JPH0673077A - ホスフイニルオキシプロパナミニウム内部塩誘導体 - Google Patents

ホスフイニルオキシプロパナミニウム内部塩誘導体

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JPH0673077A
JPH0673077A JP5163868A JP16386893A JPH0673077A JP H0673077 A JPH0673077 A JP H0673077A JP 5163868 A JP5163868 A JP 5163868A JP 16386893 A JP16386893 A JP 16386893A JP H0673077 A JPH0673077 A JP H0673077A
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JP5163868A
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Robert C Anderson
ロバート・チヤールズ・アンダーソン
Gregory R Bebernitz
グレゴリー・レイモンド・ベバーニツツ
James Donald Fraser
ジエイムズ・ドナルド・フレイザー
Jeffrey W Hughes
ジエフリー・ウエイン・ヒユーズ
Prasad Koteswara Kapa
プラサド・コテスワラ・カパ
Mahavir Prashad
マハビル・プラシヤド
Howard Charles Smith
ハワード・チヤールズ・スミス
Edwin Bernard Villhauer
エドウイン・バーナード・ビルハウアー
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） ［例えば、（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチル−２−｛〔ヒドロキシ（テトラデシルオキシ）ホ
スフィニル〕オキシ｝−１−１−プロパナミニウムヒド
ロキシド内部塩〕の、遊離酸の形のまたは塩、生理的に
加水分解可能なエステル若しくは前薬の形の化合物。 【効果】 これらは、血糖低下活性を有しそしてそれ故
糖尿病の処置に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、カルニチンの長鎖アルキルオキ
シ−及びアリールオキシ−置換されたホスフィニルオキ
シ誘導体に、特に長鎖アルコキシ−及びアリールオキシ
置換された３−カルボキシ−２−ホスフィニルオキシ−
１−プロパナミニウムヒドロキシド内部塩誘導体に関す
る。
【０００２】本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
【０００４】｛式中、Ｘ1及びＸ2は、独立にＯまたはＳ
であり、Ｒ1は、Ｒ5−Ｙ−Ｒ6−またはＲ7−Ｚ−Ｒ8−
であり、［ここで式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ
2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ
−または−ＣＯＮ（Ｒ10）−であり、Ｚは、−Ｏ−、−
Ｓ−または−ＣＨ2−であり、Ｒ5は、真っすぐな若しく
は分岐した鎖の（Ｃ1-17）アルキルまたは真っすぐな若
しくは分岐した鎖のω−トリフルオロ−（Ｃ1-8）アル
キルであり、Ｒ6は、直鎖の（Ｃ2-18）アルキレンであ
り、そしてＲ5−Ｙ−Ｒ6−中の炭素原子の総数は、７〜
１９であり、Ｒ7は、未置換フェニル、フェノキシフェ
ニル、ビフェニル、ナフチル若しくはナフトキシフェニ
ル；またはハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、（Ｃ1-8）
アルキル、（Ｃ1-8）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ若しくはアセチルによって１
−若しくは独立に２−若しくは独立に３置換されたフェ
ニル、フェノキシフェニル、ビフェニル、ナフチル若し
くはナフトキシフェニルであり、Ｒ8は、直鎖の（Ｃ
3-15）アルキレン、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−
（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮ（Ｒ10）−（ＣＨ
2）n−または−ＣＨ2Ｒ11ＯＲ12−であり、（ここで式
中、ｍ及びｎは、独立に１〜７であり、Ｒ10は、水素、
メチルまたはエチルであり、Ｒ11は、真っすぐなまたは
分岐した鎖の（Ｃ1-7）アルキレンであり、Ｒ12は、直
鎖の（Ｃ2-7）アルキレンであり）、そしてＲ7中のアリ
ール置換基中の炭素原子の総数、及び意味Ｒ10を数えな
いＲ8中の炭素原子の総数は、３〜１５であり］、そし
てＲ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に真っすぐなまたは分
岐した鎖の（Ｃ1-4）アルキルである｝の、遊離酸の形
のまたは塩、生理的に加水分解可能なエステル若しくは
前薬の形の化合物（本明細書中では以後省略して“本発
明の化合物”と呼ぶ）に関する。Ｘ1及びＸ2は好ましく
は両方ともＯであるかまたはＸ1及びＸ2の一つが好まし
くはＯである。Ｘ1及びＸ2は殊に両方ともＯである。Ｒ
1は好ましくはＲ5−Ｙ−Ｒ6−である。Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
は好ましくはメチルである。Ｙは好ましくは−Ｏ−また
は−ＣＨ2−、殊に−ＣＨ2−である。Ｚは好ましくはＯ
である。Ｒ5は好ましくは直鎖であり、好ましくは直鎖
の（Ｃ3-8）アルキル、殊にヘキシルである。Ｒ6は好ま
しくは（Ｃ3-8）アルキレン、殊にヘプチレンである。
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である時には、Ｒ5−Ｙ−Ｒ6−
中の炭素原子の総数は好ましくは１１〜１７である。Ｙ
が−ＣＨ2−である時には、Ｒ5−Ｙ−Ｒ6−中の炭素原
子の総数は好ましくは１２〜１６である。Ｒ5−Ｙ−Ｒ6
−は殊にテトラデシルである。Ｒ7は好ましくは必要に
応じて置換されたフェニル、フェノキシフェニルまたは
ナフチルであり、そしてそれは殊に必要に応じて置換さ
れたフェニルである。それが置換されたフェニルである
時には、それは好ましくは、特に４の位置で１置換され
ている。Ｒ8は好ましくは直鎖のアルキレン、殊に−
（ＣＨ2）3-6−、特にブチレンである。Ｒ10は好ましく
は水素またはメチルである。Ｒ11及びω−トリフルオロ
−（Ｃ1-8）アルキルは好ましくは直鎖である。意味Ｒ
10を数えないＲ8中の炭素原子の総数は好ましくは５〜
１２である。
【０００５】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素であり、それは好ましくはフッ素または塩素である。
（Ｃ1-4）アルキルは好ましくはメチルである。
（Ｃ1-8）アルコキシは好ましくは（Ｃ1-6）アルコキシ
であり、それは殊にヘキシルオキシである。
【０００６】塩例えば金属塩例えばナトリウムまたはカ
リウム塩及び酸付加塩例えば塩酸塩は、慣用の方法を使
用して、例えば酸付加塩のためには適切な酸との反応に
よって生成させることができる。好ましい塩は薬理学上
受け入れることができる塩である。
【０００７】生理的に加水分解可能なエステルは、カル
ニチン部分のカルボン酸基によって生成されるエステル
ばかりでなくまたホスフェート部分によって生成される
オルトエステル、例えばアリルエステルも含む。カルボ
ン酸エステルは、例えば式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩ
Ｉ）のカルニチンの所望のエステル形と反応させること
によって製造することができる。ホスフェートエステル
は、例えば式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応
の生成物を、本明細書中で以下に説明するようにこの生
成物をアルカリ金属ペルハラートによって処理する前に
所望のアルコールと反応させることによって製造するこ
とができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の前薬
（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）の形を含む。このような前薬は知
られていてそして文献中に例えばＰＣＴ出願ＷＯ９１／
１９７２１中に述べられている。これらのエステル及び
前薬は、カルニチンのピバロイルオキシメチル、４−
（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルブチリルオキ
シメチル、Ｎ，Ｎ−ジメトキシエチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ−（３，６，９−トリオキサデシル）−Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル、Ｎ−（３，６−ジオキサヘプチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジペン
チルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモ
イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルメチル及び
Ｎ−（２−メトキシフェノキシエチル）−Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチルエステルを含む。
【０００８】本発明の化合物は、光学的に活性な異性体
の形で存在することができ、そして慣用の技術によって
分離しそして回収することができる。化合物のＬ−カル
ニチンの形が好ましい。Ｘ1またはＸ2の一つが硫黄原子
である化合物は、互変異性体の形でそしてジアステレオ
異性体の形で存在することができ、そしてまた慣用の技
術によって分離しそして回収することができる。同様
に、二重結合を含む本発明の化合物は、慣用の手順によ
って容易に分離しそして回収することができる幾何異性
体の形で存在することができる。このような異性体の形
も本発明の範囲中に含まれる。
【０００９】本発明の化合物の別のサブグループは、式
（Ｉｓ）
【００１０】
【化７】
【００１１】｛式中、Ｘ1及びＸ2は、上で規定されたよ
うであり、そしてＲ1sは、Ｒ5−Ｙs−Ｒ6−またはＲ7s
−Ｚ−Ｒ8s−であり、［ここで式中、Ｙsは、−Ｏ−、
−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｃ
Ｈ3）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＯ−または−ＣＯ
Ｎ（ＣＨ3）−であり、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は、上で規定さ
れたようであり、そしてＲ5−Ｙs−Ｒ6−中の炭素原子
の総数は、７〜１９であり、Ｒ7sは、未置換フェニル、
フェノキシフェニル、ナフチル若しくはナフトキシフェ
ニル；またはフッ素、塩素、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、（Ｃ
1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ若しくはアセチルによって
１−若しくは独立に２−若しくは独立に３置換されたフ
ェニル、フェノキシフェニル、ナフチル若しくはナフト
キシフェニルであり、Ｒ8sは、直鎖の（Ｃ3-12）アルキ
レン、−（ＣＨ2）m−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ−（ＣＨ2）
n−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）n−ま
たは−ＣＨ2Ｒ11sＯＲ12sであり、（ここで式中、ｍ及
びｎは、上で規定されたようであり、Ｒ11sは、真っす
ぐなまたは分岐した鎖の（Ｃ1-4）アルキレンであり、
Ｒ12sは、直鎖の（Ｃ2-5）アルキレンであり）、そして
Ｒ7s中のアリール置換基中の炭素原子の総数、及び窒素
原子に結合したメチル基を数えないＲ8中の炭素原子の
総数は、３〜１５である］｝の、遊離酸の形のまたは
塩、若しくはアリル、ピバロイルオキシメチル若しくは
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミジルメチルカルボン酸エ
ステル若しくはホスファチジン酸オルトエステルの形の
化合物である。
【００１２】本発明の化合物の別のサブグループは、式
（Ｉｐ）
【００１３】
【化８】
【００１４】｛式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、
上で規定されたようであり、そしてＲ1pは、Ｒ5p−Ｙp
−Ｒ6p−またはＲ7p−Ｚp−Ｒ8p−であり、［ここで式
中、Ｙpは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ
−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｚpは、−Ｏ−または−Ｓ
−であり、Ｒ5pは、真っすぐな若しくは分岐した鎖の
（Ｃ1-17）アルキルであり、Ｒ6pは、直鎖の（Ｃ2-18）
アルキレンであり、そしてＲ5p−Ｙp−Ｒ6p−中の炭素
原子の総数は、７〜１９であり、Ｒ7pは、未置換フェニ
ル、ビフェニル若しくはナフチル；またはハロゲン、Ｎ
Ｏ2、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはアセチ
ルによって１−若しくは独立に２−若しくは独立に３置
換されたフェニル若しくはナフチルであり、Ｒ8pは、直
鎖の（Ｃ3-15）アルキレンであり、そしてＲ7p中のそし
てＲ8p中の置換基中の炭素原子の総数は、３〜１５であ
る］｝の、遊離酸の形のまたは製薬上受け入れることが
できる塩、生理的に加水分解可能なエステル若しくは前
薬の形の化合物である。
【００１５】本発明の化合物は、 ａ）式（ＩＩ）
【００１６】
【化９】
【００１７】［式中、Ｒ1は、上で規定されたようであ
り、そしてＱは、塩素、臭素またはヨウ素である］の化
合物を、式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１０】
【００１９】［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上で規定さ
れたようである］の化合物若しくはその加水分解可能な
エステルと適切に反応させ、そして生成物を酸化若しく
はチオラート化し、そして生成物を加水分解若しくはチ
オリシスすること、または ｂ）式（ＩＩi）
【００２０】
【化１１】
【００２１】［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上で規
定されたようである］の化合物を、式（ＩＶ）
【００２２】
【化１２】Ｒ1−ＯＨ （ＩＶ） ［式中、Ｒ1は、上で規定されたようである］の化合物
と適切に反応させ、そして生成物を酸化若しくはチオラ
ート化し、そして生成物を加水分解若しくはチオリシス
すること、または ｃ）置換基Ｒ7中のフェニル若しくはナフチル環がＮＨ2
基によって１−、２−若しくは３置換されている式Iの
化合物の製造のためには、ＮＯ2基によって１−、２−
若しくは３置換された対応する化合物を還元すること、
並びに生成する化合物を遊離酸の形でまたは塩、生理的
に加水分解可能なエステル若しくは前薬の形で回収する
ことを有して成る方法によって製造することができる。
【００２３】本発明の方法は慣用の手順に従って行われ
る。
【００２４】方法変形例ａ）は、好ましくは、塩基例え
ばコリジンの存在下で不活性溶媒例えばアセトニトリル
中で行われる。生成物の酸化は、Ｘ1及びＸ2の両方がＯ
である化合物の製造のためには、適切な酸化剤によっ
て、好ましくはアルカリ金属ペルハラート、例えば式Ｎ
ａＱ’Ｏ4［式中、Ｑ’は塩素、臭素またはヨウ素であ
る］のものによって行われる。ペルハラートは好ましく
は水中に添加される。温度は好ましくは約２０℃〜約３
０℃であり、そして室温が殊に好ましい。加水分解は好
ましくはアルカリ性条件下で行われる。
【００２５】Ｘ1またはＸ2が硫黄である式（Ｉ）の化合
物の製造のためには、チオラート化は好ましくはアルカ
リ金属ペルハラートの代わりに硫黄によって行われる。
Ｘ1及びＸ2の両方が硫黄である式（Ｉ）の化合物の製造
のためには、チオリシスが、好ましくは硫化水素によっ
て、加水分解の代わりに行われる。
【００２６】式ＩＩＩの化合物は好都合にはテトラフル
オロボレート塩ＢＦ-の形にある。しかしながら、方法
の変形例ａ）においては、テトラフルオロボレート塩を
使用しない。不活性溶媒は好ましくはテトラヒドロフラ
ンでありそして塩基は好ましくはコリジンである。ペル
ハラートは好ましくは水中に添加される。温度は好まし
くは上で指示したようである。アルカリ金属ペルハラー
トを約０〜１５℃に維持された反応温度で添加すること
もまた好ましい。
【００２７】方法変形例ｂ）は方法変形例ａ）と同様に
行われる。それは好ましくは、式（ＩＶ）の化合物を好
ましくは例えばテトラヒドロフラン中に溶解して、不活
性溶媒例えばアセトニトリル中でそして塩基例えばコリ
ジンの存在下で行われる。それはまた、適切な酸化また
はチオラート化剤例えば式ＮａＱ’Ｏ4のものまたは硫
黄による酸化またはチオラート化ステップ、及び方法変
形例ａ）に関して上で述べたような加水分解またはチオ
リシスを伴う。温度は好ましくは式（ＩＶ）の化合物と
の反応に関しては約０℃そして酸化またはチオラート化
ステップに関してはほぼ室温である。式（ＩＩi）の化
合物は好ましくはテトラフルオロボレート塩の形にあ
る。
【００２８】方法変形例ｃ）は、例えば不活性溶媒例え
ば水中のパラジウム上での水素ガスによる水素化によっ
て行われる。
【００２９】生理的に加水分解可能なエステル及び前薬
の形は、例えば遊離酸を適切にエステル化することによ
って、例えばＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミジルメチル
エステル前薬の形の製造のためには、遊離酸を例えばエ
チルアルコール中でＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロアセ
トアミドと反応させることによって得ることができる。
その代わりに、上の方法変形例ａ）は、出発物質の、例
えば式ＩＩＩの対応するエステル化された形を使用して
行うことができる。例えば、ピバロイルオキシメチルエ
ステル前薬の形は、方法変形例ａ）において式ＩＩＩの
化合物をそのピバロイルオキシメチルエステルで置き換
えることによって製造することができる。
【００３０】本発明の化合物は、慣用のやり方で、例え
ば逆相シリカゲル（Ｃ−８）またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＸＡＤ−４ノニオン性ポリマー状吸着剤の上のクロマ
トグラフィーによって、反応混合物から単離しそして精
製することができる。
【００３１】出発物質は慣用のやり方で製造することが
できる。
【００３２】式（ＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＶ）
の化合物を、好ましくは不活性雰囲気下で不活性無水溶
媒中で式（Ｖ）
【００３３】
【化１３】Ｐ−Ｑ3 （Ｖ） の化合物と反応させることによって製造される。
【００３４】式（ＩＩi）の化合物は、例えばテトラフ
ルオロボレート塩の形の式（ＩＩＩ）の化合物を、好ま
しくは不活性溶媒中で式Ｖの化合物と反応させることに
よって製造される。
【００３５】Ｒ1がＲ5−Ｙ−Ｒ6−でありそしてＹが酸
素または硫黄である式（ＩＶ）の脂肪族アルコールは、
以下の反応機構に従って製造することができる：
【００３６】
【化１４】
【００３７】［式中、Ｍ1及びＭ2の一つは上で規定され
たようなＱであり、そしてもう一つは−ＯＨまたは−Ｓ
Ｈであり、Ｍ3は−ＯＨまたは保護された−ＯＨであ
り、Ｙ1は−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ5及びＲ
6は上で規定されたようである］。
【００３８】Ｍ3が保護された−ＯＨである時には、そ
れらは、式（ＩＶi）の化合物を脱保護して、好ましく
は不活性溶媒中でアルカリ金属水素化物の存在下で製造
される。ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒であり、
そして水素化ナトリウムが好ましいアルカリ金属水素化
物である。Ｍ3が保護されたヒドロキシ基である時に
は、保護基は、任意の慣用のヒドロキシ保護基、例えば
ジヒドロピランで良い。Ｍ3が保護された−ＯＨである
場合には、保護基は、化合物を酸、例えばｐ-トルエン
スルホン酸で処理することによって除去することができ
る。
【００３９】その代わりに、Ｒ1がＲ5−Ｏ−Ｒ6−であ
る式（ＩＶ）のアルコールは、以下の反応機構に従って
製造することができる：
【００４０】
【化１５】
【００４１】［式中、Ｒ5’は（Ｃ1-15）アルキルであ
り、Ｒ5”は（Ｃ3-17）アルキルであり、そしてＲ6は上
で規定されたようである］。
【００４２】それらは、例えば酢酸第二水銀の存在下で
不活性溶媒中で反応させ、そして次に反応物を水性水酸
化ナトリウム及びホウ水素化ナトリウムによって処理す
ることによって製造される。ジメチルホルムアミドが好
ましい不活性溶媒である。
【００４３】Ｒ1がＲ5−Ｙ−Ｒ6−でありそしてＹが−
Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−である式（ＩＶ）のアミドアルコール
は、以下の反応機構に従って製造することができる：
【００４４】
【化１６】
【００４５】［式中、Ｑ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は上
で規定されたようであり、そしてＲ6’は（Ｃ1-17）ア
ルキレンである］。
【００４６】それらは、好ましくは塩基例えばトリエチ
ルアミンの存在下で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で
反応させることによって製造される。得られる式（ＸＩ
ＩＩ）の中間体は、単離されそして次にホウ水素化ナト
リウムによって好ましくは不活性溶媒例えばｔｅｒｔ．
−ブチルアルコール及びメタノール中で還元される。Ｒ
1がＲ7−Ｚ−Ｒ8−でありそしてＲ8が−（ＣＨ2）m−Ｎ
（Ｒ10）ＣＯ−（ＣＨ2）n−である式（ＩＶ）のアミド
アルコールは、以下の反応機構に従って同様に製造する
ことができる：
【００４７】
【化１７】
【００４８】［式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8
及びＲ10は上で規定されたようである］。
【００４９】それらは、好ましくは式（ＸＩＶ）の化合
物を式（ＸＶ）の化合物と反応させそして上の式（ＩＶ
iii）の化合物の製造におけるのと類似のやり方でホウ
水素化ナトリウムによって還元することによって製造さ
れる。
【００５０】Ｒ1がＲ5−Ｙ−Ｒ6−でありそしてＹが−
ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）−である式（ＩＶ）のアミドアルコー
ルは、以下の反応機構に従って製造することができる：
【００５１】
【化１８】
【００５２】［式中、Ｑ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は上
で規定されたようである］。
【００５３】それらは、例えば式（ＸＶＩＩ）の化合物
を、塩基例えばトリエチルアミンの存在下で不活性溶媒
例えば塩化メチレン中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に添
加することによって製造される。
【００５４】Ｒ1がＲ7−Ｚ−Ｒ8−でありそしてＲ8が−
（ＣＨ2）m−ＣＯＮ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−である式
（ＩＶ）のアミドアルコールは、上の式（ＩＶv）の化
合物の製造におけるのと類似のやり方で、以下の反応機
構に従って同様に製造することができる：
【００５５】
【化１９】
【００５６】［式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｚ、Ｒ7及びＲ10は
上で規定されたようである］。
【００５７】Ｒ1がＲ7−Ｚ−Ｒ8−でありそしてＺが酸
素または硫黄である式（ＩＶ）の芳香族アルコールはま
た、以下の反応機構に従って製造することができる：
【００５８】
【化２０】
【００５９】［式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ7及びＲ8は上で規定さ
れたようである］。
【００６０】それらは、好ましくは、上の式（ＩＶ’）
の化合物の製造におけるのと同じ反応条件を使用してア
ルカリ金属水素化物の存在下で不活性溶媒中で製造され
る。その代わりに、式（ＩＶvii）のアルコールは、以
下の反応機構に従って製造することができる：
【００６１】
【化２１】
【００６２】［式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ2及びＲ7は上で規定さ
れたようであり、そしてＲ8’は直鎖の（Ｃ3-14）アル
キレン、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−（ＣＨ2）n-1
−、−Ｒ11ＯＲ12’−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮ（Ｒ10）
−（ＣＨ2）n-1または−ＣＨ2Ｒ11ＯＲ12−であり（式
中、ｍ、ｎ、Ｒ10及びＲ11は上で規定されたようであ
り、そしてＲ12’は（Ｃ2-6）アルキレンである）］。
【００６３】それ故、それらは、式（ＸＸＩ）の化合物
をアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩の存
在下で不活性溶媒中で式（ＸＸＩＩＩ）のエステルと反
応させ、そして次に式（ＸＸＩＶ）の中間体を還元剤例
えば水素化アルミニウムリチウムによって還元すること
によって製造される。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、その
場で還元してもまたは慣用の技術例えばクロマトグラフ
ィーによってまず単離しても良い。還元は、好ましくは
還流温度で不活性無水溶媒例えばジエチルエーテル中で
実施される。
【００６４】Ｒ7が１〜８の炭素原子のアルコキシによ
って置換されたフェニルまたはナフチルである式（ＸＸ
Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応機構に従って製造す
ることができる：
【００６５】
【化２２】
【００６６】［式中、Ａはフェニルまたはナフチルであ
り、そしてＲ9は（Ｃ1-8）アルキルである］。
【００６７】それらは、好ましくはハロゲン除去剤例え
ば炭酸カリウムの存在下で不活性溶媒中でこの反応を行
うことによって製造される。ジメチルホルムアミドが好
ましい不活性溶媒である。
【００６８】Ｒ7が置換されていないまたは置換された
フェノキシまたはナフトキシによって置換された、置換
されていないまたは置換されたフェニルまたはナフチル
である式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応機構に従って
製造することができる：
【００６９】
【化２３】
【００７０】［式中、Ａ’及びＡ”は各々独立にハロゲ
ン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、（Ｃ1-8）アルキル、
（Ｃ1-8）アルコキシ、ω−トリフルオロ−（Ｃ1-8）ア
ルキル、トリフルオロメトキシまたはアセチルによって
置換されていないまたは置換されたフェニルまたはナフ
チルであり、Ｍ2’またはＭ2”の一つはＯＨでありそし
てもう一つはブロモであり、そしてＲ8は上で規定され
たようである］。
【００７１】それらは、好ましくは不活性溶媒例えばピ
リジン中でそして炭酸カリウム及び酸化銅の存在下でこ
の反応を行うことによって製造される。
【００７２】式（ＸＸＩＸ）のアルコールは、以下の反
応機構に従って製造することができる：
【００７３】
【化２４】
【００７４】［式中、Ｍ2”、Ａ”、Ｚ、Ｒ3、Ｒ8及び
Ｒ8’は上で規定されたようである］。
【００７５】それらは、好ましくは式（ＸＸＸ）の化合
物を不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中でアルカ
リ金属炭酸塩の存在下で式（ＸＸＸＩ）のエステルと反
応させ、そして次に式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を還元剤
例えば水素化アルミニウムリチウムまたはＤＩＢＡＬ−
Ｈによって還元することによって製造される。式（ＸＸ
ＸＩＩ）の化合物は、その場で還元しても良くまたは慣
用の技術例えばクロマトグラフィーによってまず単離し
ても良い。還元は、不活性無水溶媒例えばジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフラン中で、好ましくは不活性
雰囲気下で実施される。
【００７６】式（ＩＩＩ）〜（ＸＸＶＩ）の化合物の多
くは、知られていて、そして既知の出発物質を使用して
文献中に述べられた方法によって製造することができる
か、または類似の方法によって若しくは以下の実施例中
で述べるようにして製造することができる。
【００７７】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示する。すべての
温度は摂氏度である。ＲまたはＳはプロパナミニウム部
分の２の位置での絶対配置を指す。ＡまたはＢはリン原
子での配置に関する個々のジアステレオ異性体を指す。
【００７８】表において、“ｐｐｍ”は溶媒として重水
素化されたメタノールを使用して室温で測定された31Ｐ
−ＮＭＲデータを指し、旋光値には“＋”または“−”
が先行していてそして特記しない限り“［α］D 25（ｃ
＝１．０、メタノール中）”を意味し、融点値に続く表
示“（分解）”は“分解”を意味し、そして“ｅａ”は
表の終わりで元素分析データを指す。
【００７９】実施例１：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキシ（テトラデシ
ルオキシ）ホスフィニル］オキシ｝−１−プロパナミニ
ウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｏ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ異性
体；Ｒ1＝テトラデシル］ ［方法変形例ａ）、テトラフルオロボレートによって；
酸化及び加水分解によって］２６３ｍｌのアセトニトリ
ル中の１６．４ｇのＬ−カルニチン（式IIIの化合物）
のテトラフルオロボレート塩及び２６ｇのコリジンの溶
液に、２９．４ｇのジクロロテトラデシルホスファイト
（式IIの化合物）を添加する。反応混合物を室温で１７
時間撹拌し、そして次に４８．７ｍｌの水の中の２１．
１ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を添加する。室
温で２時間撹拌した後で、反応混合物をセライトを通し
て濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。残渣を、最
初は５０／３０／３の比のクロロホルム／メタノール／
濃水酸化アンモニウムによってそして次に５０／３０／
１０の比の同じ溶媒システムによって順相シリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフ処理して生成物を生成さ
せ、次にこの生成物を水からアセトニトリルへのそして
メタノールへの勾配を使用してＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ
ＲＰ−８シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ処理
する。標題の化合物が無定形固体として単離される（31
Ｐ−ＮＭＲ＝０．３２４ｐｐｍ；ｍ．ｐ．１９０°［分
解］；［α］D 25＝−１０．３４°［ｃ＝１．０、ＣＨ3
ＯＨ］）。上の手順に従いそしてＬ−カルニチンの代わ
りに当量のＤ−カルニチンを使用すると、標題の化合物
のＤ−カルニチンの形（即ちＳエナンチオマー）が得ら
れる（31Ｐ−ＮＭＲ＝０．２８６ｐｐｍ；ｍ．ｐ．〜１
９５°［分解］；［α］D 25＝＋１０．９２°［ｃ＝
０．９７、ＣＨ3ＯＨ］）。
【００８０】標題の化合物のＮ，Ｎ−ジエチルカルボキ
サミジルメチル［31Ｐ−ＮＭＲ＝０．０９１ｐｐｍ；
ｍ．ｐ．６０°（軟化）］及びピバロイルオキシメチル
エステル前薬［31Ｐ−ＮＭＲ＝０．０８１ｐｐｍ；ｍ．
ｐ．１３９°（分解）］は、それぞれ、標題の化合物を
エチルアルコール及びトリエチルアミン中のＮ，Ｎ−ジ
エチル−２−クロロアセトアミドと反応させることによ
って、または上の反応においてＬ−カルニチンのテトラ
フルオロボレート塩をＬ−カルニチンのピバロイルオキ
シメチルエステルのテトラフルオロボレート塩で置き換
えることによって製造することができる。
【００８１】出発物質は以下のようにして得られる：２
００ｍｌの無水エーテル及び９３．４ｍｌの無水トルエ
ン中の４６．８ｍｌのＰＣｌ3（式Vの化合物）の溶液を
通して、乾いた窒素を５分間泡立たせる。また、２００
ｍｌの無水エーテル中の２０ｇの１−テトラデカノール
（式IVの化合物）の溶液を通して５分間窒素を泡立たせ
る。このアルコール溶液をＰＣｌ3溶液に撹拌しながら
２０分の期間にわたって滴加しそして次に更に２時間撹
拌する。溶媒を蒸留によって除去すると、透明な無色の
液体としてジクロロテトラデシルホスファイトが得られ
る。
【００８２】実施例２：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキシ（テトラデシ
ルオキシ）ホスフィニル］オキシ｝−１−プロパナミニ
ウムヒドロキシド内部塩 ［式I：実施例１に関するような］ ［方法変形例ａ）、テトラフルオロボレート無しで；酸
化及び加水分解によって］下に説明するようにして得ら
れる粗製のオイルを１．２５ｌのテトラヒドロフラン中
に溶解し、そして２５〜３０°の内部温度を維持しなが
ら７５．５ｇのＬ−カルニチンを添加する。生成される
懸濁液を５分間撹拌し、そして１．２５ｌのテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）中の２３１ｍｌの２，４，６−コリ
ジンの溶液を２５〜３０°の内部温度を維持しながら４
０分の期間にわたって添加する。生成する白いスラリー
を２２〜２３°に冷却し、そして撹拌を３時間続ける。
混合物を０〜５°に冷却し、そして７５０ｍｌの脱イオ
ンプラント水を５〜１０°の内部温度を維持しながら１
０分の期間にわたって添加する。次に、全部で１２５ｇ
の過ヨウ素酸ナトリウムを３つの等しい４１．７ｇの部
分に分けて、１０〜１５°の内部温度を維持しながら１
０分間隔で３０分の期間にわたって添加する。反応物を
２２〜２３°に加温しそして更に１．５時間撹拌する。
次に混合物を０〜５°に冷却し、そして５００ｍｌの脱
イオンプラント水中に溶解した２５０ｇのチオ硫酸ナト
リウムを５〜１０°の内部温度を維持しながら３０分の
期間にわたって添加する。反応混合物を２２〜２３°に
加温しそして３０分間撹拌する。吸引濾過によって固体
を分離した後で、濾液を、２．２５ｌの溶媒が集められ
るまで、４５〜５０°で減圧（１００ｍｂａｒ）下で濃
縮する。得られる粗製混合物を、機械式撹拌機、温度
計、添加漏斗及び冷却浴を備えた５ｌの４ッ口丸底フラ
スコに移し、そして２２〜２３°の内部温度を維持しな
がら２０分の期間にわたって３５０ｍｌの脱イオンプラ
ント水中に溶解した４５ｇの炭酸ナトリウムによって希
釈する。添加が完了した後で、２．０ｌの酢酸エチルを
添加し、そして２相混合物を２２〜２３°の内部温度を
維持しながら３０分間撹拌する。層を分離し、そして有
機相を捨てる。水性層を０〜５°に冷却し、そして１２
０ｍｌの濃塩酸を５〜１０°の内部温度を維持しながら
３０分の期間にわたって添加する。生成する溶液を２２
〜２３°に加温すると、粗製の標題の化合物の２．３ｌ
の水性溶液が得られる。
【００８３】この粗製生成物に４００ｇの逆相シリカゲ
ル（Ｃ−８）を添加し、そして生成するスラリーを４５
分間撹拌する。得られるゲルを、吸引を使用しての３リ
ットルのガラスフリット漏斗の上での濾過によって集め
る。濾液のこの処理を、４００ｇそして次に２００ｇの
量の逆相シリカゲルによって２回繰り返す。ゲル留分を
一緒に混合しそして、濾液のコンダクタンスが＜１００
μＳ／ｃｍに到達するまで吸引を使用してＨＰＬＣグレ
ードの水によって溶離する。７．５ｌの無水エタノール
がこれに続く。エタノールによる溶離に切り換えた後で
集められた最初の０．８２ｌの溶媒は捨てる。集められ
た次の５．９ｌの溶媒を、５．５ｌの溶媒が集められる
まで４０〜４５°で減圧（２５〜３０ｍｍＨｇ）下で濃
縮する。生成する濃いスラリーを、４００ｍｌの無水エ
タノールの助けによって、機械式撹拌機、温度計、添加
漏斗及び加熱マントルを備えた５ｌの４ッ口丸底フラス
コに移し、そして５５〜６０°に加温する。１リットル
の溶液が得られるが、これに１．８ｌのＴＨＦを５０〜
５５°の内部温度を維持しながら３０分の期間にわたっ
て添加する。２時間にわたる２２〜２３°への冷却及び
更に１時間の撹拌の後で、固体を吸引下の濾過によって
集めそして３つの１００ｍｌの量のＴＨＦによって洗浄
する。固体を２ｌの４ッ口丸底フラスコに移し、そして
４７５ｍｌの９５％エタノールを添加する。得られる懸
濁液を５０〜５５°に加温し、そして生成する溶液を加
熱マントル、温度計、機械式撹拌機及び添加漏斗を備え
た５ｌの４ッ口丸底フラスコ中に吸引下で濾過する。こ
の溶液を５０〜５５°に加温し、そして５０〜５５°の
内部温度を維持しながら３０分の期間にわたって１．２
５ｌのＴＨＦを添加する。混合物を２．０時間にわたっ
て２２〜２３°に冷却しそして更に１．０時間撹拌す
る。生成される固体を吸引下の濾過によって集めそし
て、全部で３００ｍｌのＴＨＦを使用して３つの等しい
量の１００ｍｌのＴＨＦとその各々に続く１５０ｍｌの
アセトンによって洗浄する。次に、固体を、重量が一定
になるまで約１６時間２５〜３０ｍｍＨｇで４５〜５０
°で乾燥すると、純粋な標題の化合物が得られる。
【００８４】その代わりに、上の精製はまた、高価な逆
相シリカゲル（Ｃ−８）の代わりにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＸＡＤ−４ノニオン性ポリマー状吸着剤を使用して、
逆相シリカゲル（Ｃ−８）に関して述べたのと同じやり
方で上の粗製生成物溶液によって１．５ｋｇのＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＸＡＤ−４を処理することによって実施す
ることもできる。水引き続いて７．５ｌの無水エタノー
ルによって溶離することによって、所望の生成物を含む
５．９ｌの溶液が得られる。生成する溶液からの５．５
ｌのエタノールの蒸発は結果としてスラリーをもたらす
が、このスラリーを５５〜６０°に加熱することによっ
て追加の４００ｍｌのエタノール中に溶解すると１ｌの
溶液が生成する。純粋な標題の化合物を１．８ｌのＴＨ
Ｆを添加することによって溶液から沈殿させそして次に
乾燥する（31Ｐ−ＮＭＲ＝０．３２４ｐｐｍ；ｍ．ｐ．
１９０°［分解］；［α］D 25＝−１０．３４°［ｃ＝
１．０、ＣＨ3ＯＨ］）。
【００８５】出発物質は以下のようにして得られる：機
械式撹拌機、温度計、添加漏斗、乾燥チューブ及び冷却
浴を備えた５ｌの４ッ口丸底フラスコに、１５３ｍｌの
三塩化リン及び６２５ｍｌのヘプタンを仕込み、そして
６２５ｍｌのヘプタン中に溶解した１２５ｇの１−テト
ラデカノールを２３〜２５°の内部温度を維持しながら
５０〜５５分の期間にわたって添加する。この反応混合
物を４５分間撹拌し、そして次に１．２ｌの溶媒が除去
されるまで２５〜３０ｍｍＨｇの減圧下で４０〜４５°
で濃縮する。ジクロロテトラデシルホスファイトが粗製
のオイルとして得られる。
【００８６】実施例３：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキシ（テトラデシ
ルオキシ）ホスフィノチオイル］オキシ｝−１−プロパ
ナミニウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｓ；Ｘ2＝Ｏ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ
異性体；Ｒ1＝テトラデシル］ ［方法変形例ａ）；チオレート化及び加水分解によっ
て］１００ｍｌのアセトニトリル中の７．８ｇのＬ−カ
ルニチンのテトラフルオロボレート塩及び１１．２ｇの
コリジンの溶液に、５０ｍｌのアセトニトリル中の１
４．７ｇのジクロロテトラデシルホスファイトを添加す
る。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして次に
真空下で溶媒を除去する。生成する残渣を、窒素ガスで
飽和された４００ｍｌのピリジン及び２０ｍｌの水の混
合物中に溶解し、そして窒素雰囲気下で室温で３０分間
撹拌する。次に、７．４ｇの硫黄を添加しそして混合物
を更に１８時間撹拌する。反応混合物をセライトを通し
て濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。生成する残
渣を、最初は５０／３０／３の比の塩化メチレン／メタ
ノール／濃水酸化アンモニウムによってそして次に５０
／３０／５の比の同じ溶媒システムによってシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフ処理すると、所望の物質
のジアステレオマーの混合物が得られる。３００／４０
０／６０／７２の比のヘキサン／イソプロパノール／水
／イソプロピルアミンを使用する追加の低圧クロマトグ
ラフィーは、粗製の異性体Ａ及び異性体Ｂを生成させ
る。個々の異性体を、最初は５０／３０／３の比の塩化
メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによって
そして次に５０／３０／６の比の同じ溶媒システムによ
って溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって更に精製する。一層の精製は、最初は水に
よってそして次にエタノールによって溶離するＬｉＣｈ
ｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−８シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーによって達成されて、無定形固体として
純粋な個々のジアステレオマーを与える： 異性体Ａ：31Ｐ−ＮＭＲ＝５７．５ｐｐｍ；［α］D 25
＝−２１．３°［ｃ＝１．０、ＣＨ3ＯＨ］； 異性体Ｂ：31Ｐ−ＮＭＲ＝５８．２ｐｐｍ；［α］D 25
＝−１４．８°［ｃ＝１．０、ＣＨ3ＯＨ］。
【００８７】実施例４：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［メルカプト（テトラデシ
ルオキシ）ホスフィノチオイル］オキシ｝−１−プロパ
ナミニウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｓ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ異性
体；Ｒ1＝テトラデシル］ ［方法変形例ａ）；チオレート化及びチオリシスによっ
て］１０ｍｌのアセトニトリル中の１．２ｇのＬ−カル
ニチンのテトラフルオロボレート塩及び１．７ｇのコリ
ジンの溶液に、１５ｍｌのアセトニトリル中の５．７ｇ
のジクロロテトラデシルホスファイトを添加する。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に硫化水素ガス
を５分間混合物を通して泡立たせる。反応混合物を更に
１５分間室温で撹拌し、そして次に真空下で溶媒を除去
する。生成する残渣を、５０ｍｌのピリジン及び１ｍｌ
の水の中に溶解し、そして１．１ｇの硫黄を添加し、そ
して混合物を室温で１７時間撹拌する。反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮す
る。生成する残渣を、最初は５０／３０／５の比の塩化
メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムによって
そして次に５０／３０／５の比の同じ溶媒システムによ
ってシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ処理す
る。最初は水によってそして次にメタノールによって溶
離するＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−８シリカゲル上で
の後続のフラッシュクロマトグラフィーは、無定形固体
として標題の化合物を与える（31Ｐ−ＮＭＲ＝１１５．
５７ｐｐｍ；ｍ．ｐ．１７８°［分解］）。
【００８８】実施例５：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキシ（（２−プロ
ペニル）オキシ）テトラデシルオキシ）ホスフィニル］
オキシ｝−１−プロパナミニウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｏ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ異性
体；Ｒ1＝テトラデシル；ホスフェート部分とのアリル
オルトエステルとしての前薬の形］ ［方法変形例ａ）；酸化及び加水分解によって］３２ｍ
ｌのアセトニトリル及び３．２ｍｌのコリジン中の２．
０ｇのＬ−カルニチンのテトラフルオロボレート塩の溶
液に、３．８ｇのジクロロテトラデシルホスファイトを
添加し、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌する。
次に、これに２．７ｍｌのアリルアルコールを添加し、
そして溶液を室温で２時間撹拌する。１０．０ｍｌの水
中の２．６ｇのＮａＩＯ4の溶液を添加しそして反応混
合物を２時間撹拌する。次に、混合物をセライトを通し
て濾過し、引き続いてこれをメタノールで洗浄しそして
真空下で濃縮すると、白い油性の固体が得られる。これ
を、最初は５０／１０／０．５の比のクロロホルム／メ
タノール／濃水酸化アンモニウムによってそして引き続
いて５０／３０／３の比によってフラッシュクロマトグ
ラフ処理する。次にこの水酸化アンモニウム塩を、逆相
プラグ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−８シリカゲル）
を通してフラッシュクロマトグラフ処理すると、灰色が
かった白い固体として標題の化合物が得られる［31Ｐ−
ＮＭＲ＝−１．２８０ｐｐｍ、−１．３１５ｐｐｍ；
ｍ．ｐ．〜１００°（軟化）］。 実施例６ ：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキ
ソ−４−［（２−プロペニル）オキシ）−２−［［ヒド
ロキシ（テトラデシルオキシ）ホスフィニル］オキシ］
−１−ブタナミニウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｏ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ異性
体；Ｒ1＝テトラデシル；カルボキシル基とのアリルエ
ステル］ ［方法変形例ａ）；酸化及び加水分解によって］Ｌ−カ
ルニチンのテトラフルオロボレート塩をＬ−カルニチン
のアリルエステルのテトラフルオロボレート塩によって
置き換えて実施例１と同様に進めると、標題の化合物が
得られる（無定形固体）［31Ｐ−ＮＭＲ＝０．１０８ｐ
ｐｍ］。 実施例７ ：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチル−２−［［ヒドロキシ（Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプチ
ルヘキサミジル−６−オキシ）ホスフィニル］オキシ］
−１−プロパナミニウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｏ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ異性
体；Ｒ1＝Ｒ5−Ｙ−Ｒ6−（式中、Ｒ5＝ヘプチル、Ｒ6
＝ペンタメチレンそしてＹ＝−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯ−）］ ［方法変形例ｂ）；酸化及び加水分解によって］４．０
ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．０ｇのＮ−ヘプチル
−Ｎ−エチル（６−ヒドロキシ）ヘキサンアミド［式
（ＩＶ）の化合物］の溶液を、以下に述べるようにして
得られた粗製生成物［式（ＩＩi）の化合物］にシリン
ジで添加し、そして反応混合物を氷−水温度で２時間撹
拌する。この混合物に、３ｍｌの水中の０．８３ｇのＮ
ａＩＯ4の溶液を添加し、その後でそれを室温で１８時
間撹拌しそして次に真空下で濃縮する。得られた残渣
を、最初は５０／３０／３の比のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨによってそして次に、無極性不純物を濾別
した後で、５０／３０／１０の比によってフラッシュク
ロマトグラフ処理する。次に単離された水酸化アンモニ
ウム内部塩を、逆相プラグ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ Ｒ
Ｐ−８シリカゲル）を通してフラッシュクロマトグラフ
処理すると、薄い黄色の固体として標題の化合物が得ら
れる［31Ｐ−ＮＭＲ＝−０．０４６ｐｐｍ；ｍ．ｐ．１
７５°（分解）］。
【００８９】式（ＩＩi）の出発物質は以下のようにし
て得られる：２０ｍｌのアセトニトリル中に１．４５ｇ
のＬ−カルニチンのテトラフルオロボレート塩及び２．
０５ｍｌのコリジンを含む溶液を−４０°に冷却し、そ
して０．３４ｍｌの三塩化リンをシリンジで添加する。
反応物を−４０°で１０分間そして次に氷−水温度で２
時間撹拌し、そしてこの粗製反応混合物を一層の精製無
しで使用する。
【００９０】式（ＩＶ）の出発物質は以下のようにして
得られる：１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の５．０ｇの１−
アミノヘプタンの溶液に、１０．９ｍｌのＥｔ3Ｎ、引
き続いて２．７９ｍｌの塩化アセチルを添加する。反応
混合物を室温で１８時間撹拌しそして次に真空下で濃縮
する。得られた残渣を酢酸エチルと水性の２ＮのＨＣｌ
溶液との間で分配し、そして分離の後で、有機層を水性
飽和ＮａＨＣＯ3、次にブラインで洗浄し、そしてＮａ2
ＳＯ4上で乾燥する。濾過及び濃縮の後で、Ｎ−ヘプチ
ルアセトアミドが透明な液体として得られる。１５０ｍ
ｌのジエチルエーテル中の５．５ｇのＮ−ヘプチルアセ
トアミドの溶液と３．９９ｇの水素化アルミニウムリチ
ウムとの混合物を室温で１８時間撹拌する。次に、反応
混合物をＦｉｅｓｅｒ法によってＨ2Ｏ／ＮａＯＨによ
って後処理し、これに続いて有機層をＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、そして真空下で濃縮すると、Ｎ−ヘプチ
ル−Ｎ−エチルアミンが得られる。
【００９１】９６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３．２ｇのＮ−
ヘプチル−Ｎ−エチルアミンの溶液に、５．７ｍｌのＥ
ｔ3Ｎ、引き続いて３．６３ｍｌのヘキサン二酸モノク
ロリドモノメチルエステルを添加する。この混合物を室
温で１８時間撹拌し、そして真空下で濃縮した後で、得
られた残渣を酢酸エチルと水性の２ＮのＨＣｌ溶液との
間で分配する。有機層を分離し、そして水性飽和ＮａＨ
ＣＯ3、次にブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾
燥する。濾過及び真空下での濃縮の後で、残渣を、３／
１の比のヘキサン及び酢酸エチルを使用して順相シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフ処理すると、Ｎ−ヘ
プチル−Ｎ−エチルアジパミン酸メチルエステルが得ら
れる。
【００９２】４０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブタノール中の
３．１ｇのＮ−ヘプチル−Ｎ−エチルアジパミン酸メチ
ルエステルの溶液と８００ｍｇのホウ水素化ナトリウム
との混合物を還流に加熱し、その後で７．８ｍｌのメタ
ノールを滴加する。反応混合物を還流で１８時間撹拌
し、そして次に水とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配する。分離
の後で、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮する。得られた残渣を、４／１の比のヘ
キサン及び酢酸エチルによって順相シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフ処理すると、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−
エチル−（６−ヒドロキシ）ヘキサンアミドが得られ
る。
【００９３】実施例８：（Ｒ）−３−カルボキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−［［ヒドロキシ［８−（２−
アミノフェノキシ）オクチルオキシ］ホスフィニル］オ
キシ］−１−プロパナミニウムヒドロキシド内部塩 ［式I：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｏ；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル；Ｒ異性
体；Ｒ1＝Ｒ7−Ｚ−Ｒ8−（式中、Ｒ7＝２−アミノフェ
ニル、Ｚ＝−Ｏ−そしてＲ8＝オクタメチレン］ ［方法変形例ｃ）（還元）］５ｍｌの水中の４９０ｍｇ
の実施例６８の化合物の溶液及び４９０ｍｇの炭素上の
１０％Ｐｄを、適切なフラスコ中でＨ2ガスによってフ
ラッシュし、そしてＨ2含有風船形フラスコ下で２日間
撹拌する。反応混合物をＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−
８シリカゲルのカラムに添加し、そして水、アセトニト
リル及びメタノールによって順次溶離する。メタノール
中に溶離された生成物を蒸発すると、標題の化合物が得
られる［31Ｐ−ＮＭＲ＝０．３８１ｐｐｍ；［α］D25
＝−１０．０７°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）］。
【００９４】本発明の以下の化合物（式I）が、対応す
る出発物質から類似のやり方で得られる。
【００９５】
【表１】
【００９６】
【表２】
【００９７】
【表３】
【００９８】
【表４】
【００９９】
【表５】
【０１００】1)出発物質４−ノニルオキシブタノール
（式IIの化合物）は、テトラデカノールの代わりに使用
され、そしてジメチルホルムアミド中の１，４−ブタン
ジオールを水素化ナトリウムと反応させそして次にこの
反応の生成物にブロモノナンを添加することによって得
られる。
【０１０１】2)1)によるが、ブロモノナンの代わりにヨ
ードメタンそして１，４−ブタンジオールの代わりに
１，１２−ドデカンジオールを使用する。
【０１０２】3)出発物質５−（２−ノニルオキシ）ペン
タノールは、ジメチルホルムアミド中の１，５−ペンタ
ンジオールを酢酸第二水銀及び１−ノネンと反応させそ
して生成する混合物を水性ＮａＯＨ中のＮａＢＨ4溶液
によって還元することによって得られる。
【０１０３】4)出発物質８−（３−メチルペンチルオキ
シ）オクタノールは、無水ジエチルエーテル中の８−ブ
ロモ−１−オクタノールをジヒドロピラン中のｐ-トル
エンスルホン酸と反応させることによって得られる；生
成する保護されたブロモアルコールを水素化ナトリウム
の存在下でジメチルホルムアミド中の３−メチルペンタ
ノールと反応させ、そして生成する生成物をメタノール
中でｐ-トルエンスルホン酸と反応させ、メタノールを
減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配
し、有機層を水性ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、
乾燥し、濾過しそして濃縮する。
【０１０４】5)出発物質８−［４−（トリフルオロメト
キシ）フェノキシ］−１−オクタノールは、４−（トリ
フルオロメトキシ）フェノールをＫ2ＣＯ3の存在下で８
０°で無水ジメチルホルムアミド中の８−ブロモ−１−
オクタノールと反応させることによって得られる。
【０１０５】6)出発物質３−［３−（ペンチルオキシ）
フェノキシ］プロパノールは、１−ブロモペンタンを炭
酸カリウムの存在下でジメチルホルムアミド中のレソル
シノールと反応させそして生成する３−ペンチルオキシ
フェノールを３−ブロモプロパノールの存在下でジメチ
ルホルムアミド中のＮａＨと反応させることによって得
られる。
【０１０６】7)出発物質４−［３−（ペンチルオキシ）
フェノキシ］ブタノールは、３−ペンチルオキシフェノ
ール及びエチル４−ブロモブチレートをジメチルホルム
アミド中のＮａＨと反応させそして生成するエチル４−
（３−ペンチルオキシフェノキシ）ブチレートを無水エ
ーテル中のＬｉＡｌＨ4によって還元することによって
得られる。
【０１０７】8)出発物質４−［（４−フェノキシ）フェ
ノキシ］ブタノールは、４−（４−フェノキシ）フェノ
ールをＫ2ＣＯ3の存在下で無水ジメチルホルムアミド中
のエチル４−ブロモブチレートと反応させそして生成す
るエチル４−［（４−フェノキシ）フェノキシ］ブチレ
ートを窒素雰囲気下で無水エチルエーテル中のＬｉＡｌ
Ｈ4によって還元することによって得られる。
【０１０８】9)中間体Ｎ−（７−ヒドロキシヘプチル）
−Ｎ−メチルヘキサンアミド（式IVの化合物）は、ジオ
キサン中の７−ブロモヘプタノールを４０％水性メチル
アミンと反応させそしてＣＨ2Ｃｌ2中の生成する７−
（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタノールのＨＢｒ塩を塩化ヘ
キサノイル及びトリエチルアミンと反応させることによ
って得られる。
【０１０９】10)１−テトラデカノールの代わりに使用
される中間体３−（５−ヒドロキシペンチル）フェノー
ルｎ−ペンチルエーテルは、ジメチルホルムアミド中の
３−ブロモフェノールをＫ2ＣＯ3の存在下で１−ブロモ
ペンタンと反応させ、テトラヒドロフラン中の生成する
３−ブロモフェノールｎ−ペンチルエーテルをｔ−ブチ
ルリチウムそして次にＬｉ2ＣｕＣｌ3と反応させ、生成
する混合物を１−ブロモ−５−ベンジルオキシペンタン
と反応させ、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー
（１：１のヘキサン：エーテル）の後で、エタノール中
の生成する粗製（３−ベンジルオキシペンチル）フェノ
ールｎ−ペンチルエーテルを炭素上の５％パラジウム上
で水素化することによって得られる。
【０１１０】11)１−テトラデカノールの代わりに使用
される中間体５−（３−ヘキシルフェニル）ペンタノー
ル（式IVの化合物）は、テトラヒドロフラン中で１−ブ
ロモペンタン及びトリフェニルホスフィンから製造され
るウィッティッヒ塩をヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
そして次に３−ブロモベンズアルデヒドと反応させ、テ
トラヒドロフラン中の生成する３−ブロモ−（１−ヘキ
セニル）ベンゼンを（３：２のヘキサン：エーテルによ
って溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーの後
で）ヘキサン中のｔ−ブチルリチウム及びテトラヒドロ
フラン中のＬｉ2ＣｕＣｌ3と反応させ、そして次に１−
ブロモ−５−ベンジルオキシペンタンを添加し、生成す
る３−（５−ベンジルオキシペンチル）−（１−ヘキセ
ニル）ベンゼンをＨＰＬＣクロマトグラフィーによって
精製し、そしてメタノール中の純粋な化合物を炭素上の
５％パラジウムによって水素化することによって得られ
る。
【０１１１】12)１−テトラデカノールの代わりに使用
される中間体１−メチル−３−（ｐ−クロロフェノキ
シ）プロピル−５−ヒドロキシペンチルエーテル（式IV
の化合物）は、ジメチルホルムアミド中のｐ−クロロフ
ェノールをＫ2ＣＯ3の存在下で１−ブロモ−３−ブテン
と反応させ、生成するｐ−クロロフェニル−３−ブテニ
ルエーテルをジメチルホルムアミド中の酢酸第二水銀の
存在下で１，５−ペンタンジオールと反応させ、水性Ｎ
ａＯＨ溶液を添加しそして混合物をＮａＢＨ4と反応さ
せることによって得られる。
【０１１２】13)実施例６８の化合物の代わりに実施例
５６の化合物を出発物質として使用して。
【０１１３】14)１−テトラデカノールの代わりに使用
される中間体４−［３−［４−（トリフルオロメトキ
シ）フェノキシ］フェノキシ］ブタン−１−オール（式
IVの化合物）は、３−ブロモフェノールをＫ2ＣＯ3の存
在下でジメチルホルムアミド中のエチル４−ブロモブチ
レートと反応させ、テトラヒドロフラン中の生成するエ
チル４−（３−ブロモフェノキシ）ブチレートをトルエ
ン中のＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させ、そして生成する４−
（３−ブロモフェノキシ）ブタン−１−オールをＫ2Ｃ
Ｏ3及びピリジンの存在下で４−（トリフルオロメトキ
シ）フェノール及びＣｕＯと反応させることによって得
られる。
【０１１４】15)１−テトラデカノールの代わりに使用
される４−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ノキシ］フェノキシ］ブタン−１−オール（式IVの化合
物）は、ｐ−ヒドロキノンをＫ2ＣＯ3の存在下でジメチ
ルホルムアミド中のエチル４−ブロモブチレートと反応
させ、エーテル中の生成するエチル４−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）ブチレートをＬｉＡｌＨ4と反応させ、
そして生成する４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブタ
ン−１−オールをＫ2ＣＯ3及びピリジンの存在下で４−
（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン及びＣｕＯと
反応させることによって得られる。
【０１１５】遊離酸の形のまたは製薬上受け入れること
ができる塩若しくは製薬上受け入れることができそして
生理的に加水分解可能なエステル前薬の形の式（Ｉ）の
化合物（本明細書中で以後短縮して“本発明の薬剤”と
名付ける）は、動物における薬理学的な活性を示す。特
に、それらは、血糖低下活性を有しそしてかくして、標
準的なテストによって、例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０
０ｍｇ／ｋｇの薬剤を与えられた雄のＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットにおける急性及び慢性血糖低下スク
リーンテストによって示されるように、糖尿病の処置に
おける使用を指摘される。２〜３カ月の年令の急性スク
リーンテストにおいては２５０ｇそして慢性スクリーン
テストにおいては２００〜２２０ｇの重さのラットを、
２２℃の制御された周囲温度そして急性スクリーンテス
トにおいては少なくとも７日間のそして慢性スクリーン
テストをテストする前及び間の７日間の１２／１２時間
の明／暗サイクルで部屋の中に保持する。
【０１１６】急性スクリーンテストにおいては、Ｐｕｒ
ｉｎａラットの食べ物及び水は任意の量で利用可能であ
る。１８時間の絶食の後で、ラット（５／グループ）
は、０．２％のＴｗｅｅｎ ８０Rを含む０．５％のカ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中で強制飼養によ
って経口的にテスト化合物を与えられる。これらの動物
は１．０ｍｌ／１００ｇ体重を受け入れる。投与後３時
間で、ラットをＣＯ2で麻酔し、そして心臓穿刺によっ
て血液を集める。血清を集めそしてグルコース及びβ−
ヒドロキシブチレート測定のために使用する。グルコー
スはグルコースオキシダーゼ法（ＹＳＩ モデル ２
７、Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇ、オハイオ）によって
測定し、そしてβ−ヒドロキシブチレートはβ−ヒドロ
キシブチレートデヒドロゲナーゼ結合酵素効力検定（Ｓ
ｉｇｍａ Ｋｉｔ ３１０−ｕｖ -Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，
Ｍｏ）によって検定する。ＥＤ50値は、β−ヒドロキシ
ブチレートレベルの最大減少の５０％抑制をもたらすた
めに必要とされる薬剤の量である。
【０１１７】慢性スクリーンテストにおいては、ラット
は任意の量の高脂肪食物を与えられる。食物を与えられ
た状態で、４０ｍｇのストレプトゾトシン／ｋｇの体重
を尾の静脈を経由して注射する。５日後に、２００ｍｇ
／ｄｌより多い与えられた血液グルコースを有するラッ
トは糖尿病であると考えられそして、一晩の絶食の後
で、経口グルコース許容テストを与えられた時に、テス
ト後３時間で４０ｍｇ／ｄｌ〜８０ｍｇ／ｄｌの血液グ
ルコースを有する。４日後に、これらの動物は、与えら
れた血液グルコースレベルが１８０ｍｇ／ｄｌより多い
場合には、スクリーンにおいて使用される。血液グルコ
ースはＹＳＩグルコース分析計によって測定される。慢
性スクリーンテストは以下のように実施される：第一
日、８：００ａ．ｍ．にラットから食物を引き上げ、そ
して最初の血液グルコースの読みが尾の先端を経由して
取られた後で、賦形剤（対照）または薬剤と賦形剤（９
匹のラット／処置）を経口的に投与する。６時間後に血
液グルコースレベルを測定し、そしてその直後にラット
をレフェする（ｒｅｆｅｄ）。同じラットに１１連続日
の間、１日１回、賦形剤または薬のどちらかを与える。
４、８及び１１日の投与の後で、０時間でそして６時間
の絶食の後で血液グルコースを測定する。１１日に計算
されたＥＤ50値は、血液グルコースレベルを正規化する
ための薬剤の能力における最大効能の５０％をもたらす
ために必要とされる薬剤の量である。１００％の効能は
血液グルコースレベルの正常なラットのレベルへの復帰
を代表する。
【０１１８】糖尿病の状態の緩和のために用いられる本
発明の薬剤の抗糖尿病の効果的な投与量は、用いられる
特定の化合物、投与の様式及び処置される状態のひどさ
に依存して変わるであろう。しかしながら、一般に、薬
剤が動物の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの
日毎の投与量で、必要に応じて１日に２〜４回に分割さ
れた投与量で、または持続放出の形で投与される時に満
足な結果が得られる。比較的大きな哺乳動物、例えば霊
長目の動物例えばヒトに関しては、全部の日毎の投与量
は、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。単位
投与形は、固体のまたは液体の製薬上受け入れることが
できる担体または希釈剤との密な混合物中の約１ｍｇか
らの、好ましくは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの薬剤を含
む。
【０１１９】本発明の薬剤は、上の用途のために知られ
ている標準に類似したやり方で投与することができる。
特定の薬剤に関する適切な日毎の投与量は、多数の要因
例えばその活性の相対的効能に依存するであろう。例え
ば、実施例１の化合物は急性において４．２ｍｇ／ｋｇ
そして慢性低血糖症テストにおいて４５ｍｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙのＥＤ50を有し、そして実施例７６の化合物は急性
において１．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ50及び慢性低血糖症テ
ストにおいて３７ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＥＤ70を有する
ことが測定された。これらの２つの薬剤に関する指摘さ
れた日毎の投与量は、比較的大きな霊長目の動物例えば
ヒトに関しては約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは
約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ経口である。
【０１２０】上の用途に関しては、本発明の薬剤は、そ
のまままたは慣用の製薬担体と混合して経口的にまたは
非経口的に投与することができる。それらは、錠剤、分
散性粉末、顆粒、カプセル、シロップ及びエリキシルの
ような形で経口的に、そして溶液またはエマルションと
して非経口的に投与することができる。これらの製薬調
合物は、担体または補助剤と組み合わせて約９０％まで
の活性成分を含んで良い。
【０１２１】以下に示す成分を含むカプセルは、慣用の
技術によって製造することができる。
【０１２２】カプセルの例： 成分 重量（ｍｇ） 実施例１または７６の化合物 ２５ 微結晶セルロース ６５．６ コロイド状二酸化ケイ素 ０．１６ マニトール ６５．６ 水素化されたひまし油 ６．６４ 合計 １６３ 好ましいのは： - 実施例１及び２の化合物；並びに - 実施例７６の化合物、即ち（Ｒ）−３−カルボキシ−
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキシ［４−
（３−ヘキシルオキシフェノキシ）ブチルオキシ］ホス
フィニル］オキシ｝−１−プロパナミニウムヒドロキシ
ド内部塩、殊に実施例１の化合物である。
【０１２３】かくして、本発明はまた、少なくとも一種
の製薬上受け入れることができる担体または希釈剤と一
緒に本発明の薬剤を含有して成る製薬組成物に関する。
それは、更に、本発明の薬剤を少なくとも一種の製薬上
受け入れることができる担体または希釈剤と一緒に混合
することを有して成る製薬組成物の製造のための方法に
関する。
フロントページの続き (72)発明者 グレゴリー・レイモンド・ベバーニツツ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10990ウオ ーウイツク・オールドリツジロード74 (72)発明者 ジエイムズ・ドナルド・フレイザー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 ウエストコールドウエル・ノールテラス29 (72)発明者 ジエフリー・ウエイン・ヒユーズ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07843 ホパトコング・バークレイロード30 (72)発明者 プラサド・コテスワラ・カパ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07054 パーシパニー・フエイバーロード４ (72)発明者 マハビル・プラシヤド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07843 ホパトコング・ウエストエンドアベニユー 228 (72)発明者 ハワード・チヤールズ・スミス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08536 プレインズボロ・ラベンズクレストドライ ブ35−14 (72)発明者 エドウイン・バーナード・ビルハウアー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07960 モリスタウン・ドロシードライブ20

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 Ｘ1及びＸ2は、独立にＯまたはＳであり、 Ｒ1は、Ｒ5−Ｙ−Ｒ6−またはＲ7−Ｚ−Ｒ8−であり、
    ［ここで式中、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−または−ＣＯＮ
    （Ｒ10）−であり、 Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−であり、 Ｒ5は、真っすぐな若しくは分岐した鎖の（Ｃ1-17）ア
    ルキルまたは真っすぐな若しくは分岐した鎖のω−トリ
    フルオロ−（Ｃ1-8）アルキルであり、 Ｒ6は、直鎖の（Ｃ2-18）アルキレンであり、そしてＲ5
    −Ｙ−Ｒ6−中の炭素原子の総数は、７〜１９であり、 Ｒ7は、未置換フェニル、フェノキシフェニル、ビフェ
    ニル、ナフチル若しくはナフトキシフェニル；またはハ
    ロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、（Ｃ1-8）アルキル、
    （Ｃ1-8）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
    オロメトキシ若しくはアセチルによって１−若しくは独
    立に２−若しくは独立に３置換されたフェニル、フェノ
    キシフェニル、ビフェニル、ナフチル若しくはナフトキ
    シフェニルであり、 Ｒ8は、直鎖の（Ｃ3-15）アルキレン、−（ＣＨ2）m−
    Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮ
    （Ｒ10）−（ＣＨ2）n−または−ＣＨ2Ｒ11ＯＲ12−で
    あり、（ここで式中、 ｍ及びｎは、独立に１〜７であり、 Ｒ10は、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ11は、真っすぐなまたは分岐した鎖の（Ｃ1-7）アル
    キレンであり、 Ｒ12は、直鎖の（Ｃ2-7）アルキレンであり）、そして
    Ｒ7中のアリール置換基中の炭素原子の総数、及び意味
    Ｒ10を数えないＲ8中の炭素原子の総数は、３〜１５で
    あり］、そしてＲ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に真っす
    ぐなまたは分岐した鎖の（Ｃ1-4）アルキルである｝
    の、遊離酸の形のまたは塩、生理的に加水分解可能なエ
    ステル若しくは前薬の形の化合物。
  2. 【請求項２】 遊離酸のまたは塩の形の（Ｒ）−３−カ
    ルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキ
    シ（テトラデシルオキシ）ホスフィニル］オキシ｝−１
    −プロパナミニウムヒドロキシド内部塩である、請求項
    １記載の式Iの化合物。
  3. 【請求項３】 遊離酸のまたは塩の形の（Ｒ）−３−カ
    ルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−｛［ヒドロキ
    シ［４−（３−ヘキシルオキシフェノキシ）ブチルオキ
    シ］ホスフィニル］オキシ｝−１−プロパナミニウムヒ
    ドロキシド内部塩である、請求項１記載の式Iの化合
    物。
  4. 【請求項４】 ａ）式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｒ1は、請求項１中で規定されたようであり、そしてＱ
    は、塩素、臭素またはヨウ素である］の化合物を、式
    （ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１中で規定されたようであ
    る］の化合物若しくはその加水分解可能なエステルと適
    切に反応させ、そして生成物を酸化若しくはチオラート
    化し、そして生成物を加水分解若しくはチオリシスする
    こと、または ｂ）式（ＩＩi） 【化４】 ［式中、 Ｑは、この請求項中で規定されたようであり、そしてＲ
    1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１中で規定されたようであ
    る］の化合物を、式（ＩＶ） 【化５】Ｒ1−ＯＨ （ＩＶ） ［式中、 Ｒ1は、請求項１中で規定されたようである］の化合物
    と適切に反応させ、そして生成物を酸化若しくはチオラ
    ート化し、そして生成物を加水分解若しくはチオリシス
    すること、または ｃ）置換基Ｒ7中のフェニル若しくはナフチル環がＮＨ2
    基によって１−、２−若しくは３置換されている式Iの
    化合物の製造のためには、ＮＯ2基によって１−、２−
    若しくは３置換された対応する化合物を還元すること、
    並びに生成する化合物を遊離酸の形でまたは塩、生理的
    に加水分解可能なエステル若しくは前薬の形で回収する
    ことを有して成る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    の製造のための方法。
  5. 【請求項５】 少なくとも一種の製薬上受け入れること
    ができる担体または希釈剤と一緒に、遊離の形のまたは
    製薬上受け入れることができる塩若しくは製薬上受け入
    れることができそして生理的に加水分解可能なエステル
    若しくは前薬の形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    を含有して成る製薬組成物。
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