SK4772003A3

SK4772003A3 - Estrogen receptor modulators

Info

Publication number: SK4772003A3
Application number: SK477-2003A
Authority: SK
Inventors: Frank P Dininno; Helen Y Chen; Seongkon Kim; Jane Y Wu
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2003-08-05
Also published as: AU2002232381B2; MXPA03003485A; IS6761A; EP1333827A2; HUP0303563A2; NO20031737D0; PL361053A1; WO2002032377A2; CN1469743A; CA2424729A1; KR20030042020A; AU3238102A; EA200300474A1; PE20021083A1; ECSP034558A; WO2002032377A3; EE200300153A; BG107676A; JP2004511502A; BR0114689A

Description

Oblasť techniky

I ' '

Predkladaný vynález sa týka modulátorov estrogénových receptorov, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na liečenie alebo prevenciu rozličných stavov, súvisiacich s pôsobením estrogénov.

Doterajší stav techniky

Prirodzene sa vyskytujúce a syntetické estrogény majú široké terapeutické využitie, vrátane zmierňovania menopauzálnych symptómov, liečenia akné, liečenia dysmenorey a dysfunkčného krvácania z maternice, liečenia osteoporózy, liečenia nadmerného ochlpenia, liečenia rakoviny prostaty, liečenia návalov tepla a prevencie kardiovaskulárnych chorôb. Pretože estrogén je terapeuticky veľmi cenný, je veľký záujem objaviť zlúčeniny, ktoré napodobňujú správanie estrogénu v tkanivách, ktoré odpovedajú na estrogén.

Estrogénu podobné zlúčeniny by napríklad boli užitočné pri liečení a prevencii straty kostnej hmoty. K strate kostnej hmoty dochádza u širokého okruhu subjektov, vrátane žien, ktoré sú po menopauze alebo mali hysterektómiu, pacientov, ktorí boli alebo v súčasnosti sú liečení kortikosteroidmi, a pacientov, ktorí majú chybný vývoj pohlavných žliaz. V súčasnosti je hlavnou chorobou kostí, o ktorú sa verejnosť zaujíma, osteoporóza, hyperkalcémia zo zhubných nádorov, osteopénia v dôsledku kostných metastáz, periodontálne ochorenia, hyperparatyreoidizmus, periartikulárne erózie pri reumatoidnej artritíde, Pagetova choroba, osteopénia, vyvolaná nehybnosťou, a glukokortikoidmi vyvolaná osteoporóza. Všetky tieto stavy sa vyznačujú stratou kostnej hmoty, ktorá je dôsledkom nerovnováhy medzi resorpciou kosti, t. j. jej odbúravaním, a tvorbou kostí, ktorá pokračuje po celý život rýchlosťou v priemere asi 14 % ročne. Avšak rýchlosť premeny kosti sa mení od miesta k miestu, napríklad je vyššia v trámcovej kosti stavcov a v kosti zubného lôžka v čeľustiach než v povrchových vrstvách

-2dlhých kostí. Možnosť straty kostnej hmoty je v priamom vzťahu k premene a môže dosiahnuť vyše 5 % ročne v stavcoch bezprostredne po menopauze, čo je stav, ktorý vedie k zvýšenému riziku zlomeniny.

V USA je v súčasnosti asi 20 miliónov ľudí so zistiteľnými zlomeninami stavcov v dôsledku osteoporózy. Okrem toho je asi 250 000 bedrových zlomenín ročne, ktoré sa pripisujú osteoporóze. Táto klinická situácia je spojená s 12% úmrtnosťou v prvých dvoch rokoch, zatiaľ čo 30 % pacientov po zlomenine vyžaduje domácu ošetrovateľskú službu.

Osteoporóza ovplyvňuje len v samotných USA asi 20 až 25 miliónov žien po menopauze. Vytvorila sa teória, že rýchla strata kostnej hmoty u týchto žien je dôsledkom zastavenia produkcie estrogénov vaječníkmi. Pretože štúdie ukázali, že estrogén spomaľuje zmenšovanie kostnej hmoty v dôsledku osteoporózy, substitučná terapia estrogénom je uznávanou liečbou osteoporózy po menopauze.

Ukazuje sa, že okrem kostnej hmoty estrogén ovplyvňuje biosyntézu cholesterolu a kardiovaskulárne zdravie. Štatisticky je podiel výskytu kardiovaskulárnych chorôb zhruba rovnaký u žien po menopauze a u mužov; avšak u žien pred menopauzou je oveľa menší výskyt kardiovaskulárnych chorôb než u mužov. Pretože ženy po menopauze majú nedostatok estrogénu, predpokladá sa, že estrogén zohráva užitočnú úlohu v prevencii kardiovaskulárnych chorôb. Mechanizmus nie je dobre známy, ale údaje nasvedčujú tomu, že estrogén môže aktivovať receptory cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) v pečeni, aby odstránili nadbytočný cholesterol.

Ženám po menopauze, ktoré absolvujú substitučnú terapiu estrogénom, sa vracajú hladiny lipidov ku koncentráciám, ktoré sú porovnateľné s hladinami, spojenými so stavom pred menopauzou. Teda substitučná terapia estrogénom by mohla predstavovať účinnú liečbu pre takéto ochorenia. Avšak vedľajšie účinky, spojené s dlhodobým užívaním estrogénu, obmedzujú použitie tejto alternatívy.

Iné chorobné stavy, ktoré postihujú ženy po menopauze, zahrnujú od estrogénu závislú rakovinu prsníka a rakovinu maternice. Ako chemoterapia na liečenie pacientiek s rakovinou prsníka sa bežne používajú antiestrogénové zlúčeniny, ako je tamoxifén. Tamoxifén, duálny antagonista a agonista estrogénových receptorov, je výhodný pri liečbe od estrogénu závislej rakoviny

-3prsníka. Avšak terapia tamoxifénom nie je ideálna, pretože agonistické správanie tamoxifénu zvyšuje nežiaduce vedľajšie účinky estrogénu. Napríklad, tamoxifén a iné zlúčeniny, ktoré agonizujú estrogénové receptory, majú tendenciu zvyšovať produkciu rakovinových buniek v maternici. Lepšou terapiou pre takéto rakoviny by bola antiestrogénová zlúčenina, ktoré má zanedbateľné alebo žiadne agonistické vlastnosti.

Hoci estrogén môže byť výhodný na liečenie patologických stavov, ako je strata kostnej hmoty, zvýšené hladiny lipidov a rakovina, dlhodobá terapia estrogénom sa podieľala na rôznych poruchách, vrátane zvýšenia rizika maternicovej a endometriálnej rakoviny. Tieto a iné vedľajšie účinky substitučnej terapie estrogénom nie sú prijateľné pre mnohé ženy, čím sa obmedzuje jej používanie.

Alternatívne schémy, ako je kombinovaná dávka progestogénu a estrogénu, sa navrhli ako pokus znížiť riziko rakoviny. Avšak takéto schémy spôsobujú, že u pacientiek dochádza k vynechávaniu krvácania, čo je neprijateľné pre mnohé staršie ženy. Naviac, kombinovanie estrogénu s progestogénom znižuje užitočný efekt estrogénovej terapie na znižovanie cholesterolu. Okrem toho, dlhodobé účinky liečenia progestogénom nie sú známe.

Okrem žien po menopauze môžu využívať antiestrogénové zlúčeniny muži, ktorí trpia rakovinou prostaty. Rakovina prostaty je často hormonálne citlivá: stimulácia androgénom podporuje rast nádorov, zatiaľ čo potlačenie androgénu spomaľuje rast nádorov. Podávanie estrogénu je užitočné pri liečení a kontrole rakoviny prostaty, pretože podávanie estrogénu znižuje hladinu gonadotropínu a v dôsledku toho hladín androgénu.

Zistilo sa, že estrogénový receptor má dve formy: ERa a ERp. Ligandy sa na tieto dve formy viažu odlišne a každá forma má rôznu tkanivovú špecifickosť voči viažucim sa ligandom. Je teda možné mať zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre ERa alebo ERp, a preto udeľujú určitý stupeň tkanivovej špecifickosti konkrétnemu ligandu.

Čo je v súčasnom stave techniky potrebné, sú zlúčeniny, ktoré dokážu vyprodukovať tie isté pozitívne odpovede ako substitučná estrogénová terapia, ale

-4bez negatívnych vedľajších účinkov. Tiež sú potrebné estrogénu podobné zlúčeniny, ktoré vykazujú selektívne účinky na rôzne tkanivá tela.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú ligandami pre estrogénové receptory, ktoré ako také môžu byť užitočné na liečenie alebo prevenciu rôznych stavov, súvisiacich s pôsobením estrogénu, vrátane straty kostnej hmoty, zlomenín kostí, osteoporózy, degenerácie chrupky, endometriózy, fibroidnej choroby maternice, návalov tepla, zvýšených hladín LDL cholesterolu, kardiovaskulárnych chorôb, porúch poznávacích funkcií, mozgových degeneratívnych chorôb, restenózy, gynekomastie, proliferácie buniek cievneho hladkého svalstva, obezity, inkontinencie a rakoviny, najmä prsníka, maternice a prostaty.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA

kde každý z R¹, R², R³ a R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci_5-alkyl, C3.8-cykloalkyl, C2-5-alkenyl, C2-5-alkinyl, C3.8-cykloalkenyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklus, CF3, -OR⁶, halogén, Cvs-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO2H, -COOCvs-alkyl, -COCvs-alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci.₅-alkyl, kde uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, fenylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované Ci.₅alkylom, C3.₈-cykloalkylom, CF₃, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, C^-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOCi-5-alkylom, -COC^s-alkylom, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci.₅-alkylom;

-5R⁵ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci.5-alkylové, C3.8-cykloalkylové, C2.5alkenylové, C2.5-alkinylové, C3.8-cykloalkenylové, fenylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované C-|.5alkylom, C3.8-cykloalkylom, CF3, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.5-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOCi-5-alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci-5-alkylom;

X a Y sú každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z kyslíka, síry, sulfoxidu a sulfónu;

R⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, CR-alkylu, benzylu, metoxymetylu, triorganosilylu, Cvs-alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu a CONZ₂;

každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Cvs-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná CR-alkylom,

CF₃, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.₅-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOC-i-s-alkylom, -COCvs-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a

-SO₂Ci-5-alkylom;

alebo obidva Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované jedným až troma substituentami, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z CR-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Cvs-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOCi-s-alkylu, -COCvs-alkylu, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂C-i-5-alkylu;

každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z CR-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Cvs-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOCi-₅-alkylu, -COCi.₅-alkylu a -SO₂C₁.₅-alkylu;

každé n je nezávisle celé číslo od jedna do päť;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.

-6Tento vynález sa tiež týka spôsobov prípravy farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov a medziproduktov, užitočných na prípravu zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov vyvolania modulačného účinku na estrogénový receptor u cicavca, ktorý ho potrebuje, podaním zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov vyvolania antagonizujúceho účinku na estrogénový receptor u cicavca, ktorý ho potrebuje, podaním zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu. Antagonizujúcim účinkom na estrogénový receptor môže byť buď ERa antagonizujúci účinok, ERp antagonizujúci účinok alebo zmiešaný ERa a ERp antagonizujúci účinok.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov vyvolania agonizujúceho účinku na estrogénový receptor u cicavca, ktorý ho potrebuje, podaním zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu. Agonizujúcim účinkom na estrogénový receptor môže byť buď ERa agonizujúci účinok, ERp agonizujúci účinok alebo zmiešaný ERa a ERp agonizujúci účinok.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov liečenia alebo prevencie chorôb, súvisiacich s pôsobením estrogénu, straty kostnej hmoty, zlomenín kostí, osteoporózy, degenerácie chrupky, endometriózy, fibroidnej choroby maternice, rakoviny prsníka, maternice alebo prostaty, návalov tepla, kardiovaskulárnych chorôb, porúch poznávacích funkcií, mozgových degeneratívnych chorôb, restenózy, gynekomastie, proliferácie buniek cievneho hladkého svalstva, obezity a inkontinencie u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov zníženia straty kostnej hmoty, zníženia hladín LDL cholesterolu a vyvolania vazodilatačného účinku u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu.

Tento vynález sa týka zlúčenín, užitočných ako modulátory estrogénového receptora. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú dané všeobecným chemickým vzorcom IA

kde každý z R¹, R², R³ a R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Cvs-alkyl, C3.8-cykloalkyl, C2-5-alkenyl, C2.5-alkinyl, C3.8-cykloalkenyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklus, CF3, -OR⁶, halogén, Ci_5-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCvs-alkyl, -COCi.₅-alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci.₅-alkyl, kde uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, fenylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované C1.5alkylom, C₃.₈-cykloalkylom, CF₃, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.₅-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOCvs-alkylom, -COCi-₅-alkylom, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci.₅-alkylom;

R⁵ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci.5-alkylové, C3.8-cykloalkylové, C2.salkenylové, C2.5-alkinylové, C3.8-cykloalkenylové, fenylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované C1.5alkylom, C3.8-cykloalkylom, CF3, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.5-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOCi-5-alkylom, -COCvs-alkylom, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci-5-alkylom;

R⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci_5-alkylu, benzylu, metoxymetylu, triorganosilylu, C^s-alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu a CONZ2; každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci.5-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná C1.5alkylom, CF3, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, C-i-5-alkyltioskupinou, tiokyanato-8skupinou, kyano, -CO₂H, -COOCi.₅-alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci.5-alkylom;

alebo obidva Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované jedným až troma substituentami, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Ci.₅-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOCvs-alkylu, -COCi.₅-alkylu, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci-₅-alkylu;

každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Cvs-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOC-|.₅-alkylu, -COC-i-5-alkylu a -SO₂Ci-5-alkylu;

každé n je nezávisle celé číslo od jedna do päť;

a patria sem aj ich farmaceutický prijateľné soli.

V jednej triede zlúčenín podľa tohto vynálezu X je kyslík a Y je síra.

V jednej triede zlúčenín podľa tohto vynálezu sú R¹, R², R³ a R⁴ vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci.₅-alkyl, C3.8-cykloalkyl, Cvs-alkenyl, Ci_5-alkinyl, -OR⁶ a halogén.

V jednej triede zlúčenín podľa tohto vynálezu je R⁵ vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z C₃.8-cykloalkylových, fenylových, heteroarylových a heterocyklických skupín, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované -OR⁶ a halogénom.

V jednej triede zlúčenín podľa tohto vynálezu je R⁶ výhodne vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci.₅-alkylu, benzylu, metoxymetylu a triizopropylsilylu.

Tento vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I

(I)

-9kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R²jeHalebo OR⁶;

R³ je H alebo OR⁶;

R⁴ je H alebo CH3;

R⁵ je Ci.5-alkylová, C3.8-cykloalkylová, C3.8-cykloalkenylová, fenylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované Ci-s-alkylom, C3.8-cykloalkylom, CF3, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, amino, C-i-5-aIkyltio, tiokyanato, kyano, karboxylom (-CO2H), karboalkoxy (-COOCi.5-alkyl), karbonylom (-COCvs-alkyl), karboxamido (-CONZ2), sulfónamido (-SO₂NZ₂) a sulfonylom (-SO₂Ci-5-alkyl);

R⁶ je H, benzyl, metyl, metoxymetyl alebo triizopropylsilyl, pod podmienkou, že ak OR⁶ existuje inde, je chemicky rozlísiteľný;

každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci_5-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná Ci-5-alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, Cvs-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOC1-5alkylom, -COC-|.₅-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci-5-alkylom;

alebo obidva Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované C-|.₅-alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, C-i-5-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCi.₅-alkylom, -COCvs-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci.₅alkylom;

každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, amino, Cvs-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOC-i.s-alkylu, -COC1.5alkylu a -SO₂Ci-5-alkylu;

každé n je celé číslo od jedna do päť;

a stereoizomér je c/s;

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli,

-10ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:

a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III pri bázických podmienkach

za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca IV R⁴ XH

(IV)

b) cyklizáciu zlúčeniny IV z kroku a) pri kyslých podmienkach v prítomnosti redukčného činidla, za vytvorenia c/s-zlúčeniny všeobecného vzorca V

R¹

(V)

c) odstránenie chrániacej skupiny R⁶, ného vzorca VI za vzniku substituovaného fenolu všeobec-

R⁵ (VI)

OH

-11 d) alkyláciu tohto substituovaného fenolu všeobecného vzorca VI z kroku c) reakčným činidlom HO(CH2)_nN(Z)2, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I

e) odstránenie jednej alebo druhej chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca I z kroku d), za získania buď zlúčeniny všeobecného vzorca VIII alebo zlúčeniny všeobecného vzorca IX

(VIII) (IX)

f) odstránenie zvyšnej chrániacej skupiny buď zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX z kroku e), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Tento vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca

ID

((+)-ID)

- 12kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R³ je H;

R⁴ je H alebo CH₃;

a stereoizomér je c/'s;

a optický izomér je pravotočivý (+) s absolútnou konfiguráciou (2S, 3F?); alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:

a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IID so zlúčeninou všeobecného vzorca IND pri bázických podmienkach

za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca IVD

(IVD)

b) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca IVD z kroku a) pri kyslých podmienkach v prítomnosti redukčného činidla, za vytvorenia racemickej c/s-zlúčeniny všeobecného vzorca VD

(VD)

-13c) uskutočnenie chirálnej chromatografie so zlúčeninou všeobecného vzorca VD z kroku b), za účelom rozdelenia enantiomérnej formy, za získania pravotočivého (+) izoméru všeobecného vzorca VID

((+)-VID)

d) alkyláciu tohto pravotočivého (+) izoméru všeobecného vzorca VID z kroku c) s 1-piperidínetanolom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIID

(VIID)

e) odstránenie jednej alebo druhej chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIID z kroku d), za získania buď zlúčeniny všeobecného vzorca VilID alebo zlúčeniny všeobecného vzorca IXD

BnO ^OH

(IXD)

-14f) odstránenie zvyšnej chrániacej skupiny buď zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIIID alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca IXD z kroku e), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Tento vynález tiež zahrnuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IE

((+) - IE) kde

R¹ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, F a Cl;

každý z R³ a R⁴ je H;

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H a OH;

stereoizomér je cis a optický izomér je pravotočivý (+) s absolútnou konfiguráciou (2S, 3R);

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného IIIE pri bázických podmienkach	vzorca	IIE so zlúčeninou	všeobecného vzorca
R¹ \|				R⁷
	_XSH	^Βγί	AJ
	>DH	c/
(IIE)			JA	'OR⁶

(IIIE) za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca IVE

(IVE)

b) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca IVE z kroku a) pri kyslých podmienkach v prítomnosti redukčného činidla, za vytvorenia racemickej c/s-zlúčeniny všeobecného vzorca VE

c) selektívne odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca VE z kroku b), za vzniku substituovaného fenolu všeobecného vzorca VIE

(VIE)

d) alkyláciu substituovaného fenolu všeobecného vzorca VIE z kroku c) s 1piperidínetanolom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIIE

e) odstránenie jednej alebo druhej chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIIE, za získania buď zlúčeniny všeobecného vzorca VIIIE alebo zlúčeniny všeobecného vzorca IXE

(VIIIE)

(IXE)

f) odstránenie zvyšnej chrániacej skupiny buď zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX z kroku e), za vzniku racemickej zlúčeniny všeobecného vzorca I;

g) uskutočnenie rozdelenia enantiomérnych foriem zlúčeniny všeobecného vzorca I, za vzniku pravotočivého (+) izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I s absolútnou konfiguráciou (2S, 3/?).

Tento vynález sa tiež týka nových medziproduktov, užitočných na prípravu tu opísaných zlúčenín a prostriedkov, t. j. zlúčenín všeobecného vzorca I, IA, IB, IC, ID a IE.

Jedným uskutočnením vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

(I) kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R² je H alebo OR⁶;

R³ je H alebo OR⁶;

R⁴ je H alebo CH3;

R⁵ je Ci-5-alkylová, C3.8-cykloal kýlová, C3.8-cykloalkenylová, fenylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované Ci.5-alkylom, C3-8-cykloalkylom, CF3l fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, amino, Ci.5-alkyltio, tiokyanato, kyano, karboxylom (-CO2H), karboalkoxy (-COOCvs-alkyl), karbonylom (-COCvs-alkyl), karboxamido (-CONZ2), sulfónamido (-SO2NZ2) a sulfonylom (-SO₂Ci.₅-alkyl);

R⁶ je H, benzyl, metyl, metoxymetyl alebo triizopropylsilyl, pod podmienkou, že ak OR⁶ existuje inde, je chemicky rozlíšiteľný;

každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci.₅-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná Ci.₅-alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, Ci.₅-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOC1.5alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONV2, -SO₂NV₂ a -SO2C₁.5-alkylom;

alebo oba Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované C-i-5-alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, Ci_₅-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO2H, -COOCi.₅-alkylom, -COCvs-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO2C1.5alkylom;

-18každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, amino, Ci-5-aIkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCi-s-alkylu, -COCi_₅alkylu a -SO₂Ci_₅-alkylu.

Ďalším uskutočnením vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R²jeHalebo OR⁶;

R³ je H alebo OR⁶;

R⁴ je H alebo CH₃;

R⁵ je Ci-5-alkylová, C3-8-cykloalkylová, C3.8-cykloalkenylová, fenylová, heteroarylové alebo heterocyklická skupina, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované C-|.5-alkylom, C3-8-cykloalkylom, CF3, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, amino, Ci.5-alkyltio, tiokyanato, kyano, karboxylom (-CO₂H), karboalkoxy (-COOCi-5-alkyl), karbonylom (-COCi_₅-alkyl), karboxamido (-CONZ2), sulfónamido (-SO₂NZ₂) a sulfonylom (-SO₂C₁.₅-alkyl);

každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci_₅-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná C1-5alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, C^s-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOC-i-5-alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci_₅-alkylom; alebo oba Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne

-19substituované Ci.₅-alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, Ci_₅-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCi.₅-alkylom, -COCvs-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci.₅alkylom;

každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci_₅-alkylu, CF₃, -OR⁶;

l · halogénu, amino, C-i-s-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCi_₅-alkylu, -COC1.5alkylu a -SO₂Ci-5-alkylu.

Ďalším uskutočnením vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R⁶ je H, benzyl, metyl, metoxymetyl alebo triizopropylsilyl, pod podmienkou, že všetky existujúce R⁶ skupiny sú chemicky rozlíšiteľné.

Ďalším uskutočnením vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R⁶ je H, benzyl, metyl, metoxymetyl alebo triizopropylsilyl, s podmienkou, že všetky existujúce R⁶ skupiny sú chemicky rozlíšiteľné.

Ďalším uskutočnením vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

kde

R¹ je H, F alebo Cl;

R² je H alebo OR⁶;

R³jeHalebo OR⁶;

R⁴ je H alebo CH₃;

R⁵ je C-i _5-a I kýlová, C3-a-cykloalkylová, C3.8-cykloalkenylová, fenylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované Ci-5-alkylom, C3.8-cykloalkylom, CF3, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, amino, C^s-alkyltio, tiokyanato, kyano, karboxylom (-CO2H), karboalkoxy (-COOCi.5-alkyl), karbonylom (-COC-t-5-alkyl), karboxamido (-CONZ2), sulfónamido (-SO₂NZ₂) a sulfonylom (-SO₂C₁.₅-alkyl);

každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci_₅-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná Ci.₅-alkylom, o

CF₃, -OR , halogénom, amino, Ci-₅-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOC-1-5alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂C₁.₅-alkylom; alebo oba Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované Ci-₅-alkylom, CF₃, -OR⁶, halogénom, amino, Ci.₅-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOC-i-5-alkylom, -COCi-5-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO2C1.5alkylom;

-21 každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, amino, Cvs-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCvs-alkylu, -COCvsalkylu a -SO₂C₁.₅-alkylu.

Ďalším uskutočnením vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

kde

R¹ je H, F alebo Cl;

Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca

kde

R¹ je H, F alebo Cl;

Neobmedzujúce príklady tohto vynálezu zahrnujú:

OH

N

-22(+)rr° °UX^U '0

.N

CH, '•”UX^U

.N

HO (+)-

OH

CH, n-v oh;

-23(+)HO (+)-

ΌΗ

HO

ch₃

OH

-N

HO (+)S

OH

N-i

CHc

HO (+)V'

O

-25ΟΗ

Ο £η₃

O 'ch₃

-28(+)(+) (+) (+)' (+)-

CH₃

-30ΗΟ ω-

Λ''

OH

Ο'

.N

HO, /'χ ,S >

^w- UQ.

Q)

CH,

OH ’>!

O' .N

CH,

N-—Z

CH₂CH₃

HO (+)-

S x

OH o' 'Z

O' ,N

^,lCH₂CH₃

CH₃

Uskutočnením vynálezu je spôsob vyvolania modulačného účinku na estrogénový receptor u cicavca, ktorý ho potrebuje, zahrnujúci podanie tomuto cicavcovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov.

Jednou triedou tohto uskutočnenia je spôsob, pri ktorom je modulačným účinkom na estrogénový receptor antagonizujúci účinok.

Podtriedou tohto uskutočnenia je spôsob, pri ktorom je estrogénovým receptorom ERa-receptor.

Druhou podtriedou tohto uskutočnenia je spôsob, pri ktorom je estrogénovým receptorom ERp-receptor.

-33Treťou podtriedou tohto uskutočnenia je spôsob, pri ktorom je modulačným účinkom na estrogénový receptor zmiešaný antagonizujúci účinok na ERa- a ERpreceptory.

Druhou triedou tohto uskutočnenia jé spôsob, pri ktorom je modulačným účinkom na estrogénový receptor agonizujúci účinok.

Treťou podtriedou tohto uskutočnenia je spôsob, pri ktorom je modulačným účinkom na estrogénový receptor zmiešaný agonizujúci účinok na ERa- a ERpreceptory.

Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy po menopauze u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním tomuto cicavcovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov.

Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie maternicových fibroidov u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním tomuto cicavcovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov.

Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie restenózy u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním tomuto cicavcovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov.

Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie endometriózy u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním tomuto cicavcovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov.

Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie hyperlipémie u cicavca, ktorý to potrebuje, podaním tomuto cicavcovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov.

-34Príkladom vynálezu je farmaceutický prostriedok, obsahujúci ktorúkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín a farmaceutický prijateľný nosič. Tiež je príkladom vynálezu farmaceutický prostriedok, vyrobený kombináciou ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín a farmaceutický prijateľného nosiča. Ilustráciou vynálezu je spôsob výroby farmaceutického prostriedku, obsahujúceho kombináciu ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín a farmaceutický prijateľného nosiča.

Ďalším príkladom vynálezu je použitie ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín v prípravku lieku na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy u cicavca, ktorý to potrebuje. Ešte ďalším príkladom vynálezu je použitie ktorejkoľvek z vyššie opísaných zlúčenín v prípravku lieku na liečenie a/alebo prevenciu straty kostnej hmoty, resorpcie kosti, zlomenín kostí, degenerácie chrupky, endometriózy, choroby maternicových fibroidov, rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny prostaty, návalov tepla, kardiovaskulárnych chorôb, porúch poznávacích funkcií, mozgových degeneratívnych chorôb, restenózy, proliferácie buniek cievneho hladkého svalstva, inkontinencie a/alebo chorôb, súvisiacich s funkciami estrogénu.

Tento vynález sa tiež zameriava na kombinácie ktorejkoľvek z 'vyššie uvedených zlúčenín alebo ktoréhokoľvek z vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov s jednou alebo viacerými látkami, užitočnými pri prevencii alebo liečení osteoporózy. Napríklad sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu efektívne podávať v kombinácii s účinnými množstvami iných látok, ako je organický bisfosfonát alebo inhibítor katepsínu K. Neobmedzujúce príklady uvedených organických bisfosfonátov zahrnujú alendronát, klodronát, etidronát, ibandronát, inkadronát, minodronát, neridronát, risedronát, piridronát, pamidronát, tiludronát, zoledronát, ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery a ich zmesi. Výhodné organické bisfosfonáty zahrnujú alendronát a jeho farmaceutický prijateľné soli a zmesi. Najvýhodnejší je trihydrát alendronátu sodného.

Presné dávkovanie bisfosfonátu sa bude meniť podľa dávkového režimu, orálnej účinnosti konkrétneho zvoleného bisfosfonátu, veku, veľkosti, pohlavia a stavu cicavca alebo človeka, povahy a závažnosti poruchy, ktorá sa má liečiť, a od iných významných lekárskych a fyzikálnych faktorov. Teda presné farmaceutický účinné množstvo sa nedá špecifikovať vopred a ľahko ho stanoví ošetrujúci alebo kliník. Príslušné množstvá sa dajú určiť rutinným skúšaním na zvieracích modeloch

-35a klinickými štúdiami na ľuďoch. Vo všeobecnosti sa vhodné množstvo bisfosfonátu zvolí tak, aby sa dosiahol inhibičný účinok na resorpciu kosti, t. j. podá sa množstvo bisfosfonátu, ktoré inhibuje resorpciu kosti. Pre ľudí je účinná orálna dávka bisfosfonátu typicky od asi 1,5 do asi 6000 pg/kg telesnej hmotnosti a výhodne od asi 10 do asi 2000 pg/kg telesnej hmotnosti.

Pre ľudské orálne prostriedky, ktoré obsahujú alendronát, jeho farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné deriváty, jednotková dávka typicky obsahuje od asi 8,75 mg do asi 140 mg alendronátovej zlúčeniny na báze aktívnej hmotnosti kyseliny alendrónovej, t. j. na báze zodpovedajúcej kyseliny.

Na použitie v medicíne sa soli zlúčenín podľa tohto vynálezu týkajú netoxických farmaceutický prijateľných solí. Iné soli však môžu byť užitočné pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí. Ak zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú bázickú skupinu, soli, ktoré spadajú do rámca výrazu farmaceutický prijateľné soli, sa týkajú netoxických solí, ktoré sa vo všeobecnosti pripravujú reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou. Reprezentatívne soli zahrnujú, ale neobmedzujú sa na nasledujúce: acetát, benzénsulfonát, benzoan, hydrogénuhličitan, hydrogenvínan, boritan, bromid, soli vápnika, kamsylát, uhličitan, chlorid, klavulanát, citran, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumaran, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, jablčnan, maleínan, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, galaktarát, napsylát, nitrát, A/-metylglukamínamónna soľ, olean, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, jantaran, tannát, vínan, teoklát, tosylát, trietijodid a valerát. Ďalej, tam, kde zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú kyslú skupinu, ich vhodné farmaceutický prijateľné soli môžu zahrnovať soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné soli; soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté soli; a soli, vytvorené s vhodnými organickými ligandami, napríklad kvartérne amónne soli.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať chirálne centrá a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi, diastereomérne zmesi a ako individuálne diastereo-36méry alebo enantioméry, pričom všetky ich izomérne formy sú zahrnuté do tohto vynálezu. Preto tam, kde je zlúčenina chirálna, sú samostatné enantioméry, v podstate neobsahujúce iné, zahrnuté do rámca tohto vynálezu; ďalej sú zahrnuté všetky zmesi dvoch enantiomérov.' Tiež sú do rámca tohto vynálezu zahrnuté polymorfy, hydráty a solváty zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Tento vynález zahrnuje do svojho rámca prekurzory zlúčenín podľa tohto vynálezu. Vo všeobecnosti budú takýmito prekurzormi deriváty zlúčenín podľa tohto vynálezu s funkčnými skupinami, ktoré sa dajú ľahko konvertovať in vivo na požadovanú zlúčeninu. Teda v spôsoboch liečenia podľa tohto vynálezu výraz podanie bude zahrnovať liečenie rôznych opísaných stavov špecificky opísanou zlúčeninou alebo zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky opísaná, ale ktorá sa konvertuje na špecifikovanú zlúčeninu in vivo po podaní pacientovi. Bežné postupy voľby a prípravy vhodných derivátov prekurzorov sú opísané napríklad v knihe Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier 1985, ktorá je sem vcelku zahrnutá odkazom. Metabolity týchto zlúčenín zahrnujú účinné látky, vytvorené pri zavedení zlúčenín podľa tohto vynálezu do biologického prostredia.

Výraz terapeuticky účinné množstvo bude znamenať také množstvo liečiva alebo farmaceutického prostriedku, ktoré vyvolá biologickú alebo medicínsku odpoveď tkaniva, systému, zvieraťa alebo človeka, o ktorú sa snaží výskumník alebo klinický lekár.

Výraz resorpcia kosti, ako sa tu používa, sa týka procesu, pri ktorom osteoklasty rozrušujú kosť.

Výraz bázické podmienky, ako sa tu používa, sa týka zahrnutia alebo použitia bázy v reakčnom prostredí. Podľa Lowryho-Bronstedovej definície je bázou látka, ktorá prijíma protón; alebo podľa Lewisovej definície je bázou látka, ktorá môže poskytnúť elektrónový pár, aby vytvoril kovalentnú väzbu. Príkladmi tu použitých báz, ale neobmedzujúc sa na ne, sú terciáme amínové bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín a podobne.

Výraz kyslé podmienky, ako sa tu používa, sa týka zahrnutia alebo použitia kyseliny v reakčnom prostredí. Podľa Lowryho-Bronstedovej definície je kyselinou látka, ktorá odovzdáva protón; alebo podľa Lewisovej definície je kyselinou látka, ktorá môže prijať elektrónový pár, aby vytvoril kovalentnú väzbu. Príkladmi tu

-37použitých kyselín, ale neobmedzujúc sa na ne, sú silné karboxylové kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová a podobne, silné sulfónové kyseliny, ako je kyselina trifluórmetánsulfónová a podobne, a Lewisove kyseliny, ako je éterát fluoridu boritého alebo chlorid cínatý a podobne.

Výraz redukčné činidlo, ako sa tu používa, sa týka činidla, ktoré je schopné uskutočniť redukciu. Redukcia je konverzia funkčnej skupiny alebo medziproduktu z jednej kategórie do nižšej. Príkladmi redukčných činidiel, ktoré sa tu používajú, ale neobmedzujúc sa na ne, sú triorganosilány alebo stanány, ako je trietylsilán, trifenylsilán a tri-n-butylcínhydrid a podobne.

Výraz chemicky rozlíšiteľné sa týka dvoch alebo viacerých neidentických R⁶substituentov, ktorých jedinečné štruktúry sú také, že skúsený odborník v tejto oblasti dokáže zvoliť reakčné podmienky, ktoré by konvertovali jeden z neidentických R⁶ substituentov na H bez ovplyvnenia druhého R⁶ substituenta.

Výraz alkyl bude znamenať substituujúcu jednomocnu skupinu, odvodenú principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z acyklického nasýteného uhľovodíka s rovnými alebo rozvetvenými reťazcami (t.j. -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₃, atď.).

Výraz alkenyl bude znamenať substituujúcu jednomocnú skupinu, odvodenú principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z acyklického nenasýteného uhľovodíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu (t.j. -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃₎-CH₂CH=C(CH₃)₂, atď.).

Výraz alkinyl bude znamenať substituujúcu jednomocnú skupinu, odvodenú principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z acyklického nenasýteného uhľovodíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu (t.j. -CH=CH, -CH₂C=CH, -C=CCH₃, -CH₂CH₂C=CCH₃, atď.).

Výraz cykloalkyl bude znamenať substituujúcu jednomocnú skupinu, odvodenú principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z nasýteného monocyklického uhľovodíka (t.j. cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu alebo cykloheptylu).

Výraz cykloalkenyl bude znamenať substituujúcu jednomocnú skupinu, odvodenú principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z nenasýteného

-38monocyklického uhľovodíka, obsahujúceho dvojitú väzbu (t. j. cyklopentenylu alebo cyklohexenylu).

Výraz heterocyklus bude znamenať substituujúcu jednomocnú skupinu, odvodenú principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z heterocykloalkánu, pričom uvedený heterocykloalkán je odvodený zo zodpovedajúceho nasýteného monocyklického uhľovodíka nahradením jedného alebo dvoch atómov uhlíka atómami, vybranými z N, O a S. Príklady heterocyklických skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, oxiranyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Heterocyklické substituenty môžu byť viazané atómom uhlíka. Ak je substituentom heterocyklický substituent, ktorý obsahuje dusík, môže byť viazaný atómom dusíka.

Výraz heteroaryl, ako sa tu používa, sa týka substituujúcej jednomocnej skupiny, odvodenej principiálnym odstránením jedného atómu vodíka z monocyklického alebo bicyklického aromatického kruhového systému, obsahujúceho 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, vybrané z N, O a S. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, indolyl a purinyl. Heteroarylové substituenty môžu byť viazané atómom uhlíka alebo cez heteroatóm.

Výraz triorganosilyl znamená tie silylové skupiny, ktoré sú trisubstituované nižšími alkylovými skupinami alebo arylovými skupinami alebo ich kombináciami, a kde jedným substituentom môže byť nižšia alkoxyskupina. Príklady triorganosilylových skupín zahrnujú trimetylsilyl, trietylsilyl, ŕerc-butyldimetylsilyl, triizopropylsilyl, trifenylsilyl, dimetylfenylsilyl, ferc-butyldifenylsilyl, fenyl-terc-butylmetoxylsilyl a podobne.

I

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu môžu byť alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické a heteroarylové skupiny ďalej substituované nahradením jedného alebo viacerých atómov vodíka alternatívnymi nevodíkovými skupinami. Tieto zahrnujú, ale neobmedzujú sa na halogén, hydroxy, merkapto, amino, karboxy, kyano a karbamoyl.

Kedykoľvek sa výraz alkyl alebo aryl alebo ktorýkoľvek z ich predponových koreňov objaví v názve substituenta (napríklad aryl-Co-e-alkyl), bude sa interpretovať ako zahrnujúci obmedzenia, uvedené vyššie pre alkyl a aryl.

-39Vyznačené počty atómov uhlíka (napríklad C^o) sa budú týkať nezávisle počtu atómov uhlíka v alkylovej alebo cyklickej alkylovej skupine, alebo alkylovej časti väčšieho substituenta, v ktorom sa alkyl objavuje ako jeho predponový koreň.

Výrazy arylalkyl a alkylaryl zahrnujú alkylovú časť, kde alkyl je určený vyššie, a zahrnujú arylovú časť, kde aryl je určený vyššie. Príklady arylalkylu zahrnujú, ale neobmedzujú sa na benzyl, fluórbenzyl, chlórbenzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fluórfenyletyl, chlórfenyletyl, tienylmetyl, tienyletyl a tienylpropyl. Príklady aikylarylu zahrnujú, ale neobmedzujú sa na toluyl, etylfenyl a propylfenyl.

Výraz heteroarylalkyľ, ako sa tu používa, sa bude týkať systému, ktorý zahrnuje heteroarylovú časť, kde heteroaryl je určený vyššie, a obsahuje alkylovú časť. Príklady heteroarylalkylu zahrnujú, ale neobmedzujú sa na pyridylmetyl, pyrídyletyl a imidazoylmetyl.

Výraz halogén zahrnuje jód, bróm, chlór a fluór.

Výraz oxy znamená atóm (O) kyslíka. Výraz tio znamená atóm (S) síry. Výraz oxo znamená =0. Výraz oximino znamená =N-0 skupinu.

Výraz substituovaný má znamenať, že zahrnuje viaceré stupne substitúcie pomenovaným substituentom. Tam, kde sú opísané alebo nárokované viaceré skupiny substituentov, substituovaná zlúčenina môže byť nezávisle substituovaná jednou alebo viacerými opísanými alebo nárokovanými skupinami substituentov, či už jednotlivo alebo súčasne. Pod nezávisle substituovanými máme na mysli, že (dva alebo viaceré) substituenty sú rovnaké alebo rôzne.

V štandardnej nomenklatúre, ktorú používame v celom tomto opise, je opísaná najprv koncová časť označeného bočného reťazca, po čom nasleduje susediaca funkčná skupina smerom k bodu naviazania. Napríklad C-i-5-aIkylkarbonylamino-Ci-6-alkylový substituent je ekvivalentný

O

II

-Ci-6-alkyl-NH-C-C,.₅-alkyl

Pri voľbe zlúčenín podľa tohto vynálezu odborník v tejto oblasti rozpozná, že rôzne substituenty, t. j. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, V, X, Y, Z, n, m a p sa majú zvoliť tak, aby vyhovovali dobre známym princípom konektivity chemickej štruktúry.

-40Reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu typicky vykazujú submikromolárnu afinitu pre alfa- a/alebo beta-estrogénové receptory. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto užitočné pri liečení cicavcov, ktorí trpia poruchami, týkajúcimi sa pôsobenia estrogénu. Tomuto cicavcovi sa podávajú farmakologicky účinné množstvá zlúčeniny, vrátane jej farmaceutický účinných solí, na liečenie porúch, týkajúcich sa pôsobenia estrogénu, ako je strata kostnej hmoty, návaly tepla a kardiovaskulárne choroby.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú dostupné v racemickej forme alebo ako jednotlivé enantioméry. Pre jednoduchosť sú niektoré štruktúry graficky reprezentované ako jediný enantiomér, ale pokiaľ nie je uvedené ináč, myslí sa tým, že zahrnujú tak racemické, ako aj enantiomérne formy. Tam, kde je pre zlúčeninu podľa tohto vynálezu vyznačená cis a trans stereochémia, treba si uvedomiť, že táto stereochémia sa má chápať ako relatívna, pokiaľ nie je uvedené ináč.

Vo všeobecnosti je výhodné podávať zlúčeniny všeobecného vzorca I ako enantiomérne čisté formulácie, pretože väčšina alebo celá bioaktivita spočíva v jednom enantioméri. Racemické zmesi sa dajú rozdeliť na ich jednotlivé enantioméry ľubovoľnou z viacerých bežných metód. Tieto zahrnujú chirálnu chromatografiu, derivatizáciu chirálnou pomocnou látkou, po ktorej nasleduje separácia chromatografiou alebo kryštalizáciou, a frakčnú kryštalizáciu diastereomérnych solí.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú použiť v kombinácii s inými látkami, užitočnými na liečenie estrogénom sprostredkovaných stavov. Jednotlivé zložky takýchto kombinácií sa dajú podávať oddelene v rôznych časoch v priebehu terapie alebo súbežne v delených alebo jednotlivých kombinovaných formách. Tento vynález sa preto má chápať tak, že zahrnuje všetky takéto režimy simultánnej alebo

-41 striedavej liečby a výraz podávanie sa má príslušne interpretovať. Bude zrejmé, že rámec kombinácií zlúčenín podľa tohto vynálezu s inými látkami, užitočnými na liečenie estrogénom sprostredkovaných stavov, zahrnuje v princípe ľubovoľnú kombináciu s ľubovoľným farmaceutickým prostriedkom, užitočným, na liečenie porúch, súvisiacich s pôsobením estrogénu.

Výraz prostriedok, ako sa tu používa, má zahrnovať výrobok, obsahujúci špecifikované prísady v špecifikovaných množstvách, ako aj akýkoľvek výrobok, ktorý je výsledkom, priamo alebo nepriamo, kombinácie špecifikovaných prísad v špecifikovaných množstvách.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať v takých orálnych dávkových formách, ako sú tablety, kapsuly (z ktorých každá zahrnuje formulácie s postupným uvoľňovaním alebo časovaným uvoľňovaním), pilulky, prášky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne sa môžu podávať vo vnútrožilovej (bolus alebo infúzia), intraperitoneálnej, topickej (napríklad očné kvapky), podkožnej, vnútrosvalovej alebo transdermálnej forme (napríklad náplasť), pričom všetky tieto používané formy sú odborníkom vo farmaceutickej oblasti dobre známe.

Dávkový režim, využívajúci zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sa zvolí v súlade s rôznymi faktormi, ktoré zahrnujú typ, druh, vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav pacienta; závažnosť stavu, ktorý sa má liečiť; cestu podania; funkciu obličiek a pečene pacienta; a konkrétnu použitú zlúčeninu alebo jej soľ. Skúsený lekár, veterinár alebo klinický lekár môžu ľahko určiť a predpísať účinné množstvo liečiva, potrebné na prevenciu, pôsobenie proti alebo zastavenie vývoja tohto stavu.

Orálne dávky podľa tohto vynálezu, ak sa použijú na naznačené účely, budú v rozsahu medzi asi 0,01 mg na kg telesnej hmotnosti denne (mg/kg/deň) a asi 100 mg/kg/deň, výhodne od 0,01 do 10 mg/kg/deň, a najvýhodnejšie 0,1 až 5,0 mg/kg/deň. Na orálne podanie sa tieto prostriedky výhodne pripravia vo forme tabliet, obsahujúcich 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 miligramov účinnej prísady na symptomatické nastavenie dávky na pacienta, ktorý sa má liečiť. Liek typicky obsahuje od asi 0,01 mg do asi 500 mg účinnej zložky, výhodne od asi 1 mg do asi 100 mg účinnej zložky. Vnútrožilovo budú najvýhodnejšie dávky v rozsahu od asi 0,1 do asi 10 mg/kg/minútu počas infúzie s konštantnou rýchlosťou. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa výhodne môžu podávať

-42v jedinej dennej dávke alebo sa celková denná dávka môže podať v rozdelených dávkach dva, tri alebo štyrikrát denne. Ďalej sa výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu podávať v intranazálnej forme s topickým použitím vhodných intranazálnych vehikúl alebo transdermálnymi cestami s použitím tých foriem transdermálnych kožných náplastí, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Na podávanie vo forme transdermálneho systému podávania bude podávanie dávky samozrejme kontinuálne a neprerušované počas celého dávkového režimu.

V spôsoboch podľa tohto vynálezu môžu zlúčeniny, ktoré sú tu podrobne opísané, tvoriť účinnú zložku a typicky sa podávajú v zmesi s vhodnými farmaceutickými zrieďovadlami, vehikulami alebo nosičmi (na ktoré sa tu budeme spoločne odvolávať ako na materiály nosičov), vhodne vybranými vzhľadom na zamýšľanú formu podávania, to znamená orálne tablety, kapsuly, tinktúry, sirupy a podobne, a konzistentnými s bežnou farmaceutickou praxou.

Napríklad na orálne podávanie vo forme tablety alebo kapsuly sa účinné liečivo môže kombinovať s orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným, inertným nosičom, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearan horečnatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, manitol, sorbitol a podobne, na orálne podávanie v kvapalnej forme sa zložky perorálneho lieku môžu kombinovať s ľubovoľným perorálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným, inertným nosičom, ako je etanol, glycerol, voda a podobne. Naviac, ak je to potrebné alebo nevyhnutné, do zmesi sa môžu včleniť vhodné spojivá, mastivá, dezintegračné činidlá a farbivá. Vhodné spojivá zahrnujú škrob, želatínu, prirodzené cukry, ako je glukóza alebo beta-laktóza, kukuričné sladidlá, prirodzené a syntetické gumy, ako je akácia, tragakant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, vosky a podobne. Mastivá, použité v týchto dávkových formách, zahrnujú oleját sodný, stearan sodný, stearan horečnatý, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobne. Dezintegrátory zahrnujú bez obmedzenia škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú gumu a podobne.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa tiež môžu podávať vo forme systémov na podávanie lipozómov, ako sú malé unilamelárne vezikuly, veľké unilamelárne vezikuly a multilamelárne vezikuly. Lipozómy sa môžu vytvoriť z rôznych fosfolipidov, ako je cholesterol, stearylamín alebo fosfatidylcholíny.

-43Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa tiež môžu podávať s použitím monoklonálnych protilátok ako individuálnych nosičov, s ktorými sú molekuly zlúčeniny spojené. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež môžu byť spojené s rozpustnými polymérmi ako zacieliteľnými nosičmi liečiva. Takéto polyméry môžu zahrnovať polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylamidfenpl, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylénoxidpolylyzín, substituovaný palmitoylovými zvyškami. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu spojené s triedou biodegradovateľných polymérov, užitočných pri dosahovaní kontrolovaného uvoľňovania liečiva, napríklad kyseliny polymliečnej, polyglykolovej, kopolymérov kyseliny polymliečnej a polyglykolovej, polyepsilonkaprolaktónu, kyseliny polyhydroxymaslovej, polyortoesterov, polyacetálov, polydihydropyránov, polykyanoakrylátov a zosieťovaných alebo amfipatických blokových kopolymérov hydrogélov.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť postupom podľa nasledujúcich schém a príkladov s použitím príslušných materiálov a ďalej sú ilustrované nasledujúcimi špecifickými príkladmi. Zlúčeniny, ktoré sú ilustrované v príkladoch, sa však nemajú chápať, akoby tvorili jedinú skupinu, ktorá sa považuje za tento vynález. Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú detaily prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu. Pre odborníkov v tejto oblasti bude ľahko pochopiteľné, že na prípravu týchto zlúčenín sa dajú použiť známe obmeny podmienok a spôsobov nasledujúcich preparačných postupov. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, pokiaľ nie je uvedené ináč.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú podľa nasledujúcej generickej schémy I.

Schéma I

I

Všeobecná syntéza c/s-dihydrobenzoxatiínov a benzodioxánov

+

Br

O'

(III)

odstránenie ochranných skupín

CvQ

Vyjadrené slovne, čo sa týka schémy, bisfenol II s vhodne zavedenými funkčnými skupinami (X = O, Y = O), ktoré sú ľahko dostupné, alebo merkaptofenol II (X = O, Y = S), ktoré sa pripravia postupmi, známymi z literatúry, sa nechá reagovať s brómketónovým derivátom III, ktorý sa ľahko pripravil zo zodpovedajúceho ketónu brómovaním tribromidom fenyltrimetylamónnym (PTAB) v prítomnosti terciárnej amínovej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín a podobne, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF), formamid, acetonitril, dimetylsulfoxid (DMSO), tetrahydrofurán (THF), dichlórmetán a podobne, pri teplote od -20 °C do 80 °C tak dlho, kým sa reakcia neskončí, aby vznikol vytesnený produkt IV. Ak X = Y = O, potom len R³ môže byť -OR⁶. Alternatívne, ak X = Y = O a R² je -OR⁶, potrebný medziprodukt cyklizácie sa získa výmenou ketónovej a bromidovej funkčnej skupiny. Tieto podmienky sa vyžadujú, aby sa umožnila príprava tých

-45zlúčenín podľa tohto vynálezu, kde prítomnosť určitých substituentov zmení reaktivitu fenolových atómov kyslíka.

Medziprodukt IV sa redukčné cyklizoval v prítomnosti organickej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina triflová a podobne, alebo Lewisova kyselina, ako je bórtrifluoridéterát, chlorid cínatý a podobne, a redukčného činidla, ako je trisubstituovaný silán, ako je trietylsilán a podobne, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, THF, toluén a podobne, pri teplote od -40 °C do 100 °C tak dlho, kým sa reakcia neskončí, aby vznikol cyklizovaný produkt V, v ktorom je stereochémia arylového substituenta a R⁵ v novovytvorenom kruhu výlučne cis. Tvorba medziproduktov s analogickou trans stereochémiou je znázornená v schéme II.

V produkte V, ak R⁶ je chrániaca skupina, tak sa odstráni spôsobom, zodpovedajúcim jej povahe. Takéto metódy sú dobre zdokumentované v textoch v literatúre, ktoré sú súčasťou štandardných učebníc, ako je Greene T. W. a Wuts P. G. M., Protective groups in organic synthesis, 3. vyd., Wiley, New York 1999. Ďalej sa rozumie, že je možné mať ľubovoľný počet substituentov R¹ až R⁴, ktoré sú alebo obsahujú -OR⁶, alebo R⁵ môže obsahovať -OR⁶, kde R⁶ je chrániaca skupina, a ďalej sa rozumie, že v tejto situácii sú chrániace skupiny chemicky rozlíšiteľné, t. j. dajú sa v prípade potreby selektívne odstrániť. Napríklad v produkte V R⁶ je metoxymetylová skupina (MOM), R² je -OR⁶, kde R⁶ je benzylová skupina (Bn), R⁵ je fenylový kruh, substituovaný R⁷, kde R⁷ je OR⁶, pričom R⁶ je triizopropylsilylová skupina (TIPS) a všetky nešpecifikované substituenty sú vodíky. Ako sme naznačili, ako súčasť syntetickej postupnosti je nevyhnutné selektívne odstrániť MOM skupinu prednostne pred TIPS alebo Bz skupinami. S využitím metód, nachádzajúcich sa v knihe Greena a Wutsa, je možné vytvoriť výhodný medziprodukt V, pričom R⁶ je H, R² je -OBn, R⁵ je para-OTIPS-fenyl a všetky nešpecifikované substituenty sú vodíky. Tiež si všimnime, že ak je v produkte V buď R² alebo R³ OR⁶, R⁶ musí byť chrániaca skupina, a že pred jej odstránením musí byť existujúca -OR⁶ skupina krytá rozlíšiteľnou chrániacou skupinou.

Alkoholový medziprodukt VI potom reagoval s reagentom HO(CH₂)_nNZ₂'v postupe Mitsunobuovej reakcie, v ktorej sa tieto spájajú s trisubstituovaným fosfínom, ako je trifenylfosfín, a diazodikarboxylátom, ako je diizopropylazodikarboxylát, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF, pri teplote od 0 °C do 80 °C tak

-46dlho, kým sa reakcia neskončí, aby vznikol spojený produkt I. Premenné pre Mitsunobuovu reakciu sú dobre zdokumentované a sú sem zahrnuté odkazom: Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1; Castro B. R., Org. React. 29, 1, 1983; Hughes D.

L., Org. React. 42, 335, 1992.

Nakoniec sa po Mitsunobuovej reakcii rozumie, že ak v I ktorákoľvek R skupina je alebo obsahuje -OR⁶, kde R⁶ je chrániaca skupina, bola odstránená s využitím príslušnej metódy, ktorá sa nachádza v knihe Greena a Wutsa, aby vznikol konečný produkt, v ktorom R⁶ je H.

Schéma II

Všeobecná syntéza frans-dihydrobenzoxatiínov a benzodioxánov

-47Vyjadrené slovne, čo sa týka vyššie uvedenej schémy na všeobecnú prípravu ŕrans-izomérov I, sa ketónový medziprodukt IV zo schémy I redukoval bórhydridom sodným, superhydridom a podobne, v zmesi metanolu a dichlórmetánu alebo THF a podobne, pri teplote od 0 °C do teploty okolia počas niekoľkých minút až niekoľkých hodín, aby sa vytvoril analogický hydroxylový medziprodukt VII.

Cyklizácia medziproduktu VII sa uskutočnila v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je amberlyst 15 alebo kyselina triflová a podobne, v rozpúšťadle, ako je toluén alebo dichlórmetán a podobne, pri teplote od teploty okolia po reflux, aby sa získala ŕrans-zlúčenina VIII ako hlavný izomér.

Zvyšok syntetickej postupnosti na vytvorenie trans-\ je identický s postupom, naznačeným v schéme I a podrobne rozobraným vyššie.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, kde X = O a Y = SO alebo SO₂, sa pripravia, ako je naznačené v špecifických schémach, ktoré nasledujú.

Schéma III

Všeobecná syntéza dihydrobenzoxatiín dioxidov

Vyjadrené slovne, čo sa týka schémy III, zlúčeniny I podľa tohto vynálezu sa peroxidujú oxidačným činidlom, ako je kyselina m-chlórperbenzoová alebo kyselina pertrifluóroctová a podobne, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán a podobne, pri teplote od 0 °C do refluxu, aby sa vytvoril trioxidový medziprodukt X. Medziprodukt X hneď na to selektívne deoxygenoval pri atóme dusíka pôsobením redukčného činidla, ako je hydrogensiričitan sodný a podobne, v dvojfázovom médiu, ako je etylacetát a voda a podobne, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca I.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu X je výhodne O a Y je výhodne S.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu R¹, R², R³ a R⁴ sa výhodne vyberú zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci.₅-alkylu, C₃-₈-cykloalkylu, Ci.₅-alkenylu, C1-5alkinylu, -OR⁶ a halogénu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu je R⁵ výhodne vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z C₃.₈-cykloalkylu, fenylu a substituovaného fenylu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu je R⁶ výhodne vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci.₅-alkylu, benzylu, metoxymetylu a triizopropylsilylu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa zistila výhodná podskupina, kde R¹ a R⁴ sú vodíky, R² a R³ sú nezávisle -OH, a R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu a substituovaného fenylu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa zistila ďalšia výhodná podskupina, kde R¹ je nezávisle vybraný z fluóru a chlóru, R⁴ je vodík, R² a R³ sú nezávisle -OH, a R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu a substituovaného fenylu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa zistila najvýhodnejšia podskupina, kde R¹ a R⁴ sú vodíky a R² je -OH, a R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu a para-hydroxyfenylu.

-49Schéma IV

Všeobecná syntéza dihydrobenzoxatiínoxidov

Vyjadrené slovne, čo sa týka schémy IV, medziprodukt V zo schémy I sa monooxidoval opatrným pôsobením jedným ekvivalentom alebo s miernym nadbytkom oxidačného činidla, ako je kyselina m-chlórperbenzoová alebo dimetyldioxirán a podobne, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, éter, acetón a podobne, pri teplote od -78 °C do teploty okolia, od niekoľkých minút do niekoľkých hodín, aby vznikol zodpovedajúci sulfoxidový medziprodukt XI. Zvyšok syntetickej postupnosti, aby vznikol produkt všeobecného vzorca I, je identický s postupom, naznačeným v schéme I, a podrobne je opísaný vyššie.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu X je výhodne O a Y je výhodne S.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu R¹, R², R³ a R⁴ sa výhodne vyberú zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci_₅-alkylu, C3-8-cykloalkyiu, Ci.₅-alkenylu, C1.5alkinylu, -OR⁶ a halogénu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu je R⁵ výhodne vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z C3.Q-cykloalkylu, fenylu a substituovaného fenylu.

-50V zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa zistila výhodná podskupina, kde R¹ a R⁴ sú vodíky, R² a R³ sú nezávisle -OH, a R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu a substituovaného fenylu.

V zlúčeninách poidľa tohto vynálezu sa zistila ďalšia výhodná podskupina, kde R¹ je nezávisle vybraný z fluóru a chlóru, R⁴ je vodík, R² a R³ sú nezávisle -OH, a R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu a substituovaného fenylu.

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa zistila najvýhodnejšia podskupina, kde R¹ a R⁴ sú vodíky a R² je -OH, a R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z fenylu, mefa-hydroxyfenylu a para-hydroxyfenylu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Všeobecná príprava tiofenolov

R² R²

Funkcionalizované tiofenoly sa pripravili známym postupom s malou obmenou, ktorá je znázornená vo vyššie uvedenej schéme: Werner G., Biebrich W., US patenty č. 2 276 553 a 2 332 418.

Vyššie znázornený fenol sa pripravil podľa nasledujúcich odkazov: Maxwell S., J. Am. Chem. Soc. 69. 712, 1946; Hanzlik R. P. a ďalší, J. Org. Chem. 55. 2736, 1990.

Príklad 2

Príprava 2-tiofén-4-metoxybenzofenónu

K miešanému roztoku anizolu (1,49 g, 13,8 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) sa pridal AICI3 (1,2320 g, 9,2 mmol), po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 2-tiofénacetylchloridu (0,57 ml, 4,6 mmol) pri 0 °C pod N₂. Reakčná zmes sa miešala 1,5 h, potom sa vyliala do oddeľovacieho lievika, ktorý obsahoval ľad/soľanku/EtOAc. Organická vrstva sa ďalej premyla soľankou, sušila nad Na₂SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom, aby sa získal požadovaný produkt ako žltý olej. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ppm(ô): 3,89 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,24 (d, 1H) a 8,05 (d, 2H).

-52Príklad 3

Príprava 2-tiofén-4-hydroxybenzofenónu

HO

Zmes 2-tiofén-4-metoxybenzofenónu (0,8294 g, 3,5 mmol), vytvorená v príklade 2, a pyridínu-HCI (4,0627 g, 35,2 mmol) sa zahrievala na 190 °C pod N₂ 6 h. Reakcia sa sledovala kontrolou odobraných alikvotov reakcie pomocou TLC (30% EtOAc/hexán). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa ľad/H₂O. Výsledná zmes sa extrahovala EtOAc. Organický extrakt sa premyl 2N HCl a soľankou, sušil sa nad Na₂SO₄ a skoncentroval vo vákuu. Výsledný hnedý zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom, aby sa získal požadovaný produkt ako žltooranžová tuhá látka. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCb) ppm(ô): 4,43 (s, 2H), 5,60 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,22 (d, 1H)a8,00 (d, 2H).

Príklad 4

Všeobecná príprava cykloalkyb.4-hydroxybenzofenónov

HO'

K miešanému roztoku 2-cykloalkyl-1-(4-metoxyfenyl)-etanónu (pripravený podľa metódy autorov Barrio a ďalší, J. Med. Chem. 14, 898, 1971) v suchom metylénchloride pri 0 °C sa pridalo 3,6 ekvivalentu chloridu hlinitého a 3,0 ekvivalentu izopropylmerkaptánu. Kúpeľ ľad-voda sa odstránil a reakčná zmes sa miešala ďalej cez noc pod inertnou atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa vyliala na zmes 2N HCI/ľadu a extrahovala sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyl soľankou, sušil nad bezvodým síranom sodným, prefiltroval a odparil. Čistenie

-53silikagélovou chromatografiou poskytlo zodpovedajúci 2-cykloalkyl-1-(4-hydroxyfenyl)-etanón.

S využitím predchádzajúceho experimentálneho postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: '

2-Cyklohexyl-1-(4-hydroxyfenyl)-etanón: 70% výťažok s použitím metylénchloriduetylacetátu (50:1) ako eluenta chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCb) ppm(Ô): 1 až 2,0 (m, 11 H), 2,96 (d, 1 H), 5,6 (bs, 1 H), 6,92 (d, 2H) a 7,95 (d, 2H). 2-Cyklopentyl-1-(4-hydroxyfenyl)-etanón: 74% výťažok s použitím metylénchloriduetylacetátu (50:1) ako eluenta chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) ppm(ô): 1,2 až 1,92 (m, 10H), 2,4 (m, 1H), 2,96 (d, 1H), 5,6 (bs, 1H), 6,91 (d, 2H) a 7,95 (d, 2H).

Príklad 5

Príprava izopropyl-4-hydroxybenzofenónu

K zmesi kyseliny izovalérovej(1,4 ml, 13,0 mmol) a fenolu (1,0253 g, 10,9 mmol) sa pridal BF₃OEt₂ (15 ml) pod dusíkom. Výsledná zmes sa zahrievala na 80 °C približne 3,5 h. Reakčná zmes sa vyliala do ľadu/2N HCI a extrahovala sa EtOAc. Organický extrakt sa premyl soľankou, sušil nad Na₂SO₄ a skoncentroval vo vákuu, aby poskytol žltý zvyšok. Konečný produkt sa izoloval ako bledožltý olej po silikagélovej chromatografii s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom. Státím pri teplote okolia tento olej solidifikoval a poskytol bielu tuhú látku. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) ppm(ô): 1,01 (d, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,81 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).

Príklad 6

Príprava 4-pyridyl-4-hydroxybenzofenónu

-54ΗΟ

Do suchej banky, vybavenej miešacou tyčinkou, sa vložil 2,5M roztok nBuLi v hexáne (18 ml, 45,0 mmol) a ochladil sa na 0 °C pod N₂. Pomaly sa pridal roztok diizopropylamínu (6,4 ml, 45,7 mmol) v destilovanom THF (20 ml). Po miešaní 25 minút sa k reakčnej zmesi pridal roztok 4-pikolínu (2,0 ml, 21,4 mmol) v destilovanom THF (8 ml). Výsledný červený roztok sa miešal 25 minút pred odstránením ľadového kúpeľa. Roztok kyanofenolu (2,5670 g, 21,4 mmol) v destilovanom THF (20 ml) sa pridal cez kvapkací lievik v priebehu 30 minút. Po pridaní fenolu sa z reakčnej zmesi stala hustá kaša, ktorá vypocovala červenohnedý decht. Ďalšie pridanie THF nezmiernilo obťažnosť miešania. Reakčná zmes stála pri teplote okolia 16 h a potom sa vyliala do zmesi ľad/nasýtený roztok NH₄CI/EtOAc. Enamínový medziprodukt sa vyzrážal zo zmesi ako nerozpustná tuhá látka a pozberal sa vákuovou filtráciou. Táto tuhá látka sa opätovne rozpustila v 2N HCI. EtOAc vrstva z filtrátu sa tiež pozberala a extrahovala 2N HCI/ľadom. Kyslý vodný extrakt sa spojil s roztokom enamínu v 2N HCI a miešal sa pri teplote okolia 16 h. Kyslý roztok sa premyl EtOAc, ochladil na 0 °C a neutralizoval na pH 7 nasýteným roztokom NaHCO3. Požadovaný produkt precipitoval z roztoku ako žltá tuhá látka a pozberal sa, premyl studenou vodou a sušil vo vákuu. ¹H 500 MHz NMR (d-acetón) ppm(ô): 4,37 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,52 (bs, 2H).

Príklad 7

Príprava 3-pyridyl-4-hydroxybenzofenónu

HO'

-55Podľa postupu, opísaného v príklade 6, s výnimkou toho, že po pridaní diizopropylamínu sa k reakčnej zmesi pridal 1 ekvivalent HMPA v THF, sa 3-pyridyl-4hydroxybenzofenón pripravil z 3-pikolínu. Spracovanie sa mierne líšilo v tom, že hydrolýza pomocou 2N HCl nebola potrebná. Namiesto toho sa reakčná zmes jednoducho rozdelila medzi ľad/nasýtený roztok NH₄CI a EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na₂SO₄ a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa trituroval s CH₂CI₂ a EtOAc, aby vznikol požadovaný produkt ako oranžová tuhá látka. ¹H 500 MHz NMR (d-acetón) ppm(ô): 4,39 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,43 (m, 1H), 8,52 (m, 1H).

Príklad 8

Všeobecná príprava cykloalkyl-4-triizopropylsilyloxy-benzofenónov

K miešanému roztoku 2-cykloalkyl-1-(4-hydroxyfenyl)-etanónu, pripraveného v príklade 4, v suchom DMF pri 0 °C sa pridalo 1,3 ekvivalentu diizopropyletylamínu a 1,2 ekvivalentu triizopropylchlórsilánu (TIPSCI). Kúpeľ ľad-voda sa odstránil a reakčná zmes sa miešala ďalej, kým TLC neukázala, že sa reakcia skončila (1 až 3 hodiny), pod inertnou atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozdelila medzi éter/2N HCI/ľad a organická fáza sa oddelila, premyla dvakrát vodou, premyla soľankou, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila. Čistenie silikagélovou chromatografiou poskytlo zodpovedajúci 2-cykloaikyl-1-(4-triizopropyloxyfenyl)-etanón.

S využitím predchádzajúceho experimentálneho postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

2-Cyklohexyl-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón: použil sa metylénchlorid-hexány (1:1) ako eluent chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) ppm(Ô): 1,13 (d, 18H), 1 až 1,99 (m, 14H), 2,78 (d, 1H), 6,91 (d, 2H) a 7,89 (d, 2H).

-562-Cyklopentyl-1-(4-triizopropylsilyIoxyfenyl)-etanón: použil sa metylénchlorid-hexány (1:1) ako eluent chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ppm(ô): 1,12 (d, 18H), 1,2 až 1,91 (m, 13H), 2,4 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 6,92 (d, 2H)a7,9 (d, 2H).

Príklad 9

Všeobecná príprava alkyl-4-triizopropylsilyloxy-benzofenónov

K roztoku 2-alkyl-1-(4-hydroxyfenyl)-etanónu, pripraveného v príkladoch 3, 6 a 7, v destilovanom THF sa pridalo 1,3 ekvivalentu 60% NaH v minerálnom oleji pri 0 °C pod N₂. Po skončení vývoja plynu sa po kvapkách pridalo 1,1 ekvivalentu a výsledný roztok sa miešal 30 minút. Reakčná zmes sa rozdelila medzi ľad/vodu a EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na₂SO₄ a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie silikagélovou chromatografiou poskytlo zodpovedajúce 2-alkyl-1 (4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanóny.

2-(2-Tiofén)-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón: izolovaný ako oranžovožltá tuhá látka s použitím 15% EtOAc/hexánu ako eluenta chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ppm(ô): 1,14 (d, 18H), 1,30 (m, 3H), 4,42 (s, 2H) a 6,93 až 7,98 (m, 7H).

2-(4-Pyridyl)-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón: izolovaný ako žltá tuhá látka s použitím 40% EtOAc/hexánu ako eluenta chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ρριτι(δ): 1,14 (d, 18H), 1,30 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (d, 2H) a 8,56 (bs, 2H).

2-(3-Pyridyl)-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón: izolovaný ako žltá tuhá látka s použitím 40% EtOAc/hexánu ako eluenta chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ppm(ô): 1,14 (d, 18H), 1,20 (m, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) a 8,43 (d, 2H).

-57Príklad 10

Všeobecný postup brómovania alkyl- a cykloalkyl-4-triizopropylsilyloxy-benzofenónov

K miešanému roztoku 2-alkyl- a 2-cykloalkyl-1 -(4-triizopropylsilyloxyfenyl)etanónov, pripravených v príkladoch 8 a 9, v suchom THF pri 0 °C sa pridalo 1,0 ekvivalentu trimetylamóniumfenylbromistanu. Kúpeľ ľad-voda sa odstránil a reakčná zmes sa miešala ďalej 1 hodinu pod inertnou atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát/soľanku/ľad/5% tiosíran sodný/hydrogenuhličitan sodný a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila. Čistenie silikagélovou chromatografiou poskytlo zodpovedajúci 2-cykloalkyl-2-bróm-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón.

S využitím predchádzajúceho experimentálneho postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny;

2-Cyklohexyl-2-bróm-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón: použili sa metylénchloridhexány (1:1) ako eluent chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCb) ppm(ô): 1,14 (d, 18H), 0,98 až 2,27 (m, 15H), 4,91 (d, 1 H), 6,94 (d, 2H) a 7,94 (d, 2H).

2-Cyklopentyl-2-bróm-1-(4-triizopropyIsilyloxyfenyl)-etanón: použili sa metylénchlorid-hexány (1:1) ako eluent chromatografie. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) ppm(8): 1,13 (d, 18H), 1,1 až 2,2 (m, 11 H), 2,8 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 6,94 (d, 2H) a 7,96 (d, 2H).

2-(2-Tiofén)-2-bróm-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)etanón: miešaný pri 0 °C 40 minút; izolovaný ako tmavohnedý olej a použitý v nasledujúcej reakcii bez čistenia. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ppm(Ô): 1,13 (d, 18H), 1,30 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,49 (d, 1H) a 8,00 (d, 2H).

2-(4-Pyridyl)-2-bróm-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-etanón: pridané 2 ekvivalenty trimetylamóniumfenylbromistanu a miešané pri 0 °C 1 hodinu; izolovaný ako

-58oranžovožltý olej a použitý v nasledujúcej reakcii bez čistenia. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) ppm(ô): 1,03 (d, 18Η), 1,21 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 6,98 (d, 2H),

7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) a 8,57 (d, 2H).

2-(3-Pyridyl)-2-bróm-1-(4-triizopropylsilyloxyfenyI)-etanón: pridané 2 ekvivalenty trimetylamóniumfenylbromistanu a miešané pri 0 °C 3 h; izolovaný ako oranžovožltý olej a použitý v nasledujúcej reakcii bez čistenia. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) ppm(ô): 1,13 (d, 18H), 1,30 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,39 až 8,75 (m, 6H).

Príklad 11

Príprava 2-izopropyl-2-bróm-1 -(4-hydroxyfenyl)-etanónu

Podľa postupu, opísaného v príklade 10, a s použitím produktu, získaného z príkladu 5, sa 2-izopropyl-2-bróm-1-(4-hydroxyfenyl)-etanón izoloval ako žltý olej a použil sa v nasledujúcej reakcii bez čistenia. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) ppm(ô): 1,01 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 2,46 (m, 1 H), 4,93 (d, 1H), 6,96 (d, 2H) a 7,96 (d, 2H).

Príklad 12

Všeobecná príprava brómketónov

R = H alebo MOH

Krok A

K miešanému roztoku 3,0 g (13,2 mmol) suchého dezoxybenzoínu (čerstvo azeotropovaného s toluénom) v 25 ml DMF pri 0 °C sa pridalo 5,7 ml (5,7 mmol)

-59čistého diizopropyletylamínu. K tomuto miešanému roztoku sa pomaly pridalo 1,25 ml (19,73 mmol) chlórmetylmetyléteru (MOMCI). Kúpeľ ľad-voda sa odstránil a zmes sa ďalej miešala pod atmosférou dusíka 18 hodín. Zmes sa potom vyliala do nasýteného roztoku NaHCO₃, extrahovala sa EtOAc a extrakt sa premyl vodou a

I sušil nad bezvodým MgSO₄. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil silikagélovou chromatografiou (EtOAc/hexán = 1:1), aby sa získal produkt ako tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,8 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,5 (s, 3H).

Krok B

K miešanému roztoku produktu, získaného z kroku A (423 mg, 1,55 mmol), a imidazolu (211 mg, 3,1 mmol) v 20 ml suchého DMF pri 0 °C sa pridal triizopropylsilylchlorid (3,1 mmol) a reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala sa ďalej 2 až 3 hodiny. Reakcia sa kvenčovala pridaním vodného roztoku NaHCO₃ a extrahovala sa EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou a sušila nad MgSO₄. Chromatografia (10% EtOAc/hexán) poskytla požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok C

K zmesi zlúčeniny z kroku B (0,5 g, 1,16 mmol) v 100 ml bezvodého THF sa pri 0 °C pridalo 0,39 g (1,16 mmol) trimetylfenylamóniumbromistanu (PTAB). Kúpeľ ľad-voda sa odstránil a zmes sa ďalej miešala jednu hodinu. Roztok sa potom prefiltroval a premyl vodou a soľankou a sušil sa nad MgSO₄. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo zmes brómketónov (MOM skupina sa čiastočne odstránila), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia v dôsledku jej nestability voči chromatografii. Brómketón s MOM skupinou: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,36 (s, 1H), 1,24 (m, 3H), 1,1 (d, 18H); Brómketón bez MOM skupiny: ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,94 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,36 (s, 1H), 1,24 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

-60Príklad 13

Príprava zlúčeniny vzorca

Požadovaný brómketón sa pripravil s použitím postupu z príkladu 12 (krok C). ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,94 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 6,36 (s, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 14

Príprava zlúčeniny vzorca

Požadovaný brómketón sa pripravil s použitím postupu z príkladu 12 (krok C). ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,9 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,9 (d&d, 4H), 6,4 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 15

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

K miešanému roztoku zmesi 0,1 g (0,37 mmol) monofenolovej zlúčeniny z kroku A v príklade 12 a diizopropyletylaminu (0,13 ml, 2 ekv.) v 5 ml DMF pri teplote

-61 miestnosti sa pomaly pridal čistý MOMCI (0,05 ml, 2 ekv.) a zmes sa zahrievala na 85 °C pod N₂ tri hodiny. Zmes sa potom vyliala do nasýteného roztoku NaHCO3, extrahovala sa EtOAc, premyla vodou a sušila nad MgSO4. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil silikagélovou chromatografiou (EtOAc/hexán = 1:1), aby

I ' vznikol čistý bis-chránený MOM produkt ako tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,5 (dve s, 6H).

Krok B

Na produkt z kroku A sa pôsobilo brómom, aby vznikol brómketón. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (dve d, 4H), 6,4 (s, 1H), 5,23 (dve s, 4H), 3,5 (dv.e s, 6H).

Príklad 16

Všeobecná príprava

K miešanému, čerstvo pripravenému roztoku 2-tiofenolu (0,2 g, 1,6 mmol) a Et₃N (0,34 ml, 2 ekv.) v 15 ml DMF pri 0 °C sa pomaly pridal roztok 0,627 g (1,232 mmol) brómketónu (pripraveného v kroku C v príklade 12) v 13 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala tri hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rozdelila medzi nasýtený roztok NaHCO₃ a EtOAc, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa opäť extrahovala EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Výsledný olej sa čistil rýchlou chromatografiou (EtOAc/hex = 1/4), aby vznikol požadovaný produkt ako olej. ¹H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,2 až 6,6 (m, 8H), 6,8 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H); MS m/z 575 (M⁺+23).

-62Príklad 17

Cyklizácia väzbového produktu

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, sa 1,2-dihydroxybenzén a bromid z príkladu 15 konvertovali na produkt, ktorý sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím EtOAc/hexánu (1/4) ako eluenta. MS m/z 448 (M⁺+23).

Príklad 18

Príprava zlúčeniny vzorca

OTIPS

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 0,83 g (3,6 mmol) 4benzyloxytiofenolu, pripraveného v príklade 1, sa produkt A a produkt B získali po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta.

A: ¹H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,98 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,75 (d & d, 4H), 6,0 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,15 (d, 18H).

B: ¹H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 7,18 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 3,4 (s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

-63Príklad 19

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 1,1 g (2,3 mmol) brómketónu z príkladu 14 sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 8,46 (br s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,48 až 7,3 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 20

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 0,74 g (1,5 mmol) brómketónu z príkladu 12 (krok C) sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-de) δ (ppm): 7,92 (d, 2H), 7,46 až 7,1 (m, 5H), 7,18 (d, 2H), 6,84 (d, 2H),

6,78 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

-64Príklad 21

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 0,8 g (1,57 mmol) bróm-ketónu z príkladu 12 (krok C) s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-de) δ (ppm): 7,9 (d, 2H), 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 22

Príprava zlúčeniny vzorca

OTIPS

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 0,56 g (1,1 mmol) brómketónu z príkladu 12 (krok C) s 0,19 g (0,73 mmol) tiofenolového derivátu, pripraveného v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 7,9 (d, 2H), 7,48 až 7,3 (m, 5H), 7,16 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,6 (q, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H), 1,1 (t, 3H).

-65Príklad 23

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 2,04 g (4,33 mmol) brómketónu z príkladu 12 (krok C) s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-de) δ (ppm): 7,9 (d, 2H), 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,7 (q, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,1 (d & t, 21 H).

Príklad 24

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 2,0 g (4,33 mmol) brómketónu z príkladu 12 (krok C) s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-de) δ (ppm): 7,8 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,48 až 7,3 (m, 8H), 7,12 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

-66Príklad 25

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 1,6 g (3,51 mmol) brómketónu z príkladu ,13 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,5 až 7,2 (m, 10H), 7,0 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 26

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím 2,6 g (5,82 mmol) brómketónu z príkladu 13 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-dô) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,4 až 7,2 (m, 10H), 6,94 (d, 2H), 6,84 až 6,74 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 27

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 (krok C) s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, acetón-dô) δ (ppm): 8,0 (d, 2H), 7,4 až 7,2 (m, 7H), 7,0 (m, 5H), 6,54 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 28

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 13 s príslušným tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,28 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,22 (m, 5H), 6,80 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 29

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 13 s príslušným tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po SiO₂ s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,24 (m, 5H), 6,80 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

Príklad 30

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 8,20 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,75 (d, 4H), 6,36 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

Príklad 31

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po sílikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 4H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H); MS m/z 650 (M⁺+1).

Príklad 32

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po sílikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 7,95 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H); MS m/z 616 (M⁺+1).

Príklad 33

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,82 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,80 (d, 4H), 6,52 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H); MS m/z 629 (M⁺+1).

Príklad 34

Príprava zlúčeniny vzorca

OTIPS

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,98 (s, 2H),

1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H); MS m/z 650 (M⁺+1).

Príklad 35

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm); 7,82 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 2,22 (s, 3H),

1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

Príklad 36

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 13 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,78 (d, 2H),

1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

Príklad 37

Príprava zlúčeniny vzorca

(11)

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 13 so zmesou dvoch tiofenolových derivátov, pripravených v príklade 1, sa dva požadované produkty I a il získali po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta.

I: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

II: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,80 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

Príklad 38

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 16, a s použitím brómketónu z príkladu 12 s tiofenolovým derivátom, pripraveným v príklade 1, sa požadovaný produkt získal po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,86 (d, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (m, 18H).

-73Príklad 39

Všeobecná príprava

.OT1PS

Využijúc bromidy, pripravené v príklade 10, a príslušný merkaptán, pripravený v príklade 1, a použijúc postup, opísaný v príklade 16, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Cyklohexylový derivát: použitie metylénchloridu/hexánov (3:1) ako chromatografického eluenta. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCb) δ (ppm): 1,12 (d, 18H), 1,11 až 2,34 (m, 15H), 4,19 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,25 až 7,72 (m, 7H).

Cyklopentylový derivát: použitie metylénchloridu/hexánov (2:1) ako chromatografického eluenta. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,12 (d, 18H),

1,28 až 2,49 (m, 12H), 4,18 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,45 až 7,77 (m, 12H).

Príklad 40

Príprava zlúčeniny vzorca

OH

Ph O'

OH

Využijúc bromid, pripravený v príklade 11, a príslušný merkaptán, pripravený v príklade 1, a použijúc postup, opísaný v príklade 9, sa požadovaný produkt získal ako žltý olej so 77% výťažkom po silikagélovej chromatografii s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,00 (d, 3H),

-741,21 (d, 3H), 2,30 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,41 až 7,72 (m, 12H), 8,02 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H); MS m/z 409 (M⁺).

Príklad 41

Všeobecná príprava zlúčenín vzorca

Ph

OTIPS

Využijúc bromidy, pripravené v príklade 10, a príslušný merkaptán, pripravený v príklade 1, a s použitím postupov, opísaných v príklade 16, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Cyklohexylový derivát: použitie metylénchloridu/hexánov (3:1) ako chromatografického eluenta. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,12 (d, 18H), 1,11 až2,3 (m, 15H),4,24 (d, 1H), 4,89 (m, 2H), 6,8 až 7,6 (m, 12H).

Cyklopentylový derivát: použitie metylénchloridu/hexánov (2:1) ako chromatografického eluenta. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,12 (d, 18H),

1,26 až 2,12 (m, 11 H), 2,5 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,8 až 7,69 (m, 12H). 4-Pyridylový derivát: izolovaný ako žltý olej s použitím 30% EtOAc/hexánu ako chromatografického eluenta. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,12 (d, 18H), 1,28 (m, 3H), 4,84 (q, 2H), 4,88 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H) a 6,69 až 8,50 (m, 16H). 3-Pyridylový derivát: izolovaný ako žltý olej s použitím 30% EtOAc/hexánu ako chromatografického eluenta. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1_f12 (d, 18H), 1,28 (m, 3H), 4,84 (q, 2H), 4,90 (s, 1 H), 5,79 (s, 1 H) a 6,70 až 8,50 (m, 16H).

Príklad 42

Príprava zlúčeniny vzorca

OH

Ph^/O.

OH

-75Využijúc bromid, pripravený v príklade 11, a príslušný merkaptán, pripravený v príklade 1, a použijúc postup, opísaný v príklade 16, sa požadovaný produkt získal ako žltý olej po silikagélovej chromatografii s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,02 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 2,34 (m, 1H), 4,13(d, ΪΗ), 4,90 (q, 2H), 6,25 (bs, 1 H), 6,79 až 7,70 (m, 12H).

Príklad 43

Príprava zlúčeniny vzorca

OTIPS

Využijúc príslušný bromid, pripravený v príklade 10, a merkaptochinol [pripravený podľa metódy Burtona a ďalších, J. Chem. Soc. 2193, 1952] a použijúc postup, opísaný v príklade 16, sa požadovaný produkt získal ako oranžovočervený olej po silikagélovej chromatografii s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom. ¹H 500 MHz NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,10 (d, 18H), 1,27 (m, 3H), 6,00 (s, 1H) a 6,76 až 7,89 (m, 10H); MS m/z 515 (M⁺).

Príklad 44

Príprava zlúčeniny vzorca

Do banky s 0,1 g (0,16 mmol) tioketónu, vytvoreného v príklade 22, v dichlórmetáne (asi 0,04M) sa pomaly pridala kyselina trifluóroctová (TFA) (2 x 0,062 ml, 10 ekv.) pod N₂ atmosférou pri teplote miestnosti. K miešanej reakčnej zmesi sa

-76pomaly pridal trietylsilán (2 x 0,05 ml, 4 ekv.) a výsledná zmes, kým sa východiskový materiál nespotreboval (približne 5 až 6 hodín, ako sa sledovalo pomocou TLC). Reakčná zmes sa vyliala do nasýteného roztoku NaHCOVľadovej vody, miešala sa 10 minút a extrahovala sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa premyl soľankou (2 x 50 ml), sušil nad Na2SO4 a skoncentroval vo vákuu, aby poskytol svetložltý olej. Čistenie rýchlou chromatografiou (EtOAc/hex = 1:5) poskytlo požadovanú zlúčeninu ako olej. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,44 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 5,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,74 (brs, 1H), 4,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,77 (qd, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,08 (m, 18H), 1,1 (m, 3H); MS m/z 628,5 (M⁺+1).

Príklad 45

Príprava zlúčeniny vzorca

Využijúc postup z príkladu 44 sa požadovaný dihydrobenzoxatiín bez MOM chrániacej skupiny izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s 10% EtOAc/hexánom. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,2 až 6,98 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,66 (dve d, 4H), 5,5 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,33 (d, J =

2.1 Hz, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H); MS m/z 515 (M⁺+23).

Tiež sa izoloval druhý dihydrobenzoxatiín s MOM chrániacou skupinou. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,2 až 6,6 (m, 8H), 6,78 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 5,5 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,22 (m, 3H),

1.1 (d, 18H).

Príklad 46

Príprava zlúčeniny vzorca

Využijúc postup z príkladu 71 (krok C) sa dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 45, desilyloval, aby poskytol produkt ¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ (ppm):

7,2 až 6,96 (m, 4H), 6,92 (dve d, 4H), 6,82 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 5,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,68 (brs, 1H), 4,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H).

Príklad 47

Príprava zlúčeniny vzorca

Ketón, vytvorený v príklade 17, sa konvertoval na požadovaný produkt podľa postupu, opísaného v príklade 44, s tou výnimkou, že bolo potrebných 5 ekvivalentov TFA a 2 ekvivalenty Et₃SiH, aby sa reakcia priviedla do konca. MOM skupina sa odstránila miernym pôsobením kyselinou (2N HCI, 75 °C), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,0 (m, 4H), 6,85 (d, 2H),

6,65 (d, 2H), 5,38 (s, 2H); MS m/z 343 (M⁺+23).

Príklad 48

Príprava zlúčeniny vzorca

Ketón, vytvorený v príklade 18, sa konvertoval na dihydrobenzoxatiín využitím postupu z príkladu 44, s tou výnimkou, že bolo potrebných 20 ekvivalentov TFA a 15 ekvivalentov Et₃SiH, aby sa reakcia priviedla do konca. Požadovaný produkt sa izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 10% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,34 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,68 (dve d, 4H), 5,5 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,04 (br q, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H),

1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H); MS m/z 515 (M⁺+23).

Príklad 49

Príprava zlúčeniny vzorca

Ketón, vytvorený v príklade 19, sa konvertoval na dihydrobenzoxatiín využitím postupu, opísaného v príklade 44, s tou výnimkou, že reakcia prebiehala pri -10 °C 48 hodín v prítomnosti 20 ekvivalentov TFA a 2 ekvivalentov Et₃SiH. Požadovaný produkt [s 20 % zachyteného východiskového materiálu] sa izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 10% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,1 až 6,6 (m, 11H), 5,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, 2H), 4,32 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 50

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 20 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,46 až 7,32 (m, 5H), 6,84 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,66 (dve d, 4H), 6,62 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,35 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 51

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 21 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,6 (m, 5H), 5,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (s, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 2,4 (s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 52

Príprava zlúčeniny vzorca

O'

OTIPS

BnO'

OH

-80Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 22 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,66 (m, 5H), 6,56 (d, 1H), 5,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,04 (br q, 2H), 4,74 (br s, 1 H), 4,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,64 (q, 2H), 1,3 (t, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 53

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 23 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7.3 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,7 až 6,6 (tri d, 5H), 5,5 (d, J =

2.3 Hz, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,74 (brs, 1H), 4,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,79 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d &t, 21 H); MS m/z 628,5 (M⁺+1).

Príklad 54

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 24 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 10H), 6,84 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,66 (dve d, 4H), 6,38 (s, 2H), 5,48 (d, J =

-81 2,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,0 (q, 2H), 4,76 (br s, 1H), 4,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 55

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 25 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,32 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 4H), 6,9 až 6,82 (m, 4H), 6,76 až 6,7 (m, 4H), 5,56 (d, 1H), 5,06 (br q, 1H),4,36 (d, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 56

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, s tou výnimkou, že reakcia prebiehala pri 0 °C tri hodiny a použilo sa 1,7 g (2,83 mmol) ketónového derivátu, získaného v príklade 26, sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,34 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 6,94 (d, 1H), 6,9 až 6,82 (m, 5H), 6,4 (m, 3H), 5,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H),

1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

-82Príklad 57

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 27 sa získal požadovaný produkt, ktorý sa následne desilyloval s použitím postupu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako olej po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 15% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,32 (m, 5H), 7,09 (d, 1H), 6,9 až 6,8 (m, 6H), 6,73 až 6,7 (m, 4H), 5,52 (d, 1 H), 5,04 (br q, 2H), 4,34 (d, 1 H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 58

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 28 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 7,22 až 7,10 (m, 3H), 6,90 až 6,80 (2d, 4H), 6,75 (d, 2H), 6,55 (d, 2H),

5,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05 (d, 2H), 4,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Príklad 59

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 29 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 7,22 až 7,10 (m, 3H), 6,90 až 6,80 (2d, 4H), 6,73 (d, 2H), 6,64 (d, 2H),

5,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05 (d, 2H), 4,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 60

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 30 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 6,82 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,46 (d, 2H), 5,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,02 (d, 2H), 4,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,10 (d, 18H); MS m/z 618 (M⁺+1).

Príklad 61

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 31 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 6,86 (d, 1 H), 6,82 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 5,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,38 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H); MS m/z 634 (M⁺+1).

Príklad 62

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 32 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,74 (dd, 2H), 6,65 (m, 4H),

5,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,05 (d, 2H), 4,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 63

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 33 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 6,88 (s, 1 H), 6,84 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 64

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 34 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,64 (m, 4H), 5,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,05 (d, 2H), 4,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 65

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 35 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 7,05 až 7,20 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1 H), 5,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,05 (d, 2H), 4,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 66

Príprava zlúčeniny vzorca

otips

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 36 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až

7,3 (m, 5H), 7,05 až 7,20 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,05 (d, 2H), 4,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 67

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 37 (I) sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,55 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,84 (d, 3H), 6,78 (d, 2H), 5,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 68

Príprava zlúčeniny vzorca

OTIPS

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 37 (II) sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,55 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (t, 2H),

6,80 až 6,90 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 69

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa postupu, opísaného v príklade 44, a s použitím ketónového derivátu z príkladu 38 sa požadovaný produkt získal po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,36 až 7,50 (m, 5H), 6,96 (d, 2H), 6,80 až 6,90 (m, 4H), 6,70 až 6,78 (m, 5H), 5,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Príklad 70

Chirálne delenie

Každý enantiomér racemického dihydrobenzoxatiínu, získaného v príklade 62, sa získal pomocou chirálnej chromatografie s použitím stĺpca Chiralpak AD, s 30% izopropanolom v hexáne ako eluentom.

Rýchlo sa pohybujúci izomér: [ajo = +18,44° (c = 0,725, MeOH).

Pomaly sa pohybujúci izomér: [a]_D = -18,85° (c = 0,74, MeOH).

Príklad 71

Všeobecná príprava tiínov

HO'

'0'

-89Krok A

K miešanému roztoku zmesi dihydrobenzoxatiínu (60 mg, 0,1 mmol), získanému z príkladu 48 (ktorý sa pred použitím vysušil azeotropickou metódou), trifenylfosfínu (157 mg, 0,6 mmol) a 1-piperidínetanolu (0,08 ml, 0,6 mmol) v 4 ml bezvodého THF pri 0 °C sa po kvapkách pridalo 0,118 ml (0,6 mmol) diizopropylazodikarboxylátu (DIAD) v priebehu 0,2 hodiny. Výsledný bledožltý roztok sa miešal pri teplote miestnosti 2 až 3 hodiny. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (EtOAc/hexán = 1:5, po čom nasledoval 2 až 3% MeOH/dichlórmetán), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až 7,34 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,78 až 6,64 (m, 8H), 5,5 (d, 1H), 5,01 (br q, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H),

1,48 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,10 (d, 18H); MS m/z 712,4 (M⁺+1).

Krok B

K miešanému roztoku aduktu (71 mg, 0,098 mmol), vytvoreného v kroku A, v 2 ml EtOH/EtOAc/H₂O (7:2:1) sa pridalo 13 mg (1,2 ekv.) paládiovej černe a mravčan amónny (62 mg, 10 ekv.). Výsledná zmes sa zahrievala na 80 °C a sledovala sa pomocou TLC. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, prefiltrovala cez vrstvu Celitu, aby sa odstránil katalyzátor, a filtrát sa rozdelil medzi vodu a EtOAc. Organická fáza sa oddelila, sušila nad MgSO₄ a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,01 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,66 (dve d, 4H), 6,54 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,68 (m,4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Krok C

K miešanému roztoku zmesi debenzylovaného produktu, vytvoreného v kroku B, a HOAc (10 ekv.) v ml THF sa pridal roztok tetrabutylamóniumfluoridu (3 ekv.) v THF pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa nechal miešať dve hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vylial do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahoval sa EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad MgSO₄, prefiltrovala sa a odparila. Čistenie silikagélovou chromatografiou s použitím 5 až 7% MeOH v

-90metylénchloride ako eluenta poskytlo požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,95 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,48 (d, 2H),

6,47 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (brs, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,5 (m, 2H).

Príklad 72

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Použitím postupu, opísaného v príklade 71 (krok A), sa dihydrobenzoxatiín, získaný v príklade 53, spojil s 1-piperidínetanolom. Po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 3% MeOH/CHsCb ako eluenta sa získal požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm); 6,98 (d, 1 H), 6,92 (d, 2H), 6,74 (dve d, 4H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,09 (m, 2H),

2,75 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (m, 21 H).

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím postupu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby poskytol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 6,92 (d, 1 H), 6,89 (d, 2H), 6,72 (d & d, 4H), 6,62 (d, 2H), 6,5 (d, 1 H), 5,5 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,1 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,58 (br s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,2 (m, 3H), 1,09 (d & m, 21 H).

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím postupu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá

-91 látka. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,0 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,76 (d, 1H),

6,71 (d, 2H), 6,47 (d, 3H), 5,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,1 (t, 3H); MS m/z 493,2 (M⁺+1).

Príklad 73

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný v príklade 45, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím postupu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 3% MeOH/CH2Cl2 ako eluenta sa získal požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,14 až 6,92 (m, 4H), 6,8 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 5,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,1 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Adukt z kroku A sa desilyloval s použitím postupu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,14 až 6,92 (m, 4H), 6,06 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 5,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,58 (br s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 450,2 (M⁺+1).

Príklad 74

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 46, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CFhCh sa získal požadovaný adukt ako olej. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,14 až 6,94 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 6,84 (dve d, 4H),

6,66 (d, 2H), 5,5 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,5 (d, 2,1 Hz, 1H), 4,04 (t, 2H),

3,42 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); MS m/z 495,2 (M⁺+1).

Krok B

Adukt (10 mg, 0,02 mmol) z kroku A sa zbavil ochranej skupiny pomocou TFA (10 ekv.) a MeOH (6 ekv.) v CH2CI2 pri teplote miestnosti, aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,14 až 6,92 (m, 4H),

6,84 (dve d, 4H), 6,66 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 5,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,05 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 450,2 (M⁺+1).

Príklad 75

Príprava zlúčeniny vzorca

O'

-93Dioxánový derivát, získaný z príkladu 47, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A), aby vznikol produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,04 (d, 2H), 6,98 až 6,84 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 432 (M⁺).

Príklad 76

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 49, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,68 (m, 6H), 5,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H),

3.75 (s, 3H).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CHaCb sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,84 (d, 2H),

6.76 (d, 2H), 6,66 (m, 4H), 5,52 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).

Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

-946,96 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,48 (d, 2H)

6,44 (d, 1H), 5,5 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,59 (brs, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); MS m/z479,4 (M⁺+1).

Príklad 77

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 50, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂Cl2 sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 6,83 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,3 (br s, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H),1,6 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B).

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,94 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,7 (d, 2H),

6,49 (d, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (brs, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,64 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 479,2 (M⁺+1).

95Príklad 78

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 51, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CFbCfe sa získal požadovaný adukt.

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B). Po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CHhCh ako eluenta, sa získal požadovaný produkt ako olej. ¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ (ppm): 6,9 (d, 2H), 6,89 (d, 1 H), 6,73 (m, 4H), 6,62 (d, 2H), 6,52 (d, 1 H), 5,5 (d, 1 H), 4,3 (d, 1 H), 4,1 (br s, 2 H), 2,8 (br t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,2 (s, 3H), 1,6(m,4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,02 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,7 (d, 2H),

6,47 (dve d, 3H), 5,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,1 (s, 3H), 1,64 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 479,2 (M⁺+1).

Príklad 79

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 53, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂Cl2 sa získal požadovaný adukt.

Krok B

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa po čistení silikagélovou chromatografiou s 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,94 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 5,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,6 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, 3H); MS m/z 493,2 (M⁺+1).

Príklad 80

Príprava zlúčeniny vzorca

HO'

O

-97Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 54, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 10H), 6,86 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,38 (s, 2H), 5,48 (d, 1 H)/5,14 (s, 2H), 5,02 (q, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B). Po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta, sa získal požadovaný produkt ako olej.

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,94 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,72 (d, 2H),

6,5 (d, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,09 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 482,2 (M⁺+1).

Príklad 81

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 55, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela

-98tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,48 až 7,32 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 4H), 6,94 až 6,84 (dve d, 4H), 6,7 (m, 4H), 5,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,04 (br q, 2H),

4,74 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,5 až 7,32 (m, 5H), 7,2 až 7,04 (m, 4H), 6,94 až 6,86 (m, 4H), 6,76 až 6,66 (m, 4H), 5,54 (br s, 1H), 5,04 (br s, 2H), 4,38 (br s, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).

Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,2 až 7,14 (m, 3H), 6,94 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), '6,74 (d, 2H), 6,48 (dd, 1H),

6,45 (d, 1H), 5,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,58 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 449,2 (M⁺+1).

Príklad 82

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 56, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (d,

-992Η), 5,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H); MS m/z 428,2 (M⁺+1).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt.

Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,14 až 7,02 (m, 3H), 6,92 (m, 4H), 6,8 (d, 1 H), 6,74 (d, 2H), 6,58 (d, 1H),

6,51 (dd, 1 H), 5,42 (br s, 1H), 4,45 (br s, 1 H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 449,2 (M⁺+1).

Príklad 83

Krok A

Do dobre miešaného roztoku dihydrobenzoxatiínu (30 mg, 0,061 mmol), pripraveného v príklade 74 (krok A), sa pridalo 5 ekvivalentov kyseliny metachlórperbenzoovej (m-CPBA) v metylénchloride pri 0 °C. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti tri hodiny. Reakčná zmes sa kvenčovala nasýteným roztokom NaHSO₃ a miešala ďalších 30 minút. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc a organická vrstva sa premyla soľankou, sušila MgSO₄ a odparila, aby vznikol zvyšok, ktorý sa použil pre ďalší krok bez ďalšieho čistenia. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,82 (dd, 1H), 7,67 (dt, i H), 7,28 (m, 2H), 7,2 (d,

-100 2Η), 7,03 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,84 (d, 1H), 4,2 (br t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,6 (m, 2H).

Krok B

MOM chrániaca skupina sa odstránila podľa postupu, naznačeného v príklade 74 (krok B). Požadovaný produkt sa izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CH₂Cl2 ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,82 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,06 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,1 (t, 2H),

2,72 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); MS m/z 481,1 (M⁺+1).

Príklad 84

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Do dobre miešaného roztoku dihydrobenzoxatiínu (60 mg), pripraveného v príklade 73 (krok A), sa pridalo 5 ekvivalentov m-CPBA v CH₂CI₂ pri 0 °C. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa kvenčovala nasýteným roztokom NaHSO₃ a miešala ďalších 30 minút. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc a spojená organická vrstva sa premyla soľankou a sušila MgSO₄. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparovaním, aby vznikol olejovitý zvyšok, ktorý sa čistil silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ako eluentom, aby vznikol čistý produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,85 (dd, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6

- 101 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H); MS m/z 637 (M⁺+23).

Krok B

Silylová chrániaca skupina sa odstránila podľa postupu, naznačeného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,81 (dd, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,82 (dve d, 4H), 6,6 (d, 2H), 6,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,85 (br s, 4H), 1,7 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).

Príklad 85

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Využitím spôsobu z príkladu 83 (krok A) sa dihydrobenzoxatiín (20 mg, 0,028 mmol), získaný z príkladu 71 (krok A), oxidoval m-CPBA pri teplote miestnosti. Surový materiál sa použil pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia. ¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,84 (d, 1H), 7,7 až 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,76 (dve d, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,18 (q, 2H),

4,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,09 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Produkt z kroku A sa deblokoval s použitím štandardného spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol debenzylovaný produkt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

-102 Krok C

Silylová chrániaca skupina sa odstránila podľa postupu, naznačeného v príklade 71 (krok C). Konečný produkt sa izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,62 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,84 (dve d, 4H), 6,68 (dd, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 496,1 (M⁺+1).

Príklad 86

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Do roztoku dihydrobenzoxatiínu (100 mg, 0,167 mmol), vytvoreného v príklade 48, v CH2CI2 sa pridal trietylamín (0,07 ml), katalytické množstvo Λ/,ΛΖ-dimetylaminopyridínu (DMAP) a acetanhydrid (0,034 ml, 2 ekv.) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa miešala 30 minút, a potom sa vyliala do nasýteného roztoku NaHCC>3. Vodná vrstva sa extrahovala CH₂CI₂ a potom sa sušila nad bezvodým Na₂SO₄. Rozpúšťadlo sa odparilo, aby vznikol olej, ktorý sa podrobil silikagélovej chromatografii s 10% EtOAc/hexánom ako eluentom, aby vznikol produkt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,48 až 7,34 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,72 až 6,67 (m, 4H), 5,56 (d, 1H), 5,06 (br q, 2H), 4,34 (d, 1H),

2,3 (d, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Silylová chrániaca skupina sa odstránila podľa postupu, naznačeného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa izoloval po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz,

-103 CD₃OD) δ (ppm): 7,48 až 7,34 (m, 5H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d,2H), 6,98 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 5,56 (d, 1H), 5,06 (br q, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 2,2 (s, 3H).

Krok C

Desilylovaný produkt (80 mg, 0,165 mmol), získaný z kroku B, sa spojil s 1piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,48 až 7,34 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d,2H), 6,98 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 5,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,05 (br q, 2H), 4,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,05 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); MS m/z 597,3 (M⁺+1).

Krok D

Do roztoku 10 mg (0,017 mmol) aduktu, vytvoreného z kroku E, sa v bezvodom THF pridali štyri ekvivalenty 1,0 M super hydridového roztoku v THF. Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri 0 °C a potom sa nechala zahriať na teplotu miestnosti (30 minút). Reakčná zmes sa hydrolyzovala H2O/NaHCO₃. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc, organická vrstva sa oddelila, sušila a odparila, aby vznikol olej, ktorý sa použil pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.

Krok E

Surový produkt z kroku D sa deblokoval s použitím štandardného spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol konečný produkt po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,65 (d, 2H),

6,58 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,04 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 465 (M⁺+1).

Príklad 87

Príprava zlúčeniny vzorca

-104 -

Krok A

Desilylovaný produkt, získaný z príkladu 57, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/ChkCh sa získal požadovaný adukt.

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,98 až 6,76 (m, 9H), 6,5 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H),

4,5 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,62 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 466,2 (M⁺).

Príklad 88

Chirálne delenie

Racemický dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 81 (krok C), sa rozdelil pomocou chirálnej chromatografie na stĺpci Chiralpak AD s použitím 20% EtOH v hexáne ako eluenta.

Rýchlo sa pohybujúci izomér: [a]_D = +33,43° (c = 1,205, MeOH).

Pomaly sa pohybujúci izomér: [a]_D = -34,2° (c = 1,09, MeOH).

-105Príklad 89 Chirálne delenie

Racemický dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 82 (krok C), sa rozdelil pomocou chirálnej chromatografie na stĺpci Chiralpak AD s použitím 20% EtOH v hexáne ako eluenta.

Rýchlo sa pohybujúci izomér: [cc]d= +32,4° (c = 1,36, MeOH).

Pomaly sa pohybujúci izomér: [cc]d = -31,3° (c = 1,37, MeOH).

Príklad 90

Príprava zlúčeniny vzorca

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 58, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 6,85 (2d, 4H), 6,68 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 5,55 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,40 (d, 1H).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/C^CE sa získal požadovaný adukt.

- 106Krok C

Zmes aduktu (80 mg, 0,144 mmol), vytvoreného v kroku B, 20 mg paládiovej černe a 5 kvapiek AcOH v 4 ml etanolu sa miešala pod balónom vodíkového plynu a sledovala sa pomocou TLC. Po 18 hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala cez blok Celit-u, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa neutralizoval· pridaním nasýteného vodného roztoku NaHCO₃ a extrahoval sa EtOAc. Organická vrstva sa oddelila, sušila nad MgSO₄ a skoncentrovala vo vákuu, aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,20 až 7,02 (m, 3H), 6,92 (m, 4H),

6,78 (d, 2H), 6,30 (d, 2H), 5,55 (d, J % 2,1 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 467 (M⁺+1).

Príklad 91

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 59, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,65 (d, 1 H), 5,50 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,42 (d, 1 H).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂Cl2 sa získal požadovaný adukt.

-107 Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm):

7,14 až 7,02 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 483 (M⁺+1).

Príklad 92

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 60, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/C^CL sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 6,80 (d, 2H), 6,70 (2d, 4H), 6,60 (d, 2H),

6,40 (2d, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,90 (d, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (brs, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,93 (d, 3H), 6,78 (d, 2H), 6,69 (d, 2H),

6,50 (d, 2H), 6,28 (m, 1H), 5,46 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,05 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (br s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 482,2 (M⁺+1).

- 108-

Príklad 93

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 61, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/ChkCh sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 6,85 (m, 3H), 6,70 (d, 4H), 6,63 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,02 (d, 2H), 4,40 (s, 1 H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,82 (d, 2H), 6,78 (d, H), 6,70 (2d, 4H), 6,62 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,40 (d, 1 H), 4,30 (d, 1 H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 655 (M⁺+1).

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,92 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 5,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,07 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); MS m/z 499 (M⁺+1).

Príklad 94

Príprava zlúčeniny vzorca

-109-

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 62, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/ChLCh sa získal požadovaný adukt.

Krok B

Krok C ' ¹

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka po čistení silikagélovou chromatografiou s 5% MeOH/CHLCh ako eluentom. ¹H NMR (500 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 7,04 (d, 2H), 6,90 (dd, 3H), 6,72 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 6,57 (dd, 1H), 5,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,62 (brs, 4H), 2,6 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, 2H); MS m/z 465 (M⁺+1).

Príklad 95

Príprava zlúčeniny vzorca

Me

HO

'0'

-110Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 63, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt.

Krok B

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka po čistení silikagélovou chromatografiou s 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom. ¹H NMR (500 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 7,00 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,6 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, 2H); MS m/z 479 (M⁺+1).

Príklad 96

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 64, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt. ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (2d, 4H),

-111 6,63 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (brs, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,1 (d, 18H).

Krok B

Adukt, vytvorený v kroku A, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, acetónd₆) δ (ppm): 7,10 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (d,2H), 6,68 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H).

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,80 (dd, 4H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 5,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J =

2,1 Hz, 1H), 4,07 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); MS m/z 499 (M⁺+1).

Príklad 97

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 65, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 5H), 6,95 (m, 3H), 6,64 až 6,70 (m, 2H), 5,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).

-112Krok B

Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,00 až 7,12 (m, 6H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,42 (d, J =

2,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); MS m/z 463 (M⁺+1).

Príklad 98

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 66, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 5,52 (d, J =

2,1 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H).

Krok B

-113Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,05 až 7,15 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (d, 1H),

5,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,60 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 483 (M⁺+1).

Príklad 99

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 67, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,86 (m, 3H), 6,70 (d, 2H), 5,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H),

5,14 (s, 2H), 4,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Krok B

Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,05 až 7,15 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,72 (s, 1H),

-1145,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,60 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 483 (M⁺+1).

Príklad 100

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 68, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 7,2 až 7,1 (m, 3H), 6,92 až 6,80 (m, 5H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH2Cl2 sa získal požadovaný adukt.

Krok C

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,05 až 7,15 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,60 (br s, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 483 (M⁺+1).

Príklad 101

Chirálne delenie

-115-

Racemický dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 100 (krok C), sa rozdelil pomocou chirálnej chromatografie na stĺpci Chiralpak AD s použitím 20% EtOH v hexáne ako eluenta.

Rýchlo sa pohybujúci izomér: [α]ο= +26,9° (c = 1,025, MeOH).

Pomaly sa pohybujúci izomér: [cc]d = -25,44° (c = 0,95, MeOH).

Príklad 102

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A

Dihydrobenzoxatiín, vytvorený v príklade 69, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 7,5 až 7,3 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (m, 3H), 6,85 (m, 3H), 6,74 (dd, 1 H), 6,70 (d, 2H), 5,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).

Krok B

Desilylovaný produkt, získaný z kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 , (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/C^Ch sa získal požadovaný adukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

-116KrokC

Adukt, vytvorený v kroku B, sa debenzyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 6,98 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 5H), 6,60 (d, 1 H). 6,75 (dd, 1H), 5,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,60 (br s,

4H), 1,6 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); MS m/z 466 (M⁺+1).

Príklad 103

Chirálne delenie

Krok A

Rýchlo sa pohybujúci (+)-dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 70, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH₂CI₂ sa získal požadovaný adukt.

I

Krok B

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka po čistení silikagélovou chromatografiou s 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom. ¹H

NMR (500 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 6,90 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,70 (d,

2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J =

- 1172,3 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,6 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, 2H); MS m/z 465 (M⁺+1); [ct]_D= +27,68° (c = 0,49, MeOH).

Príklad 104 , ;

Chirálne delenie

(-) izomér

Krok A

Pomaly sa pohybujúci (-)-dihydrobenzoxatiín, získaný z príkladu 70, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s 3% MeOH/CH2Cl2 sa získal požadovaný adukt.

Krok B

Krok C

Debenzylovaný produkt z kroku B sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka po čistení silikagélovou chromatografiou s 5% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom. ¹H NMR (500 MHz, acetón-d₆) δ (ppm): 6,90 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J =

2,3 Hz, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,6 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, 2H); MS m/z 465 (M⁺+1); [_a]_D = -26,33° (c = 0,515, MeOH).

Príklad 105

Všeobecná príprava zlúčeniny vzorca

-118-

Krok A: Redukčná cyklizácia

Do miešaného roztoku 102,2 mg (0,17 mmol) cyklopentyltioketónu, vytvoreného v príklade 41, v dichlórmetáne pri -23 °C pod N₂ atmosférou sa pridalo 68 μΙ (0,087 mmol) čistej kyseliny trifluóroctovej (TFA). Do miešanej reakčnej zmesi sa pri -23 °C pomaly pridalo 41,4 μΙ (0,259 mmol) čistého trietylsilánu a výsledná zmes sa miešala ďalšie tri hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát/nasýtený roztok NaHCOa/ľad/soľanku, a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila sa. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím metylénchloridu/hexánov (1:1) ako eluenta, aby vznikol c/s-cyklopentyldihydrobenzoxatiínový derivát. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,12 (d, 18H), 1,26 až 2,12 (m, 12H), 2,5 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,8 až 7,69 (m, 12H).

Vychádzajúc z cyklohexylového derivátu, pripraveného v príklade 41, a využijúc horeuvedený spôsob, pripravil sa zodpovedajúci c/s-cyklohexylbenzoxatiín po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím metylénchloridu/hexánov (1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 1,14.(d, 18H), 1,11 až 1,9 (m, 14H), 3,2 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,66 až 7,47 (m, 12H).

Krok B: Desilylácia

Do miešaného roztoku 89,6 mg (0,156 mmol) c/s-cyklopentylového derivátu, pripraveného vo vyššie uvedenom kroku A, v 1 ml THF sa pri 0 °C postupne pridalo

13,3 μΙ (0,234 mmol) kyseliny octovej a potom 171 μΙ (0,171 mmol) 1M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF. Zmes sa miešala pri 0 °C 0,5 hodiny a potom sa rozdelila medzi etylacetát/2N HCI/ľad/soľanku, a organická fáza sa oddelila,

- 119premyla soľankou, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila sa. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím metylénchloridu/etylacetátu (50:1) ako eluenta, aby vznikol fenolový derivát. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,32 až 1,94 (m, 9H), 3,51 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 5,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,67 až 7,47 (m, 12H).

Vychádzajúc z cyklohexylového derivátu, pripraveného v predchádzajúcom príklade, a využijúc horeuvedený spôsob, pripravil sa zodpovedajúci c/s-cyklohexylbenzoxatiínfenol. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,11 až 1,93 (m, 11 H), 3,23 (t, J = 3 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 5,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,66 až 7,47 (m, 12H).

Krok C: Mitsunobuova reakcia

Do miešaného roztoku zmesi 56,3 mg (0,135 mmol) c/s-cyklopentylového derivátu, pripraveného vo vyššie uvedenom kroku B, 53,6 μΙ (0,404 mmol) 1piperidínetanolu a 123,5 mg (0,47 mmol) trifenylfosfínu v 1 ml bezvodého THF pri 0 °C sa pridalo 87,4 μΙ (0,444 mmol) čistého diizopropylazodikarboxylátu (DIAD). Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala ďalej šesť hodín. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát/2N HCI/ľad/soľanku, a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila sa. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím etylacetátu/metanolu (9:1) ako eluenta, aby vznikol adukt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,33 až 2,0 (m, 15H), 2,56 (m, 4H), 2,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,66 až 7,46 (m, 12H).

Vychádzajúc z cyklohexylového derivátu, pripraveného v predchádzajúcom príklade, a využijúc horeuvedený spôsob, pripravil sa zodpovedajúci c/'s-cyklohexylbenzoxatiínový adukt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,11 až 1,93 (m, 17H),

2,6 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,2 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,65 až 7,46 (m, 12H).

Krok D: Debenzylácia

Miešaná zmes 36,6 mg (0,0069 mmol) cis-cyklopentylového derivátu, pripraveného vo vyššie uvedenom kroku C, 14,7 mg (0,014 mmol) paládiovej černe

- 120a 87,1 mg (0,138 mmol) mravčanu amónneho v 2 ml etanole-etylacetáte-vode (7:2:1) sa zahrievala na 80 °C dve hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez celit, dobre premyla etylacetátom a filtrát sa rozdelil medzi etylacetát/nasýtený roztok uhličitanu sodného/soľanku, a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad

I bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila sa. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím etylacetátu/metanolu (9:1) ako eluenta, aby vznikol konečný produkt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,33 až 2,0 (m, 15H), 2,6 (m, 4H), 2,88 (m, 3H), 3,48 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 5,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H),

6.5 (m, 1H), 6,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H) a 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Vychádzajúc z cyklohexylového derivátu, pripraveného v predchádzajúcom príklade, a využijúc horeuvedený spôsob, pripravil sa zodpovedajúci c/s-cyklohexylbenzoxatiínový adukt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,00 až 1,90 (m, 18H),

2.6 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,19 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 5,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,62 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) a 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H): MS m/z 454 (M⁺).

Príklad 106

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A: Redukčná cyklizácia

Vychádzajúc z izopropylového aduktu (0,0208 g, 0,049 mmol), pripraveného v príklade 42, a s využitím spôsobu, opísaného v príklade 105 (krok A), sa surový produkt izoloval po miešaní pri -23 °C 6 hodín a 20 minút. Čistenie silikagélovou chromatografiou s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom poskytlo požadovaný produkt ako žltý olej. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,95 (d, 3H), 0,98 (d, 3H),

- 121 1,95 (m, 1H), 3,30 (t, J = 3 Hz, 1 H). 5,03 (s, 2H), 5,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,66 až

7,47 (m, 12H).

Krok B: Mitsunobuova reakcia í

Dihydrobenzoxatiín, pripravený v kroku A, sa spojil s 1-piperidínetanolom s použitím spôsobu, opísaného v príklade 105 (krok C), s výnimkou toho, že reakčná zmes sa nechala pomaly zahrievať z 0 °C na teplotu okolia po dobu 3,5 h. Čistenie silikagélovou chromatografiou s 10% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom poskytlo požadovaný produkt ako svetložltý olej. ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 0,95 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,50 až 1,68 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,30 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,66 až 7,49 (m, 12H).

Krok C: Debenzylácia

Vychádzajúc zo zlúčeniny, pripravenej vo vyššie uvedenom kroku B, a využijúc spôsob, opísaný v príklade 105 (krok D), sa zodpovedajúci c/'s-izopropylbenzoxatiínový adukt pripravil po čistení silikagélovou chromatografiou s 10% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,95 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,50 až 1,68 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,26 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,65 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H) a 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H): MS m/z 414 (M⁺).

Príklad 107

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A: Redukčná cyklizácia

Vychádzajúc z 2-tiofénového aduktu (0,0208 g, 0,049 mmol), pripraveného v príklade 43 a s mierne zmeneným spôsobom, opísaným v príklade 105 (krok A), sa

-122surový produkt izoloval po miešaní od 0 °C do teploty okolia 1 hodinu a 40 minút. Čistenie silikagélovou chromatografiou s 30% EtOAc/hexánom ako eluentom poskytlo požadovaný produkt ako červený olej. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,11 (d, 18H), 1,24 (m, 3H), 4,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60 až 7,12 (m, 10H).

Krok B: Ochrana skupinou MOM

Do roztoku dihydrobenzoxatiínu (0,0629 g, 0,13 mmol), pripraveného vo vyššie uvedenom kroku A, v destilovanom THF (1 ml) sa pridal60 % NaH v minerálnom oleji (0,0090 g, 0,19 mmol) pri 0 °C pod N₂. Po skončení vývoja plynu sa po kvapkách pridal do reakčnej zmesi MOMCI (0,013 ml, 0,16 mmol). Po 30 minútach sa do reakčnej zmesi pridali ďalšie 1,3 ekvivalenty MOMCI. Do 5 minút sa reakcia skončila podľa TLC. Výsledný tmavočervený roztok sa rozdelil medzi EtOAc a ľad/H2O. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na₂SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Požadovaný produkt sa použil v nasledujúcej reakcii bez čistenia. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,11 (d, 18H), 1,24 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 5,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60 až 7,12 (m, 10H).

Krok C: Desilylácia

Dihydrobenzoxatiín, pripravený vo vyššie uvedenom kroku B, sa desilyloval s použitím spôsobu, opísaného v príklade 105 (krok B), aby vznikol požadovaný produkt ako bezfarebný olej po Čistení silikagélovou chromatografiou s 30% EtOAC/hexánom ako eluentom. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 3,52 (s, 3H), 4,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,15 (m, 2H), 5,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60 až 7,15 (m, 10H).

Krok D: Mitsunobuova reakcia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v príklade 105 (krok C), s tou výnimkou, že reakčná zmes sa nechala zahriať z 0 °C na teplotu okolia v priebehu 4 h, sa materiál, pripravený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na požadovaný

- 123produkt po silikagélovej chromatografii (jedno eluovanie 30% EtOAc/hexánom, po ktorom nasledovalo druhé eluovanie 10% MeOH/CH₂CI₂). ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,10 až 2,60 (m, 10H), 2,79 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,15 (m, 2H), 5,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60 až 7,15 (m, 10H).

Krok E: Odstránenie ochrannej skupiny MOM

Zmes materiálu (0,0401 g, 0,080 mmol), pripraveného vo vyššie uvedenom kroku D, a 2N HCI (0,20 ml, 0,40 mmol) v MeOH (1,0 ml) sa zahrievala na 60 °C pod N₂ 2,5 h. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a ľad/nasýtený roztok NaHCO₃. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na₂SO₄ a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa trituroval Et₂O a požadovaný produkt sa získal ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm) (cb-acetón + CD₃OD): 1,50 až 3,19 (m, 10H), 3,23 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H),

5,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75 až 7,25 (m, 10H); MS m/z 454 (M⁺).

Príklad 108

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A: Redukčná cyklizácia

Podľa spôsobu, opísanéhoo v príklade 44, sa 0,0792 g 3-pyridylového derivátu, pripraveného v príklade 41, konvertovalo na jeho zodpovedajúci benzoxatiín po miešaní pri teplote okolia 5 h. Požadovaný produkt sa izoloval z reakčnej zmesi po silikagélovej chromatografii s použitím 30% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,11 (d, 18H), 1,24 (m, 3H), 4,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77 až 8,43 (m, 16H).

Krok B: Desilylácia

-124 Podľa spôsobu, opísaného v príklade 105 (krok B), sa dihydrobenzoxatiín, vytvorený vo vyššie uvedenom kroku A, desilyloval, aby vznikol požadovaný produkt po sílikagélovej chromatografii (jedno eluovanie 50% EtOAc/hexánom, po ktorom nasledovalo druhé eluovanie 30% EtOAc/hexánom). ¹H NMR (500 MFlz, CDCI3) δ (ppm): 4,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H), 5,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77 až 8,43 (m, 16H).

Krok C: Mitsunobuova reakcia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v príklade 105 (krok C), s výnimkou toho, že reakčná zmes sa nechala zahriať z 0 °C na teplotu okolia v priebehu 4 h, sa materiál, pripravený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na požadovaný produkt po sílikagélovej chromatografii s použitím 10% MeOH/CH2Cl2 ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,40 až 2,60 (m, 10H), 2,80 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,77 až 8,43 (m, 16H).

Krok D: Debenzylácia

Vychádzajúc z materiálu, pripraveného vo vyššie uvedenom kroku C, a využijúc spôsob, opísaný v príklade 105 (krok D), sa zodpovedajúci c/s-pyridyldihydrobenzoxatiínový adukt pripravil po sílikagélovej chromatografii s 10% MeOH/CH₂CI₂ ako eluentom. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,40 až 2,60 (m, 10H), 2,80 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H),

6,59 až 8,43 (m, 11 H); MS m/z 449 (M⁺).

Príklad 109

Príprava zlúčeniny vzorca

-125 Krok A: Redukčná cyklizácia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 44, sa 0,1871 g 4-pyridylového derivátu, pripraveného v príklade 41, konvertovalo na jemu zodpovedajúci benzoxatiín po miešaní pri teplote okolia 30 h. Požadovaný produkt sa izoloval z reakčnej zmesi po silikagélovej chromatografii s použitím 30% EtOAc/hexánu ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,11 (d, 18H), 1,24 (m, 3H), 4,32 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,50 (d, 1H), 6,60 až 8,39 (m, 16H).

Krok B: Desilylácia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 105 (krok B), sa dihydrobenzoxatiín, vytvorený vo vyššie uvedenom kroku A, desilyloval, aby vznikol požadovaný produkt po silikagélovej chromatografii (jedno eluovanie 50% EtOAc/hexánom, po ktorom nasledovalo druhé eluovanie 30% EtOAc/hexánom). ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 4,33 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 6,63 až 8,37 (m, 16H).

Krok C: Mitsunobuova reakcia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v príklade 105 (krok C), s výnimkou toho, že reakčná zmes sa nechala zahriať z 0 °C na teplotu okolia v priebehu 5 h, sa materiál, pripravený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na požadovaný produkt po silikagélovej chromatografii Qedno eluovanie 10% MeOH/C^Cb, po ktorom nasledovalo druhé eluovanie 20% EtOAc/CPkCy. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,40 až 2,60 (m, 10H), 2,80 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 až 8,38 (m, 16H).

Krok D: Debenzylácia

Vychádzajúc z materiálu, pripraveného vo vyššie uvedenom kroku C, a využijúc spôsob, opísaný v príklade 105 (krok D), sa požadovaný produkt získal ako 4:1 cis/trans-zmes po silikagélovej chromatografii (1x eluovanie 30% EtOAc/hexánom, po ktorom nasledovalo druhé eluovanie 10% MeOH/CH2Cb).

- 126C/s-izomér: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,40 až 2,70 (m, 10H), 2,80 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,59 až 8,40 (m, 11 H).

7rans-izomér: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,40 až 2,70 (m, 10H), 2,80 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 až 8,46 (m, 11 H); MS m/z 449 (M⁺).

Príklad 110

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A: Redukcia

Do miešaného roztoku 265,1 mg (0,449 mmol) cyklopentyltioketónu, vytvoreného v príklade 41, v 3 ml metanolu-dichlórmetánu (1:1) sa pri 0 °C až teplote miestnosti pridal po častiach dostatok bórhydridu sodného, aby sa skončila redukcia. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát/2N HCI/ľad/soľanku, a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila sa, aby vznikli surové cyklopentyltiokarbinoly, ktoré sa použili bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

Krok B: Cyklizácia

Zmes 266 mg (0,449 mmol) surového produktu, pripraveného vo vyššie uvedenom kroku A, a 89 mg amberlystu 15 v 3 ml toluénu sa miešala pri teplote okolia dve hodiny. Živica sa odstránila filtráciou a dobre premyla etylacetátom. Filtrát sa odparil a získaný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím dichlórmetánu-hexánov (1:1) ako eluenta, aby vznikol frans-dihydrobenzoxatiínový derivát. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,13 (d, 18H), 1,26 až 1,94 (m, 12H),

-127 3,64 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,6 až 7,45 (m, 12H).

Krok C: Desilylácia

Podľa spôsobu, opísaného v kroku B príkladu 105, sa 228,5 mg (0,397 mmol) materiálu, pripraveného v predchádzajúcom kroku, desilylovalo, aby vznikol zodpovedajúci fenol.

Krok D: Mitsunobuova reakcia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v kroku C príkladu 105, sa materiál, pripravený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na príslušný ŕrans-cyklopentyldihydrobenzoxatiínový adukt. ¹H NMR (500 MHz,'CDCI₃) δ (ppm): 1,39 až 2,0 (m, 15H), 2,6 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 7,8 Hz, 5,5 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H),

4,81 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,64 až 7,49 (m, 12H).

Krok E: Debenzylácia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v kroku D príkladu 105, sa materiál, pripravený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na zodpovedajúci ŕrans-cyklopentyldihydrobenzoxatiínový produkt. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,29 až 2,0 (m, 15H), 2,6 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H),

4,77 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,5 (dd, J = 2,7 Hz, 8,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 2H) a 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H).

Príklad 111

Všeobecná príprava zlúčeniny vzorca

O' ,N

- 128 Kroky A a B: Redukcia a cyklizácia

Využitím tioketónov, pripravených v príklade 39 a použitím spôsobov, opísaných vyššie v kroku A a B príkladu 110, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: 7rans-cyklohexylový derivát: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,14 (d, 18H), 0,98 až 1,8 (m, 14H), 3,37 (dd, J = 2,5 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,6 až 7,44 (m, 12H).

Trans-cyklopentylový derivát: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,14 (d, 18H),

1,28 až 1,9 (m, 12H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,6 až 7,43 (m, 12H).

Krok C: Desilylácia

Využitím ŕrans-dihydrobenzoxatiínov, pripravených v predchádzajúcom kroku, a použitím spôsobu, opísaného vyššie v kroku B príkladu 105, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Trans-cyklohexylfenol: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,0 až 1,8 (m, 11 H), 3,3 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,1 (d, 1H), 6,6 až 7,44 (m, 12H).

Trans-cyklopentylfenol: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,29 až 2,0 (m, 9H),

3,55 (dd, J = 5,7 Hz, 7,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,6 až 7,45 (m, 12H).

Krok D: Mitsunobuova reakcia

Využitím ŕrans-d ihydrobenzoxatiínfenolov, pripravených v predchádzajúcom kroku, a použitím spôsobu, opísaného vyššie v kroku C príkladu 105, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Trans-cyklohexylový adukt: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,0 až 1,8 (m, 17H), 2,58 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,6 až 7,43 (m, 12H).

Trans-cyklopentylový adukt: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,29 až 2,0 (m, 15H), 2,58 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,6 až 7,72 (m, 12H).

Krok E: Debenzylácía

-129 Využitím ŕrans-dihydrobenzoxatiínových aduktov, pripravených v predchádzajúcom kroku, a použitím spôsobu, opísaného vyššie v kroku D príkladu 105, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

7rans-cyklohexylový adukt: ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 1,0 až 1,8 (m, 17H), 2,58 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 5,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,4 až 7,23 (m, 7H).

Trans-cyklopentylový adukt: ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ (ppm): 1,29 až 2,0 (m, 15H), 2,68 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 až 7,31 (m, 7H).

Príklad 112

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A: Silyiácia

Do miešaného roztoku izopropyltioketónu (0,0395 g, 0,097 mmol), vytvoreného v príklade 42, v destilovanom THF (1 ml) sa pri 0 °C pridal 60% NaH v minerálnom oleji (0,0183 g, 0,20 mmol), po ktorom nasledoval TIPSCI (0,048 ml, 0,22 mmol). Po 35 minútach sa pridal ďalší ekvivalent TIPSCI, aby sa reakcia priviedla do konca. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a ľad/H2O, a organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na₂SO₄ a skoncentrovala vo vákuu, aby vznikol požadovaný produkt. Surový materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Krok B: Redukcia

Do roztoku surového produktu (0,097 mmol), pripraveného v kroku A, v destilovanom THF (1 ml) sa pridal 1M roztok superhydridu v THF (0,15 ml, 0,15 mmol) pri 0 °C pod N2. Reakčná zmes sa miešala 20 minút pred rozdelením medzi EtOAc a ľad/H₂O. Organická vrstva sa ďalej premyla soľankou, sušila nad Na2SO₄ a

- 130 skoncentrovala sa vo vákuu, aby vznikol požadovaný produkt. Surový materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,90 až 1,40 (m, 49H), 1,69 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,70 až 7,50 (m, 12H).

Krok C: Desilylácia

Do roztoku materiálu (0,097 mmol), pripraveného v predchádzajúcom kroku, v destilovanom THF (1 ml) sa pridal AcOH (0,018 ml, 0,32 mmol) pri 0 °C pod N₂, po čom nasledovalo pridanie 1M roztoku TBAF v THF (0,29 ml, 0,29 mmol). Po 15 minútach sa reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc a ľad/nasýtený roztok NaHCO3. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na₂SO₄ a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie silikagélovou chromatografiou s použitím 40% EtOAc/hexánu ako eluenta poskytlo požadovaný produkt ako žltú penu. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,92 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,02 (q, 2H), 6,77 až 7,45 (m, 12H).

Krok D: Oyklizácia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 110 (krok B), sa materiál, vytvorený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na príslušný írans-dihydrobenzoxatiín po miešaní 5 h 15 min pri teplote okolia. Čistenie silikagélovou chromatografiou s použitím 30% EtOAc/hexánu ako eluenta, poskytlo požadovaný produkt ako bielu tuhú látku. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,98 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,78 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 3,7 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,63 až 7,46 (m, 12H).

Krok E: Mitsunobuova reakcia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 105 (krok C), sa materiál (0,0266 g, 0,068 mmol), vytvorený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na zodpovedajúci ľrans-izopropyldihydrobenzoxatiínový adukt po zahriatí z 0 °C na teplotu okolia v priebehu 4 h 20 min. Čistenie silikagélovou chromatografiou (jedno eluovanie 10% MeOH/CH₂CI₂, po ktorom nasledovalo druhé eluovanie 30% EtOAc/hexánom), aby

- 131 vznikol požadovaný produkt ako biela tuhá látka. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,29 až 1,67 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 2,58 (m, 4H),

2,85 (t, 2H), 3,57 (dd, J = 3,7 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,63 až 7,46 (m, 12H).

Krok F: Debenzylácia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v príklade 105 (krok D), sa materiál (0,0395 g, 0,068 mmol), vytvorený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na príslušný ŕrans-izopropyldihydrobenzoxatiínový produkt. Čistenie sa uskutočnilo silikagélovou chromatografiou s použitím 10% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,29 až 1,67 (m, ΌΗ), 1,78 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,57 (dd, J = 3,7 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (t, 2H),

4,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,63 až 7,46 (m, 12H); MS m/z 414 (M⁺).

Príklad 113

Príprava zlúčeniny vzorca

Krok A: Silylácia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 112 (krok A), sa izopropyltioketón (0,6314 g, 1,5 mmol), vytvorený v príklade 40, silyloval. Čistenie silikagélovou chromatografiou s použitím 30% EtOAc/hexánu ako eluenta poskytlo požadovaný produkt ako žltý olej. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,98 až 1,30 (m, 49H), 2,35 (m, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,99 (q, 2H), 6,33 až 7,79 (m, 12H).

Krok B: Redukcia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 112 (krok B), sa materiál (0,8009 g, 1,1 mmol), izolovaný vo vyššie uvedenom kroku A, redukoval na zodpovedajúci alkohol a použil sa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃)

- 132δ (ppm): 0,98 až 1,30 (m, 49H), 1,90 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,05 (q, 2H), 6,47 až 7,43 (m, 12H).

Krok G: Desilylácia _;

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 112 (krok C), sa materiál (0,022 mmol), izolovaný vo vyššie uvedenom kroku B, zbavil ochrany, aby vznikol požadovaný produkt, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez čistenia.

Krok D: Cyklizácia

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 110 (krok B), sa materiál, vytvorený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na zodpovedajúci ŕrans-dihydrobenzoxatiín po miešaní 22 h pri teplote okolia. Čistenie silikagélovou chromatografiou s použitím 30% EtOAc/hexánu ako eluenta poskytlo požadovaný produkt ako bezfarebný olej. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,98 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,79 (m, 1H), 3,45 (dd, 1 H), 4,98 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,59 až 7,46 (m, 12H); MS m/z 393 (M⁺).

Krok E: Mitsunobuova reakcia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v príklade 105 (krok C), sa materiál (0,008 g, 0,020 mmol), vytvorený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na zodpovedajúci írans-izopropyldihydrobenzoxatiínový adukt po zahrievaní z 0 °C na teplotu okolia v priebehu 6 h. Čistenie silikagélovou chromatografiou s použitím 10% MeOH/CH₂Cl2 ako eluenta poskytlo požadovaný produkt ako svetložltý olej. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,29 až 1,67 (m, 6H),

1,79 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,50 (dd, J = 3,8 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,59 až 7,46 (m, 12H).

Krok F: Debenzylácia

Podľa spôsobu, podrobne opísaného v príklade 105 (krok D), sa materiál (0,0085 g, 0,017 mmol), vytvorený v predchádzajúcom kroku, konvertoval na jemu zodpovedajúci frans-izopropyldihydrobenzoxatiínový produkt. Čistenie sa uskutočnilo silikagélovou chromatografiou s použitím 10% MeOH/CH₂CI₂ ako eluenta. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ (ppm): 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,49 až 1,70

- 133 (m, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,61 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,41 (dd, J = 3,8 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,43 až 7,26 (m, 7H); MS m/z 414 (M⁺).

Príklad 114

Príprava zlúčeniny vzorca

Podľa spôsobu, opísaného v príklade 16, a použijúc 0,36 g (2,5 mmol) 1,2benzénditiolu, zakúpeného od firmy Aldrich, sa získalo 221 mg (asi 20 %, nečistý) požadovaného produktu po silikagélovej chromatografii s použitím EtOAc/hexánu (1/5) ako eluenta.

Príklad 115

Príprava zlúčenín vzorca

Príklad 116

Príprava zlúčenín vzorca mg (80 %) zmesi troch chromatografiou s 10%

Využitím spôsobu z príkladu 44 sa izolovalo 121 produktov (A:B:C = 1:0,1:0,25) po čistení silikagélovou

EtOAc/hexánom.

- 134-

Krok A

Tiín, získaný z príkladu xx, sa spojil s 1-piperidínetanolom použijúc spôsob, opísaný v príklade 71 (krok A). Po čistení silikagélovou chromatografiou s použitím 3% MeOH/ChhCh ako eluenta sa získali požadované adukty ako zmes.

Krok B

Adukty z kroku A sa desilylovali s použitím spôsobu, opísaného v príklade 71 (krok C). Požadovaný produkt A sa oddelil pomocou HPLC (Metá Chem Polaris C

184,6 x 50,5 mikrometrov: gradient 5 až 75 % acetonitrilu na stĺpci s reverznou fázou) ako biela tuhá látka.

A: ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 4H), 6,55 (d, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,6 (br d, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,0 (br t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,8 (m, 4H); MS m/z 464 (M⁺).

B: ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 4,3 (br t, 2H), 3,6 (br d, 2H), 3,5 (br t, 2H), 3,05 (br t, 2H), 2,0 (br d, 2H), 1,8 (m, 4H); MS m/z 462 (M⁺).

Testovacie metódy

Využiteľnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu sa dá ľahko určiť metódami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Tieto metódy môžu zahrnovať, ale neobmedzujú sa na ne, metódy, ktoré sú podrobne opísané nižšie.

Testovanie viazania estrogénového receptora

Testy viazania liganda na estrogénový receptor sú navrhnuté ako testy scintilačnej príbuznosti, využívajúce použitie tríciovaného estradiolu a receptorov

- 135rekombinantne exprimovaného estrogénu. Rekomblnantné ľudské ER-α a ER-β proteíny v plnej dĺžke sa tvoria v exprimačnom systéme bakulovírusu. ER-α alebo ER-β extrakty sa zriedia 1:400 vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku, obsahujúcom 6 mM α-monotiolglycerolu. Do každej jamky 96-jamkovej Flashplate sa pridá 200 μΙ alikvot zriedeného receptorového preparátu. Platne sa prikryjú Saran Wrap-om a inkubujú sa pri 4 °C cez noc.

Nasledujúce ráno sa do každej jamky 96-jamkovej platne pridá 20 μΙ alikvot fosfátom pufrovaného fyziologického roztoku, obsahujúceho 10 % bovinného sérového albumínu, a nechá sa inkubovať 2 hodiny pri 4 °C. Potom sa platne premyjú 200 μΙ pufra, obsahujúceho 20 mM Tris (pH 7,2), 1 mM EDTA, 10% glycerol, 50 mM KCI a 6 mM α-monotiolglycerol. Na prípravu testu v týchto

I receptorom potiahnutých platniach sa pridá 178 μΙ toho istého pufra do každej jamky 96-jamkovej platne. Potom sa do každej jamky platne pridá 20 μΙ 10 nM roztoku ³H-estradiolu.

Testované zlúčeniny sa vyhodnocujú v rozsahu koncentrácií od 0,01 nM do 1000 nM. Zásobný roztok testovanej zlúčeniny by sa mal urobiť v 100 % DMSO v 100-násobku konečnej koncentrácie, požadovanej na testovanie v teste. Množstvo DMSO v testovacích jamkách 96-jamkovej platne by nemalo presiahnuť 1 %. Konečným prídavkom do testovacej platne je 2 μΙ alikvot testovanej zlúčeniny, ktorý bol urobený v 100% DMSO. Platne sa zapečatia a nechajú sa priviesť do rovnováhy pri teplote miestnosti v priebehu 3 hodín. Platne sa čítajú v scintilačnom čítači, vybavenom na počítanie 96-jamkových platní.

Test potkana s odstránenými ováriami

V teste potkana s odstránenými ováriami (OVX) sa nedostatok estrogénu použije na vyvolanie spongióznej osteopénie (napr. nízka hustota minerálov v kosti [BMD; mg/cm²]), spojenej so zrýchlením resorpcie a tvorby kosti. Výsledky tak BMD, ako aj resorpcie/tvorby kosti sa použijú na modelovanie zmien v kosti, ktoré sa vyskytujú, keď ženy prechádzajú menopauzou. Test OVX potkana je principiálnym in vivo testom, používaným všetkými veľkými akademickými a priemyselnými

-136 laboratóriami, skúmajúcimi účinnosť nových chemických entít v prevencii straty kostnej hmoty v dôsledku nedostatku estrogénu.

Sprague-Dawley potkanom vo veku 6 až 8 mesiacov sa odstránili ováriá a v priebehu 24 hodín sa začala 42-dňová liečba vehikulom alebo viacerými dávkami testovanej zlúčeniny. Neliečené simulované OVX a alendronátom liečené (0,003 mg/kg s.c., q.d.) alebo 17-p-estradiolom liečené (0,004 mg/kg s.c., q.d.) skupiny sa zahrnuli ako pozitívne kontroly. Testované zlúčeniny sa môžu podávať orálne, podkožné alebo infúziou cez minipumpu, zavedenú pod kožu. Pred nekropsiou sa dokončí in vivo dvojité označenie kalceínom (8 mg/kg podkožnou injekciou), kosť vyhľadávajúcim fluórchrómom. Pri nekropsii sa odoberie krv, stehenné kosti, segment tela stavca a maternica.

Zvyčajné konečné výsledky testu OVX potkana zahrnujú určenie kostnej hmoty, resorpcie kosti a tvorby kosti. Pre kostnú hmotu je konečným výsledkom BMD distálnej metafýzy stehennej kosti, oblasti, ktorá obsahuje okolo 20 % spongióznej kosti. Stavcový segment, oblasť s ~25 % spongióznej kosti, sa tiež môže použiť na určenie BMD. BMD meranie sa robí meraním absorpcie rôntgenového žiarenia s dvoma energiami (DXA, Hologic 4500 A; Waltham, MA). Pre resorpciu kosti sú konečným výsledkom priečne väzby močového deoxypyrolidínu, produktu rozpadu kostného kolagénu (uDPD; vyjadrený ako nM DPD/nM kreatinínu). Toto meranie sa robí komerčne dostupnou súpravou (Pyrilinks; Metra Biosystems, Mountain View, CA). Pre tvorbu kosti sú konečným výsledkom mineralizované povrchy a rýchlosť usadzovania minerálov, histomorfometrické hodnoty počtu a aktivity osteoblastov. Toto meranie sa robí na 5 pm úsekoch nedekalcifikovanej proximálnej metafýzy píšťaly s použitím poloautomatizovaného systému (Bioquant; R&M Biometrics; Nashville, TN). Podobné konečné výsledky a meracie techniky pre každý konečný výsledok sa bežne používajú u postmenopauzálnych žien.

Test zníženia cholesterolu u potkana

Sprague-Dawley potkanom (5 v skupine) s hmotnosťou okolo 250 g sa podkožné podávali dávky so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, rozpustenými v propylénglykole, 4 dni. Skupina 5 potkanov dostávala len vehikulum. Na piaty deň

- 137 sa potkany utratili dioxidom uhličitým a odobrali sa vzorky ich krvi. Hladiny cholesterolu v plazme sa merali na týchto vzorkách komerčne dostupnými súpravami na určovanie cholesterolu od Sigmy.

I ]

Test od estrogénu závislej proliferácie MCF-7

MCF-7 bunky (ATCC #HTB-22) sú ľudské bunky adenokarcinómu prsnej zľazy, ktoré potrebujú na rast estrogén. Rastovým médiom (GM) pre MCF-7 bunky je Minimum Essential Média (minimálne základné médium) (bez fenolovej červene), doplnené fetálnym bovinným sérom (FBS) na 10 %. FBS slúži ako jediný zdroj estrogénu a toto GM podporuje úplný rast buniek a používa sa pre rutinné kultivovanie bunkových kultúr. Keď sa MCF-7 bunky umiestnia do média, v ktorom sa fetálne bovinné sérum (CD-FBS), na ktoré sa pôsobilo 10% uhlím-dextránom, nahradí FBS, bunky sa prestanú deliť, ale zostanú životaschopné. CD-FBS neobsahuje detegovateľné hladiny estrogénu a médium, obsahujúce toto sérum, sa označuje ako médium s vyčerpaným estrogénom (EDM). Pridanie estradiolu do EDM stimuluje rast MCF-7 buniek dávkovo závislým spôsobom s EC₅o 2 pM.

Rastúce bunky sa niekoľkokrát premyjú EDM a kultúry sa potom držia v EDM minimálne 6 dní za účelom vyčerpania endogénneho estrogénu v bunkách. V deň 0 (na začiatku testu) sa tieto na estrogén chudobné bunky umiestnia do 96jamkových platní na kultiváciu buniek s hustotou 1000 buniek/jamku v EDM v objeme 180 μΙ/jamku. V deň 1 sa testované zlúčeniny zriedia v 10-násobných sériách zriedenia v EDM a 20 μΙ týchto zriedených roztokov sa pridá do 180 μΙ média v príslušnej jamke bunkovej platne, čo vedie k ďalšiemu 1:10 zriedeniu testovaných zlúčenín. V dňoch 4 a 7 testu sa kultivačný supernatant odsaje a nahradí sa čerstvým EDM a zriedenými roztokmi testovaných zlúčenín, ako je uvedené vyššie. Test sa skončí na 8. až 10. deň, keď príslušné kontroly dosiahnu 80 až 90% prekrytie. V tomto okamihu sa kultivačné supernatanty odsajú, bunky sa premyjú 2 x PBS, premývací roztok sa odsaje a určí sa obsah proteínu v každej jamke. Každý zriedený roztok liečiva sa vyhodnotí na minimálne 5 jamkách a rozsah zriedenia testovaných zlúčenín v teste je 0,001 nM až 1000 nM. Test v uvedenej podobe sa použije na určenie agonistickej schopnosti testovanej zlúčeniny voči estradiolu.

-138 Za účelom vyhodnotenia antagonistickej aktivity testovanej zlúčeniny sa MCF-7 bunky udržiavajú v EDM minimálne 6 dní. Potom sa v deň 0 (na začiatku testu) tieto na estrogén chudobné bunky umiestnia do 96-jamkových platní na kultiváciu buniek s hustotou 1000 buniek/jamku v EDM s objemom 180 μΙ/jamku. V deň 1 sa testované zlúčeniny v čerstvom médiu, obsahujúcom 3 pM estradiolu, aplikujú na bunky. V dňoch 4 a 7 testu sa kultivačný supernatant odsaje a nahradí sa čistým EDM, obsahujúcim 3 pM estradiol a testovanú zlúčeninu. Test sa skončí v deň 8 až 10, keď príslušné kontroly dosiahnu 80 až 90 %prekrytie, a určí sa obsah proteínu v každej jamke, ako je uvedené vyššie.

Model endometriózy potkana

Zvieratá:

Druh: Rattus norvegicus

Kmeň: Sprague-Dawley CD

Dodávateľ: Charles River Laboratories, Raleigh, NC ₍

Pohlavie: samičie Hmotnosť: 200 až 240 gramov

Potkany sa vložia jednotlivo do polykarbonátových klietok a poskytne sa im Teklad Global Diét 2016 (Madison, Wl) a fľašková, reverznou osmózou čistená H₂O podľa chuti. Udržiavajú sa pri 12/12 cykle svetlo/tma.

Potkany sa uspia Telazolom™ (20 mg/kg, ip) a oxymorfónom (0,2 mg/kg, sc) a uložia sa na bok na sterilnú rúšku. Telesná teplota sa udržiava pomocou podloženej prikrývky s cirkuláciou vody. Chirurgické miesta sa oholia nožničkami a očistia sa použitím troch cyklov betadínu/izopropylalkoholu alebo Duraprepu® (3M). Incizionálna plocha sa prikryje sterilnou rúškou.

Použitím aseptickej techniky sa urobí 5 cm brušný rez poniže stredovej čiary cez kožné, podkožné a svalové vrstvy. Uskutoční sa obojstranné odstránenie vaječníkov. Ligujú sa ľavé krvné cievy maternice a vyreže sa 7 mm segment ľavého rohu maternice. Maternica sa uzavrie 4-0 gut stehom. Myometrium sa aseptický oddelí z endometria a oreže sa na 5 x 5 mm. Orezaná časť endometria sa transplantuje do prednej peritoneálnej steny s epiteliálnym našitím segmentu oproti

-139 peritoneálnej stene. Explantované endometriálne tkanivo sa prišije na jeho štyroch rohoch na brušnú stenu s použitím sterilného 6-0 hodvábu. Brušná svalová vrstva sa uzavrie s použitím sterilného 4-0 chrómgutu. Kožný rez sa uzavrie sterilnými nehrdzavejúcimi chirurgickými svorkami. Sterilná peleta estrogénu s 90-dňovým postupným uvoľňovaním (Innovative Research of America, 0,72 ng/péletu; ekvivalent 200 až 250 pg/ml cirkulujúceho estrogénu) sa podkožné zavedie do zadnej bočnej lopatkovej oblasti. Sterilný implantovateľný programovateľný transpondér (IPTT) (BMDS, Seaford, DE) sa zavedie podkožné do zadnej oblasti lopatky. Potkany sa sledujú až do úplnej pohyblivosti a nechajú sa uzdravovať z chirurgického zákroku nerušene 3 týždne.

Tri týždne po transplantácii endometriálneho tkaniva sa zvieratá podrobia opakovanej laparotómii s použitím prípravy aseptického chirurgického miesta a techniky. Explantát sa vyhodnotí na prijatie štepu a oblasť sa zmeria posuvnými meradlami a zaznamená sa. Zvieratá s neprijatými štepmi sa vylúčia zo štúdie. Zvieratá sa roztriedia, aby sa vytvoril podobný priemer množstva explantátu na skupinu.

Liečba látkou alebo vehikulom (kontrola) sa začne jeden deň po druhej laparotómii a pokračuje 14 dní. Teplota tela sa zaznamenáva každý druhý deň o 10:00 s použitím BMDS skenera.

Na konci 14 dňovej liečebnej periódy sa zvieratá utratia nadbytkom ΟΟ₂. Krv sa zozbiera kardiocentézou na určenie hladín cirkulujúceho estrogénu. Brucho sa otvorí, explantát sa vyšetrí, zmeria, vyreže a vlhká hmotnosť sa zaznamená. Pravý roh maternice sa vyreže a zaznamená sa hmotnosť vlhká a suchá.

Farmaceutický prostriedok

Ako špecifické uskutočnenie tohto vynálezu sa 25 mg zlúčeniny z príkladu 71 zmieša s dostatočne jemne rozdelenou laktózou, aby vzniklo celkové množstvo 580 až 590 mg na naplnenie tvrdej želatínovej kapsuly veľkosti 0.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Modulátory estrogénových receptorov všeobecného vzorca IA kde každý z R¹, R², R³ a R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, C-i-s-alkyl, C3.8-cykloalkyl, C2-5-alkenyl, C2.5-alkinyl, C3.8-cykloalkenyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklus, CF3, -OR⁶, halogén, Cvs-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO2H, -COOC-i_5-alkyl, -COCvs-alkyl, -CONZ2, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci.₅-alkyl, kde uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, fenylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované Cvs-alkylom, C₃-₈cykloalkylom, CF₃, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.₅-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO2H, -COOCvs-alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂C-i-5-alkylom;

R⁵ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci.5-alkylové, C3.8-cykloalkylové, C2.5alkenylové, C2.5-alkinylové, C3.8-cykloalkenylové, fenylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované Cvsalkylom, C3-8-cykloalkylom, CF3, fenylom, heteroarylom, heterocyklom, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Cvs-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO2H, -COOCvs-alkylom, -COCvs-alkylom, -CONZ₂, -SO₂NZ₂ a -SO₂Ci-5-alkylom;

X a Y sú každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z kyslíka, síry, sulfoxidu a sulfónu;

R⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Cvs-alkylu, benzylu, metoxymetylu, triorganosilylu, Cvs-alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu a CONZ₂; každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Cvs-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná Cvs-alkylom,

-141 CF_3i -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.₅-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOCvs-alkylom, -COCi.₅-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci-₅-aIkylom;

alebo oba Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované jedným až troma substituentami, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Cvs-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOCi-s-alkylu, -COCi.₅-alkylu, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂Ci-₅-alkylu;

každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Cvs-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Ci.₅-alkyitioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOCi_₅-alkylu, -COCi.₅-alkylu a -SO₂Ci.₅-alkyIu;

každé n je nezávisle celé číslo od jedna do päť;

a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je síra a X je kyslík, a jej farmaceutický prijateľné soli.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde každý z R¹, R², R³ a R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, C1-5alkyl, C₃.₈-cykloalkyl, C₂.₅-alkenyl, C₂.₅-alkinyl, -OR⁶ a halogén, za predpokladu, že jeden z R² a R³ je -OH;

R⁵ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z C₃.₈-cykloalkylových, fenylových, heteroarylových a heterocyklických skupín, pričom uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované -OR⁶ a halogénom;

R⁶ je výhodne vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Cvs-alkylu, benzylu, metoxymetylu a triizopropylsilylu; a jej farmaceutický prijateľné soli.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z

- 142 kde každý z R¹, R², R³ a R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Cvs-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C2-
5-alkenyl, C₂-5-alkinyl, -OR⁶ a halogén, za predpokladu, že jeden z R² a R³ je -OH;

R⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci.₅-alkylu, benzylu, metoxymetylu a triizopropylsilylu;

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-5-alkyl, halogén, trifluórmetyl a -OR⁶;

-143každý Z je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, C^s-alkyl, trifluórmetyl, kde uvedená alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná C1.5alkylom, CF3, -OR⁶, halogénom, aminoskupinou, Ci.₅-alkyltioskupinou, tiokyanatoskupinou, kyanoskupinou, -CO₂H, -COOCi.₅-alkylom, -COC-i-s-alkylom, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂C₁.₅-alkylom;

alebo oba Z spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 8-členný kruh, pričom uvedený kruh môže voliteľne obsahovať atómy, vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený a atómy uhlíka uvedeného kruhu môžu byť voliteľne substituované jedným až troma substituentami, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z C-i-s-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Ci.₅-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOC-i-s-alkylu, -COC^s-alkylu, -CONV_2l-SO₂NV₂ a -SO₂C₁.₅-alkylu;

každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Cvs-alkylu, CF3, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Ci.₅-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOCi.5-alkylu, -COCvs-alkylu a -SO₂Ci.5-alkylu;

každé n je nezávisle celé číslo od jedna do päť;

každé m je nezávisle celé číslo od jedna do štyri;

a jej farmaceutický prijateľné soli.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z

ΗΟ (+)- 144χχ.

_s„xr

H.C

CH,

HO.

WÍX /r .fsr a jej farmaceutický prijateľné soli.

kde každý z R¹, R², R³ a R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, C-j.s-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C₂-5-alkenyl, C₂-5-alkinyl, -OR⁶ a halogén, za predpokladu, že jeden z R² a R³ je -OH;

R⁶ je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, Ci.₅-alkylu, benzylu, metoxymetylu a triizopropylsilylu;

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-5-aIkyI, halogén, trifluórmetyl a -OR⁶;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, Cvs-alkyl, CF₃, -OR⁶, halogén, amino, Ci_₅-alkyltio, tiokyanato, kyano, -CO₂H, -COOCvs-alkyl,

-COCi-s-alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂ a -SO₂C₁.₅-alkyl;

-145každý V je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z Ci.₅-alkylu, CF₃, -OR⁶, halogénu, aminoskupiny, Ci.₅-alkyltioskupiny, tiokyanatoskupiny, kyanoskupiny, -CO₂H, -COOC-|.₅-alkylu, -COCi-s-alkylu a -SO₂C₁.₅-alkylu;

každé m je nezávisle celé číslo od jedna do štyri;

každé p je nezávisle celé číslo od jedna do štyri;

a jej farmaceutický prijateľné soli.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z