | tU | -u | tu | tu | 'J | LA | M | u | tu | 4i | |
| 00 | 4i | P | 00 | to | tu | tO | Oo | 4i | 4i | P | |
| H | -U | tu | M | P | •u | M | tu | LA | O | P | |
| X | p | TP | p | x | p | X | x | x | •p | T3 | |
| p | x | x | x | X | x | X | x | x | x | X | |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | a | 3 | 3 | 3 | |
| * | * | - | - | * | |||||||
| h-4 | H4 | k—1 | |||||||||
| 'J | LA | l | \O | I | |||||||
| \O | O | 00 | tu | 00 | |||||||
| » | M | M | 1 | - | 1 | ·, | |||||
| 1—1 | <5 | Ό | O\ | H-4 | 00 | ||||||
| 00 | tu | o | to | M | tO | P | |||||
| M | LA | LA | |||||||||
| 0 | O | 0 | 0 | 0 | o | o | |||||
| O | n | n | n | n | |||||||
| Z—, | Z—s | ||||||||||
| n | η | n | n | ||||||||
| 0 | t»z | 0 | 0 | 0 | |||||||
| N | N | N | N | N | |||||||
| ΖΓ | 7T | 7Γ | 7Γ | 7Γ | |||||||
| — | — | __ | |||||||||
| P | r; | σ·. P“ | P | P | |||||||
| CL | CL | C- | CL | CL | |||||||
| ''S | S—»' | S-*' |
H tu tu
4i (t' h
| CZ) 0 P“ c | t/l x o 1 | 4 u. P P rl P |
| 74 | 7Γ | H |
| 1—1 | 0' | |
| P | X | (W |
| Q. | 4 | H- |
| C | H' | P |
I cr
Z1
Q.
P o
H
X
Pri— Izo- Va- Ana- Charakteristické
89a S O 4-(3-hexyloxyfenoxy)butyl CHo CHa CHn R(A) a) 3 57,7
| 0o | CO | 03 | 0o | 00 | 00 | Oc | 00 | CO | 00 |
| 03 | 00 | 'J | σ\ | σ\ | LA | -h- | tu | K) | |
| σ' | P | cr | P | σ' | P |
| CZ3 | (Λ | ω | CZ) | (Z | CZ | O | o | o | o |
| O | O | o | O | O | O | O | o | o | o |
| zo | 03 | ’Hj | A | Hj | P | P | •JL | σ' | 4L | σ' | 4l | IL | σ' | -H |
| 1 | 1 | G | 1 | G | 1 | 1 | 1 | C | 1 | C | 1 | 1 | d | 1 |
| Z—x | z—s | 3 | z—s | P | H | Z—' | H | z^ | z-> | H | ||||
| -H | 4L | 0 | Ut | 0 | Oh | W | CU | X | Oh | X | -J | X | OP | |
| 1 | 1 | x | 1 | x | 1 | 1 | 1 | H1 | 1 | H | 1 | 1 | H | 1 |
| H | H | X | 3 | X | 3 | t) | TO | σ' | to | σ' | zr | |||
| h | h | S—z | G | G | G | G | c | P | c | X | ||||
| H- | H- | σ | H | σ' | H | 3 | P | H | 0 | H | P' | |||
| H, | Hj | c | X | C | X | H | H | 0 | TO | 0 | 3 | |||
| h-1 | H | H | H1 | H | 1—1 | X | X | X | 0 | X | 1 | |||
| C | C | X | 1 | X | 1 | M | 1—1 | x | X | x | Oh | |||
| 0' | 0' | H | OJ | H | ou | 0 | 0 | 1 | < | -h | 1 | |||
| P | H | 1 | 1 | x | X | S-i | 1 | G | TO | |||||
| 3 | 3 | T3 | TO | X | X | 1 | K) | 3 | G | |||||
| m | G | G | G | Hj | H, | P | 1 | 0 | 3 | |||||
| 4 | H | 3 | □ | G | G | P | P | X | H | |||||
| o | 0 | H | H | 3 | P | Hj | P | X | X | |||||
| x | X | X | »< | 0 | 0 | H | Hj | x—z | ||||||
| x | x | ι—i | H | X | X | P | H | σ' | 0 | |||||
| Hj | H) | o | 0 | X | x | H | P | d | x | |||||
| G | G | x | x | z | z | G | uu | H | x | |||||
| 3 | 3 | x | X | σ' | σ' | P | G | X | Hj | |||||
| 0 | 0 | 1 | 1 | d | d | X | P | 1—1 | G | |||||
| X | X | H | H | H | X | 3 | ||||||||
| X | X | '< | X | 0 | 1—1 | 0 | ||||||||
| <—Z | 1—1 | H | X | 0 | X | |||||||||
| 0 | 0 | x | X | x | ||||||||||
| zr | zr | >·—z | X | >—Z- | ||||||||||
| r+ | H | 1 | z | 1 |
M 1-1
| Q | n | O | n | C | n | o | n | Π | Π |
| CC | x | X | x | X | x | x | x | X | X |
| cu | w | cu | w | cu | w | OJ | ou | w | w |
| O | Q | n | Q | n | n | n | n | Π | n |
| X | X | x | X | x | x | x | x | u. | x |
| cu | cu | w | CU | ou | OU | ou | w | OU | ou |
| O | n | n | O | O | n | n | n | O | Π |
| X | x | x | X | X | x | x | x | t; | X |
| OU | ou | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | oj | OJ |
70 70
70 V
CO > 03
70 70 \ z—\ z—S > CO >
i
J-»
O oo
| OJ | OJ | LU | LU | LU | tu | -j Oh | -H Oh | 'J Oh | Ή Oh | ||||
| Ch | Oh | LA | Oh | LA | LA | 1 | |||||||
| 00 | Ή | 00 | Ή | 00 | -4 | o | O | CU | O | ||||
| z | - | ·* | Z | - | - | z | 4 | z | z | ||||
| IsJ | oo | tu | SO | LU | Oo | o | K) | N) | oo | ||||
| -H | SO | Ch | |||||||||||
| Os | 00 | so | Os | ||||||||||
| TO | XJ | TO | Ό | Ό | TO | TO | TO | TO | |||||
| TO | O | Ό | TO | Ό | Ό | TO | TO | TO | x | ||||
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||
| « | * | * | t | •4 | |||||||||
| h-1 | M | H4 | |||||||||||
| -P | 1 | LA | 1 | l/i | 1 | LA | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| 00 | Η» | 4 | M | tU | H | LA | N) | M | H | H | M | o | |
| j | N) | 1 | 00 | 1 | LU | t | O | M | 4 | 00 | 4 | ||
| M | - | μ-Ι | - | M | H | M | * | - | - | O | LA | \O | |
| o\ | sO | O\ | 00 | σ\ | O | LA | (-1 | •4 | |||||
| o | oo | sO | 0 | 0 | |||||||||
| 0 | c | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | o - | Ω | n | 0 |
n n n n d d
N N zr zr
P r0< -a M H í/1 P H> CL I
X t-S
7ΰ
H —
0' N P O
| 7) 0 σ' C | CA X 0> 1 | 3 i-f. P 3 H P | < P 1 |
| zr | X“ | I—1 | > |
| i—1 | 0' | 3 | |
| P | •o | 00 | P |
| a | h | H· | 1 |
| c | Ui\ | P |
i x
Q
Q.
