SK4193A3 - Method for preparing hemiheptahydrate of disodium salt of cephtriaxone - Google Patents

Method for preparing hemiheptahydrate of disodium salt of cephtriaxone Download PDF

Info

Publication number
SK4193A3
SK4193A3 SK4193A SK4193A SK4193A3 SK 4193 A3 SK4193 A3 SK 4193A3 SK 4193 A SK4193 A SK 4193A SK 4193 A SK4193 A SK 4193A SK 4193 A3 SK4193 A3 SK 4193A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
disodium salt
ceftriaxone
syn
hydroxy
Prior art date
Application number
SK4193A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279280B6 (sk
Inventor
Natasa Hafner-Milac
Igor Langof
Boris Rusjakovski
Borisek Sandi
Darja Jereb
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of SK4193A3 publication Critical patent/SK4193A3/sk
Publication of SK279280B6 publication Critical patent/SK279280B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast vynálezu S
Predložený vynález sa týka sposobu výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli ceftriaxonu, ktorý má vzorec I
(r) a patrí teda do oblasti farmaceutického priemyslu·
DoterajSf stav techniky
Ceftriaxon je generický názov pre kyselinu 7-{/2-(2aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino/acetamido^-3-£/(2>?dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio/methyl|-3-eefem-4-kerboxylovú· Táto zlúčenina je polosyntetickým ceŕalosporinovým antibiotikom tretej generácie a používa sa vo forme hemiheptahydrátu dvojsodnej soli ‘ k parenterálnemu použitiu pri liečbe lažkých infekcií ako v sú akútne a chronické infekcie močových ciest, infekcie ciest dýchacích, endocarditis, meningitis a podobne·
V EP-B-0005830 sú popísané a nárokované nové deriváty kyseliny 7-/2-^2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido/-cefalosporanovej vSeobecného vzorca
-2νη2
· —--C - CO — HN II
O
OCH3 kde X znamená 2>5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo*astriazin-3-yl-skupinu poprípade jej odpovedajúcu tautomérnu formu, l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6- dioxo-as-triazin3-yl-skupinu nasledujúceho vzorca
ako i ester/ethery a soli tejto zlúčeniny a ich hydráty, pričom zlúčoainy vyšSie uvedeného vzorca sú vo forme syn- alebo anti- izomérov, poprípade ako zmesi obidvoch tíchto izomérov.
Ako výhodné produkty sú nárokované kyselina (6R, 7R) -7-/2- [2-amino-4- thiazolyl)-2- {Z-me thoxyimino) acetamido/-3-^/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxoas-tri azin-3-yl)thio/-methyl}-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4*2,0/okt-2-en-2-karboxylová a jej soli aj odpovedajúce hydráty poprípade hydráty solí.
-3Táto zlúčenina je teraz známa pod generickým označením ceftriaxon· Ceftriaxon je cenným cefalosporinovým antibiotikom so širokým spektrom účinnosti proti Grampozitívnym aj Gram-negatívnym mikroorganizmom vrátane |>laktamázu produkujúcich stafylokokov a rôznych (½ laktamézu produkujúcich Gram-negatívnych baktérií ako napr· ' pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marascens, rody Proteus a Klebsiella.
Spôsob výroby je založený na metodách známych pre výrobu štruktúrne podobných zlúčenín popísaných v DE 252729i popr· v ekvivalentnom US 4091211·
Syntéza ceftriaxonu podlá EP-B-0005830 spôsobu je založená na odštiepení chrániacej skupiny z jeho prékurzoru, to znamená zo zlúčeniny všeobecného vzorca
Kff-R
kde X má vyššie uvedený význam (keto-enolická tautoméria)> R znamená lahko odštiepitelnú chrániacu skupinu ako tritylovú alebo chloracetylovú skupinu a karboacyskupiha môže byí tiež poprípade chránená a nasledujúcu reakciu ceftriaxonu na jeho soli alebo hydráty, poprípade hydráty tíchto solí» *4
Je možné pripravil mono* alebo disoli ceftriaxonu, pričom tvorba disoli môže prebiehal na hydroxyskupine enolformy, to znamená 2,5-äihydro-6-hydroxy-2*methyl5-oxo-as-triazin-3-yl-skupiny.
Je popísaná možnosl prípravy solí alkalických kovov a kovov alkalických zemin aj solí s organickými bázami ako sú mono- a diaminy. Príprava hydrátov pr' ebieha väčšinou automaticky v priebehu výroby alebo ako dôsledok hygroskopických vlastností pôvodne bezvodého produktu»pre parenterálne prípravky môže byl vyrobený lyofilizát dvojsodnéj soli ceftriaxonu, ktorý sa naplní do ampuliek. PreÄ použitím sa lyofilizát zmieša s 2% vodným roztokom hydrochloridu lidokainu»
