HUT65327A

HUT65327A - Process for producing phosphinyloxy-propyl-ammonium inner sact derwatives ang pharmateutical preparations containing them

Info

Publication number: HUT65327A
Application number: HU9301587A
Authority: HU
Inventors: Prasad Koteswara Kapa; Robert Charles Anderson; Gregory Raymond Bebernitz; James Donald Fraser; Jeffrey Wayne Hughes; Mohavir Prashad; Edwin Bernard Villhauer; Howard Charles Smidt
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1994-05-02
Also published as: ES2105194T3; HU211489A9; KR940005647A; CZ108393A3; ZA934157B; AU4011593A; SK58893A3; GR3024684T3; SG42983A1; FI932662L; FI932662A7; DE69313029D1; DK0574355T3; CA2098133A1; JPH0673077A; AU667537B2; NZ247840A; IL105965A; NO932096D0; DE69313029T2

Description

A találmány tárgya eljárás karnitin hosszú szénláncú alkoxi- vagy aril-oxi-csoporttal szubsztituált O-foszfinil-származékainak, azaz hosszú szénláncú alkoxi- vagy aril-oxi-csoporttal szubsztituált [2-(foszfinil-oxi)-3-karboxi-propil]-ammónium-hidroxidok (I) általános képletű, ikerionos szerkezetű, úgynevezett belső só származékainak az előállítására.

Az (I) általános képletben, illetve a szubsztituensek leírására szolgáló általános képletekben

Xj_ és X₂ jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;

Rj_ jelentése Rg-Y-Rg- vagy R₇-Z-Rg- általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigén- vagy kénatom, inetilén-, vinilénvagy etiniléncsoport, illetve -NR-^q-CO- vagy -CO-NR-lq- általános képletű csoport;

Z jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve metiléncsoport ;

Rg jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-17 szénatomos alkilcsoport, illetve egyenes vagy elágazó láncú, <p>, -trif luor-alkil-csoport; és

Rg jelentése egyenes láncú, 2-18 szénatomos alkiléncsoport; azzal a megszorítással, hogy az Rg-Y-Rg- általános képletű csoportban a szénatomok száma öszszesen 7-19;

R₇ jelentése szubsztituálatlan fenil-, fenoxi-fenil-, bifenilil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-fenil-csoport; vagy mono-, illetve egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált fenil-, fenoxi-fenil-, bifenilil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-fenil-csoport, ahol a szubsztituenseket halogénatom, valamint a nitro-, amino-, ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- és acetilcsoportok közül választhatjuk;

Rg jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 3-15 szénatomos alkiléncsoport,illetve a ^-(CH₂)_m-NR₁Q-CO-(CH₂)_II- (^CH2)m’^co-NR10 ^(CH2⁾n ^va5Y ^_<:Η2^Ε11^Ο’^Κ12· általános képletu csoportok valamelyike, ahol m és n értéke egymástól függetlenül 1-7 lehet;

R₁₀ jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport;

R_1;L jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkiléncsoport; és

R₁₂ jelentése egyenes láncú, 2-7 szénatomos alkiléncsoport; azzal a megszorítással, hogy az R₇ szimbólumnak megfelelő arilcsoportban, valamint az Rg szimbólummal jelölt csoportban, de R-^q beszámítása nélkül, a szénatomok száma összesen 3-15 lehet; továbbá

R₂, Rg és R₄ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.

Értelmezésünk szerint az (I) általános képlet egyaránt vonatkozik a szabad sav és só formában lévő vegyületekre, valamint a fiziológiás körülmények között hidrolizálható észterekre vagy úgynevezett pro-drug származékokra. E vegyületek összefoglaló neve a következőkben röviden; a találmány szerinti vegyületek.

Az (I) általános képletben többnyire X-^ és X₂ legalább egyike vagy mindkettő oxigénatomot jelent, ez utóbbit, vagyis hogy X-£ és X₂ jelentése egyaránt oxigénatom, előnyösebbnek tartjuk, ugyancsak előnyösebbnek tartjuk, ha jelentése Rg-Y-Rg- általános képletű csoport, és R₂ , R₃ és R₄ jelentése elsősorban metiléncsoport. Y előnyös jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, de inkább metiléncsoport, míg Z előnyös jelentése oxigénatom. Kedvező, ha Rg egyenes láncú csoportot, mindenekelőtt egyenes láncú, 3-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, kiváltképpen előnyös a hexilcsoport. Az Rg szimbólumnak megfelelő csoportként előnyben részesítjük a 3-8 szénatomos alkiléncsoportokat, de különösen a heptametiléncsoportot. Ha Y jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az Rg-Y-Rg- általános képletben a szénatomok számának összege előnyösen 11-17; ha viszont Y metiléncsoportot jelent, akkor kedvező esetben az Rg-Y-Rg- általános képletű csoport összesen 12-16 szénatomot foglal magában; de Rg-Y-Rg- általános képletű csoportként legkedvezőbb a tetradecilcsoport. R₇ többnyire adott esetben szubsztituált fenil-, fenoxi-fenil- vagy naftilcsoportot, elsősorban adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, amikor is a monoszubsztituált, és kiváltképpen a 4-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoportot tartjuk előnyősnek a szubsztituált fenilcsoportok közül. Rg elsősorban egyenes láncú alkiléncsoport, például -(CH₂)₃_g- általános képletű csoportot jelenthet, mindazonáltal Rg legelőnyösebb jelentése tét rametilén-csoport. R₁₀ esetében hidrogénatom vagy metilcsoport bizonyult leginkább kedvezőnek, míg R₁₁ vonatkozásában, valamint az ej?, cc>,cj-trifluor-alkil-csoportot illetően az elágazatlan láncú csoportokat preferáljuk. Az R₈ szimbólumnak megfelelő csoportban, eltekintve R^q jelentésétől, a szénatomos száma előnyösen 5-12.

A halogénatom megnevezés itt a leírásban egyaránt vonatkozhat fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra, előnyösnek azonban a fluoratomot és a klóratomot tartjuk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportként meghatározott szubsztituens elsősorban metilcsoport, míg az 1-8 szénatomos alkoxicsoport elnevezés alatt többnyire 1-6 szénatomos alkoxicsoportokat, elsősorban hexil-oxi-csoportot értünk. A találmány szerinti vegyületek sóit a szokásos, általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például képezhetünk a vegyületekből fémsókat, így nátriumvagy káliumsót, valamint savaddíciós sókat, többek között hidrokloridot, amikor is például úgy járunk el, hogy a vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk. Mindenképpen a gyógyszerészetileg elfogadható sókat tartjuk fontosnak.

A fiziológiásán hidrolizálható észter meghatározásba beletartoznak a karnitin karboxicsoportjának észteresítésével kapott származékokon kívül a foszfátrészből képezhető ortoészterek is, például az allil-észter. Ami az előállításukat illeti, a karbonsavészter-származékok esetében követhetjük például azt az eljárást, miszerint egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű valamely, arnitinanalóg megfelelően észteresített formájával reá- 6 gáltatunk, míg a foszfátésztereket előállíthatjuk például úgy, hogy a terméket, amely egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület reakciója során keletkezik, a megfelelő alkohollal reagáltatjuk a később tárgyalandó alkálifém-perhalogenátos oxidációt megelőzően.

A találmány szerinti vegyületek azonfelül felölelik az (I) általános képletű vegyületek úgynevezett pro-drug formáit is. Az ilyen pro-drug néven számon tartott vegyületek jól ismertek, ezeket leírták a szakirodalomban, találkozhatunk velük például a WO91/19721 számú nemzetközi PCT szabadalmi bejelentésben. Ezen észterek és pro-drug formák közé sorolhatjuk például a karnitinból származhatható (pivaloil-oxi)-metil-, [2-metil-4-(2-metoxi-fenoxi)-butiril-oxi]-metil-, [N,N-bisz(dimetoxi-etil)-karbamoil]-metil-, [N-metil-N-(3,6,9-trioxa-decil)-karbamoil] -metil-, (N,N-dipentil-karbamoil)-metil-, (N,N-dipropil-karbamoil)-metil-, (N,N-dibutil-karbamoil)-metil- és {N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-etil]-karbamoil)-metil-észtereket.

A találmány szerinti vegyületek létezhetnek optikailag aktív izomerek formájában, és ezeket az izomereket általában a szerves preparatív kémia eszköztárához tartozó, ismert módszerekkel különíthetjük el, illetve kaphatjuk meg tiszta formában. Esetünkben az L-karnitinből származtatható vegyületek érdemelnek megkülönböztetett figyelmet. Azok a vegyületek továbbá, amelyek képletében és X₂ egyike kénatomot jelent, létezhetnek tautomer mósodulatok, valamint diasztereomerek formájában, és ugyancsak hagyományos techni kai megoldásokkal különíthetők el tiszta formában. Hasonló a helyzet azokkal a találmány szerinti vegyületekkel is, amelyek képletében kettős kötés fordul elő, e vegyületek ugyanis geometriai izomerekként létezhetnek, és szintén ismert, általános alkalmazott eljárások állnak rendelkezésünkre, hogy külön válasszuk, illetve tiszta formában kinyerjük ezeket az izomereket. Természetesen az itt felsorolt izomer formák mindegyikét a találmány oltalmi körébe tartozónak kell tekinteni.

A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportját képezik az (Is) általános képletű vegyületek — beleértve a szabad sav formákat, valamint a sókat, továbbá a karbonsavésztereket, így az allil-, a (pivaloil-oxi)-metil- vagy az (N,N-dietil-karbamoil)-metil-észtereket, és a foszforatomot magában foglaló savrészből allil-alkohollal képzett ortoésztereket is — amelyek képletében

X-^ és X₂ jelentése az előzőekben megadottakkal azonos; és

R_ls jelentése R^-Yg-Rg- vagy R_7s-Z-Rg_s- általános képletű csoport, ahol

Y_s jelentése oxigénatom, metilén-, vinilén- vagy etiniléncsoport, illetve -N(CH3)-C0-, -N(C₂H5)-CO- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport;

Z, R₅ és Rg szintén az előzőekben megadott jelentésűek; és az R^-Yg-Rg- általános képletnek megfelelő csoportban a szénatomok száma összesen 7-19;

R_7s jelentése szubsztituálatlan fenil-, fenoxi-fenil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-fenil-csoport; vagy fluor atommal, klóratommal, illetve nitro-, amino-, ciano-,

1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy acetilcsoporttal mono-, illetve egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált fenil-, fenoxi-fenil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-csoport;

Rg_s jelentése 3-12 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, illetve a -(CH₂)_m-N(CH₃)-C0-(CH₂)_n-, -(C^H2)m-CO-N(C^H3)-(CH2)_n- vagy -CH₂-R_lls-O-R_12sáltalános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben m és n értéke a korábban megadott;

^Rlls jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; és ^R12s jelentése 2-5 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport ;

azzal a megszorítással, hogy az R_7s szimbólumnak megfelelő arilcsoportban és az Rg_s szimbólummal jelölt csoportban, eltekintve a nitrogénatomhoz kapcsolódó metilcsoporttól, a szénatomok száma összesen 3-15.

A találmány szerinti vegyületek egy további alcsoportját — a szabad sav formát és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint a fiziológiásán hidrolizálható észtereket vagy pro-drug típusú származékokat is beleértve — az (Ip) általános képlettel jellemezhetjük, amely általános képletben az Xp X₂, R₂, R₃ és R₄ szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek, továbbá ^Rlp jelentése ^R5p^_Yp^_R6p^_ vagy R_7p-Zp-Rg_p- általános képletű csoport, ahol

Y_p jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve inetilén-, vinilén- vagy etinilcsoport;

Z_p jelentése oxigén- vagy kénatom;

Rg_p jelentése 1-17 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;

Rg_p jelentése 2-18 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport; de azzal a megszorítással, hogy az R_3p-Y_p-Rg_páltalános képletü csoportban a szénatomok száma öszszesen 7-19;

R_7p jelentése szubsztituálatlan fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport; vagy halogénatommal, illetve a nitro-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy acetilcsoport bármelyikével mono-, illetve egymástól függetlenül divagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; és

Rg_p jelentése 3-15 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport; azzal a megszorítással, hogy az R_7p és Rg_pszimbólumoknak megfelelő csoportokban található szénatomok száma összesen 3-15.

A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:

a) egy (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R-L jelentése a korábban megadottakkal azonos, Q jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom, megfelelő körülmények között egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R₂, R3 • « · « és R₄ a korábban meghatározott jelentésűek — vagy annak valamely hidrolizálható észterével reagáltatunk, majd a terméket oxidáljuk vagy tioxidáljuk, valamint hidrolizáljuk vagy tiolizáljuk; vagy

b) egy (II¹) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a Q, R₂, R3 és R₄ szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R-£ jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, és a kapott terméket oxidáljuk vagy tioxidáljuk, valamint hidrolizáljuk vagy tiolizáljuk; vagy

c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az R₇ szimbólumnak megfelelő szubsztituenshez tartozó valamely fenil- vagy naftilcsoport aminocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, akkor a megfelelő mono-, di- vagy trinitrovegyületet redukáljuk;

majd az így kapott terméket szabad sav vagy só formájában, illetve fiziológiásán hidrolizálható észter vagy pro-drug típusú származék formájában kinyerjük a reakcióelegyből.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése rendszerint az ilyen típusú reakcióknál szokásos módon történik.

Az a) pontban megadottak szerint a reaktánsokat általában valamilyen inért oldószerben, például acetonitrilben, valamilyen bázis, például kollidin jelenlétében reagáltatjuk. Az így kapott termék oxidációja valamilyen alkalmas oxidálószerrel, célszerűen valamilyen alkálifém-perhalogenáttal, vagyis például egy NaQ'0₄ általános képletű vegyülettel, ahol Q' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, történhet, ha az elő- 11 állítandó vegyület képletében és X₂ egyaránt oxigénatomot jelent. A perhalogenát reagenst előnyösen vizes oldatban adjuk a reakcióelegyhez. A reagáltatás hőmérséklete általában 20 és 30 °C között lehet, legelőnyösebb a szobahőmérséklet. A hidrolízist célszerű alkalikus körülmények között végezni.

Azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében X^ vagy X₂ jelentése kénatom, alkálifém-perhalogenát helyett ként alkalmazunk reagensként a kénatom bevitelére a molekulában — ezt a műveletet nevezzük itt a felírásban az oxidáció analógiájára tioxidációnak, illetve tioxidálásnak. Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében X-^ és X₂ egyaránt kénatomot jelent, akkor hidrolizálás helyett a terméket tiolizáljuk, ami előnyösen hidrogén- szulfiddal történhet. A (III) általános képletű vegyületekkel kényelmesen dolgozhatunk, ha azok tetrafluoro-borát-só formájában vannak.

Az a) pont szerinti eljárás egyik változatánál viszont semmi esetre sem alkalmazunk tetrafluoro-borát-sót. Ez esetben az inért oldószer célszerűen tetrahidrofurán, a bázis, amelynek jelenlétében a reagáltatás történik, előnyösen kollidin. A perhalogenát reagenst ez esetben is vizes oldatként adhatjuk a reakcióelegyhez, a reagáltatás hőmérsékletére nézve a fentebb elmondottakat kell figyelembe venni. Célszerű továbbá úgy eljárni, hogy az alkálifém-perhalogenát adagolása közben a reakcióelegy hőmérséklete 0 és 15 °C között legyen .

A b) pont szerinti eljárásváltozat kivitelezése lénye*···

- 12 gében az a) pontban tárgyaltakhoz hasonló körülmények között történhet, például inért oldószerként választhatjuk az acetonitrilt, a reagáltatást bázis, például kollidin jelenlétében végezhetjük, a reagáltatandó (IV) általános képletű vegyületet pedig célszerűen tetrahidrofuránban oldjuk fel. Az első lépésben kapott terméket itt is a megfelelő reagensekkel — ez lehet például egy NaQ'04 általános képletű oxidálószer, illetve a kénatom bevitele esetén az elemi kén — oxidáljuk vagy tioxidáljuk, valamint hidrolizáljuk vagy tiolizáljuk az a) pontban megadottak szerint. A hőmérséklet a (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatás alkalmával előnyösen 0 °C körül van, míg az oxidációt vagy tioxidációt szobahőmérsékleten végezzük. Előnyös, ha a (II¹) általános képletű vegyületet tetrafluoro-borát-só formájában alkalmazzuk .

A c) éljárásváltozat szerint a kiindulási vegyületet például palládiumkatalizátor jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerben például vízben, hidrogéngázzal redukálj uk.

A fiziológiás körülmé._.nyek között hidrolizálható észterek és pro-drug típusú származékok előállítása történhet például a szabad sav észteresítésével, így például a pro-drug formának tekintett (N,N-di_etil-karbamoil)-metil-észtereket úgy kapjuk, hogy a szabad savat N,N-dietil-klór-acetamiddal reagáltatjuk valamilyen alkalmas oldószerben például etanolban. Az a) eljárásváltozat szerint azonban eljárhatunk úgy is, hogy például egy (III) általános kép13 letű vegyület megfelelően észteresített formájából indulunk ki, vagyis a (pivaloil-oxi)-metil-észter pro-drug származékokat megkaphatjuk például, ha az a) pontban leírtakat követjük, de a (III) általános képletű vegyület helyett annak (pivaloil-oxi)-metil-észterét reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületeket a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el, és ugyancsak ismert módszerekkel, többek között kromatográfiás eljárásokkal, például fordított fázisú szilikagélen (C-8) vagy Amberlite XAD-4 nemionos polimer gyantán tisztíthatjuk.

A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei többnyire általánosan ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A (II) általános képletű vegyületek egyik lehetséges előállítási módja például abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, célszerűen valamilyen közömbös, vízmentes oldószerben és inért atmoszférában, egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Q az előzőekben megadott jelentésű — reagáltatunk.

A (II¹) általános képletű vegyületek előállítása során például azt az eljárást követhetjük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk tetrafluoro-borát-só formájában, célszerűen valamilyen közömbös oldószerben, egy (V) általános képletű vegyülettel.

A (IV) általános képletű alifás alkoholokat, amelyek képletében jelentése R^-Y-Rg- általános képletű csoport, ahol Y oxigén- vagy kénatomot jelent, egy (VI) és egy (VII) általános képletű vegyület — a képletekben és M₂ egyiké♦ ♦ ♦·*« • · * • ♦·· •*·* ♦««* ··

nek a jelentése azonos a fentiekben a Q jelentéseként megadottak valamelyikével, miközben a másik hidroxi- vagy merkaptocsoportot jelent; M₃ jelentése hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom; és az , valamint Rg szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek — reagáltatásával állítjuk elő.

A reagáltatást célszerű valamilyen közömbös oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen alkálifém-hidrid, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében végezni. Ha M3 védett hidroxicsoportot jelent, akkor a megfelelő (IV¹) általános képletü vegyületet a védőcsoport — ami a szokásos hidroxivédő csoportok bármelyike, például dihidriopiranilcsoport lehet — eltávolításával kapjuk, rendszerint valamilyen savval, például p-toluolszulfonsavval reagáltatva a védett származékot.

Egy másik eljárásváltozat szerint a (IV) általános képletű alkoholokat, amelyek képletében Rj_ jelentése R₅-O-Rgáltalános képletü csoport, egy (VIII) általános képletü telítetlen vegyületből — a képletben R₅' 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent — is előállíthatjuk, ha azt higany(II)-acetát jelenlétében, valamilyen alkalmas oldószerben, előnyösen N,N-dimetil-formamidban, előbb egy (IX) általános képletü vegyülettel — a képletben R₆ a korábban megadott jelentésű —, majd vizes nátrium-hidroxiddal és nátrium-[tetrahidrido-borát]-ral reagáltatjuk. Az így kapott termék egy (IV¹¹) általános képletü vegyület, amelynek képletében R₅’' 3-17 szénatomos alkilcsoportot jelenthet.

····

A (IV) általános képletű karbamoil-alkanolokat, amelyek képletében jelentése Rg-Y-Rg- általános képletű csoport, ahol Y helyén -NR₁₀-CO- általános képletű csoport áll, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletekben Q, R2, R5 és R₁₀ az előzőekben meghatározott jelentésűek, Rg' jelentése pedig 1-17 szénatomos alkiléncsoport — reagáltatunk, majd a kapott (XIII) általános képletű köztiterméket egy (IV³-³-³-) általános képletű vegyületté redukáljuk.

Az acilezést, ami a fenti szintézisút első lépése, célszerien valamilyen közömbös oldószerben, például metilén-dikloridban, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük. A kapott (XIII) általános képletű köztiterméket elkülönítjük a reakcióelegyből, azután valamilyen alkalmas oldószerben, például terc-butil-alkoholban vagy metanolban, nátrium- [tetrahidrido-borát]-tál redukáljuk.

Ha a (IV) általános képletű vegyület egy savamidcsöpörtót magában foglaló alkohol, amelynek képletében R^ R₇-Z-Rgáltalános képletű csoportot jelent, ahol Rg jelentése -(CH2)_m-NR₁Q-NR₁Q-C0-(CH₂)_n- általános képletű csoport, akkor először egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel a fentebb már ismertetett módon acilezve előállítjuk a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületet — a képletekben m és n értéke, valamint a Q, Z, R₂, R7, Rg és R₁₀ szimbólumok jelentése azonos a korábban megadottakkal —, majd azt nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál ·« «444 • · · ♦ ··· ♦·♦· «4_β* *· ··«« • 4 • · egy (IV^lv) általános képletű vegyületté redukáljuk.

Azokat a (IV) általános képletű, valamely savamidból származtatható alkoholokat, amelyek képletében jelentése

Rg-Y-Rg- általános képletű csoport, ahol Y egy -CO-NR₁₀- általános képletű csoportot jelent, vagyis a (IV^v) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen közöm bös oldószerben, például metilén-dikloridban, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel — a képletekben Q, R₂, R5, Rg és R₁₀ az előzőekben meghatározott jelentésűek — reagáltatjuk, célszerűen ez utóbbi reaktánst adagolva a reakcióelegyhez.

A (IV) általános képletű, savamidból származtatható al koholokat, amelyek képletében R^ jelentése R₇-Z-Rg- általános képletű csoport, és ahol Rg helyét egy - (CH₂) _m-CO-NR₁₀- (CH₂) _náltalános képletű csoport foglalja el, egy (XIX) általános képletű vegyületet az imént, a (IV^v) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban elmondottak szerint egy (XX) általános képletű vegyülettel — a képletében m és n értéke, valamint a Q, Z, R₇ és R₁₀ szimbólumok jelentése a korábban megadottak valamelyikével azonos — reagáltatva állíthatjuk elő, az így kapott termék a megfelelő (IV^vl) általános képletű vegyület.

A (IV) általános képletű aromás alkoholokat — ezeket itt a (IV^vl1) általános képlettel jelöljük —, amelyek képletében R^ jelentése R₇-Z-Rg- általános képletű csoport, ahol Z oxigén- vagy kénatomot jelent, a (IV¹) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban megadott körülmények ·· ·· között, egy (XXI) és egy (XXII) általános képletű vegyületből — a képletekben Q, Z, R₇ és Rg az előzőekben meghatározott jelentésűek — állíthatjuk elő. A megfelelő kiindulási vegyületeket valamilyen közömbös oldószerben, valamilyen alkálif ém-hidrid jelenlétében reagáltatjuk.

Egy másik eljárásváltozat szerint a (IV^vl1) általános képletű alkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet először egy (XXIII) általános képletű észterrel — a képletekben Q, Z, R2 és R7 a korábbi meghatározásnak megfelelő jelentésűek, Rg' jelentése pedig 3-14 szénatomos alkiléncsoport, illetve a - (CH2)in-NR1Q-CO-(CH2)n_^-, -^r11-°-^r12'-' -(^CH2)m-^c°-^NR10(^CH2)n-l-’ ^va^ ’C^-R^-O-R^általános képletű csoportok valamelyike, ahol m és n értéke, továbbá R|q és R]_]_ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, és R12' jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport — reagáltatunk valamilyen közömbös oldószerben, valamilyen alkálifém-hidrid vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, majd az így kapott (XXIV) általános képletű köztiterméket alkalmas redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukáljuk.

A redukció kivitelezése során eljárhatunk úgy, hogy a (XXIV) általános képletű köztiterméket a reakcióelegyben in situ reagálhatjuk a redukálószerrel, de jó megoldás lehet az is, ha a köztiterméket a szokásos módszerek valamelyikével, például kromatográfiás eljárásokkal, tiszta állapotban elkülönítjük, azután valamilyen közömbös, vízmentes oldószerben, például dietil-éterben, célszerűen visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet, hajtjuk végre a redukciót.

·· »»>*

- 18 Azokat a (XXI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₇ jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, vagyis a (XXVIII) általános képletű vegyületeket — a képletben Rg 1-8 szénatomos alkilcsoportot, A pedig fenilén- vagy naftiléncsoportot jelent — egy (XXV) általános képletű vegyületet valamilyen közömbös oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen savmegkötő szer, például kálium-karbonát jelenlétében egy (XXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatva állítjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₇ szubsztituálatlan vagy fenoxi-, illetve naftil-oxi-csoporttal — ahol a szubsztituensként szereplő fenoxi- vagy naftil-oxi-csoport is lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen inért oldószerben, például piridinben, kálium-karbonát és réz-oxid jelenlétében egy (XXVIII) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyülettel — a képletekben A' és A'' jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy adott esetben halogénatommal, illetve nitro-, amino-, ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos <<?, trifluor-alkil-, trifluor-metoxi- vagy acetilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftil-, illetve fenilén- vagy naftiléncsoport; az M₂' és M₂'' szimbólumok közül az egyik hidroxicsoportot, míg a másik brómatomot jelent; és Rg jelentése a korábban megadottakkal azonos — reagáltatunk.

*· ··>·

- 19 A (XXIX) általános képletű alkoholok előállítása úgytörténhet, hogy először valamilyen közömbös oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, valamilyen alkálifém-karbonát jelenlétében egy (XXX) általános képletű vegyületet egy (XXXI) általános képletű észterrel — a képletekben M₂'', A' ' , Z, R₃, Rg és Rg' az előzőekben meghatározott jelentésűek — reagáltatunk, azután az így kapott (XXXII) általános képletű köztiterméket alkalmas redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál vagy diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL) redukáljuk. A (XXXII) általános képletű köztiterméket a reakcióelegyben in situ is redukálhatjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a valamilyen ismert módon, például kromatográfiás eljárással elkülönített, tiszta köztiterméket valamilyen közömbös, vízmentes oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, célszerűen inért atmoszférában redukáljuk.

A római számokkal jelölt (III)-(XXIV) általános képletű vegyületek között számos ismert, a szakirodalomban már korábban leírt vegyület található, de a többit is vagy ismert eljárásokat követve, vagy az itt következő példákban megadottak szerint, ismert kiindulási vegyületekből könnyen előállíthatjuk.

A következőkben a találmány szerinti eljárást példákkal illusztráljuk. Az előiratokban, a vegyületek nevében előforduló R vagy S a (3-karboxi-2-hidroxi-propil)-ammónium-származék 2-es helyzetű szénatomjának abszolút konfigurációjára utal. Az A és B nagybetűk az egyes diasztereomerek relatív konfigurációját jelölik a foszforatomra vonatkoztatva.

1. példa (R)-[2-{[Hidroxi-(tetradecil-oxi)-foszfinil]-oxi}-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; X^ = X₂ = oxigénatom; ^r2 ~ ^r3 ^{= r}4 ^{= m}etilcsoport; Rj_ = tetradecilcsoport; (R)-izomer ;

a) eljárásváltozat, tetrafluoro-borát-sóból kiindulva, a köztiterméket oxidáljuk és hidrolizáljuk.