P
K x
Cha rakteristické sC Ό \O SO 00 •'J
Ό Ό Os Cti
Ό
Ό sO so sC 00 cm w h* o sc σ'
| O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | CZ3 | CC |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | w | o |
| ΖΓ | Z | r | Z | Z | z | 44 | 44 (4) | A | 4b | A | 44 | 44 | 44 | 44 |
| 0 | 1 | Γ+ | 1 | 1 | 1 | 1 | l rt | l | rt | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 3 | x | 3 | 3 | 3 | \ | \ P | r—< | P | r—i | z-\ | z^ | z—. | ,z-s | |
| ri | n | H | n | 0 | rt | w | 44 0 | \ | 0 | \ | W | 44 | CM | CM |
| ’C | (4 | \ | Γ+ | rt | (4 | 1 | l x | A | x | W | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 1—2 | p* | x | X | X | ,-s | ^X | 1 | x | 1 | '-b | !-L | X | P* | |
| H | n | 1—l | H | 44 | N) | M \ | z—\ | rt | rt' | rt | rt | |||
| 1 | x | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 rb | 4^ | 4b | A | P | P | P | X | |
| Z | p, | z | Z | z | P | p n | 1 | rt | 1 | 0 | 0 | (4 | X | |
| 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | P | P P | c4 | P | r4 | X | x | X | 1—1 | |
| P | P | P | P* | w, | 4b 0 | •Ί | 0 | -T | x | X | 1—1 | 0 | ||
| R | 3 | K) | rt | rt | (4 | rt X | —· | x | *-· | rb | i-b | 0 | X | |
| x | 4- | 1 | x | X | X | X X | :-h | x | -b | rt | rt | x | X | |
| P | CL | ,—·, | X | rt | 44 | 1—1 i-1 | —1 | 1-> | t—1 | P | P | X | rb | |
| 5 | 1 | -P | 44 | X | 0 | o cr | C | σ | C | 0 | 0 | 4b | rt | |
| c | Os | 1 | 3“ | H | X | X c | 0' | c | 0' | x | x | rt | P | |
| s< | 1 | 0 | rt | P | x | X <4 | h | rt | -J | x | X | P | 0 | |
| 44 | X | P | x | rt | '-—z | -^X | 3 | X | 3 | s—z | s-z | 0 | x | |
| 1 | H | (—1 | H | x | .-h | 4b 44 | 0 | 1—1 | 0 | cr | σ' | x | x | |
| u | 0' | P·' | P' | rt | rt | rí | «4 | C | é | x | ^z | |||
| 1 | h | 3 | P | P | P | 0 | 0 | r4 | (4 | σ | ||||
| P | :-b | P | P | 0 | 0 | X | x | X | X | σ' | c | |||
| 3 | n | 3 | 3 | X | x | << | H | H | C | rt | ||||
| —· | 3 | u. | 4- | X | x | x—x | rt | X | ||||||
| O | 0 | CL | CL | \ | 1 | l | X | H | ||||||
| c | X | 1 | 1 | σ' | P* | H | ||||||||
| 1 | x | o | c | c | ||||||||||
| 1 | 1 | (4 | rt | |||||||||||
| 1 | X | X | X | X | ||||||||||
| i—l | 44 | ’—1 | 1—> |
| n | n | n | n | n | n | n | n | O | Π | n | O |
| x | x | x | x | x | 1“ | x | x | X | X | x | X |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| n | O | n | n | n | O | n | n | O | n | O | Q |
| M | X | x | x | x | X | x | x | X | x | X | X |
| ω | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| n | O | n | n | n | n | n | n | O | Q | n | O |
| x | X | x | x | x | x | x | X | X | x | x | |
| CM | CM | CM | CM | CM | cm | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| 33 | 30 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 30 | 30 | 30 | 30 |
CO ¢3 ja ja P P
| ^4 | rj | -J | -J | \O 4» | SO M | SO 1-4 | SO H | SO 1-4 | H 00 s—z | 44 | CM | |
| 1-4 | ||||||||||||
| 1-4 | Ct> | |||||||||||
| O | o | O | O | O | C | O | O | O | o | C/l | 00 | |
| μ-ι | o | O | o | o | O | O | K) | 1-4 | o | OS | CM | |
| l·-1 | CM | SO | o | os | 00 | -J | 00 | -J | -u | |||
| LA | oo | N) | 00 | o | M | oo | Os | O | 44 | |||
| O | x | X | X | X | X | x | X | X | X | X | X | |
| “O | -p | X | X | X | x | X | X | x | x | X | x | |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| * | * | * | * | 00 | * | * | ||||||
| LA | 1 | 1 | ||||||||||
| 1—i | i—1 | 1-4 | H | 1-4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | K | H1 | |
| oo | 00 | Cti | -M | -M | -U | -J | 00 | M | -J | M | ||
| O | O | '71 | Cti | j——1 | 4 | - | - | - | O | - | ||
| LA | la | -J | 00 | LA | LA | 00 | ||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | fA | 44 | ||||||
| o | n | n | o | O | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| o | 0 | o | O | |||||||||
| /f· | z—s | l'·' — | ||||||||||
| Ο- | d | d | d | 0 | ||||||||
| Ν | N | N | N | N | ||||||||
| 7Γ | 74 | 74 | 74 | 74 | ||||||||
| —* | 1—1 | —- | ||||||||||
| A« | P | P | P | P | ||||||||
| EL | CL | C. | r. | C. | ||||||||
| 4-z | -—z | '—z |
rt< 74 !/) P Cl
X l-l
X
N)
N)
W (b
H
| tfi | w | h |
| 0 | x | 4- |
| σ' | 0> | P |
| C | 1 | P rt P |
| >4 | 74 | H |
| i-1 | 0' | |
| P | X | OQ |
| a | h | H- |
| c | 4- | P |
I p·
O
Q.