Podlá spôsobu popísaného v EP-B-0005830 je možné získanú zmes (syn/anti-zmes) požadovanej zlúčeniny rozdelil známymi spôsobmi ako je prekrystalizovanie alebo pomocou chromatografických metód pri použití vhodného rozpíSšladla poprípade zmesi rozpúšladiel·
V súvisiacej literatúre je ešte popísaných niekolko zlepšených spôsobov syntézy ceftriaxonu (ako karboxylovej kyseliny), ktoré sú založené na výbere nových a zlepšených acylačních činidiel, to znamená derivátov kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctovej, ktoré sú v syn-izomernej forme vysokej čistoty, pričom syn-kon* figurácia zostáva zachovaná vo všetkých stupňoch reakcie,V tiež v stupni acylácie.
H predtým známych reakcie schopných derivátpv, najmä u aktivovaných esterov, môže počas reakcie dochŽzal vdaka pomerne nestabilnej konfigurácii syn- ku zvýšenému podielu anti-izomérov a tým ku zníženému výlažku požadovaného syn—izoméru. ' pri použití zlepšených acylačních činidiel so synkonfiguráciou zostáva táto konfigurácia pri reakcii a požadovaná substancia (ceftriaxon)sa získa vo vysokej čistote a výťažku^ z toho vyplýva, Že nie je nutná ochrana aminosubstituentu v thiazolylovom kruhu vedlajšieho reťazca, ako v EP-A-Ol75814» DE 3720681 alebo v EP-A-0037380 popr. jeho ekvivalentu US 4767852. Podlá posledného z uvedených spôsbov sa kyselina 7-amino-3-(2,5-dihydro-2-methyl6-hydro xy-5-oxo-as-tri azin-3-yl)thiome thyl-3-c efem-karboxylová, v ktorej je karboxyskupina chránená trimethylsilylovou skupinou, acyluje novým aktivovaným esterom, tj. 2-kenzthiazolylthioesterom kyseliny 2-syn-methoxyiminooctovej·
Ochranou karboxylovej skupiny silylačným činidlom sa rozpustnosť východzej komponenty, ktorá je sama velmi ÍQŽko rozpustná, zvyšuje a mimoto sa acylácia koli hygroskopickým vlastnostiam silylačnej zlúčeniny prevádza v bezvodom médiu a v inertnej atmosfére.
Po úspešnej acylácií a izolácii ceftriaxonu v čistej forme a vyššom výťažku (85%)je možné vyrobiť dvojsodriú sol ceftriaxonu reakciou ceftriaxonu ^vo forme volnej kyseliny) s natrium-2-ethylhexanoátom časovo pomerne náročným postupom, ako je popísaný v EP-B-0005830·
T EP-A-0399094 je popísaný zlepšený sposob výroby v hemiheptahydrátu dvojsodnej soli ceftriaxnnu, v ktorom sa nechá reagovať kyselina 7-amino-3-^/^2,5-dihydro-2-methyl6-hydroxy-5-oxo-as-tri azin-3-yl) thio/methyl}-3«eef em-4-karboxylová vo vodnom roztoku a vhodnom rozpúšťadle za pritom- f , nosti aminu vybraného zo skupiny, zahrňujúcej trimethylamln, triethylamin, 1,4-dimethylpiperazin, tf-ethylpiperidin, pyridin a dimethylaminopyridin, s 2-benzothyazolyl-thiosterom <kyseliny 2-(.2-aminothiazol-4-yl)-synmethoxy-iminooctovej· Získaný vodný roz,tok vzniklej soli sa potom bez izolácie spracuje s vhodnou solou báze zvolenou zo skupiny,zahrňujúcej dicyklohexylamin, diŕenýlamin, diisopropylamin, Ň-terc. butylcyklohexylamin a N,N-dibenzylethylenamin a získaná zrazenina sa nechá reagoval vo vhodnom rozpúšladle s natrium-2- ethylhexanoátom za vzniku požadovanej · zlúčeniny· Táto sa získa vo výlažku asi 85%·
V tomto spôsobe sa rozpustnosl lažko rozpustnej východiskovej zložky zvyšuje tak, že sa vyrobí jej aminovápopr. triethylaminová sol, čo má súčasne za následok ochranu karboxyskupiny. Pri tejto reakcii je však nevýhodné, že pre ňaläie použitie musia byl zvlášl (osobitne) pripravené niektoré sekundárne aminy a ich soli, napr.
N,N -dibenzylethylenamin-diacetát. Touto časovo náročnou prípravou sa znižuje inak velmi vysoký celkový výlažok.
Úlohou vynálezu je pripravil hemiheptahydrát dvojsodnej soli ceftriaxonu novým, zlepšeným a technologicky lahko uskutočnitelným spôsobom, ktorým sa požadovaná substancia získa vo vysokom celkovom výlažku a vysokej čistote a pri ktorom je možné reakčné stupne uskutočňoval vo vodnom prostredí a pri teplote miestnosti a počas krátkej doby·
Podstata vynálezu
Táto úloha je riešená tak, že sa najprv jednoduchou s kvantitatívnou neutralizáciou kyseliny 7-amino-3- U 2.5äihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yÍ)thio/methyl)—3-cefem-4-karbo*ylovej vo forme volnej kyseliny vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného vyrobí dvojsodná sol vzorca II