Bemérünk 16,4 g L-karnitin-[tetrafluoro-borát]-ot [(III) általános képletű vegyület], 26 g kollidint és 263 ml acetonitrilt, majd az így keletkezett oldathoz 29,4 g tetradecil-(diklór-foszfit)-ot [(II) általános képletű vegyület] adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 17 óra hosszáig, majd hozzáadjuk 21,1 g nátrium-metaperjódát 48,7 ml vízzel készített oldatát, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további két órán át. Ezt követően az elegyet Celite-rétegen keresztül megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot normál fázisú szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kezdetben kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid 50:30:3 arányú, majd később 50:30:10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így tisztított terméket ismételten flash-kromatografáljuk, de ezúttal az oszlopot LiChroprep RP-8 szilikagélből készítjük, vízzel kezdjük az eluálást, és gradienst alkalmazva előbb acetonitrilre, azután metanolra cseréljük az eluenst. A címben megnevezett vegyületet ilyen módon fehér, amorf, szilárd anyagként kapjuk, amely bomlás közben 190 °C-on olvad.

.·♦, ···· ... ..,.

• ·♦· .»* ,· ······»*·..* *

- 21 3lp-NMR-spektrum: 0,324 ppm; [a] ²⁵ _D = -10,34° (c = 1,0; metanol) .

A fenti eljárást követve, de azonos mennyiségű D-karnitinből kiindulva L-karnitin helyett, a D-karnitinből származtatható (S)-enatiomert kapjuk, amely bomlás közben olvad, hozzávetőlegesn 195 °C-on. ³-NMR-spektrum: 0,286 ppm; [a]²⁵ _D ⁼ +10»92° (c = 0,97; metanol).

A címben megnevezett vegyület (Ν,Ν-dietil-karbamoil)-metil-észterét, amelynek a lágyuláspontja: 60 °C, és a ³¹P-NMR-spektrum: 0,091 ppm, valamint (pivaloil-oxi)m-etil-észterét amely 139 °C-on, bomlás közben olvad, és a ³^P-NMR-spektruma: 0,081 ppm — mindkét származék úgynevezett pro-drug formának tekinthető —, is előállíthatjuk, éspedig az első esetben úgy járunk el, hogy a cím szerinti vegyületet etanolban, trietil-amin jelenlétében N,N-dietil-2-klór-acetamiddal reagáltatjuk, míg a második esetben L-karnitin-[tetrafluoro-borát] helyett az L-karnitin-[(pivaloil-oxi)-metil]-észter tetrafluoro-borát-sójából indulunk ki, és azt a fentebb leírtak szerint reagáltatjuk.

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

200 ml vízmentes dietil-éter és 93,4 ml vízmentes toluol elegyében feloldunk 46,8 ml foszfor-trikloridot [(V) általános képletű vegyület], és az oldaton száraz nitrogéngázt buborékoltatunk át 5 percig. Ezzel egyidejűleg 20 g 1-tetradekanolt [(IV) általános képletű vegyület] 200 ml vízmentes dietilxsterben oldunk, és ezen az oldaton is nitrogéngázt bubo rékoltatunk át 5 percig, majd a tetradekanol oldatát keverés közben, cseppenként, mintegy 20 perc alatt a foszfor-triklorid-oldathoz adjuk, azután az elegyet további 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert elpárologtatva tiszta, színtelen folyadékként kapjuk a tetradecil-(diklór-foszfit)-ot.

2. példa (R)-[2-{[Hidroxi-(tetradecil-oxi)-foszfinil]-oxi}-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; a szimbólumok jelentése azonos az 1. példánál megadottakkal;

a) eljárásváltozat, tetrafluoro-borát-ionok jelenléte nélkül, a köztiterméket oxidáljuk és hidrolizáljuk.

Az e példa végén megadottak szerint, olajos nyerstermék formájában kapott tetradecil-(diklór-foszfit)-ot feloldjuk 1250 ml tetrahidrofuránban, majd a belső hőmérsékletet 25 és 30 °C között tartva, az oldathoz 75,5 g L-karnitint adunk. Az így keletkezett szuszpenziót 5 percig keverjük, azután mintegy 40 perc alatt, a belső hőmérsékletet továbbra is 2530 °C-on tartva, beadagoljuk 231 ml 2,4,6-kollidin 1250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolást követően a reakcióelegy sűrű fehér zaggyá alakul, amelyet 22-23 °C-ra hűtve további 3 óra hosszáig keverünk, azután 0-5 °C-ra hűtjük a szuszpenziót, és 10 perc alatt 750 ml ionmentesített ipari vizet adunk hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet közben 5 és 10 °C között legyen. Az így kapott elegyhez három egyenlő részletben, egyenként 41,7 g, öszesen 125 g nátrium-per jodátot adunk a következő 30 perc alatt, 10-10 per23 ···· :··· .··, «··* • ··· ·* ,* .......* *..· :

ces időközökben végezve a beadagolást, miközben 10 és 15 °C között tartjuk a belső hőmérsékletet. A beadagolás végeztével 22-23 °C-ra melegítjük az elegyet, további 1,5 óra hoszszat keverjük, majd visszahűtjük 0-5 °C-ra, és 5-10 °C-on, 30 perc alatt beadagoljuk 250 ml nátrium-tioszulfát 500 ml ionmentesített ipari vízzel készült oldatát. Ismét 22-23 °Cra melegítjük az elegyet, folytatjuk a kevertetést újabb 30 percig, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban, 100 mbar nyomáson, 45-50 °C-on olyan töménységűre pároljuk be, hogy a szedőben 2250 ml oldószer gyűljön össze. A visszamaradó nyersterméket áttoltjük egy ötliteres, négynyakú, keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba, majd beadagoljuk 45 g nátrium-karbonát 350 ml ionmentesített ipari vízzel készült oldatát mintegy 20 perc alatt, miközben a belső hőmérsékletet végig 22-23 °C-on tartjuk. A beadagolás végeztével 2000 ml etil-acetátot adunk a lombik tartalmához, a kétfázisú elegyet 22-23 °C-on 30 percig keverjük, majd szétválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, és a szerves fázist elöntjük. A vizes részt lehűtjük 0-5 °C-ra, lassú ütemben, mintegy 30 perc alatt, a belső hőmérsékletet 5-10 °C-on tartva 120 ml tömény sósavat adunk hozzá, aminek eredményeképpen a címben megnevezett nyerstermék vizes oldatát kapjuk. Az oldatot, amelynek a térfogata 2300 ml, hagyjuk 22-23 °C-ra melegedni.

A fenti módon kapott nyerstermék vizes oldatához 40 g fordított fázisú szilikagélt (C-8) adunk, a gélszuszpenziót 45 percen át keverjük, majd egy háromliteres, zsugo··. ···· .··. *··.

.· ··· ·· *· »··· »·»* ·..· J

- 24 rított üvegből készült szűrőre visszük és leszívatjuk. A szűrlettel a fenti műveleteket megismételjük még kétszer 400 g, egyszer pedig 200 g fordított fázisú szilikagélt adva az oldathoz, majd a kiszűrt gélfrakciókat összekverjúk és nagynyomású-folyadékkromatográfiás minőségű vízzel állandó szívatás mellett eluáljuk, amíg az eluátum vezetőképessége 100 MS/cm alatti értéket nem mutat. Ezt követően 7500 ml vízmentes etanollal folytatjuk az eluálást, és az oldószercserétől számított első 820 ml térfogatú eluátumot elöntjük. A következő 5900 ml-es frakciót vákuumban, 33-40 mbar (2530 mmHg) nyomáson, 40-45 °C-on betöményítjük, összesen 5500 ml oldószert gyűjtve össze a szedőben, és a visszamaradó sűrű iszapszerű szuszpenziót 400 ml vízmentes etanollal átmossuk egy ötliteres, négynyakú, mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és fűtőköpennyel felszerelt gömblombikba, majd 55-60 °C-ra melegítjük. Ilyen módon 1 liter oldatot kapunk, amelyhez 30 perc alatt, a belső hőmérsékletet mindvégig 50-55 °C-on tartva, 1800 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet ezután 2 óra alatt 22-23 °C-ra hűtjük, további 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk és háromszor 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrőről levett szilárd anyagot egy kétliteres, négynyakú gömblombikba visszük át, hozzáadunk 475 ml 95 %-os etanolt, azután az így kapott szuszpenziót 50-55 °C-ig melegítjük. Oldat keletkezik, amelyet szívatással megszűrünk, a szűrletet egy ötliteres, négynyakú, fűtőköpennyel, hőmérővel, mechanikus keverővei és .··. :··· .··, ....

.......* ·..· ;

adagolótölcsérrel ellátott lombikba visszük, azután ismét 50-55 °C-ra melegítjük, majd 1250 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá 30 perc alatt, a belső hőmérsékletet mindvégig az 50 és 55 °C közötti tartományban tartva. Az elegyet 2 óra leforgása alatt megint 22-23 °C-ra hűtjük, majd újabb egyórányi kevertetés után a levált szilárd terméket kiszűrjük, leszívatjuk és 100-100 ml-es részletekben, összesen 300 ml tetrahidrofuránnal, valamint 150 ml acetonnal mossuk. Vákuumban, 33-40 mbar (25-30 mmHg) nyomáson, 45-50 °C-on tömegállandóságig szárítva a szűrőről levett szilárd terméket, a címben megnevezett vegyületet tiszta formában kapjuk.

Az eljárás egyik változataként a tisztítást végezhetjük úgy is, hogy a drága fordított fázisú szilikagél (C-8) helyett Amberlite XAD-4 nemionos, polimer adszorbenst használunk. Ekkor a korábban ismertetett módon kapott nyerstermék vizes oldatához 1,5 kg Amberlite XAD-4 gyantát adunk, és ugyanúgy járunk el, mint a fordított fázisú szilikagél (C-8) esetében. A vizes elúciót követően 7500 ml vízmentes etanollal végezzük az eluálást, melynek során 5900 ml, a kívánt terméket tartalmazó oldatot kapunk. Ezt az oldatot 5500 ml oldószert ledesztillálva betöményítjük, majd a visszamaradó zagyot 55-60 °C-on 400 ml etanol hozzáadásával oldatba viszszük. Az összesen 1 liternyi oldatból a tiszta cím szerinti vegyületet 1800 ml tetrahidrofuránnal csapjuk ki, majd megszárítjuk. A termék 190 °C-on bomlás közben olvad;

³lp-NMR-spektrum: 0,324 ppm; [a]²⁵ _D - +10,30° (c =1,0,; metanol) .

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

Egy ötliteres, négynyakú, mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel, szárítócsővel és hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk 153 ml foszfor-trikloridot és 625 ml heptánt, majd ehhez az elegyhez adjuk mintegy 50-55 perc alatt 125 g 1-tetradekanol 625 ml heptánnal készült oldatát, miközben a belső hőmérsékletet mindvégig 23 és 25 °C között tartjuk. Az adagolást követően a reakcielegyet további 45 percen át keverjük, majd 40-45 °C-on, vákuumban, 33-40 mbar (25-30 mmHg) nyomáson 1200 ml oldószert desztillálunk ki a lombikból. A visszamaradó olaj a nyers tetradecil-(diklór-foszfit), amelyet tisztítás nélkül használunk fel a találmány szerinti vegyület előállításához.

3. példa (R)-[2-{[Hidroxi-(tetradecil-oxi)-tiofoszfinil] -oxi}-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletü vegyület; X-^ = kénatom; X₂ = oxigénatom; R₂ = R₂ = R4 = metilcsoport; R-^ = tetradecilcsoport; (R)-izomer;

a) eljárásváltozat, a köztiterméket oxidáljuk és hidrolizáljuk.

7,8 g L-karnitin-[tetrafluoro-borát], 11,2 g kollidin és 100 ml acetonitril elegyéhez 50 ml acetonitrilben oldva 14,7 g tetradecil- (diklór-foszfit)-ot adunk, a reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk 400 ml piridin és 20 ml víz elegyében, amelyet előzőleg nitrogéngáz zal telítünk, azután az oldatot nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ezt követően 7,4 g elemi ként adunk az elegyhez, további 18 órán át folytatjuk a kevertetést, majd az elegyet Celite-rétegen megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A viszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kezdetben metilén-diklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 50:30:3 arányú, majd később 50:30:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. így a kívánt terméket diasztereomerek elegyeként kapjuk, amelyet kisnyomású-kromatográfiás eljárással, hexán, izopropil-alkohol, víz és izopropil-amin 300:400:60:72 arányú elegyét alkalmazva eluensként, tiszta A és B izomerre választhatunk szét. Az elkülönített izomereket további tisztításnak vetjük alá, ez szintén kromatográfiás eljárással történik, szilikagélen, az eluens kezdetben metilén-diklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 50:30:3 arányú, később 50:30:6 arányú elegye. Az így tisztított termékek további tisztítását ismét flash-kromatográfiás eljárással LiChroprep RP-8 szilikagélen végezzük, először vízzel, azután etanollal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a tiszta diasztereomereket amorf, szilárd anyag formájában kapjuk.

Az A izomer³¹P-NMR-spektruma: 57,5 ppm; [a]²⁵D ~ -21,3° (c = 1,0,; metanol); a B izomer ³⁴P-NMR-spektruma: 58,2 ppm; [a]²⁵D -14,8° (c =1,0,; metanol).

• ·

4. példa (R)-[3-Karboxi-2-{[merkapto-(tetradecil-oxi)-tiofoszfinil]-oxi}-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; X₄ = X₂ = kénatom;

R₂ = R₃ = R₄ = metilcsoport; R₄ = tetradecilcsoport;

(R)-izomer;

a) eljárásváltozat, a köztiterméket tioxidáljuk és tiolízisnek vetjük alá.

1,2 g L-karnitin-[ tetrafluoro-borát]-ot és 1,7 g kollidint feloldunk 10 ml acetonitrilben, majd hozzáadunk 5,7 g tetradecil-(diklór-foszfit)-ot 15 ml acetonitrilben oldva. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 percig hidrogén-szulfidőt buborékoltatunk át rajta, azután további 15 percig szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml piridin és 1 ml víz elegyében, az oldathoz 1,1 g elemi ként adunk, majd 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután Celite-rétegen megszűrjük az elegyet, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 50:30:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd ismételt flash-kromatográfiás tisztítást végzünk LiChroprep RP-8 szilikagélen, vízzel kezdve és metanollal folytatva az eluálást. Az így kapott amorf, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amely 178 °C-on bomlás közben olvad, ³¹P-NMR-spektrum: 115,57 ppm.

. példa (R)-[2-{[(Allil-oxi)-hidroxi-(tetradecil-oxi)-foszfinil]-oxi}-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; X₄ = X₂ = oxigénatom; R₂ - R₃ = R₄ = metilcsoport; R^ = tetradecilcsoport; (R)-izomer; allil-ortofoszfát pro-drug;

a) eljárásváltozat, a köztiterméket oxidáljuk és hidrolizáljuk. Bemérünk 2,0 g L-karnitin-[tetrafluoro-borát]-ot, 3,2 ml kollidint és 32 ml acetonitrilt, az így kapott oldathoz 3,8 g tetradecil-(diklór-foszfit)-ot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. Ezt követően 2,7 ml allil-alkoholt adunk az elegyhez, folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten újabb 2 óra hosszáig, majd beadagoljuk 2,6 g nátrium-per j ódát 10 ml vízzel készült oldatát, ezután további kétórányi kevertetés következik, végül az elegyet Celite-regen megszűrjük, a szűrőt metanollal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal együtt vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, olajos szilárd anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid 50:10:0,5 arányú elegyével indítva, majd ugyanezen oldószerek 50:60:3 arányú elegyével folytatva az eluálást. Az oszlopról leoldott ammóniumsót ezután Lichroprep RP-8 fordított fázisú szilikagélből készített oszlopon engedjük át, aminek eredményeképpen piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék hozzávetőlegesen 100 °C-on olvad, illetve lágyul; ^3XP-NMR-spektrum: -1,280 ppm; -1,315 ppm.

···· »· »··· • · · · • · · · · ·

6. példa (R)-[3-(allil-oxi-karbonil)-2-{[hidroxi-(tetradecil-oxi)-foszfinil]-oxi}-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; = X₂ = oxigénatom; R₂ = R₃ = R4 = metilcsoport; R^ = tetradecilcsoport;

(R)-izomer; karbonsav-allil-észter;

a) eljárásváltozat, a köztiterméket oxidáljuk és hidrolizáljuk.

Mindenben az 1. példa szerinti eljárást követjük, de L-karnitin-[tetrafluoro-borát] helyett az L-karnitin-allil-észter tetrafluoro-borát-sóját reagáltatjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet amorf, szilárd anyagként kapjuk: ^l-P-NMR-spektrum: 0.108 ppm.

7. példa (R)-[2-{ [ { [5-(N-Etil-N-heptil-karbamoil)-pentil]-oxi}-hidroxi-foszfinil]-oxi}-2-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; X^ = X₂ ~ oxigénatom;

R₂ = R₃ = R4 = metilcsoport; Rj_ = Rg-Y-Rg- általános képletű csoport, ahol Rg = heptilcsoport; Rg = pentametiléncsoport; Y = -N(C₂Hg)-CO~ képletű csoport; (R)-izomer;

b) eljárásváltozat, a köztiterméket oxidáljuk és hidrolizáljuk.

1,0 g N-etil-N-heptil-6-hidroxi-hexánsavamid [(IV) általános képletű vegyület] 4,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát egy fecskendő segítségével hozzáadjuk a később ismertetendő módon előállított, (II¹) általános képletű karnitinszármazék nyerstermékhez, majd a reakcióelegyet jéghűtés mellett 2 óra hosz31 • « · · * • · · · · · • · · · • · · · · · · szat keverjük. Ezt követően 3 ml vízben oldva 0,83 g nátrium-perjodátot adunk az elegyhez, újabb 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tiszítjuk, először metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 50:30:3 arányú, majd a nem poláris szennyezések kiszűrése után 50:30:10 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így elkülönített ammóniumvegyület belső sót a következő lépésben még egyszer flash-kromatografáljuk, ez alkalommal fordított fázisú LiChroprep RP-8 szilikagél tölteten, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet halványsárga, szilárd anyagként kapjuk. A termék 175 °C-on bomlás közben olvad; ³¹P-NMR-spektrum: -0,046 ppm.

A (II¹) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

1,45 g L-karnitin-[tetrafluoro-borát] és 2,05 ml kellidin 20 acetonitrillel készült oldatát lehűtjük -40 °C-ra, majd egy fecskendő segítségével hozzáadunk 0,34 ml foszfor-trikloridot. A reakcióelegyet 10 percig -40 °C-on, majd 2 óra hosszáig az olvadó jég hőmérsékletén keverjük, azután a kapott oldatot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

A (IV) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületet az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő:

5,0 g heptil-amin 150 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 10,9 ml trietil-amint, majd ezt követően 2,79 ml acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot etil-acetát és 2 M vizes sósav között megoszlatjuk. Elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, a szerves oldószeres részt telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűrve, és az oldószert elpárologtatva, az N-heptil-acetamidot tiszta, átlátszó folyadékként kapjuk.

Bemérünk 5,5 g N-heptil-acetamidot, 150 ml dietil-étert és 3,99 g lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet és nátrium-hidroxidot adva hozzá, Fieser eljárása szerint feldolgozzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítva, szűrve és vákuumban bepárolva, termékként az N-etil-heptil-amint kapjuk.

3,2 g N-etil-heptil-amint feloldunk 95 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz előbb 5,7 ml trietil-amint, azután 3,63 ml 5-(metoxi-karbonil)-valeril-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot etil-acetát és 2 M vizes sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással ·· normál fázisú szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az N-etil-N-heptil-adipinamidsav-metil-észter.

Bemérünk 3,1 g N-etil-N-heptil-adipinamidsav-metil-észtert, 40 ml terc-butil-alkoholt és 800 mg nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot. A reakció elegyet forrásig melegítjük, cseppenként 7,8 ml metanolt adunk hozzá, majd keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 órán át, végül víz és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, a szerves oldószeres részt magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással normál fázisú szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az N-etil-N-heptil-6-hidroxi-hexánsavamid.

8. példa (R) -[2-{[{[8-(2-Amino-fenoxi)-oktil]-oxi}-hidroxi-foszfinil]-oxi}-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só (I) általános képletű vegyület; = X₂ = oxigénatom; R₂ = R3 = R4 = metilcsoport; R]_ = R₇~Z-Rg- általános képletű csoport, ahol R₇ = 2-amino-fenilcsoport; Z = oxigénatom: Rg = oktametiléncsoport; (R)-izomer;

c) eljárásváltozat, redukció.

490 mg a 68. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml vízben, az oldathoz 490 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort ·· · *

- 34 adunk, majd egy megfelelő lombikban, hidrogéngázzal történt átöblítés után, az elegyet 2 napon át hidrogéngáz atmoszférában keverjük. A reakcióidő leteltével az elegyet felvisszük egy LiChroprep RP-8 szilikagélen töltött oszlopra, majd egymást követően vízzel, acetonitrillel és metanollal eluálva. A metanolos eluátumot bepárolva a címben megnevezett terméket kapjuk, amelynek a ²²-P-NMR-spektruma: 0,381 ppm;

[a]²⁵ _d ⁼ ~10,07° (c = 1, metanol).

9-109. példa

Az előzőekben ismertetett eljárásokat követve, a megfelelő kiindulási vegyületekből állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletü vegyületeket.

Az 1. táblázatban a ppm-ben megadott értékek a szobahőmérsékleten, deuterometanolban felvett ²²P-NMR-spektrum adatai. Az optikai forgatóképesség értékét megadó számok előtt a + vagy jel a forgatás irányára vonatkozik, és ha az adott helyen más utalás nem található, akkor az adatok alatt mindig [a]²⁵ _D (c = 1,0; metanol) értendő. Az olvadáspontot jelölő adat után boml. rövidítéssel utalunk arra, hogy az adott termék bomlás közben olvad.

- 35 o X íÖ <ü

Φ »D <0

N «

X Φ r—i «3 >1 CD Φ >

—---

rd rd

rd

rd rd

rd

ε

E

F

E

E E

fi

E

E E

E

0

O 0

O O

o

O

0

υ

o

0 o

o

u

o

43

Λ

43

X

Λ Λ

43

44

ΛΙ

Λ1

Λ Λ

44

ΛΙ

44

o

Ο ο

ο ο

Q

o

Ο ο

o

0

o

O

Ο Ο

m r*

in

m

Γ-

Γ*·

in

co r*

Γ*

O

in

ΟΊ

σ\

CT»

σ>

cn

σϊ σ>

σ> οϊ

00

03

cn

cr>

a?

cn 0Ί

σ>

cn

r*

kO

<£>

rd

rd rd

r—I rd

rd

rd rd

rd

^CO(X)in^O>’^m^’OJ^^'OfNHCO(NOCOCOCŰ’^kí)(Nk£) σισι>ΗΐΓ>ιη>>ο<οο^σΊ<5^<ΐΓ)οωΗ^ηιηΓ'α3ΐηΗ(η Ο Ο O r-(OOOOrdOOOCMOOOCMOCMCMOCMCMrdCOO

o o o o o

o o

O

O O O

o o

CD

O

O O

O

O O O O

rd |

O O

r1

CM

n

m

rd

Μφ

M*

«ςρ

*3*

rd

*ϊ<

M·

rd

CM

rd

r*d

rd

CM

m

CO

ω 'fd

Ki MÖ •n rd w

Ki Φ

4J rd N xd r—I Λ Ψί +J

K 0 N

cd

X

Cd

X

cd

Cd

X

Ρύ

X

ai

X

M

cn

CO

co

m

co

σι

<n

CO

cn

co

Γ0

CO

<n

íO

co

<n

cn

X

ac

X

CC

o

CJ

o

O

o

ω

O

ω

o

ω

rn

co

m

CO

<n

m

n

cn

co

cn

CO

<n

co

ro

CO

tn

n

cn

X

cd

o

CJ

O

o

u

O

o

<_)

o

CJ

O

ω

o

O

cn

co

ΓΠ

ro

co

cn

n

<n

CO

cn

co

m

co

CO

m

co

fO

m

CM

X

o

O

(_>

o

G>

ω

o

ω

o

U

o

CJ

O

CJ

o

<_>

c_>

I I Ir4 rd I rd rd·Η •rí Η ·γ1 ·γ1X

t

X

•H

X X

Λ!

rd

I

1

eX

c

o< d

1

0

1

•rí

rd

1

0

φ φ

rd

t

rd

d

•rd

rd

1

c

X 04

•rí

rd

•rd

0

JJ

X

•rí

I

1 1

X

•rd

•H

JJ

a

Φ

X

•rí

_l—,

r-~~t r—,

Λί

X

C

c

t

φ

X

0

X

•rí

•rí Ή

0

O

Φ

—X

Ö4

1

X

0

X

X X

1

a

1

d

04

•rí

1

<—»

1

0

0 0

,—,

φ

1—1

1

t

X

---------1

•H

»—1

X

1

1 1

•rí

ÚJ

•rd

*—s

f—<

0

•rd

X

•rl

rd

,^χ. ^-χ

X

1

X

t

1

•rd

1

•rí

JJ

X

o

X

•rí

rd

rd rd

0

•rd

O4

rd

I

rd

X

rd

X

3

0

1

0

X

•H

•rd *rd

1

X

Φ

I

•rl

rd

•rí

0

•H

0

X

1

^_X_

1

d

X

X X

0

X

rd

α

•Η

1

X

JJ

X>

JJ

4J

1

^-X

rd

a

3

Φ X

rd

X

1

•Η

φ

4J

rd

Φ

ΛΙ

1

Φ

d

a

^-X

Ki

rd

•H

rd

04

X

X 0

•rd

Φ

υ

α

•H

X

0

rd

t

X

φ

rd

0

•rd

X

•rí

1

t

1 1

X

ε

1 -rd

Φ

0

I

43

U

1

•H

^-X

1

Pl

•rí

3

X

04

a

rd

rd rd

d

1

rd X

Ο

rd

I

Φ

X

»-x

υ

•rí

rd

1

JJ

rd

4<

Φ

o

•rd

•rí

rí Ή

φ

U

•«d 0

φ

Π3

•Η

χ

τί

•rl

Φ

X

•H

ÚJ

0

X

a

X

X X

O4

0

x d

τί

d

•Η

0

X

TJ

0

JJ

♦H

0

•rí

1

Φ

φ Φ

1

d

O4 φ

I

Φ

JJ

•Η

X

’tí

0

t

1

Φ

X

1

Ki

rd

ε

6

ε ε

rd

Φ ÚJ

rd

Μ

Φ

υ

0

1

t

•rí

rd

ε

0

rd

jj

•H

•rd

•rí

•Η ·Η

•rí

ÚJ

X 1

1

Ή

U

4J

φ

I

•rd

rd

X

•rí

•H

1

Ή

1

X

'd

X

•rí

> Ki

rd

0

φ

1

tJ

rd

X

•rí

0

'd

rd

JJ

Φ

1

1 1

Φ

Ki

•rd Ό

•<d

Φ

-Μ

(Ő

•rí

0

JJ

a

Φ

1

•H

Φ

X

ε

rd

rí rd

E

x

X rd

u

Ό

I

rd

Μ

c

4J

Q<

d

0

Ό

r>

JJ

1

0 44

Φ

CÖ

Γ*

rd

4J

0

Φ

C

X

4*

rd

X

rd

rd rd

m

1

d 1

τί

4J

I

1

ο

c

E

X

04

a

co

O

·—'’

*-*

Φ

Ή

>-«

X

jj

1

·—*

*—*

1

*—·

·»-*

·

'—·

X—»

1—»

u—>

‘ ·

. .

ÚJ | I

Μ

Φ

Ν

1

CM

1

O

1

1 1

1

|

-Μ

0«

Γ*

rd

IO

CO

rd

CM

CJS

in

σ>

in

lo

CO

cn

r* in

03

CO

r- r-

CM

X ro (Ö ό ε r~i xíO Ό N & ω

OOOOOOOOOOOOO ooooooooooooo oordCMcn^m^oc^oocnor-1 i—I i—( t—I rH r-1 rd r^-1 rd r~I τ-H CM CM

OOOOOOOOOOOOO ooooooooooooo

CNC’WlQkPr'COCfiOHÖJO’tf CMCMCMCMCMCMCMCMCnmCOmCO

- 36 <·*·

X Ο JJ fÖ *d ÍÖ κο

JJ	N
jj	ε
0	φ
JJ	rd
'rl	rd
rd	Φ
rd
MÖ KO rd Φ	fÖ
a	ε 'tó
0	N
Ό	ω
'0 E	JJ
ω	φ rd
0
c	>1
0	Ö)
N	Φ
<	>

ω MÖ y-4 MÖ •ΓΟ r-4 M

PÍ cn PÍ

CZ

~ x-x

—-

—

X—-

* ·

rd

rí

rd

r-1

rd

g

F

fi

Ej

b

fc

ε

E

o

0

o

O

o

ü

0

O

0

o

0

Λ

Ό

Λ

XI

X

XJ

JJ

Λ

44

·—*

----

*—^z

·-

o

-

OO

CM

9

ο

o

O

o

r-

O

m

CO

cn

o

cn

KO

kO

r*

o

Γ

r-

o

|

1

CM

ιχ>

o

Γ-

rd

00

(Ti

1

in

m

co

O

1

m

CM

O

CM

in

m

O

CO

OO

CO

KO

O

**.

*3«

1

rx σχ. rx

in

kO

Γ-

00

m

o

oo

CO

σ>

Γ*

r-

oo

cn

in

KO

m

00

CT>

Γ*

cn

CH

kű

r*

r—1

r—<

rd

kO

Γ*

rd

i—I

Γ--<

i—<

1—1

r-4

i—<

r-4

i-H

r-4

i—I

r-4

1

I

1

r*

|

1

r-4

r*4

i—I

·«.

·*.

CM

r—I

•X

• χ

•x

• x

o

O

• X

(Ti

• X

O

s

fi

8

• x

...

8

fi

8

fi

8

fi

oo

i-H

fi

t—|

fi

8

fi

fi <=>

£L £L

IL

CL CL

e

fi

LL< ÜLi üti Ul«

CL CL CL CX

CL CL O

m

CL

CL CL CLlO

a

a.

(X

CL

CL CL CL

CL

CL CL

*s. -*xíX

CL

•χ

CL

CL CL (X

•«X

CL CL

00

r-4

o

CO

cn

kO

<o

CM

k£>

CM

co

r-

oo

o

ΟΊ

<n

OO

r-4

|

i—l

cn

CO

r-

cn

<T

(Ti

1

r-

CM

o

co

V0

kO

m

co

i—4

kD

o

uo

CO

.¼.

1

o

CM

m

CT»

ί—I

»x>

CO

. X

o

m

i—1

co

»—4

«—I

r-4

ί—1

co

t—4

CM

o

CM

r-4

CM

r—I

8

··.

CO

•kO

i-4

r-4

CO

fi

«X

•X -X -X. r-

♦x. *»

. R. «X

X - CL fi

rx.

eh

rx —

(X

o

<o

Q

O

i-4

O

o

O

o

i—4

Q

O

o

Q

ex ex

o

GO

|

O

CO

o

O

ex

1

ex

CO

<Tl r-4

k0

MD CM

CM CO

CM

<n

CM

«X

CM

o

CO

o

CO

o o

CO

r4

CM

CM CM m m cn

P$ P« Pí

(0

<n

(O

m

(0

<n

m

tn

(0

CO

<n

(0

CO

<n

cn

tn

σι

<η

σ>

m

σ>

σι

C0

ΓΟ

C0

X

HŰ

2C

X

o

ω

O

<_>

o

<_)

a

G>

G)

ω

o

ω

o

ω

ο

ω

Ο

ω

Ο

ω

Ο

<n

n

f>

CO

<n

m

<n

CO

<n

CO

co

<n

co

σι

σ>

ΓΟ

σ,

σι

co

(0

ω

2C

X

□C

X

o

ω

CJ

o

ω

CJ

o

ω

O

o

O

o

Ο

U

Ο

ω

Ο

ω

Ο

ω

Ο

m

cn

CO

<n

CO

cn

tn

<n

CO

cn

CO

cn

<n

CO

<n

<η

CO

σι

(Ο

C0

se

X

ω

o

a

o

CJ

ω

o

ω

o

CJ

Ο

ω

CD

ω

<_)

ω

υ

Ο

ω

Ο

ω

’i

Φ

Λ

I •rl X i Ο rd Ű -H Φ JJ 44 Cb » Φ

-> x:

•rí i—ϊ rd

1 1 1 t 1	1 1 J->	♦H	•rí
γ4	r4 ι—1	γ~4 γΗ	r~4	rd	Φ	X	JJ
•Η	•Η ·Η	•Η ·γ4	♦H	•H	E	0	X
X	μ α	U JJ	4J	4->	1	Ű	0
φ	Λί 0	X X	C24	C3<	k	Φ	1
X	0 C	Ο 0	Φ	Φ	0	M4
I	1 1	1 I	X	X	P	1	•rl
X-X	ζ—X —X	X ^—χ	1	1	rd		X
Ή	•Η -Η	•Η ·γ4			M4	rd	0
X	X X	X X	•rl	•r4	•rí	•rí	1
0	0 ο	Ο 0	X	X		JJ	rd
β	a c	c α	0	0	X	P	•H
φ	φ φ	φ φ	1	1		X	rd
U4	Μ4 U4	U4 U4	rd	rd	N	1	•rl
1	1 1	1 1	•<d	•<d	ω	□	a
Ρ	l·! ^1	^4 Μ	4->	4J	-H		φ
'0	'0 Ό	Ό Ό	U4	<44	Λ	Φ	Ψ4
γ^-1	r4 γ—1	rd r—4	fO	(0	I	JJ	•rl
,χ 1	X X	X X	a	a	in		X
		CM cn	r4	CM	cn		’d’
	—				'—·	1---------	'—
I LD	1 1 CO CH	1 I co co	1 r*	1 Γ-	1	1 co	1 00

t 1

rd •rl JJ

1 rd •rl

»~4

rd

1

X

JJ

•r4

•r|

rd

0

X

JJ

t

•rl

1

0

X

P

1

rd

JJ

l

0

X

1

rd

•rd

1

X

1

•rl

,_______

1

rd

•r4

JJ

rd

0

rd

rd 1

X

•rí

X

«—>

•r|

JJ

X

•r|

•rl

1

•H

•rl rd

0

X

•r4

•r|

JJ

X

0

JJ

X

JJ

JJ ·γ4

a

0

X

(

0

í

X

•«4

X

1

X

φ

ö

0

rd

1

—X

o

0

X

o

rd

0 X

44

Φ

a

c

I

•rí

X—X

•rl

1

0

1

•rl

•r|

1 0

1

44

φ

Φ

f—»

υ

•rl

X

^-X

,-X

^-X

c

JJ

^_χ

1

Ú4

44

0

φ

X

0

•rd

•r4

•rl

Φ

•rl

X

•H --x

•rí

1

•r|

Ό

0

a

X

M4

X

0

X ·Η

X

rd

^-X

JJ

1

c

φ

0

1

0

1

0 X

0

•rí

•r4

•rl

1

X-X.

Φ

M4

Ű

a

0

a

^-X

^X,

a o

JJ

X

^-X

•H

U4

1

Φ

φ

rl

•rl

φ a

Φ

0

rd

X

1

^4

MM

U4

44

JJ

44

X

44 Φ

E

ε

1

•rl

0

•rl

'0

t

l

•rí

l

0

1 44

1

>

r4

c

X

rd

o

rd

c

rd

c

a

0 1

K4

^4

co

•r4

Φ

0

X

ki

•rí

•rd

1

•rl

Φ

φ

Vd Jd

0

1

JJ

M4

Ψ4

JJ

•rl

JJ

44

JJ Ό

P

rd

U4

1

Φ

^4

•rl

Φ

1

Φ

í

1

•H rd

rd

•r4

(0

V4

M

E

JJ

E

V4

ε

o

0

a x

44

JJ

c

'0

Ό

•rl

1

•rí

rl

•rl

0

•rd

M

>4

•Η Ή

•rl

•rd

Φ

1

rd

r4

τί

M’

τί

P

JJ

*d xi

Ki

□

CM

X

1

X

1

rd

1

•H

•rí

I 1

JJ

jj

(0

'—

1

in

CO

in

ΓΟ

44

a

Μ* M¹

—'

1

l

•x

x

X

1

X

I

1

X X

1

co

—

ro

CM

CO

CM

co

CM CM

co

CM

·*—*

L__j

»—j

1

·—·

·—*

X—-

x—*

X—*

x—*

*—*

X—X X—*

l_t

(—1

t

1

o

1

|

1

t 1

1

oo

•M*

00

rd

CO

00

C0

00 CO

00

CO

ooooooooooooooooo oooooooooooooooo ooooooooooo m^oc'OoaioHCN(^r)M^,Lnⁱí3r^>-co<^Oi-iMcn’3^,ir)'x>coc>OH cncncnmcn^,<r^3*^5*^r'«r^rM*^r*5*^s*ininininininin<nininMDix>

·· ····


X	0 AJ ϋ tJ <0 xo N
AJ	E
0	Φ
AJ	rd
Ή	rd
rd	Φ
rd	Ö
'«3 \o rd Φ	(d
c	E
0	N
τΙ	in
'0 E	x
ω	φ rd
0	«β
β	>1
0	Ö)
Ν	Φ
<	>

o

*3*

o

O

m

o

-

o

r“4

rd

Γ-

m

cn

o

kO

1

rd

m

rd

in

*3*

kO

o

O

o

O

«...

cn

10

CM

LO

•X

00

in

CO

kO

cn

o

O

CO

r-

CM

<n

in

O

Γ-

rd

o

O

*0

1

o

rd

<n

1

O

cm

1

·»

r-

CO

·-

rd

O

cn

m

CO

r-

rd

♦ s,

CO

rd

CO

o

cn

Cn

CO

ΟΊ

kO

rd

r-4

r-

CM

1

l£>

l

1

O

1

m

rd

r-4

r-

1

rd

o

m

m	m	CO	in	m
ΓΟ	o>	cn	CM	CM
cn	CM	cn	CO	rd
F» «X	r» r-*
o	O	o	o	O

ω ki •η rd ω

^4 Φ

Ν

Cd (Ο cd cd rA

X

RJ 10 π E rd '(0 'Φ N íX v) cdcdadcdcd^cdcdcdcd cdcdcdcdcdöícdcdcdcdcd cd cd cd tá

ω

cn

m

cn

C0

cn

σ>

cn

<n

cn

3C

ac

BS

ac

X

SC

X

Π2

X

O

o

O

<_>

ω

o

CJ

o

<_>

ω

o

G>

ω

G>

<_)

o

c_>

o

u

G>

O

G>

<n

cn

<n

cn

X

ns

aü

X

□5

X

o

O

u

ω

o

O

o

O

ω

CJ

ω

o

CJ

o

O

o

U

ω

o

u

o

cn

m

cn

σι

cn

<n

cn

<n

cn

rn

Λ

35

X

G>

CJ

G>

<_>

o

ω

G>

c_>

ω

o

O

o

u

o

ω

U

o

u

o

ω

o

u

rd •rl X X O •rl X o β φ

X

I •rd

X o X Φ e j

M¹

CO l -H

rd

AJ

1

»

1

•rd

β

rd

AJ

X

•r|

•rl

•rd

•H

1

•rd

β

1

AJ

X

1

rd

AJ

X

r-»

β

1

rd

•rl

β

1

•rl

X

1

X

rd

•rd

Λ

X

1

rd

l

1

•rd

AJ

0

1

I

•rl

0

1—»

•rl

rd

r-«

f—,

AJ

,x

c

rd

1

rd

1

c—»

X

β

•rd

X

•rd

1

•rl

•rd

β

0

1

•H

rd

•rl

rd

1

•rl

0

Φ

X

β

X

rd

X

t

<—1

P<

•rd

AJ

•rl

rd

X

β

Md

0

X

β

•rl

rl

0

1

r—i

•rí

0

CU

β

AJ

•rd

0

Φ

1

β

X

β

1—(

1

•H

X

1

ki

0

Φ

β

AJ

Φ

M-l

Z—X

Φ

1

β

Φ

•rl

rd

X

0

rd

cu

ki

1

cu

Λ

β

Ud

1

•rd

MA

XI

rd

X

XI

X

•rd

•rl

0

β

•td

1

cu

rd

1

JQ

1

Z-x.

X

1

i

X

•rd

1

|

1

0

AJ

1

ű

1

Φ

AJ

1—.

1

•rd

í—,

1

rd

Z~x

•rl

0

Z-x

rd

0

X

,______,

Z-x

Z—x

1

Λ!

rd

Φ

rd

Ud

rX

•rd

AJ

•rd

r—>

•rd

X

1

•rl

•rd

1

0

•rd

•rl

rl

•rd

—.

O

0

•rd

Ud

•rl

1

0

X

•rd

β

X

rl

AJ

X

0

rd

X

Z-x

1

X

rd

1

AJ

1

AJ

z—·.

t

0

X

Φ

0

o

X

β

0

1

♦rl

o

β

rd

0

o

0

•rd

Λ!

,X

•rl

z->

β

0

Cb

β

0

,Q

1

rd

AJ

1

X

•rl

rd

β

1

AJ

•rd

0

rd

0

X

•rd

Φ

β

1

Φ

β

1

rd

•rd

β

rd

X

•rd

Φ

rd

<A-Í

X

1

•rd

1

o

X

Ud

Φ

z-x

Ud

M-l

Φ

Z—X

•rd

AJ

Φ

•rt

•H

ζζχ.

Md

X

Ud

XI

•td

•rí

co

0

AJ

A->

0

1

Ud

•rd

1

Ud

•rl

AJ

β

3

X

rd

AJ

Ud

1

X

ö

c

•rd

Φ

•H

Φ

β

z»^.

1

X

____

Z-X

1

X

β

Φ

β

X

β

(Ö

Z-x

Z-x,

β

1

Φ

o

X

E

X

E

Φ

•rl

z—.

0

•rl

•rd

z—X

0

Φ

Q<

1

Φ

0

1

β

•rl

Φ

CM

Ud

Ψ4

0

1

0

1

UA

X

•rd

β

X

•rd

β

Or

*-*

in

Qm

04

β

(M

1

X

04

1

t

1

q

M

£

X4

1

0

X

Φ

0

o

X

Φ

1

Φ

1

rd

0

•rd

&d

k4

φ

0

Φ

0

1

0

M-i

1

0

U-l

1

cn

ki

1

Ud

•rl

1

|

X

'0

Ud

0

Ud

β

Ό

rd

1

rd

1

cn

I

Ό

cn

in

1

X

•rd

rd

cn

m

0

rd

1

rd

1

rd

•rl

rd

•rl

rl

•rl

rd

•rl

1

•H

rd

1

•r|

0

X

•rl

H

1

Qi

rX

rd

4d

0

Ud

rX

AJ

•rl

X

AJ

•H

X

rd

X

rd

0

X

04

0

X

rd

0

•rd

•H

•rd

•rl

•rd

β

X

0

β

X

o

•H

0

•rd

•rl

β

0

X

β

•rd

•rí

k4

Tj

AJ

>d

AJ

ki

Φ

AJ

Φ

AJ

tJ

X

ki

β

Φ

X

cu

1

Φ

AJ

•rí

AJ

1

Λ

ζβ

β

a

Λ

x:

β

Φ

1

Φ

•rd

β

Ü4

X

04

Φ

1

m

tn

E

c

ID

Λ

·*-*

*-*

XI

E

u

X

1

E

IO

*

-

1

í

1

-

1

I

1

t

1

·»

i

1

r*

tn

1

CM

(N

^3¹

CM

(M

CO

cn

CO

cn

in

CM

cn

*—

cn

in

¹—¹

'—'

•—‘

‘'

'—

'—‘

·—·

'—·

—'

·—*

·—'

1---------

•—·

'—

·—·

*

·

*—·

U-J

00

CO

00

CO

cn

1 C0

1 cn

1 in

1

1 M¹

1

1 ’í’

1

1 M¹

1

ooooooooooooooooo oooooooo

o

O

o

O

o

O

o

O

cn

oi

X

rű

X

CM

cn

•*3*

m

kO

r*

CO

<Ti

o

rd

CM

m

kO

r-

CO

o

rd

CM

CO

’q*

un

kO

Γ-

kO

kD

r-

r*

r-

r*

r*·

r-

CO

οο

ΟΟ

• · · ·

- 38 44 ο JJ tű tJ (ϋ

JJ' Ν
JJ .	ε
0	φ
4J	rd
Ή	rd
rd	Φ
γ~1	*“3
'«J χο Γ1
φ	to ε
C	'•aj
0	Ν
τΐ Ό	ω
Η	JJ φ ·
ω	Γ-
0
C
0	Ö)
Ν	Φ
<	>

x-s

ο

ο Ο

o m

rd

rd rd

rd

<Ο

<£>

o

e

ε

R

e

§ g

ε

I

o

0

0 0

0

Γ** m

CO

in

Λ

•Q

Λ

Ό

Λ

Q Λ

Λ

A

43

m

rd

co

o

O

o

O

o

r*

•

• V

ο

• V

*3*

O

CO

Oh

m

1

Ο

CO

co

O

co

m

in

o

Ο

o

o o

o

00

r**

CO

oh

**

m

*»

>, **w

O

m

O

m m

in

rd

CM

**

co

r*

Γ-

r-

m

co

r- r-

r-

Λ

CO

CM

rd

r*

I

1

|

rd

rd rd

rd

• K

•«.

ε e

rd

I

rd

ε

• X

ε

ex ex

1

CL

fí

CL

CX (X

•κ

·*.

Is

b

fej

ε

e ε

ε

ε ε

ε

CL

ex

• *»

• *>

S

ε

• *.

ex

ex a,

ex

a. p« ex cu a.

CL

ex ex

ex

CL

ΓΩ <o

S

7L

ex

ε

ex

CX

ex

ex ex

ex

ex ex

ex

ΓΩ

oo co

ex ex

ex

X

cl

CO

in

r*

ΓΩ 04

ex

CX

a.

o

CD

CO

CM

o co

04

co

m

CO <£>

m

04

ΓΩ

rd

x *>·

co

CM

Γ*

00

kO

r*

co

r*

CO

kO o

σ>

γω

rd

O 00

04

*x

o o

·— —.

o

rd

CM

o

O

o o

o

rd

ΓΩ O

rd

O

Γ*

οο

r-

CO

m

*·»

·—.

**» “X,

•X

r·

«X

r.

ιη

m

rd

o

O

o

o o

o

o o

O

«—<. x-s

rd

O

t—4

CM

m

X-*

rd

r-4

rd rd

co

σι

rd

OO r-d

ΓΩ

rd

rd r*

r-

o-

r-

o o

o

Oh

oh

cn

o o

o

ιη 'tÖ μ MÖ •ο rd ω tó m PÍ

C4 tó tó

CN <σ Ό rd 'Φ

Οι (0 ε 'fd

Ν ω

CQ

tó

Ρύ

CL

tó

X

tó

X

tó

X

tó

co

cn

CO

co

CO

m

no

<n

co

CO

<n

CO

<n

m

tn

<n

co

□3

X

ac

X

O

ω

a

ω

υ

u

ω

L>

CJ

o

u

o

u

a

o

U

u

o

u

cn

fO

co

CO

m

<n

co

<n

co

<n

tn

<n

n

co

CO

X

ω

o

CJ

O

o

ω

a

u

o

ω

CJ

o

CJ

o

c_>

O

ω

m

co

n

m

co

tn

ro

co

CO

co

m

co

cn

n

<n

n

<n

co

CO

X

a

ω

O

ω

o

ω

<_)

o

ω

O

ω

C_)

O

<_>

O <_>

ω

o

•Ü φ 04 ι ι ι

1

I

rd

1

t—1

rd

•rd

1

•rd

1

1 rd

Φ

•rd

1

•rd

JJ

rd

JJ

rd

rd ·γΙ

ε

X

U

4J

1

l

1

a

•rd

Φ

•rd

•rd JJ

1

0

1

X

λ:

r—ι

r-d

rd

φ

X

E

JJ

x a

2

Oí

r—i

0

o

1

•rl

•ri

•rd

•rl

Pj

Φ

1

04

φ φ

1

I

o

•rl

1

l

1

rd

X

JJ

1

42

2

Φ

43 Oi

rd

X

rd

•rd

0

X-^

t

1

43

1 1

rd

•rd

04

0

•rd

•H

•rd

•rl

Ü

c

a

43

rd

X-^.

r-~i

1

x-~. X—»

•rd

JJ

1

ű

X

JJ

4J

2

Φ

φ

1

•rd

rd

X-^

0 0

JJ

C

rd

Φ

0

2

P

43

MN

UN

,—,

0

•rd

-rd

0

a a

Φ

•rl

UJ

a

c:

43

1

•rd

•H

ε

0

JJ

ι a

•rd Ή

υ

04

JJ

1

φ

1

rd

X

íö

ε

Φ

rd Ή

ε ε

cd

1

Φ

1

X>

Ud

Md

•rd

•rl

•H

•rd

0

43

<d

1

•rí ε

3 aí

1

r—>

η ε

rd

•H

1

•rl

•rd

X

4->

X

c:

c

kl

43

jj 3

1 1

X>>

1

rd

•rd 1

•rd

X

1

X

0

3

o

1

o

1

o

Φ

íO

rd

a ι

rd rd

•rd

rd

•rl

JJ rd

JJ

0

rd

•rd

rd

0

c

45

43

4J

rd

JJ

rd

UN

4*

aj

X

Φ rd

•rd -H

X

•rí

í3

Ö 1

44

JJ

•rl

X

c

a

Φ

l

1

Φ

•rl

Φ

•rd

1

l

1

44

0

Q< Ή

JJ JJ

0

X

Φ

φ x—

0

Φ

JJ

0

Φ

φ

MN

ε

JJ

ε

JJ

rd

1

a

I JJ

Φ Φ

a

Φ

Ud

Οι ·Η

1

ε

2

4J

Ü

M-4

Md

1

rd

•rd

0

1

a

•rd

rd

φ

— φ

ε ε

φ

43

1

ι X

X—X

1

43

Φ

1

X

P

43

X

JJ

•rd

UJ

rd ε

1 1

UN

1

X-^

— 0

•rd

1

ε

•rd

0

1

0

1

o

0

Φ

JJ

1

•rd 1

2 2

1

•rd

rd 0

X

0

r—.

1

rd

•rd

X

a

p

r—<

0

r—>

1

ε

Φ

u

0 2

1 1

Ki

0

X

•rl Φ

0

•rd

Id

X

0

φ

rd

•rd

rd

•rd

rd

1

ε

Ό

ε «

rd rd

Ό

a

0

a uj

a

rd

X

0

1

MN

X

UN

X

•rd

s

1

rd

(0 rd

•rd Ή

rd

•rí

1

Φ I

φ

UN

0

3

1

rd

1

•rd

0

•rd

0

JJ

1

2

44

43 -H

O 0

44

£

rd

Ud

UN

•rí

C3

rd

f—1

t—1

•rd

-H

Vl

tí

c

UN

rd

1

t

M 0

tí 0

1

3

•H

1 Ό

1

Φ

Ψ4

Md

•rl

rd

4J

X

JJ

Φ

JJ

Φ

(0

rd

•rd

rd

<o a

cö aj

1

JJ

rd rd

0

JJ

UN

•H

•rd

X

tí

0

UN

•^

UN

a

JJ

•rd

44 rö

jj jj

rd

0

•rd 44

a

1

Φ

a

1

04

X

t

1 X

Ű4 CU

1

•rd

Φ

X 1

•rí

1

4J

x:

Λ

o

φ

M¹

rd

CN

Φ

CN

Φ

Φ Φ

(N

04

φ

ε

UN

MN

U-J

'—'

43

'—'

43

43 43

‘^—J

43

cd

U-J

1

co

1 co

1 *3<

co

m

co

2:

£

2

2 2

2

CO

co co

Γ0

•—'

1------,

1--------,

---

'—'

'—

—'

*—

'—'

'—’

*—

*

--* ·—⁴

'—'

1 CO

1 co

1

’S’

I Μ»

1

1 in

1 IO

1 in

1 r-

1 1 io in

UD

in

in tn

co

O

o

co

o

O

O O

O

o

o o

O

co

CO

co

o

O

o

aj

X)

Π5

43

00

CO

0Ί

cn

o

rd

CM

ΓΩ

m

kO

r-

co

Oh

o

rd

CM

ΓΩ

m

r*

00

co

oo

CO

co

Oh

ah

Oh

<O

O

Q

O

o

Q

<o

o

rd

r-d

rd

- 39 • · I * · ♦ • · · · ·« · • · · « · ····«·· ·· ·

	Λί
4J	0 4J rö d <0 0 Ν
4J	Ε
0	Φ
-Μ	rH
Ή	«Η
ι—1	Φ
r—1	b
MÖ
λθ γΗ
Φ	(Ö
β	Ε 'ÍÜ
0	Ν
	W
'0
Ε	4J
ω	Φ · rH
0	«3
β	>1
0
Ν	Φ
<	>

	ω μ '10 ·<-» Γ-1 Μ Μ Φ Ε 0 Ν Η Oá cn

ο ιη

Γ-

ΟΟ rο r

Ο ιη

Pá

<η X Ο

σ) X ω (Ό X α

ΟΊ X γ4

X <a <ο Π Ε rH 'Φ Ν Οί Φ • · · · * * · « · * · · ····»»· ·· *

1/ (II) általános képletü kiindulási vegyületként tetradekanol helyett 4-(nonil-oxi)-bután-1-olt használunk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 1,4-butándiolt Ν,Ν-dimetil-formamidban először nátrium-hidriddel, majd nonil-bromiddal reagáltatunk.

2/ Az 1/ pontnál leírtak szerint járunk el, de nonil-bromid helyett metiljodidot, 1,4-butándiol helyett pedig 1,12-dodekándiolt reagáltatunk.

3/ A kiindulási vegyületként szolgáló 5-[(1-metil-heptil)-oxi]-pentán-1-olt úgy állítjuk elő, hogy 1,5-pentándiolt Ν,Ν-dimetil-formamidban higany(II)-acetáttal és 1-nonénnel reagáltatunk, majd a terméket nátrium-hidroxid vizes oldatában nátrium [tetrahidrido-borát]-tál redukáljuk.

4/ A kiindulási vegyület, a 8-[(3-metil-pentil)-oxi]-oktán-1-olt úgy állítjuk elő, hogy 8-bróm-oktán-l-olt vízmentes dietil-éterben, p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a védett bróm-oktanolt kapjuk, és ebből Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-hidrid jelenlétében, 3-metil-pentán-1-óllal reagáltatva a megfelelő éter keletkezik. Az így kapott terméket azután metanolban p-toluolszulfonsawal reagáltatjuk, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot etil-acetát, valamint víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk.

• ♦ · · · • «44 ·· · •••••·· ·♦ ·

5/ A kiindulási vegyületet, azaz a 8-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-oktán-1-olt 4-(trifluor-metoxi)-fenolból állítjuk elő úgy, hogy azt vízmentes N,N-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében, 80 °C-on 8-bróm-oktán-1-ollal reagáltatjuk.

6/ A kiindulási vegyület 3-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-propán-l-ol, amelyet úgy kapunk, hogy először pentil-bromidot Ν,Ν-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében rezorcinnal reagáltatunk, majd a keletkezett 3-(pentil-oxi)-fenol szabad hidroxicsoportját Ν,Ν-dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében 3-bróm-propán-1-ollal éteresítjük.

7/ A kiindulási vegyületet, azaz a 4-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-bután-l-olt úgy állítjuk elő, hogy 3-(pentil-oxi)-fenolt és etil(4-bróm-butirát)-ot Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott etil-{4-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butirát)-ot vízmentes dietil-éterben lítium[tetrahidrido-aluminát]-tál redukáljuk.

8/ A kiindulási vegyület 4-(4-fenoxi-fenoxi)-bután-l-ol, amelyet úgy állítunk elő hogy az első lépésben 4-fenoxi-fenolt vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében etil-(4-bróm-butirát)-tál reagáltatunk, majd az így kapott etil-[4-(4-fenoxi-fenoxi)-butirát]-ot nitrogéngáz alatt, vízmentes dietil-éterben lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukáljuk.

• · ·«·« ··«·Μ e · 5 « *♦ ♦·♦ ·· · ν · · ·· ···· ·«« ·· ·

9/ A (IV) általános képletnek megfelelő köztiterméket, az N-(7-hidroxi-heptil)-N-metil-hexánsavamidot úgy állítjuk elő, hogy először 7-bróm-heptán-1-olt dioxánban 40 %-os vizes metil-aminnal reagáltatunk, majd az így képződött 7(netil-amino)-heptán-l-ol-hidrogén-bromidot metilén-dikloridban, trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk hexanoil-kloriddal.

1D/ 1-Tetradekanol helyett [3-(5-hidroxi-pentil)-fenil]-pentil-éterből indulunk ki, amelyet úgy állítunk elő, hogy először 3-bróm-fenolt Ν,Ν-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében pentil-bromiddal reagáltatunk. A következő lépésben az így kapott (3-bróm-fenil)-pentil-étert tetrahidrofuránban tere-butil-lítiummal, valamint egy Li₂CuCl₃ képletű reagenssel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez benzil-(5-bróm-pentil)-étert adunk, a terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és dietil-éter 1:1 arányő elegyével eluálva az oszlopot, végül az ilyen módon előállított {3-[5-(benzil-oxi)-pentil]-fenil]-pentil-étert etanolban, 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük.

11/ 1-Tetradekanol helyett (IV) általános képletű vegyületként 5-(3-hexil-fenil)-pentán-l-olt reagáltatunk, amelyet a következőképpen állítunk elő: A tetrahidrofuránban, pentil-bromidból és trifenil-foszfinból kapott Wittig-sóhoz hexá* .·♦. :··· .··.

« ··« ·· • * · · ···· ·♦» ··

....

« nos butil-lítium, -oldatot, valamint 3-bróm-benzaldehidet dunk, majd a keletkezett 3-(1-hexenil)-fenil-bromidot előbb kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és dietil-éter 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, azután tetrahidrofuránban hexános terc-butil-lítium-oldattal és egy Li₂CuCl₃ képletű reagenssel, végül benzil-(5-bróm-pentil)-éterrel reagáltatjuk. Az így kapott 1-[(5-benzil-oxi)-pentil]-3-(1-hexenil)-benzolt nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítjuk, majd a tiszta terméket metanolban, 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük.

12/ A (IV) általános képletnek megfelelő 1-tetradekanol helyett 5-[3-(4-klór-fenoxi)-1-metil-propoxi]-pentán-1-olból indulunk ki, amelyet úgy állítunk elő, hogy először 4-klór- fenolt regáltatunk l-bróm-3-buténnel N,N-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében, amikor is (3-butenil)-(4-klór-fenil)-éter keletkezik, majd ezt reagáltatjuk tovább N,N-dimetil-formamidban, higany(II)-acetát jelenlétében 1,5-pentándiollal, végül vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva a reakcióelegyhez, a terméket nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál redukáljuk.

13/ A 68. példa szerinti termék helyett az 56. példa szerinti vegyületet használjuk kiindulási anyagként.

14/ (IV) általános képletű kiindulási vegyületkén 1-tetradekanol helyett a 4-{3-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-fenoxi)«··*

- 44 -bután-l-ol szolgál, amelynek előállítása a következő lépéseken keresztül történik: 3-bróm-fenolt N,N-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében etil-(4-bróm-butirát)-tál reagáltatunk, a keletkezett etil-[4-(3-bróm-fenoxi)-butirát]-ot tetrahidrofuránban diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatával redukáljuk, majd az így kapott 4-(3-bróm-fenoxi)-bután-l-olt és 4-(trifluor-metoxi)-fenolt réz(I)-oxid, kálium-karbonát és piridin jelenlétében reagáltatva, megképezzük a kívánt difenil-éter-származékot.

15/ Ez esetben a (IV) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyület 1-tetradekanol helyett a 4-{4-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-fenoxi}-bután-l-ol, amelynek előállítása végett először p-hidrokinont reagáltatunk etil-(4-bróm-butirát)-tál Ν,Ν-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében, majd az így kapott etil-[4-(4-hidroxi-fenoxi)-butirát] -ot dietil-éterben lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukáljuk, végül a reakcióterméket, a 4-(4-hidroxi-fenoxi)-bután-1-olt réz(I)oxid, kálium-karbonát és piridin jelenlétében 4-(trifluor-metoxi)-fenil-bromiddal reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek szabad sav, gyógyszerészetileg elfogadható só vagy gyógyszerészetileg elfogadható, fiziológiás körülmények között hidrolizálható észter, úgynevezett pro-drug formában — ezeket együttesen nevezzük a következőkben röviden a talámány szerinti hatóanyagok• ·

- 45 nak — egyaránt jelentős farmakológiai hatást mutatnak. E jelentős farmakológiai hatás mindenekelőtt a vér glukóztartalmának csökkentésében nyilvánul meg, következésképpen a találmány szerinti vegyületek a diabétesz kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A vércukorcsökkentő hatás mértékét a szűrővizsgálatok során az általánosan elfogadott akut és krónikus hipoglikémiás tesztekkel állapítottuk meg, Sprague-Dawley patkányokon, 1 mg/kg és 100 mg/kg közötti dózisszinteken végezve a vizsgálatokat. A 2-3 hónapos, az akut vizsgálatok céljára kiválasztott 250 g tömegű, valamint a krónikus vizsgálatokhoz használt 200-220 g tömegű patkányokat szabályozható hőmérsékletű, 22 °C-ra beállított helyiségben helyeztük el, és 12 órás ciklusban váltakozva sötétben, illetve világosban tartottuk az állatokat a vizsgálatot megelőzően legalább 7 napon át, illetve a krónikus vizsgálat teljes időtartama alatt.

Az akut vizsgálatban részt vevő egyediek korlátozás nélkül fogyaszthattak Purina patkánytápot és vizet. A vizsgálat megkezdése előtt az állatokat 18 órán át éheztettük, majd ötös csoportokban szondán keresztül, orálisan, 0,5 % (karboxi-metil)-cellulóz (CMC) és 0,2 % Tween 80^R szolubilizálószerekkel elkészített, 1 ml térfogatú adagokban kapták a vizsgálandó hatóanyagot. 3 órával a hatóanyag beadása után az állatokat szén-dioxiddal érzéstelenítettük, majd közvetlenül a szívből, kardiopunktúrát alkalmazva vért vettünk, és a szérumot használtuk fel a glükóz-, valamint • · ···· ·· · · · · • · · » ♦ · • · · · » · · • · « · ·

- 46 a β-hidroxi-butirát-tartalom meghatározásához. A glükóztartalom meghatározása a glükóz-oxidán eljárással (YSI Model 27, Yellow Spring, Ohio) történik, a β-hidroxi-butirát mennyiségét pedig a β-hidroxi-butirát-dehidrogenázva alapozott, úgynevezett enzimassay (Sigma Kit 310-uv - St. Louis, Mo.) módszerrel mértük. Az ED^g-érték megfelel annak a hatóanyag-mennyiségnek, amely ahhoz szükséges, hogy a β-hidroxi-butirát-szint maximális csökkenésének 50 %-os gátlását érjük el.

A krónikus vizsgálatokhoz kiválasztott állatokat zsírdús táplálékkal etetjük, ebből korlátozás nélkül fogyaszthattak. A vizsgálat azzal indult, hogy a patkányok a testtömegükre számítva 40 mg/kg dózisban sztreptozotocint kaptak a farokvénába fecskendezve. 5 nappal később az állatokat szelektáltuk, éspedig azokat tekintettük cukorbetegnek, amelyeknél jóllakott állapotban a vér glükóztartalma meghaladta a 200 mg/dl értéket, valamint egy éjszakai éhezést követően az orális glükóz-tolerancia vizsgálat során, a vizsgálat után 3 órával a vér glükóztartalma 40 mg/dl és 80 mg/dl között volt. Négy újabb nap elteltével ezek közül az állatok közül azokat választottuk ki a szűrővizsgálathoz, amelyeknél jóllakott állapotban 180 mg/dl feletti vérglükózszintet találtunk. A vér glükóztartalmát YSI Glucose Analyzer készülékkel határoztuk meg.

A krónikus szűrővizsgálat pontos menete a következő: Az első napon reggel 8-kor az állatoktól megvonjuk a táplálékot, majd a farok végéből vért veszünk és megmérjük a kéz47 deti glükóztartalmat, azután a kontrollállatok esetében csak vivőanyaggal, a többi, dózisszintenként 9 állatnál pedig a hatóanyagot tartalmazó vivőanyaggal orális kezelést végzünk.

órával később megmérjük a vér glükóztartalmát, és rögtön utána ismét engedjük az állatokat táplálkozni. Ugyanazt az állatot mindig csak vivőanyaggal, illetve hatóanyagot tartalmazó vivőanyaggal· kezeljük naponta egyszer, 11 egymást követő napon. A vér glükóztartalmát minden esetben a nulladik órában, valamint 6 órányi éheztetés után határozzuk meg a kezelést követően a 4., 8. és 11. napon. Az EDgg-értékeket a 1. napon adataiból számítjuk, és az megfelel annak a hatóanyag-mennyiségnek, amellyel a vércukorszint normalizálásában a maximális hatékonyság 50 %-át érjük el. A 100 %-os hatékonyság itt azt jelenti, hogy a vér glükóztartalma a kezelés hatására a normális patkányoknál mérhető értékre áll vissza.

A találmány szerinti vegyületeknek a diabétesz kezelésében hatékony, azaz a fentebb leírt állapot megszüntetéséhez szükséges dózisa változhat elsősorban a kiválasztott hatóanyagtól, az alkalmazás módjától, továbbá a kezelendő állapot súlyosságától függően, mégis általánosságban azt mondhatjuk, hogy kielégítő eredményt érhetünk el, ha a hatóanyag napi adagját az állat testtömegére számítva mintegy 1 mg/kg és 100 mg/kg mennyiségben állapítjuk meg, és ezt adott esetben két vagy négy egyenlő részletben, vagy úgynevezett nyújtott hatású készítmény formájában adjuk. Nagytestű emlősöknél, például főemlősöknél, így az embernél is, a teljes napi adag hozzávetőlegesen 1 mg és 1000 mg között lehet. Az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformákban a hatóanyag mennyisége rendszerint 1 mg, illetve előnyösen 5 mg és 250 mg között van, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinált formában .

A találmány szerinti hatóanyagokat ugyanolyan módon alkalmazhatjuk, mint az a hasonló típusú anyagoknál ismert és szokásos. Egy adott hatóanyagból a szükséges napi dózisokat számos tényező befolyásolhatja, de mindenképpen meghatározó a relatív hatékonyság. Az ED₅q-értékeket meghatározva azt találtuk például, hogy az 1. példa szerinti vegyület esetében ez az érték 4,2 mg/kg az akut, és 45 mg/kg/ nap a krónikus hipoglikémia tesztben, míg a 76. példa szerinti vegyület ED₅q-értéke az akut vizsgálat során 1,6 mg/kgnak adódott, és ugyanezen vegyület ED₅q-értéke a krónikus vizsgálatban a mérések alapján 37 mg/kg/nap. Eszerint a fenti két hatóanyag javasolt napi adagja nagytestű főemlősök esetében, így az embernél is, hozzávetőlegesen 1 és 1000 mg, előnyösen mintegy 20 és 250 mg között van orális adás mellett .

A fent leírtaknak megfelelően a találmány szerinti hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan, akár önmagában, akár a szokásos gyógyszerészeti vivő-, hígítóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinált formában. Az orális beadásra szánt gyógyszerforrnak közül említhetjük például a tablettát, a diszpergálható port, a granulátumot, a kapszu * ·

- 49 lát, továbbá a szirupot és az elixírt, parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszerforma például az oldat vagy az emulzió. Mindezen gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma elérheti a 90 %-ot is az egyéb vivőanyagok és hatásjavító adalékok mellett, amelyekkel a hatóanyagot összedolgoztuk.

110. példa

Kapszula előállítása

Az alábbi összetevőket tartalmazó kapszulát a szokásos, általánosan ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal állíthatjuk elő.

Összetevők: Tömeg (mg) :

Hatóanyag (az 1. vagy 76.	példa
szerinti vegyület)		25,00
Mikrokristályos cellulóz		65,60
Kolloid szilícium-dioxid		0 , 16
Mannit		65,60
Hidrogénezett ricinusolaj		6,64
Összesen:	163,00
Kiemelkedő jelentőségűnek	tartjuk az 1.	és 2. példa

vegyületet, valamint a 76. példa szerinti vegyületet, azaz az (R)-[2-{ [ {4-[3-(hexil-oxi)-fenoxi]-butoxi)-hidroxi-főszfinil]-oxi)-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid ·· ···· · · ···· • · · · · · · • · · · · ··»···· ·· ·

- 50 belső sót, de kiváltképpen az 1. példa szerinti vegyületet.