□
O rt *<
Pri— Izo- Va- Ana- Charakteristické ο σ 00 -u t/1 ο
tU ο
[Ο
Π< Τ3
Η' (—1 3 !/) 3 Η' • α I
| O | O | O | O | O | O | O | O | O | |||||
| i-ň | p. | Tb | á | 00 | cr tzi | Ui | Ch | 3 | 4 | TO | z | x | z |
| Cl | 1 | Cl | 1 | 1 | C i | 1 | 1 | n | 1 | 0 | 1 | Cl | 1 |
| 3 | —1 | 3 | -1 | κ~\ | 3 \ | z—\ | z~\ | σ | 3 | 3 | 3 | κ | a |
| 0 | 0 | p. | X P> | tu | tu | A | Cl | 3 | Cl | X | Čí | ||
| X | p. | κ | tu | 1 | T-1 1 | 1 | 1 | x | (4 | X | 3 | t-1 | ri |
| X | 1 | X | 1 | 3 | 0 | cr | TO | 1—1 | X | l—l | X | << | |
| \ | Z—s | \ | Z\ | 3 | κ p. | σ | Cl | H | H | M | |||
| Tb | -p. | Tb | p. | 3· | X 1 | κ | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| n | 1 | n | 1 | 3 | \ 0 | X | 3 | 0\ | 74 | Z | Z | ||
| □ | rt | 3 | H | 0 | to cr | 1—1 | X | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| 0 | T! | 0 | Ti | Tb | n t-1 | Tb | T-1 | 3 | \ | x | |||
| κ | r1· | κ | 3· | σ | □ 0' | Cl | 0 | 3 | to | σ | a | ||
| >< | Hj | t< | Tb | 3 | (4 Π | □ | κ | 1 | TO | X | |||
| ι—ι | 1—1 | u—J | T-1 | 0 | X rb | X | X | 3 | ,—, | (4 | rí | ||
| x | C | cr | C | κ | T-1 Cl | —1 | Tb | 0 | P- | 3 | £ | ||
| c | 0' | c | 0' | X | 3 | s—z | Cl | x | 1 | 3 | □ | ||
| H | h | r+ | n | s_z | O | TO | 3 | Cl | Cl | 0 | 0 | ||
| '< | 3 | X | 3 | 0 | κ | Cl | '< | κ | 3* | X | *< | ||
| r-u | σ | T-1 | Cl | κ- | X | 3 | 1—1 | '< | i—1 | T-1 | 1—1 | ||
| A | Γ+ | r4 | s_z | Γ+ | '—z | 1—1 | čb | 1 | ! | ||||
| 0 | 0 | X | 1 | X | TO | 3 | to | c\ | |||||
| κ | κ | H | to | M | Cl | Tb | 1 | 1 | |||||
| X | '< | 1 | 3 | Cl | 3 | £ | |||||||
| v—z | 3 | 3 | 3 | 3 | |||||||||
| 1 | 1 | X | 0 | 3· | H· | ||||||||
| H | κ | 3 | □ |
X ο c
I I
| n | n | Π | n | O | n | n | n | O |
| x | x | X | x | X | x | 35 | x | |
| tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu* |
| C | n | n | n | n | n | Π | Q | n |
| X | x | x | x | x | x | X | X | |
| tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu“ |
| D | Π | n | n | Π | O | D | a | n |
| X | X | x | x | X | X | X | x | _u |
| tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu | tu |
τα τα τα τα τι τα τα τα τα
| 3 | 3 3 | 3 3 3 | P | 3 | 3 |
| '''S | s—z | s—z S—Z x—z | s—z | S—z |
| 3 | M | 3·* | ||||||
| O | O | O | ||||||
| M | t—1 | 00 | M | 1—1 | K | O | O | O |
| H | M | M | M | M | M | |||
| la | P- | ω | N) | 3* | O | |||
| \»z | x—z | x—z | X—Z | z | z |
| o o o oo | o to oo <0\ | o tu 00 tu | O k-i -4 -J | o tu th tu | o K) 00 Lb | O l—l ts) LA | o o oo σ\ | Lb oo |
| TO | X | to | X | x | x | X | x | X |
| TO | to | X | X | X | X | X | X | x |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | a | 3 | 3 | 3 |
| * | * | ·* | * | - | - | - | ||
| v | ||||||||
| 1 | 1 | HJ | M | μ-ΐ | H | 1—1 | ||
| ·< | -U | 00 | 00 | 4 | -o | |||
| * | - | LA | Ό | 00 | '-A | tb | LA | |
| LA | LA | |||||||
| A | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | ||
| 0 | 0 | n | n | Q | O | n | n | |
| Z—X | z—X | Z“X | ||||||
| -· | -’ | —J | — | |||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
| N | N | N | N | N | ||||
| X* | 7Γ | x* | κ· | X | ||||
| i—i | ||||||||
| CC | 3 | f£. | 3 | £ | ||||
| C- | G. | Ο- | C. | o. | ||||
| X—Z | '—z | Χ—/ | 1—Z | x—✓ |
X)
ΙΟ τα tu τα π>· (Λ Ι/ι h
Ο X Η· cr ο> 3
C I 3 r-t 3
| κ- | κ· | H |
| H | 0' | |
| 3 | x | Cra |
| G. | 3 | u. |
| C | H' | 3 |
ι
X
Q
ο.
ο
Γί tc
Ιζο- Va- Ana- Charakteristické ι
Ρto
Vysvetlivky k tabuľke uvedenej vyššie:
1) Východisková látka, 4-nonyloxybutanol (zlúčenina všeobecného vzorca II) sa použije namiesto tetradekanolu. Zlúčenina sa získa reakciou 1,4-butándiolu v dimetylformamide s nátriumhydridom a potom pridaním bromononánu k látke získanej touto reakciou.
2) Rovnako ako je uvedené pre 1 s tým rozdielom, že sa použije jódmetán namiesto bromononánu a 1,12-dodekándiolom sa nahradí 1,4-butándiol.
3) Východisková látka, 5-(2-nonyloxy)pentanol sa dostane reakciou 1,5-pentándiolu v dimetylformamide s octanom ortuťnatým a 1-nonénom a redukciou výslednej zmesi pôsobením roztoku nátriumhydridu vo vodnom hydroxide sodnom.
4) Východisková látka, 8-(3-metylpentyloxy)oktanol sa získa reakciou 8-bróm-l-oktanolu v bezvodom dietylétere s kyselinou p-toluénsulfónovou v dihydropyráne, výsledný chránený brómalkohol sa nechá reagovať s 3-metylpentanolom v dimetylformamide v prítomnosti nátriumhydridu a výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s kyselinou p-toluénsulfónovou v metanole, metanol sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, vodná vrstva sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa, filtruje a odparí.
5) Východisková látka, 8-/4-(trifluórmetoxy)fenoxy/-loktanol sa dostane reakciou 4-(trifluórmetoxy)fenolu s 8-bróm-l-oktanolom v bezvodom dimetylformamide pri teplote 80 v prítomnosti uhličitanu draselného.
6) Východisková látka, 3-/3-(pentyloxy)fenoxy/propanol sa získa reakciou 1-brómpentánu s resorcinolom v dimetylformamide v prítomnosti uhličitanu draselného a reakciou výsledného 3-pentyloxyfenolu s nátriumhydridom v dimetylformamide v prítomnosti 3-brómpropanolu.
7) Východisková látka, 4-/3-(pentyloxy)fenoxy/butanol sa dostane reakciou 3-pentyloxyfenolu a ety1-4-brómbutyrátu s nátriumhydridom v dimetylformamide a redukciou výsledného etyl-/4-(3-pentvloxyfenoxy)butyrátu s lítiumalumíniumhydridom v bezvodom éteri.
8) Východisková látka, 4-/(4-fenoxy)fenoxy/butanol sa získa reakciou 4-(4-fenoxy)fenolu s etyl-4-brómbutyrátom v bezvodom dimetylformamide v prítomnosti uhličitanu draselného a redukciou výsledného etyl-[4-/(4-fenoxy)fenoxy/butyrátu] s lítiumalumíniumhydridom v bezvodom dietylétere pod dusíkovou atmosférou.
9) Medziprodukt, N-(7-hydroxyheptyl)-N-metylhexánamid (zlúčenina všeobecného vzorca IV) sa dostane reakciou 7-brómheptanolu v dioxáne so 40% vodným metylaminom a reakciou výslednej hydrobromidovej soli 7-(N-metylamino)heptanolu v metylénchloride s hexanoylchloridom a trietylamínom.
10) Medziprodukt, n-pentyléter 3-(5-hydroxypentyl)fenolu (zlúčenina všeobecného vzorca IV) použitý namiesto l-tetradekanolu, sa získa reakciou 3-brómfenolu v dimetylformamide s 1-brómpentánom v prítomnosti uhličitanu draselného, výsledný n-pentyléter 3-brómfenolu v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať s terc.-butyllítiom a potom chloridom lítno med’ným LÍ2CuC13, výsledná reakčná zmes sa nechá reagovať s l-bróm-5-benzyloxypentánom a po chromatografickom spracovaní na silikagéli, pri eluovaní zmesi hexánu a éteru v pomere 1:1 a hydrogenáciou výsledného surového n-pentyléteru (3-benzyloxypentyl)fenolu v etanole na 5% paládiu na uhlí sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.
11) Medziprodukt, 5 -(3-hexylfenyl)pentanol (zlúčenina všeobecného vzorca IV), použitý namiesto 1-tetradekanolu, sa získa reakciou Vittigovej soli, vyrobenej z 1-brómpentánu a trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, s n-butyllítiom v hexáne a potom 3-brómbenzaldehydom,výsledný 3-bróm-(lhexenyl)benzén (po chromatografii na silikagéli, pri eluovaní zmesou hexánu a éteru v pomere 3:2) v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať s terc.-butyllítiom v hexáne a chloridom lítno meďnatým LÍ2CUCI3 v tetrahydrofuráne a potom sa pridá l-bróm-5-benzyl-oxypentán, výsledný 3-(5-benzyloxypentyl)(1-hexenyl)benzén sa čistí vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou a čistá látka sa hydrogenuje v metanole v prítomnosti 5% paládia na uhlí.
12) Medziprodukt, l-metyl-3(p-chlórfenoxy)propyl-5hydroxy-pentyléter (zlúčenina vzorca IV), použitý namiesto 1-tetradekanolu, sa dostane reakciou p-chlórfenolu v dimetylformamide s l-bróm-3-buténom v prítomnosti uhličitanu draselného, reakciou výsledného p-chlórfenyl-3-butenyléteru s 1,5-pentándiolom v prítomnosti octanu meďnatého v dimetylformamide, pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného a reakciou výslednej zmesi s nátriumbórhydridom.
13) Ako východisková látka sa použije zlúčenina z príkladu 56 namiesto zlúčeniny z príkladu 68.
14) Medziprodukt, 4-[3-/4-(trifluórmetoxy)fenoxy/fenoxy ] bután-l-ol (zlúčenina všeobecného vzorca IV), použitý na46 miesto 1-tetradekanolu sa dostane reakciou 3-brómfenolu s etyl-4-brómbutyrátom v dimetylformamide v prítomnosti uhličitanu draselného, reakciou výsledného etyl-/4-(3brómfenoxy)butyrátu/ v tetrahydrofuráne s DIBAL-H v toluéne a reakciou výsledného 4-(3-brómfenoxy)bután-1-olu s 4-(t.rifluórmetoxy)-fenolom a oxidom meďnatým v prítomnosti uhličitanu draselného a pyridínu.
15) Medziprodukt, 4-[4-/4-(trifluórmetoxy)fenoxy/fenoxy]bután-l-ol (zlúčenina všeobecného vzorca IV) , použitý namiesto p-hydrochinónu s
1-tetradekanolu, sa dostane reakciou etyl-4-brómbutyrátom v prítomnosti uhličitanu draselného, etyl-/4-(4-hydroxy-fenoxy)butyrátu/ v éteri s lítiumalumíniumhydridom a reakciou výsledného 4-(4-hydroxyfenoxy)bután-l-olu so 4-(trifluórmetoxy)brómbenzénom a oxidom meďnatým v prítomnosti uhličitanu draselného a pyridínu.
v dimetylformamide reakciou výsledného
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného a fyziologicky hydrolyzovateľného esteru formy prekurzora liečiva, ktoré sa tu ďalej skrátene označuje ako prípravky podľa tohto vynálezu, prejavujú farmakologický účinok na zvieratách. Tieto zlúčeniny majú zvlášť hypoglykemický účinok a tak sa doporučujú na liečenie cukrovky, ako bolo zistené pri štandardných testoch, napríklad orientačnom teste akútnej a chronickej hypoglykémie na samčích potkanoch kmeňa Sprague-Dawley, pri podávaní prípravku v množstve približne 1 do približne 100 mg na kilogram. Potkany vo veku 2 až 3 mesiacov, o hmotnosti 250 g pri orientačnom teste akútnej hypoglykémie a o hmotnosti 200 až 220 g pri orientačnom teste chronickej hypoglykémie sa udržujú v miestnosti s riadenou teplotou 22 a cyklom svetla a tmy vždy v trvaní 12 hodín po dobu aspoň 7 dní pri orientačnom teste akútnej hypoglykémie a 7 dní pred a počas skúšky pri orientačnom teste chronickej hypoglykémie.
Pri orientačnom teste akútnej hypoglykémie je potkanom prístupná potrava Purina a voda podľa ľubovôle. Pred testom sa potkany nechajú hladovať po dobu 18 hodín, potom sa potkanom (5 v skupine) podávajú testované zlúčeniny perorálne žalúdočnou sondou v 0,5% karboxymetylcelulóze (CMC) s 0,2 n % Tween 80 . Zvieratá dostanú 1,0 ml/100 g telesnej hmotnosti. Tri hodiny po podaní sa potkany anestetizujú pôsobením oxidu uhličitého a krv sa zachycuje zo srdcovej punkcie. Sérum sa zhromaždí a použije k stanoveniu glukózy a β-hydroxybutyrátu. Glukóza sa merá glukózo oxidázovou metódou na zariadení YSI Model 27, Yellow Spring, Ohio, USA. β-hydroxybutyrát sa stanovuje pri skúške β-hydroxybutyrátu s enzýmom viazaným na dehydrogenázu za použitia Sigma Kit 310-uv, St. Louis, Mo., USA. Hodnota ED^q predstavuje množstvo činidla, ktoré je potrebné k dosiahnutiu 50% inhibície maximálneho zníženia úrovne β-hydroxybutyrátu.
Pri orientačnom teste chronickej hypoglykémie sa potkanom podáva vysoko tučná diéta podľa ľubovôle. Potkanom vo vykŕmenom stave sa chvostovou žilou injekčné zavedie 40 mg streptozotocínu na kilogram telesnej hmotnosti. Po 5 dňoch sa za choré na cukrovku pokladajú také potkany, ktoré majú zvýšenú hladinu glukózy v krvi, väčšiu než 200 mg/dl a po nasledujúcom celonočnom pôste, pokiaľ sa podrobia orálnemu testu tolerancie glukózy, majú hladinu glukózy v krvi od 40 do 80 mg/dl za 3 hodiny po teste. 0 4 dni neskoršie sa zvie48 ratá použijú pre orientačný test, pokiaľ zvýšená hladina glukózy v krvi je vyššia než 180 mg/dl. Hladina glukózy v krvi sa stanovuje za použitia zariadenia YSI Glucose Analyzer. Orientačný test chronickej hypoglykémie sa vykonáva takto:
V deň 1 sa o 8.00 hodine potkanom odoberie potrava a po odčítaní počiatočnej úrovne glukózy v krvi odobranej z konca chvosta sa orálne podá vehikulum (na kontrolné stanovenie) alebo prípravok a vehikulum (9 potkanov na ošetrenie). 0 6 hodín neskoršie sa zmerá úroveň glukózy v krvi a bezprostredne potom sa potkany porovnajú. Rovnaké potkany dostávajú buď vehikulum alebo liečivú látku raz denne počas 11-tich po sebe idúcich dňoch. Úroveň glukózy v krvi sa stanoví v hodine 0 , po šesťhodinovom pôste a po zavedení dávky v dňoch 4, 8 a 11. Hodnota Εϋ^θ vypočítaná v 11. deň, zodpovedá množstvu prípravku potrebného na dosiahnutie 50 % maximálnej účinnosti, vztiahnuté na schopnosť prípravku normalizovať hladiny glukózy v krvi. Účinok 100 % predstavuje opätovné dosiahnutie úrovní glukózy v krvi, ktoré zodpovedajú normálnemu potkanovi.
Antidiabeticky účinná dávka prípravku podľa tohto vynálezu používa pre zmiernenie vyššie uvedeného stavu sa bude meniť v závislosti zvlášť na použitej zlúčenine, spôsobe podania a obtiažnosti stavu, ktorý sa ošetruje. Obecne sa však uspokojujúcich výsledkov dosiahne, pokial sa prípravky podávajú denne v dávke od približne 1 mg do približne 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa, poprípade podávajú v delených dávkach dvakrát až štyrikrát za deň, alebo vo vhodnej forme s protrahovaným účinkom. Pre väčšie cicavce, napríklad primáty ako je človek, celková denná dávka je od približne 1 do približne 1000 mg za deň. Jednotkové dávkové formy zahrňujú od približne 1 mg, výhodne od približne 5 mg, do približne 250 mg účinnej látky v dôkladnej zmesi s pevnou alebo kvapalnou farmaceutický prijateľnou nosnou látkou alebo riedidlom.
Prípravky podľa tohoto vynálezu sa môžu podávať podobným spôsobom ako známe štandardné látky, používané pre vyššie uvedené použitia. Vhodné denné dávky budú závisieť na rade okolnosti, ako relatívnej sile účinku. Bolo napríklad zistené, že zlúčenina z príkladu 1 má hodnotu ED^q zodpovedajúcu 4,2 mg/kg pri teste akútnej hypoglykémie a 45 mg/kg za deň pri teste chronickej hypoglykémie, zlúčenina z príkladu 76 má hodnotu ED^q zodpovedajúcu 1,6 mg/kg pri teste akútnej hypoglykémie a hodnotu Εϋγθ rovnú 37mg/kg za deň pri teste chronickej hypoglykémie. Uvedená denná dávka týchto dvoch prípravkov je od približne 1 do približne 1000 mg, s výhodou od približne 20, do približne 250 mg perorálne pre väčšie primáty, ako je človek.
Pre vyššie uvedené použitia sa prípravky podľa tohoto vynálezu môžu podávať orálne alebo parenterálne ako také alebo zmiešané s bežnými farmaceutický prijateľnými nosnými látkami. Tieto prípravky sa môžu podávať orálne v takých formách ako sú tabletky, dispergovateľné prášky, granuly, kapsle, sirupy a elixíry a parenterálne, ako sú roztoky alebo emulzie. Tieto farmaceutické prostriedky môžu obsahovať až približne 90 % účinnej látky, v kombinácii s nosnou látkou alebo látkou zosilňujúcou účinok prípravku.
Kapsle obsahujúce účinné látky uvedené ďalej sa môžu vyrobiť obvyklými technickými postupmi.
Príklad kapsle
Účinná látka
Hmotnosť (mg) zlúčenina z príkladu 1 alebo 76 25 mikrokryštalická celulóza 65,6 koloidný oxid kremičitý 0,16 mannitol 65,6 hydrogenovaný ricínový olej 6,64 celkom 163,00
Ako účinná látka je výhodná:
- zlúčenina z príkladu 1 a 2 a
- zlúčenina z príkladu 76, to znamená (R)- 3-karboxyN,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy-(4-(3-hexyloxyfenoxy)butoxy)fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná sol,
- zvlášť zlúčenina z príkladu 1.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje prípravok podlá tohoto vynálezu spoločne aspoň s jednou farmaceutický prijateľnou nosnou látkou alebo riedidlom. Tento vynález sa ďalej týka spôsobu výroby farmaceutického prostriedku, ktorý spočíva v tom, že sa zmieša prípravok podľa tohoto vynálezu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou nosnou látkou alebo riedidlom.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca IX1 CH 2 - COOHII IR-L - O - P - O - CH (I) x2~ ch9 — n+r2r3r4 v ktoromX, a X2 znamenajú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo atóm síry,R^ znamená skupinu vzorca Rg-Y-Rg- alebo R-y-Z-Rg-, kdeY predstavuje skupinu vzorca -0-, -S-, -CH2-CH=CH-, -CC-, -N(R10)CO- alebo -CON(R10)-,Z predstavuje skupinu vzorca -0-, -S- alebo CH2-, predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú °o-trif luóralkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,Rg znamená alkylénovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca Rg-Y-Rg- je od 7 do 19,Ry znamená nesubstituovanú fenylovú, fenoxyfenylovú, bifenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu alebo znamená fenylovú, fenoxyfenylovú, bifenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované, navzájom nezávislé disubstituované alebo navzájom nezávisle trisubstituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo acetylovou skupinou,Rg znamená alkylénovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka s priamym reťazcom, skupinu vzorca -(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-,-(CH2)m-C0N(R10)-(CHi)nalebo skupinu vzorca -C^RnOR^- , kde m a n znamenajú nezávisle na sebe číslo od 1 do 7,R10 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R-£i predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom ,Rl2 predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v arylových substi53 tuentoch v Ry a celkový počet atómov uhlíka v Rg, nepočítajúc s významom R-^θ, je od 3 do 15 aR2, R3 a R4 znamenajú vždy nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, vo forme voľnej kyseliny alebo soli, fyziologicky hydrolyzovateľného esteru alebo vo forme prekurzora liečiva.
- 2. Zlúčenina všeobecného vzorca IsΧχ CH2 - COOHII . IRls - 0 - P - 0 - CH (Is)I IX2 ch2 - N+(CH3)3 v ktoromX 2 a X2 majú významy vymedzené v nároku 1 aR-£s znamená skupinu vzorca Rg-Yg-Rg- alebo R7sZ_R8s’ kdeYs predstavuje skupinu vzorca -0-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -N(CH3)CO-, -N(CH2CH3)CO- alebo -C0N(CH3)-,Z, a Rg majú významy vymedzené v nároku 1 a celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorcaRg-Ys-Rg- je od 7 do 19,R7s znamená nesubstituovanú fenylovú, fenoxyfenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu alebo znamená fenylovú, fenoxyfenylovú, naftylovú alebo naftyloxyfenylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované, navzájom nezávislé disubstituované alebo navzájom nezávisle trisubstituované atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo acetylovou skupinou,Rgs znamená alkylénovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka s priamym reťazcom alebo skupinu vzorca -(CH2)m-N(CH3)CO-(CH2)n-,-(CH2)m-CON(CH3)-(CH2)n- alebo -CH2RllsOR12s-, kde m a n majú významy vymedzené v nároku 1,Rlls predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,R^2s predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v arylových substituentoch v R7s a celkový počet atómov uhlíka v Rgs, nepočítajúc s metylovou skupinou pripojenou k atómu dusíka, je od 3 do 15, vo forme voľnej kyseliny alebo soli, allylesteru, pivaloyloxy metylesteru alebo N,N-dietylkarboxamidylmetylesteru karboxylovej kyseliny alebo allyl-ortoesteru fosfatidovej kyseliny.
- 3. Zlúčenina všeobecného vzorca IpXt CH2 - COOHII IRlp - 0 - P - o - CH (Ip) v ktoromX^, X2, R2, R3 a R4 majú významy vymedzené v nároku 1 aRlp znamená skupinu vzorca R^p-Yp-Rgp- alebo R7p-Zp”R8p“’ kdeYp predstavuje skupinu vzorca -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH- alebo -C=C-,Zp znamená skupinu -0- alebo -S-,R^p predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,Rgp znamená alkylénovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v skupine vzorca R5p-Yp-R6p- J’e od 7 do 19 >Ryp znamená nesubstituovaná fenylovú, bifenylovú alebo naftylovú alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované, navzájom nezávislé disubstituované alebo navzájom nezávisle trisubstituované atómom halogénu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo acetylovou skupinou,Rgp znamená alkylénovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka s priamym reťazcom a celkový počet atómov uhlíka v substituentoch v Ryp a v Rgp, je od 3 do 15, vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, fyziologicky hydrolyzovateľného esteru alebo vo forme prekurzora liečiva.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2, R 3 a R^ znamenajú metylovú skupinu a buď Xj, X2, R^ a izomérna forma predstavujú
S, 0 tetradecyl a R (AB) , alebo S, 0 tetradecyl a R (A), alebo * s, 0 tetradecyl a R (B), alebo s, s tetradecyl a R, alebo S, 0 4-(3-pentyloxyfenoxy)butyl a R (A), aleboS, 0 4-(3-pentyloxyfenoxy)butyl a R (B), aleboS, O 4-(5-metyl-3-pentyloxyfenoxy)butyl a R (A), alebo S, 0 4-(5-metyl-3-pentyloxyfenoxy)butyl a R (B), aleboS, 0 8-(4-trifluórmetoxyfenoxy)oktyl a R (A), aleboS, O 8-(4-trifluórmetoxyfenoxy)oktyl a R (B), aleboS, 0 4-(3-hexyloxyfenoxy)butyl a R (A), aleboS, 0 4-(3-hexyloxyfenoxy)butyl a R (B), aleboS, S 4-(3-pentyloxyfenoxy)butyl a R, alebo X-^ a X2 znamenajú atóm kyslíka a R-^ a izomérna forma predstavujú tetradecyl a atóm síry, alebo X^ a X2 znamenajú atóm kyslíka, izomérna forma znamená R a R2 predstavuje tetradecyl (vo forme N,N-dietylkarboxamidylmetylesteru karboxylovej kyseliny ako prekurzora liečiva), tetradecyl (vo forme pivaloyloxymetylesteru karboxylovej kyseliny ako prekurzora liečiva), tetradecyl (vo forme allyl-ortoesteru fostatidovej kyseliny ako prekurzora liečiva), tetradecyl (vo forme allylesteru karboxylovej kyseliny), N-etyl-Nheptyl-hexánamid-6-yl, 8-(2-aminofenoxy)oktyl, tridecyl, pentadecyl, 7-(Z)-tetradecenyl, 11-(Z)-tetradecenyl, 7-tetradecinyl, 4-nonyloxybutyl, 12-metoxydodecyl,6-heptyloxyhexyl, 8-pentyloxyoktyl, 10-propoxydecyl,2-undecyloxyetyl, 9-(3,3-dimetylbutoxy)nonyl, 5-oktyloxypentyl, 5-(3-decyloxy)pentyl, 9-(4,4,4-trifluórbutoxy)nonyl, 6-(2-nonyloxy)-pentyl, 6-(2-oktyloxy)hexyl, 4-(2-decyloxy)butyl, 8-/2-(2-metyl)hexyloxy/oktyl, 9-/2-(2-metyl)pentyloxy/nonyl, 7-/2-(2-metyl)heptyloxy/heptyl, 5-/2-(2-metyl)nonyloxy/-pentyl, 8-(3-metylpentyloxy)oktyl, 8-/4-(trifluórmetoxy)fenoxy/oktyl, 7-fenoxyheptyl, 7-(4-chlórfenoxy)heptyl,6- (4-chlórfenoxy)hexyl, 8-(4-chlórfenoxy)oktyl, 9-(4-chlórfenoxy)nonyl, 8-(2-chlórfenoxy)oktyl, 8-(3-chlórfenoxy)oktyl,7- (l-naftyloxy)heptyl, 7-(2-naftyloxy)heptyl, 7-(3,5-di-tri fluórmetylfenoxy)heptyl, 8-(4-terc.-butylfenoxy)oktyl,8 -(4-fenylfenoxy)oktyl, 8-(4-acetyl-3-metylfenoxy)oktyl,4-/3-(2-naftyloxy)fenoxy/butyl, 8-/(4-chlórfenyl)tio/oktyl,10-(4-chlórfenoxy)decyl, 8-(3,5-dimetoxyfenoxy)oktyl, 8-(2,3,4-trichlórfenoxy)oktyl, 8-(2,5-dinitrofenoxy)oktyl, 8-(2,3- dimetylfenoxy)oktyl, 8-(3,4-dimetylfenoxy)oktyl, 8-(3fluór-4-nitrofenoxy)oktyl, 8-(2,4-dimety1fenoxy)oktyl,8-(4-nitrofenoxy)oktyl, 8-(3-nitrofenoxy)oktyl, 8-(2,4- dinitrofenoxy)oktyl, 8-(2,4-dichlórfenoxy)oktyl, 8-(3-trifluórmetoxyfenoxy)oktyl, 8-(2-trifluórmetylfenoxy)oktyl,8-(4-metoxyfenoxy)oktyl, 4-(6-propoxy-2-naftyloxy)butyl,8-(2,3-dichlórfenoxy)oktyl, 8-(2,5-dichlórfenoxy)oktyl,8-(4-metylfenoxy)oktyl, 8-(4-trifluórmetylfenoxy)oktyl,8-(2-nitrofenoxy)oktyl, 9-(4-trifluórmetoxyfenoxy)nonyl,8-(2,6-dichlórfenoxy)oktyl, 3-(3-pentyloxyfenoxy)propyl,3- (3-hexyloxyfenoxy)propyl, 5-(3-butyloxyfenoxy)pentyl, - 5- (3-pentyloxyfenoxy)pentyl, 4-(3-pentyloxyfenoxy)butyl,4- (3-butoxyfenoxy)butyl, 4-(5-metyl-3-pentyloxyfenoxy)butyl, 4-(5-metoxy-3-pentyloxyfenoxy)butyl, 4-(2,4-dichlór-5pentyloxyfenoxy)butyl, 4-(2-metyl-3-pentyloxy)-butyl4-(3-kyán-5-pentyloxyfenoxy)butyl, 4-(4-butoxyfenoxy)butyl, 4-(7-propoxy-2-naftalenyloxy)butyl, 4-(5-butoxy-1naftalenyloxy)-butyl, 4-(4-fenoxyfenoxy)butyl, 4-(3-fenoxyfenoxy)butyl, 4 - [ / 3- (4-trifluórmetoxy)fenoxy/fenoxy]butyl,4- 1/4-(4-trifluórmetoxy)fenoxy/fenoxy]butyl, 4-/4-(1-naftyloxy) f enoxy/butyl , 4-/3-(2-naftyloxy)fenoxy/butyl, N-metyl-Nheptylhexánamid-6-yl, N-metyl-N-hexylheptánamid-7-yl, N-metyl-N-/2-(4-chlórfenoxy)etyl/hexánamid-6-yl, N-metyl-Nhexanoyl-7-aminoheptyl, N-metyl-N-heptanoyl-6-aminohexyl, N-metyl-N-heptanoyl-5-aminopentyl, N-metyl-N-/2-(4-chlórfenoxy)acetyl/-6-aminohexyl, 5-(3-pentyloxyfenyl)pentyl,5- (3-hexylfenyl)pentyl, 5-/4-(4-chlórfenoxy)-2-butoxy/pentyl 8-(4-aminofenoxy)oktyl, 4-[/3-(4-trifluórmetoxy)fenoxy/fenoxy]butyl alebo 4-[/4-(4-trifluórmetoxy)fenoxy/fenoxy]butyl, vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme solí.5. (R)- 3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy(tetradecyloxy)-fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná soľ, vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme soli.
- 6. (R)- 3-Karboxy-N,N,N-trimetyl-2-[/hydroxy(4-(3hexyloxyfenoxy)butoxy)fosfinyl/oxy]-1-propánamíniumhydroxid, vnútorná soľ, vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme soli.