ktorá je novou a v literatúre ešte nepopísanou zlúčeninou· Získaná dvojsodná sol sa bez izolácie z vodného roztoku potom acyluje pomocou reaktívneho derivátu kyseliny 2- \g-apainothiazol-4-yÍ) -2-syn-methoxy-iminooctovej ako je 2-benzothiazolyl-thioester kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-y3}2- .syn-methoxy-iminooctove j vo vodnom inertnom organickom rozpúšťadle ako je acetón, pri teplote medzi 0 °C a 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti a tit ulná zlúčenina ^emiheptahydrát dvojsodnej soli ceftriaxonu^sa potom izoluje vo velmi čistej forme a vyšSom výťažku·
Rozpustnosť východiskovej zlúčeniny, kyseliny 7-amino3- 'Ý^2r5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3- yi) thio/methyl}— 3-cefem-4-karboxylovej, sa dosiahne jednoduchým spôsobom pomocou neutralizácie hydrogenuhličitanem sodným vo vodnom roztoku, čím je možno sa vyhnúť časovo náročnej výrobe dvojsodnej soli ceftriaxonu v poslednom stupni a použitiu drahého natrium-2-ethylhexanoátu·
Mimo to odpadá ochrana karboxyskupiny vo východiskovej zlúčenine, ako je popísané vo vyššie citovanej patentovej literatúre, napr. v EP-A-0037380.
-8Ako scylačné činidlo sa dá použil z literatúry známy a popísaný derivát kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yÍ)-2syn-methoxyiminooetovej, výhodne jej 2-benzothyazolylthioester, lebo tento zaručuje plnú kontrolu géometrie -C=K-syn-konfigurácie a tým vysoký výtažok syn-izoméru požadovanej zlúčeniny·
Reakčný priebeh, identifikácia a obsah požadovanej zlúčeniny boli sledované a stanpvené pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPliC') na slabo bázickej iontovýmennej živici (Lichosorb-NHg) s fosfátovým pufromZ acetonitrilom ako mobilnej fáze a s UV-detekciou pri 270 nm· ft,
Čistota požadovaný zlúčeniny bola vysoká a porovnatelná s autentickou vzorkou·
Vynález je bližšie vysvetlený nasledujúcim príkladom, ktorý ho však nijako neobmedzuje. /
Príklad uskutočnenia vynálezu
Príklad
200 mg {θ>539 mml) kyseliny 7-amino-‘!--^/ŕ(2,5-dihydro6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3cefem-4-karboxylovej sa suspenduje v 4,5 ml vody, zmieSa sô s 92 mg hydrogenuhličitanu sodného (íľaHCO-j) a suspenzia sa « mieša až do dosiahnutia čírosti. So získaným roztokom sa zmie- > Sa potom zvlášl pripravený roztok 230 mg (0»65Ú mmol) 2-benzothiazolyl-thioesteru kyseliny 2-(2-aminothiazol-4- 71)-2-, syn-methoxyiminooctovej v 9 ml acetónu. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zfiltruje. Piltrát sa zmieša s acetónom ^7 ml)do zákalu, uloží na 1 hodinu do chladničky ^vytvorí sa zrazenina), potom sa zmieša s 10 ml acetónu a získaná reakčné zmes sa nechá stál cez noc v chlaďničke. pridá sa dalších 25 ml acetónu, znovu sa ochladí v chladničke a vylúčený produkt sa odfiltruje a suSí vo vákuu pri teplôt® miestnosti· Vo vysokej čistote sa získa 32? mg (91%) hemiheptahydrátu dvojsodnej soli kyseliny 7-^2(2-aminothiazol- 4-yl)-2· syn-me t hoxyimino/ac e t ami d 0}-3-(2» 5· dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin~3-yíj tíiio/methyl/** 3-cefera-4-karboxylovej (hemiheptahydrát dvojsodnej soli ceftriaxonu)· Analytické údaje sú identické s údajmi autentickej? vzorky, 1H' NMR-spektrum (ĽMSO^j »ρρπή:
6,76 5-thiazolyl (iH, s|
3,83 -OCIĽj ( 3íT,s)
3,42 -NCH^ (3H,e) <
porovnávací príklad
500 mg (1,35 mmol) kyseliny 7-amino-3-/(2»5-dihydro6- hydroxy-2-me thyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio/methyl-3cefem-4-karboxylovej sa suspenduje v 10 ml vody, zmieSa sa s 230 mg hydrogenuhličitanu sodného, potom sa vyzráža 100 ml acetónu a získaný živicovítý produkt sa nechá cez noc stál v chladničke, potom sa odfiltruje a suspenduje v 30 ml acetónu, po jednohodinovom stání sa produkt odfiltruje a suSí vo vákuu pri 40 °C, Získa sa dvojsodná sol kyseliny
7- amino-3- (/(2,5“dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-’ 3-ylVthio/methyÍ}-3-cefem-4-karboxylovej vo forme práč· kovitého svetložltého produktu, ktorý sa; topí nad 200 °C,
-10’ ί I i . J.. .
í f .x ,.í i f£ur e?.^.eo umí