Az elmondottakat figyelembe véve úgyszintén a találmány tárgyát képezik a gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét tartalmazzák legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- vagy egyéb segédanyaggal együttesen; a találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ami abban áll, hogy a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- vagy egyéb segédanyaggal összedolgozzuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

X₄ és X₂ jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom ;

R₄ jelentése Rg-Y-Rg- vagy R₇-Z-Rq- általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigén- vagy kénatom, metilén-, vinilénvagy etiniléncsoport, illetve -NR₁₀-CO- vagy -CO-NR-^q- általános képletű csoport;

Z jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve metiléncsoport ;

Rg jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-17 szénatomos alkilcsoport, illetve egyenes vagy elágazó láncú, X>, gj>, c«>-trifluor-alkil-csöpört; és

Rg jelentése egyenes láncú, 2-18 szénatomos alkiléncsoport; azzal a megszorítással, hogy az Rg-Y-Rg- általános képletű csoportban a szénatomok száma öszszesen 7-19;

R₇ jelentése szubsztituálatlan fenil-, fenoxi-fenil-, bifenilil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-fenil-csoport; vagy mono-, illetve egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált fenil-, fenoxi-fenil-, bifenilil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-fenil-csoport, ahol a szubsztituenseket halogénatom, valamint a nitro-, ·· *««· · · • · · · · ♦ • · · · · · · • · · · · ······· ·· ·

- 52 amino-, ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- és acetilcsoportok közül választhatjuk;

Rg jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 3-15 szénatomos alkiléncsoport,illetve a (CH₂)_m-NR₁Q-CO-(CH₂)_n-(^CH2)m^-co-NR10^(CH2⁾n” ^vagy ^CH2^R11^O_R12 általános képletű csoportok valamelyike, ahol m és n értéke egymástól függetlenül 1-7 lehet;

R₁₀ jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport ;

R^ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkiléncsoport; és

R₁₂ jelentése egyenes láncú, 2-7 szénatomos alkiléncsoport; azzal a megszorítással, hogy az R₇ szimbólumnak megfelelő arilcsoportban, valamint az _Rg szimbólummal jelölt csoportban, de Rj_q beszámítása nélkül, a szénatomok száma összesen 3-15 lehet; továbbá ^R2' ^r3 ®^{s r}4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport előállítására szabad sav, só, fiziológiásán hidrolizálható észter vagy úgynevezett pro-drug származék formájában, azzal j ellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R-L jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, Q jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom, megfelelő körülmények között egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben • · ♦ Λ * · ·· ···· ♦ · ♦ · · · • · · · · · · • · · · · ······* ·· ·

R₂, R3 és ^r4 a tárgyi körben meghatározott jelentésűek — vagy annak valamely hidrolizálható észterével reagáltatunk, majd a terméket oxidáljuk a tioxidáljuk, valamint hidrolizáljuk vagy tiolizáljuk; vagy

b) egy (II¹) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q jelentése a fenti, az R₂, R₃ és R₄ szimbólumok pedig a tárgyi körben meghatározott jelentésűek, egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és a kapott terméket oxidáljuk vagy tioxidáljuk, valamint hidrolizáljuk vagy tiolizáljuk; vagy

c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az R·? szimbólumnak megfelelő szubsztituenshez tartozó valamely fenil- vagy naftilcsoport aminocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, akkor a megfelelő mono-, di- vagy trinitrovegyületet redukáljuk;

majd az így kapott terméket szabad sav vagy só, illetve fiziológiásán hidrolizálható észter vagy pro-drug típusú származék formájában kinyerjük a reakcióelegyből.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Is) általános képlettel jellemezhető vegyületek — beleértve a szabad sav formákat, valamint a sókat, továbbá a karbonsavésztereket, így az allil-, a (pivaloil-oxi)-metil- vagy az (N,N-dietil-karbamoil)-metil-észtereket, és a foszforatomot magában foglaló savrészből· allil-alkohollal képzett ortoésztereket is — előállítására, amelyek képletében • · ··«* ·· ··«· • · < * · · • ··* · · · • · · · · ······· · · ·

- 54 X₄ és X₂ az 1. igénypontban megadott jelentésűek;

^Rls jelentése Rg-Y_s-Rg- vagy R_7s-Z-R_8s- általános képletű csoport, ahol

Y_s jelentése oxigénatom, metilén-, vinilén- vagy etiniléncsoport, illetve -N(CH₃)-CO-, -N(C₂Hg)-CO- vagy -CO-N(CH₃)- képletű csoport;

Z, R₅ és Rg jelentése az 1. igénypontban megadottakazonos és az

Rg-Y_s-Rg- általános képletnek megfelelő csoportban a szénatomok száma összesen 7-19;

R_7s jelentése szubsztituálatlan fenil-, fenoxi-fenil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-fenil-csoport; vagy fluoratommal, klóratommal, illetve nitro-, amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy acetilcsoporttal mono-, illetve egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált fenil-, fenoxi-fenil-, naftil- vagy (naftil-oxi)-csoport;

Rg_s jelentése 3-12 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, illetve a -(CH₂)_m-N(CH₃)-C0-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CO-N(CH₃)-(CH₂)_n- vagy -CH₂-R_11s-O-R_12sáltalános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben m és n értéke az 1. igénypontban megadottakkal azonos; ^Rlls jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; és ^r12s jelentése 2-5 szénatomos, egyenes láncú alki55 léncsöpört;

azzal a megszorítással, hogy az R_7s szimbólumnak megfelelő arilcsoportban és az Rg_s szimbólummal jelölt csoportban, eltekintve a nitrogénatomhoz kapcsolódó metilcsoporttól, a szénatomok száma összesen 3-15.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ip) általános képlettel jellemezhető vegyületek — a szabad sav formákat és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint a fiziológiásán hidrolizálható észtereket vagy pro-drug típusú származékokat is beleértve — előállítására, amelyek képletében Χρ X₂, R₂R₃ és R₄ az 1. igénypontban meghatározott jelentésinek;

R_lp jelentése ^R5p^-Yp^-R6p^- vagy R_7p-Z_p-Rg_p- általános képletű csoport, ahol

Y_p jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve metilén-, vinilén- vagy etiniléncsoport;

Z_p jelentése oxigén- vagy kénatom;

R_5p jelentése 1-17 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport ;

Rgp jelentése 2-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, azzal a megszorítással, hogy az R5p-Yp-Rgp- általános képletű csoportban a szénatomok száma összesen 7-19;

R_7p jelentése szubsztituálatlan fenil-, bifenil-, vagy naftilcsoport; vagy halogénatommal, illetve a nitro-,

1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy acetilcsoport bármelyikével mono-, illetve egymástól függetlenül di56 vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; és

Rgp jelentése 3-15 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport; azzal a megszorítással, hogy az R_7p és Rg_pszimbólumoknak megfelelő csoportokban található szénatomok száma összesen 3-15.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek — a szabad sav formákat és a sókat egyaránt beleértve — előállítására, amelyek képletében R₂, R3 és R4 metilcsoportot jelent, továbbá , X₂ és R-j_ jelentése ebben a sorrendben, valamint az izomériaviszonyt kifejező jelölés (zárójelben) a következő:

kénatom, oxigénatom, tetradecilcsöpört, (R,AB);

kénatom, oxigénatom, tetradecilcsoport, (R,A);

kénatom, oxigénatom, tetradecilcsoport, (R,B);

kénatom, kénatom, tetradecilcsoport, (R) kénatom, oxigénatom,

4-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, (R,A) ;

kénatom, oxigénatom,

4-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, kénatom, oxigénatom,

4-[5-metil-3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, (R,A);

kénatom, oxigénatom,

4- [5-metil-3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, (R,B) ;

kénatom, oxigénatom,

8-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-oktil-csoport, (R,A);

kénatom, oxigénatom,

8-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-butil-csoport, (R,B);

kénatom, oxigénatom, • * ««·· ·· ···· • · 9 9 ·· ··♦ ·· · • 4 4 44 •44*444 4·4

4-[3-(hexil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, (R,A);

kénatom, oxigénatom,

4[3-(hexil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, (R,B);

kénatom, oxigénatom,

4[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport, vagy X-^ és X₂ jelentése oxigénatom,

R₄ jelentése tetradecilcsoport, és a vegyület (S)-izomer;

vagy X₄ és X₂ jelentése oxigénatom, a vegyület (R)-izomer, és Rj_ jelentése; tetradecilcsoport, és a vegyület karbonsav-[(N,N-dietil-karbamoil)-metil]-észter pro-drug származék; tet radecilcsoport, és a vegyület karbonsav-[(pivaloil-oxi)-metil]

-észter pro-drug származék; tetrdecilcsoport, és a vegyület allil-ortofoszfát-észter pro-drug származék; tetradecilcsoport, és a vegyület karbonsav-allil-észter; 5-(N-etil-N-heptil-karbamoil)-pentil-csoport; 8-(2-amino-fenoxi)-oktil-csoport; tridecilcsoport; pentadecilcsoport; (Z)-7-tetradecenil-csoport;

(Z)-11-tetradecenil-csoport, 7-tetradecinil-csoport; 4-(nonil-oxi)-butil-csoport; 12-metoxi-dodecil-csoport; 6-(heptil-oxi)-hexil-csoport; 8-(pentil-oxi)-oktil-csoport; 10-(propil-oxi)-decil-csoport; 2-(undecil-oxi)-etil-csoport; 9-(3,3-dimetil-butoxi)-nonil-csoport; 5-(oktil-oxi)-pentil-csoport; 5-[(1-etil-oktil)-oxi]-pentil-csoport; 9-(4,4,4-trifluor-butoxi)-nonil-csoport; 5-[(1-metil-oktil)-oxi]-pentil-csoport; 6-[(1-metil-heptil)-oxi]-hexil-csoport; 4- [ (1-metil-nonil-oxi]

-butil-csoport; 8-[(1,1-dimetil-pentil)-oxi]-oktil-csoport;

9-[(1,1-dimetil-butil)-oxi]-nonil-csoport; 7-[(1,1-dimetil

-hexil)-oxi]-heptil-csoport; 5-[(1,1 -dimetil-oktil)-oxi]-pentil-csoport; 8-[(3-metil-pentil)-oxi]-oktil-csoport;

8- [4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-oktil-csoport; 7-fenoxi-heptil-csoport; 7-(4-klór-fenoxi)-heptil-csoport; 6-(4-klór-fenoxi)-hexil-csoport; 8-(4-klór-fenoxi)-oktil-csoport;

9- (4-klór-fenoxi)-nonil-csoport; 8-(2-klór-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(3-klór-fenoxi)-oktil-csoport, 7-(1-naftil-oxi)-heptil-csoport; 7-(2-naftil-oxi)-heptil-csoport; 7-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenoxi]-heptil-csoport; 8-[4-(terc-butil(-fenoxi]-oktil-csoport; 8-(4-bifenilil-oxi)-oktil-csoport; 8-(4-acetil-3-metil-fenoxi)-oktil-csoport; 4-[3-(2-naftil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 8-[(4-klór-fenil)-tio]-oktil-csoport; 10-(4-klór-fenoxi)-decil-csoport; 8-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(2,3,4-triklór-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(2,5-dinitro-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(2,3-dimetil-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(3,4-dimetil-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(3-fluor-4-nitro-fenoxi)-oktil-csoport; 8-

-(2,4-dimetil-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(4-nitro-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(3-nitro-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(2,4-dinitro-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(2,4-diklór-fenoxi)-oktil-csoport; 8-[3-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-oktil-csoport;

8-[2-(trifluor-metil)-fenoxi]-oktil-csoport; 8-(4-metoxi-fenoxi)-oktil-csoport; 4-[(6-propoxi-2-naftil)-oxi]-butil-csoport; 8-(2,3-diklór-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(2,5-diklór-fenoxi)-oktil-csoport; 8-(4-metil-fenoxi)-oktil-csoport; 8-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-oktil-csoport; 8-(2-nitro-fenoxi)-oktil-csoport; 9-[4-(trifluor-metoxi)-fe+~ ·· «··* *· ···· ♦ 4 í · · * • ··· ·· · • · · · · ···»««» ·· ·

- 59 noxi]-nonil-csoport; 8-(2,6-diklór-fenoxi)-oktil-csoport;

3- [3-(pentil-oxi)-fenoxi]-propil-csoport; 3-[3-(hexil-oxi)-fenoxi]-propil-csoport; 5-(3-butoxi-fenoxi)-pentil-csoport; 5-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-pentil-csoport; 4-[3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 4-(3-butoxi-fenoxi)-butil-csoport; 4-[5-metil-3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport;

4- [5-metoxi-3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 4-[2,4-diklór-5-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 4-[2-metil-3-(pentil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 4-[3~ciano-5~(pentil-oxi) -fenoxi]-butil-csoport; 4-(4-butoxi-fenoxi)-butil-csoport; 4-[(7-propil-2-naftil)-oxi]-butil-csoport; 4-

-[(5-butoxi-l-naftil)-oxi]-butil-csoport; 4-(4-fenoxi-fenoxi)-butil-csoport; 4-(3-fenoxi-fenoxi)-butil-csoport;

4-{3-Πtrifluor-metoxi)-fenoxi]-fenoxi]-butil-csoport;

4-(4-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-fenoxi)-butil-csoport;

4-[4-(1-naftil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 4-[3-(2-naftil-oxi)-fenoxi]-butil-csoport; 5-(N-heptil-N-metil-karbamoil)-pentil-csoport; 6-(N-hexil-N-metil-karbamoil)-hexil-csoport; 5-(N-[2-(4-klór-fenoxi)-etil]-N-metil-karbamoil}-pentil-csoport; 7-(N-hexanoil-N-metil-amino)-heptil-csoport; 6-(N-heptanoil-N-metil-amino)-hexil-csoport; 5-(N-heptanoil-N-metil-amino)-pentil-csoport;

6-{N-[2-(4-klór-fenoxi)-acetil]-N-metil-amino}-hexil-csoport; 5-[3-(pentil-oxi)-fenil]-pentil-csoport; 5-(3-hexil-fenil)-pentil-csoport; 5-[3-(4-klór-fenoxi)-1-metil-propoxi]-pentil-csoport; 8-(4-amino-fenoxi)-oktil-csoport; 4-{3-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-fenoxi]-butil-cso60 port; vagy 4-{4-[4-(trifluor-metoxi)-fenoxi]-butil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-[2-{[hidroxi-

-(tetradecil-oxi)-foszfinil]-oxi]-3-karboxi-propil]-trimetil-ammónium-hidroxid belső só előállítására szabad sav vagy só formájában.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-[2-{[{4-[3-

-(hexil-oxi)-fenoxi]-butoxi]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-3-karboxi-propil] -trimetil-ammónium-hidroxid belső só előállítására szabad sav vagy só formájában.