- 7. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že saa) nechá príslušne reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IIQIR1 - 0 - PIQ (II) v ktoromR^ má význam vymedzený v nároku 1 aQ predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IIICH 2 - COOHH - 0 - CH (III) ch2 — n+r2r3r4 v ktoromR2, R3 a R4 majú významy vymedzené v nároku 1, alebo s hydrolyzovateľným esterom tejto zlúčeniny, ná zlúčenina podrobí oxidácii alebo tiolácii hydrolyzuje alebo tiolyzuje alebob) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorcaQ CH2 - COOHP - 0 - CHQ CH2 - N+R2R3R4 v ktoromQ má význam vymedzený v tomto nároku aR^ R2 a R3 majú významy vymedzené v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca IVR-L - OH v ktoromR·^ má význam vymedzený v nároku 1, a získaná zlúčenina sa podrobí oxidácii alebo a produkt hydrolyzuje alebo tiolyzuje alebo sa získaa produktII1 (Π1) (IV) tioláciic) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom fenylový alebo naftylový kruh v substixuente Ry je monosubstixuovaný, disubsxixuovaný alebo trisubstixuovaný aminoskupinou, redukuje zodpovedajúca zlúčenina, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná nitroskupinou, a výsledné zlúčeniny sa získajú vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme soli, fyziologicky hydrolyzovateľného esteru alebo prekurzora liečiva.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I vymedzenú v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický prijateľného a fyziologicky hydrolyzovateľného esteru alebo vo forme prekurzora liečiva, spolu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou nosnou látkou alebo riedidlom.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1 na farmaceutické použitie.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 9 na použitie proti cukrovke.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89721092A | 1992-06-11 | 1992-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK58893A3 true SK58893A3 (en) | 1994-06-08 |
Family
ID=25407534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK588-93A SK58893A3 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-10 | Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0574355B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0673077A (sk) |
| KR (1) | KR940005647A (sk) |
| CN (1) | CN1039326C (sk) |
| AT (1) | ATE156828T1 (sk) |
| AU (1) | AU667537B2 (sk) |
| CA (1) | CA2098133A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ108393A3 (sk) |
| DE (1) | DE69313029T2 (sk) |
| DK (1) | DK0574355T3 (sk) |
| ES (1) | ES2105194T3 (sk) |
| FI (1) | FI932662A (sk) |
| GR (1) | GR3024684T3 (sk) |
| HU (2) | HUT65327A (sk) |
| IL (1) | IL105965A (sk) |
| MY (1) | MY109005A (sk) |
| NO (1) | NO932096L (sk) |
| NZ (1) | NZ247840A (sk) |
| SG (1) | SG42983A1 (sk) |
| SK (1) | SK58893A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA934157B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1299266B1 (it) | 1998-05-15 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi |
| WO2004074298A1 (ja) * | 2003-02-18 | 2004-09-02 | Tokai University | ホスホリルコリン基を有する化合物、その重合体ならびにその製造方法 |
| EA200970170A1 (ru) | 2006-08-02 | 2009-06-30 | Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. | Производные 4-триметиламмоний-3-аминобутирата и 4-триметилфосфоний-3-аминобутирата как ингибиторы срт |
| EP4023225A4 (en) | 2019-08-30 | 2023-08-30 | Institute Of Zoology, Chinese Academy Of Sciences | COMPOSITION USED FOR FIGHTING METABOLIC DISEASES AND USES OF THE COMPOSITION |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0348859A1 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-03 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | 1,2-di-O-acyl glycero(DI)phosphate of L-carnitine and its derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical formulations which contain them |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1230142B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Derivati della carnitina, processo per la loro preparazione e impiego in terapia umana |
-
1993
- 1993-05-28 HU HU9301587A patent/HUT65327A/hu unknown
- 1993-06-04 CZ CZ931083A patent/CZ108393A3/cs unknown
- 1993-06-07 EP EP93810406A patent/EP0574355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AT AT93810406T patent/ATE156828T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 DE DE69313029T patent/DE69313029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 DK DK93810406.4T patent/DK0574355T3/da active
- 1993-06-07 SG SG1996001845A patent/SG42983A1/en unknown
- 1993-06-07 ES ES93810406T patent/ES2105194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 MY MYPI93001104A patent/MY109005A/en unknown
- 1993-06-09 AU AU40115/93A patent/AU667537B2/en not_active Ceased
- 1993-06-09 NO NO932096A patent/NO932096L/no unknown
- 1993-06-09 IL IL105965A patent/IL105965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 JP JP5163868A patent/JPH0673077A/ja active Pending
- 1993-06-10 CN CN93108729A patent/CN1039326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 FI FI932662A patent/FI932662A/fi unknown
- 1993-06-10 KR KR1019930010558A patent/KR940005647A/ko active IP Right Grant
- 1993-06-10 SK SK588-93A patent/SK58893A3/sk unknown
- 1993-06-10 CA CA002098133A patent/CA2098133A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-10 NZ NZ247840A patent/NZ247840A/en unknown
- 1993-06-11 ZA ZA934157A patent/ZA934157B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00248P patent/HU211489A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-10 GR GR970402332T patent/GR3024684T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA934157B (en) | 1994-09-05 |
| CN1086217A (zh) | 1994-05-04 |
| NZ247840A (en) | 1995-04-27 |
| AU667537B2 (en) | 1996-03-28 |
| MY109005A (en) | 1996-11-30 |
| NO932096D0 (no) | 1993-06-09 |
| DE69313029T2 (de) | 1998-01-29 |
| HUT65327A (en) | 1994-05-02 |
| FI932662A0 (fi) | 1993-06-10 |
| NO932096L (no) | 1993-12-13 |
| CZ108393A3 (en) | 1995-02-15 |
| AU4011593A (en) | 1993-12-16 |
| HU211489A9 (en) | 1995-11-28 |
| DK0574355T3 (da) | 1998-01-26 |
| CN1039326C (zh) | 1998-07-29 |
| SG42983A1 (en) | 1997-10-17 |
| CA2098133A1 (en) | 1993-12-12 |
| JPH0673077A (ja) | 1994-03-15 |
| FI932662A (fi) | 1993-12-12 |
| KR940005647A (ko) | 1994-03-22 |
| EP0574355B1 (en) | 1997-08-13 |
| DE69313029D1 (de) | 1997-09-18 |
| GR3024684T3 (en) | 1997-12-31 |
| EP0574355A1 (en) | 1993-12-15 |
| ES2105194T3 (es) | 1997-10-16 |
| HU9301587D0 (en) | 1993-09-28 |
| ATE156828T1 (de) | 1997-08-15 |
| IL105965A (en) | 1997-03-18 |
| IL105965A0 (en) | 1993-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4746654A (en) | Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation | |
| CS241109B2 (en) | Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production | |
| EP1471920B1 (en) | Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol | |
| US5395826A (en) | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| DK149609B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyamino-alkan- eller -alkenphosphonsyrederivater eller estere eller salte deraf | |
| KR101349925B1 (ko) | 에톡시콤브레타스타틴 및 해당 전구약물의 제조와 용도 | |
| EA029775B1 (ru) | Применение 1,3,5-триазин-2-ил фосфорамидатного соединения в синтезе софосбувира | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US5412137A (en) | Process for preparing phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives | |
| EP1256341A1 (en) | Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient | |
| SK58893A3 (en) | Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives | |
| US4006204A (en) | Phosphoric acid diesters | |
| JPH041759B2 (sk) | ||
| FR2579210A1 (fr) | Preparation d'herbicides a groupe phosphonates et d'intermediaires a partir de benzoxazines | |
| FI91757B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi | |
| US4129660A (en) | Derivatives of cis-epoxy-1,2-propyl-phosphonic acid and drugs containing in particular as active ingredients derivatives of cis-epoxy-1,2-propylphosphonic acid in dextrorotatory form | |
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| IL93960A (en) | Unsaturated History of Aminodicarboxylic Phosphoric Acid, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| CA2026038A1 (en) | 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
| KR0132188B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US5516767A (en) | Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives | |
| US4425283A (en) | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine | |
| KR810001154B1 (ko) | 5-설파모일-오르트아닐린산의 제조방법 |