Claims (4)

PATENTOVÉ N Á R 0 K Ϊ f Vi:·;, : 1 Tľ t i · ·.·.·» f ,
1. Spôsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli kyseliny 7-{/l-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxy-imino/acetamido}—3-4/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2’methyl’5-oxo-astri azin-3-y 1) thio/me thyl}-3-cef em’4’karbo:xylove j (hemiheptahydrátu dvojsodnej soli ceftriaxonu]vzorca Γ vyznačujúci satým, že sa dvojsodná sol kyseliny 7-amino-3-(/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl’5oxo-as-triazin-3-yÍ) thio/methyl}-3-cefem-4’karboxylovej vzorca II t'
I- .
; v
COONa
-11nechá reagoval s reaktívnym derivátom kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctovej vzorca III 1 ' 1— C-COOH
II
OCEj
x.
vo vodnom roztoku a vo vhodnom inertnom organickom rozpúäladle pri teplote medzi 0 °C a 40 a izoluje sa hemiheptahydrát dvojsodnej soli ceftriaxonu.
2. Sposob podlá nároku 1, vyznačujúci. .sa__t^m, Že sa ako reaktívny acylačný derivát použije 2-benzothyazolylthioester kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methóxyiminooctove jr
3» Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa_tým, že sa ako vhodné reakčné rozpúSladlo použije acetón.
4· Dvojsôdná sol kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-y!) thio/toethyl}3-cefem-4-karboxylovej.
SK41-93A 1992-01-28 1993-01-28 Spôsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli 7-[ SK279280B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0013292A AT398764B (de) 1992-01-28 1992-01-28 Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4193A3 true SK4193A3 (en) 1993-09-09
SK279280B6 SK279280B6 (sk) 1998-09-09

Family

ID=3482382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK41-93A SK279280B6 (sk) 1992-01-28 1993-01-28 Spôsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli 7-[

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5527906A (sk)
EP (1) EP0553792B1 (sk)
KR (1) KR960002911B1 (sk)
AT (1) AT398764B (sk)
CA (1) CA2088173A1 (sk)
CZ (1) CZ282447B6 (sk)
DE (1) DE59309598D1 (sk)
DK (1) DK0553792T3 (sk)
ES (1) ES2133334T3 (sk)
PL (1) PL172486B1 (sk)
RU (1) RU2081120C1 (sk)
SI (1) SI9300042A (sk)
SK (1) SK279280B6 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT399877B (de) * 1992-02-20 1995-08-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon
IN184690B (sk) * 1996-03-18 2000-09-23 Ranbaxy Lab Ltd
KR100361829B1 (ko) * 1997-04-16 2005-08-17 주식회사 엘지생명과학 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법
RU2504548C1 (ru) * 2012-09-28 2014-01-20 Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1240314A (en) * 1974-06-21 1988-08-09 Marc Montavon Acyl derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
FI67385C (fi) * 1979-11-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
DE3165922D1 (en) * 1980-03-28 1984-10-18 Biochemie Gmbh New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
ES510270A0 (es) * 1982-03-10 1983-01-16 Servicios Y Suministros Farmac Procedimiento para la obtencion de la sal disodica del acido 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-3-((2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)tio)metil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo (4.2.0)oct-2-ene-2-carboxilico
KR870001332B1 (ko) * 1984-09-27 1987-07-18 한미약품공업 주식회사 세펨 유도체의 간단한 제조방법
KR890002107B1 (ko) * 1986-06-25 1989-06-19 재단법인 한국화학연구소 세팔로스포린 유도체의 제조방법
DE3911322A1 (de) * 1989-04-07 1990-10-11 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium
IT1234385B (it) * 1989-05-23 1992-05-18 Sbd Synthetic And Biolog Devel Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine

Also Published As

Publication number Publication date
ATA13292A (de) 1994-06-15
EP0553792A2 (de) 1993-08-04
CZ9193A3 (en) 1993-12-15
PL297535A1 (en) 1993-10-04
ES2133334T3 (es) 1999-09-16
SK279280B6 (sk) 1998-09-09
PL172486B1 (pl) 1997-09-30
DE59309598D1 (de) 1999-07-01
RU2081120C1 (ru) 1997-06-10
SI9300042A (en) 1993-09-30
US5527906A (en) 1996-06-18
CZ282447B6 (cs) 1997-07-16
EP0553792A3 (en) 1993-12-29
KR960002911B1 (ko) 1996-02-28
AT398764B (de) 1995-01-25
CA2088173A1 (en) 1993-07-29
DK0553792T3 (da) 1999-11-08
KR930016427A (ko) 1993-08-26
EP0553792B1 (de) 1999-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
SK4193A3 (en) Method for preparing hemiheptahydrate of disodium salt of cephtriaxone
DE69405300T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen aus reaktiven organischen Säurederivaten
EP1228074A1 (en) Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil
NZ234004A (en) Crystalline, enterally absorbable salts of alpha-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)-hydroxyimino-acetamido)-3- methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate; pharmaceutical preparation and process for preparation
BG61163B1 (bg) Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт
EP0019067B1 (en) 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1&#39;,5&#39;-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives
PL132054B1 (en) Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group
US5998611A (en) Process for producing cephem compounds in an aqueous medium
US4563523A (en) Cephalosporin compounds
US4124762A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
US4124761A (en) 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives
WO1992022556A1 (en) Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
US4308267A (en) 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins
US4665168A (en) Cephalosporin intermediate
GB1599611A (en) Cephalosporin derivatives
US4172942A (en) 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US5026842A (en) Process for preparing cephalosporin compounds
JPH0333159B2 (sk)
EP0311254B1 (en) Beta-lactam compound and process for production thereof
US4171434A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
KR100213444B1 (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법
SI9200001A (sl) Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata