SK3802002A3 - Benzodiazepin derivatives, the production and use thereof - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových benzodiazepínových derivátov, ich prípravy a použitia ako inhibítorov enzýmu poly(ADP-ribóza)poIymerázy alebo PARP (EC 2.4.2.30) na prípravu liečiv.

Doterajší stav techniky

Poly(ADP-ribóza)polymeráza (PARP) alebo, ako sa tiež nazýva, poly(ADPribóza)syntáza (PARS), je regulačný enzým, ktorý sa nachádza v bunkovom jadre (K. Ikai a kol., J. Hístochem. Cytochem. 1983, 31, 1261 - 1264). Predpokladá sa, že PARP sa podieľa na reparácii porušenia DNA (M. S. Satoh a kol., Náture 1992, 356, 356- 358). Poškodenie alebo porušenie DNA reťazcov aktivuje enzým PARP, ktorý, ak je aktivovaný, katalyzuje transfer ADP-ribózy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, H, 1 - 69). V priebehu tohto sa uvoľňuje nikotínamid z NAD. Nikotínamid sa konvertuje naspäť na NAD, pomocou ďalších enzýmov, so spotrebou nosiča energie ATP. Nadmerná aktivácia PARP by v súlade s uvedeným mala spôsobovať nefyziologicky vysokú spotrebu ATP a toto vedie v extrémnom prípade k poškodeniu buniek a k bunkovej smrti.

Je známe, že voľné radikály, ako je hyperoxidový anión, NO a peroxid vodka, môžu viesť k poškodeniu DNA v bunkách a tým k aktivácii PARP. Tvorba veľkých množstiev voľných radikálov sa pozorovala pri celom rade patofyziologických stavov a predpokladá sa, že táto akumulácia voľných radikálov vedie alebo prispieva k pozorovanému poškodeniu buniek alebo orgánov. Tieto zahrňujú napríklad ischemické stavy orgánov, ako je mŕtvica, infarkt myokardu (C. Thiemermann a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94 (1997), 679 - 683) alebo ischémia obličiek, ako aj reperfúzne poškodenie, aké sa vyskytuje napríklad po lýzach infarktu myokardu (pozri vyššie: C. Thiemermann a kol.). Inhibícia enzýmu PARP môže byť teda, prinajmenšom sčasti, prostriedkom na prevenciu alebo zníženie toho poškodenia. Inhibitory PARP by teda mohli predstavovať nový terapeutický princíp pri liečení celého radu ochorení.

-2Enzým PARP ovplyvňuje reparáciu poškodenia DNA a mohol by teda hrať tiež úlohu pri liečbe rakovinových ochorení, pretože sa pozoroval vyšší účinný potenciál voči nádorovým tkanivám (G. Chen a kol. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303) v kombinácii s látkami s cytostatickou aktivitou.

Nelimitujúcimi príkladmi nádorov sú leukémia, glioblastómy, lymfómy, melanómy, karcinómy prsníka a cervikálne karcinómy.

Ďalej sa tiež zistilo, že inhibítory PARP môžu vykazovať imunosupresívny účinok (D. Weltin a kol. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265 - 271).

Taktiež sa zistilo, že PARP sa podieľa na imunologických ochoreniach alebo ochoreniach, pri ktorých hrá dôležitú úlohu imunitný systém, ako je napríklad reumatoidná artritída a septický šok, a že inhibítory PARP môžu vykazovať

I výhodný účinok na priebeh ochorenia (H. Kroger a kol. Inflammation 1996, 20, 203 - 215; W. Ehrlich a kol. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171 - 172; C. Szabo a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95. 3867 - 3872; S. Cuzzocrea a kol. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67 - 76).

Pre účely tohto vynálezu sa ako PARP rozumia tiež izoenzýmy PARP enzýmu, opísané vyššie.

Okrem toho, inhibítor PARP 3-aminobenzamid vykazuje protektívne účinky vmodele cirkulačného šoku (S. Cuzzocrea a kol., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065 - 1074). Taktiež jestvujú experimentálne dôkazy, že inhibítory enzýmu PARP môžu byť užitočné ako činidlá na liečenie diabetes mellitus (V. Burkart a kol. Náture Med. 1999, 5, 314-319).

Benzodiazepíny a benzodiazepinóny a ich deriváty predstavujú triedu chemických látok, ktoré sa vo veľkej miere používajú v organickej syntéze. Deriváty týchto zlúčenín, ktoré navyše majú prikondenzovaný imidazolový kruh, to znamená imidazobenzodiazepinóny, však takmer neboli opísané. Aminodibenzodiazepinóny sa pripravili, ako je opísané v P. V. Khadikar a kol. J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 675. Teda základné deriváty, ktoré obsahujú substituenty, ako je chlór alebo nitroskupina na prikondenzovanom benzénovom kruhu a metylovú skupinu na imidazolovom kruhu sa pripravia, ako je opísané v

-3Geneste a kol., Eur. J. Chem. Chim. Ther. 1978, 13., 53. V separáte M. J. Kukla a kol., J. Med. Chem. 1991, 34, 3187 sa dihydroimidazo-benzodíazepinón pripravil ako medziprodukt pre účinné látky, ktoré vykazujú anti-HIV účinok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu neboli doteraz opísané a sú teda nové.

I ¹ ' '

Okrem toho sa prekvapujúco zistilo, že benzodiazepínové deriváty, ktoré majú prikondenzovaný kruh sú veľmi účinnými inhibitormi enzýmu PARP.

Predložený vynález opisuje nové benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I, ktoré sú účinnými inhibitormi PARP.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka substituovaných benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca I

v ktorom

A môže znamenať C-1-C3 reťazec, kde každý atóm uhlíka môže niesť jeden alebo dva z nasledujúcich substituentov, ako je CrC₄-alkyl, OH, O-C-iC₄-alkyl, COOH, COO-Ci-C₄-alkyl a fenyl alebo jeden atóm uhlíka môže tiež niesť skupinu =0, a

X¹ môže znamenať S, O a NH, a

R¹ predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený C1Ce-alkyl, OH, nitroskupinu, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, O-Cj-C^alkyl,

-4kde R¹¹ a R¹² znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík alebo CiC4-alkyl, a R¹³ znamená vodík, Ci-C₄-alkyI, Ci-C4-alkylfenyl alebo fenyl, a

B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a 0 až 5 atómami dusíka, 0 až 2 atómami kyslíka alebo 0 až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný jedným substituentom R⁴ a maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými substitentmi R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0, ako sú napríklad ketoskupiny, sulfóny alebo sulfoxidy, alebo predstavuje zvyšok Lv-Y-M_w, v ktorom

L môže znamenať lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, pričom každý atóm uhlíka môže byť substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi R⁴ a maximálne dvomi odlišnými alebo rovnakými substituentmi R⁵, a

M má, nezávisle od L, rovnaký význam ako L, a

Y znamená väzbu, môže znamenať S, O alebo NR³, kde R³ môže znamenať vodík, rozvetvený a nerozvetvený C_rC6alkyl, Ci-C4-alkylfenyl, fenyl, a v môže znamenať O a 1, a w môže predstavovať O a 1, a ak Y znamená väzbu, R⁴ a R⁵ neznamenajú obidva vodík, a ak B znamená Lv-Y-Mw, R¹ neznamená chlór alebo N02, a

R⁴ znamená vodík a -(D)p-(E)s-(F¹)q -G¹-(F²)_r(G²)-G³, kde

-5D môže znamenať S, NR⁴³ a O

E môže znamenať fenyl, \

C=O, -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -CONH-, 1 ,

NHSO2-,-NHCOCH2X , a

X⁴ môže znamenať S, O alebo NH, a

F¹ môže znamenať lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, a

F² má, nezávisle od F¹, rovnaký význam ako F¹,

G¹ znamená väzbu a alebo môže predstavovať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a 0 až 5 atómami dusíka, 0 až 2 atómami kyslíka alebo 0 až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť substituovaný maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými substituentmi R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0, a

G² znamená N R⁴¹ R⁴² a

alebo väzbu, a o

G môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a 0 až 5 atómami dusíka, 0 až 2 atómami kyslíka alebo 0 až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými substituentmi R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0, alebo znamená vodík, a p môže znamenať O a 1 a s môže znamenať O a 1 a q môže znamenať O a 1 a r môže znamenať O a 1 a

R⁴¹ môže znamenať vodík, C-í-Ce-alkyl, pričom každý atóm uhlíka môže tiež niesť až dva R⁶ substituenty, fenyl ktorý môže tiež niesť maximálne dva substituenty R⁶, a (CH₂)i-K a

R⁴² môže znamenať vodík, CrCe-alkyl, -CO-R⁸, CO2-R⁸, SO₂NH₂, S0₂R⁸, -(C=NH)-R⁸ a -(C=NH)-NHR⁸ a

R⁴³ môže znamenať vodík a C-i-C₄-alkyI a t môže znamenať 1,2,3,4a

-7K môže znamenať NR¹¹R¹², NR¹¹-Ci-C4-alkylfenyl, pyrolidín, piperidin,

1,2,5,6-tetrahydropyridín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktoré môžu byť tiež substituované alkylovým zvyškom C_rC6-alkyl, a homopiperazín, ktorý môže byť tiež substituovaný alkylovým zvyškom C₁-C₆-alkyI, a

R⁵ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, OH, nitroskupinu, CF₃,

CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, CrC4-alkyl-CO-NH-R¹³, COR⁸, C0-C₄-alkyl-OCO-R¹³, Ci-C₄-alkylfenyl, fenyl, CO₂-CrC₄-alkyl, a rozvetvený a nerozvetvený CrCe-alkyl, O-Ci-C₄-alkyl, S-C₁-C₄-alkyl, pričom každý uhlíkový atóm alkylových reťazcov môže niesť až dva R⁶ substituenty, a alkylové reťazce môžu byť tiež nenasýtené, a

R⁶ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený

CrCe-alkyl, OH, nitroskupinu, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, O-CvCaalkyl,

R⁷ môže znamenať vodík, Ci-C₆-alkyi, fenyl, pričom kruh môže byť substituovaný až dvomi zvyškami R⁷¹, a amín NR¹¹R¹² alebo cyklický nasýtený amín, ktorý má 3 až 7 členov, a taktiež môže byť substituovaný alkylovým zvyškom Ci-Ce-alkyl, a homopiperazín, ktorý môže byť tiež substituovaný alkylovým zvyškom CrC6-alkyl, a kde zvyšky R¹¹, R¹² a R¹³ v K, R⁵, R⁶ a R⁷ môžu, navzájom nezávisle od seba, mať rovnaký význam ako pre R¹, a

R⁷¹ môže znamenať OH, CrC₆-alkyl, O-Ci-C₄-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a

R⁸ môže znamenať Ci-C₆-alkyl, CF₃, fenyl, Ci-C₄-alkylfenyl, pričom kruh môže byť tiež substituovaný až dvomi zvyškami R⁸¹, a

R⁸¹ môže znamenať OH, C_rC₆-alkyl, O-Ci-C₄-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a

R⁹ môže znamenať vodík, CrC6-alkyl, CrC₄-alkylfenyl, CO₂-CrC₄alkylfenyl, CO₂-C_rC₄-alkyl, SO₂-fenyl, COR⁸ a fenyl, pričom fenylové kruhy môže byť tiež substituované až dvomi zvyškami R⁹¹, a

-8R⁹¹ môže znamenať OH, C-i-C6-alkyl, O-Ci-C₄-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH2, a ich tautomérne formy, možné enantíomérne a diastereoizomérne formy, a ich prekurzory.

, ' I

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých

A znamená C₂ reťazec, ktorý môže byť substituovaný, a

X¹ predstavuje O, a

R¹ znamená vodík.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú také zlúčeniny, ktoré sú opísané sjyššie, v ktorých

B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a 0 až 5 atómami dusíka, 0 až 2 atómami kyslíka alebo 0 až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný jedným substituentom R⁴ a maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a jeden aleóo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =O.

Predovšetkým výhodnými zvyškami pre B sú:

B fenyl, cyklohexyl, piperidín, pyridín, pyrimidín, pyrol, pyrazol, tiofén, furán, oxazol, naftalén, piperazín, chinolín, pyrazín, ktoré taktiež môžu byť substituované jedným substituentom R⁴ alebo maximálne dvomi substituentmi R⁵.

Špecificky predovšetkým výhodne zlúčeninami vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých znamená vodík alebo D₀,i-F¹0ii-G²-G³ kde G³ predstavuje vodík, a

-9D znamená O a NR⁴³, kde R⁴³ predstavuje vodík a CrC3-alkyl, a

F¹ znamená C2-C4-alkyl.

Ďalšími predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých B znamená L_v-Y-M_Wl pričom v znamená 0, a w znamená 1, a

Y znamená väzbu, a

M môže znamenať lineárny alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu, pričom každý atóm uhlíka môže byť substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami R⁴ a maximálne dvomi odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a

R¹ znamená vodík, a

R⁴ predstavuje Do,i-F¹o,i-G¹-G²-G³ kde G³ predstavuje vodík, a

D znamená O a NR⁴³, pričom R⁴³ predstavuje vodík a CrCs-alkyl a

F¹ znamená C2-C₄-alkyl.

Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu liekov s PARPinhibujúcim účinkom je taktiež nárokované, pričom R¹,· X¹ a A majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie, a B môže znamenať vodík a CrC6-alkylový reťazec.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť vo forme racemátov, enantiomérne čistých zlúčenín alebo diastereoizomérov. Ak sa vyžadujú enantiomérne čisté zlúčeniny, tieto sa získajú napríklad uskutočnením konvenčného racemátového štiepenia so zlúčeninami vzorca I alebo ich medziproduktmi s použitím vhodnej opticky aktívnej zásady alebo kyseliny.

- 10Alkylové reťazce môžu byť v každom prípade rozvetvené alebo nerozvetvené. Nerozvetvené alkylové reťazce sú výhodné. Predložený vynález sa teda týka zlúčenín, ktoré sú mezomérmi alebo tautomérmi zlúčenín vzorca I.

Tento vynález sa týka fyziologicky prijateľných solí zlúčenín vzorca I, ktoré sa môžu získať reakciou zlúčenín vzorca I s vhodnou kyselinou alebo zásadou. Vhodné kyseliny a zásady sú uvedené napríklad vo Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, volume 10, str. 224 - 285. Tieto zahrňujú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu mliečnu, kyselinu fosforečnú, kyselinu metansulfónovú, kyselinu octovú, kyselinu mravčiu, kyselinu maleínovú, kyselinu fumarovú a podobne, a hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný a tris.

Prekurzory znamenajú zlúčeniny, ktoré sa metabolizujú in vivo na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Typickými prekurzormi sú fosfáty, karbampty aminokyselín, estery a iné.

Benzodiazepínové deriváty vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť rozličnými spôsobmi, ako je načrtnutú na schémach syntézy 1 až 3.

Možné spôsoby syntézy sú v zásade už známe alebo sú založené na analogických postupoch, ktoré sú známe.

Schéma syntézy 1

B

-11 Kondenzácia aldehydu II s diamínmi III poskytuje benzimidazol I, pričom táto sa výhodne uskutočňuje v polárnych rozpúšťadlách, ako je etanol alebo dimetylformamid, s pridaním kyselín, ako je kyselina octová, pri zvýšenej teplote, zvyčajne pri 80 až 120 °C. Je výhodné, ak sa pri reakcii pridajú slabé oxidačné činidlá, ako sú napríklad meďnaté soli, ktoré sa pridajú napríklad vo forme vodných roztokov.

Schéma 2 coo-Alkyl

I

B

COOH

(iv) (I J

Ako alternatívu k aldehydom II zobrazeným na schéme I sa namiesto aldehydu môžu tiež použiť kyseliny, ako je kyselina vzorca V (pozri schému 2) alebo nitrily, ako sú nitrily vzorca VII (pozri schému 3). Reakcia týchto derivátov sa uskutočňuje analogicky ako príprava zo substituovaných aldehydov vzorca II. kyselinu Vychádzajúc zo zlúčenín vzorca V, kondenzácia na zlúčeniny vzorca II sa uskutočňuje v dvoch stupňoch. Najskôr sa kyselina vzorca V nechá reagovať s anilínom vzorca III, kopulovaním podobnom peptidovému kopulovaniu, pričom sa získa amid vzorca VI. Toto sa uskutočňuje pri konvenčných podmienkach, ktoré sú

-12uvedené napríklad v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4^th Edition, E5, Chapter V, a v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 972 a nasl.. Uzatvorenie kruhu na benzimidazol sa potom uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 60 až 180 °C, s alebo bez rozpúšťadiel, ako je dimetylformamid, s pridaním kyselín, ako je kyselina octová, alebo priamo v samotnej kyseline octovej,

Schéma 3

CN

I

B

( VII )

Reakcia diamínu vzorca III s nitrilom vzorca VII sa podobne uskutočňuje pri konvenčných podmienkach. Tieto môžu zahrňovať použitie rozpúšťadiel, ako je dimetylformamid, s pridaním kyselín alebo navyše použitie polyfosforečnej kyseliny pri zvýšenej teplote, ako je teplota 60 až 200 °C. Avšak môžu sa tiež použiť konvenčné postupy na prípravu amidínov z benzonitrilov, ako je opísané v HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, E5, str. 1304 a nasl., J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 a J. Org. Chem. 1987, 1017.

Zlúčeniny vzorca III sa zosyntetizujú ako je znázornené na schéme 4, reakciou substituovaného esteru kyseliny nitrobenzovej vzorca IX s vhodným diamínom v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, pri teplote 100 °C až 150 °C, výhodne pri 110 °C až 130 °C, predovšetkým výhodne pri asi 120 °C, s následnou hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je 10 % paládium na uhlíku.

Schéma 4

1) η₂ν^ ^νη₂

->2) Η₂ - Pd/C

(m )

Predložený vynález sa ďalej týka medziproduktov vzorca III

(m) v ktorom

A znamená C1-C3 reťazec, kde každý atóm uhlíka môže niesť jeden alebo dva z nasledujúcich substituentov, ako je C-i-C4-alkyl, OH, O-Ci-C4-alkyl, COOH, COO-Ci-C4-alkyl a fenyl alebo jeden atóm uhlíka môže tiež niesť skupinu =0, a

X¹ a R¹ majú vyššie uvedené významy, s vylúčením nasledujúcich zlúčenín

9-amino-3-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ón, 9-amino-3-metyl3,4-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dión, 6,8-diamino-2,4-(1 H,3H)chinazolindión, 8-amino-2,4-(1H,3H)-chinazolindión a ich solí.

Okrem toho sa predložený vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca III a ich solí, pri ktorom sa estery kyseliny 2-halo-3-nitrobenzoovej nechajú reagovať s vhodným diamínom v polárnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom sa

-14nitroskupina hydrogenuje s vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora, a použitia zlúčenín vzorca III pri syntéze PARP inhibítorov.

Substituované benzodiazepinové deriváty vzorca I, opísané v predloženom vynáleze, sú inhibítormi enzýmu poly(ADP-ribóza)polymerázy alebo PARP (EC 2.4.2.30).

t · ,

Inhibičný účinok substituovaných benzodiazepínových derivátov vzorca I sa môže stanoviť s použitím enzymatickej skúšky, ktorá už bola opísaná v literatúre, pričom K, sa stanoví ako kritérium účinku. Benzodiazepinové deriváty vzorca I sa týmto spôsobom merali na inhibičný účinok na enzým poly(ADP-ribóza)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30).

Substituované benzodiazepinové deriváty všeobecného vzorca I sú inhibítormi poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) alebo, ako sa tiež nazýva, poly(ADP-ribóza)-syntáza (PARS) a môžu sa teda použiť na liečenie a profylaxiu ochorení spojených so zvýšenou aktivitou týchto enzýmov.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť na výrobu liečiv na liečenie poškodenia po ischémiách a na profylaxiu očakávaných ischémií v rozličných orgánoch.

Predložené benzodiazepinové deriváty všeobecného vzorca I sa v súlade s uvedeným, môžu použiť na liečenie a profylaxiu neurodegeneratívnych ochorení, ktoré sa vyskytujú po ischémii, traume (kraniocerebrálnej traume), masívnom krvácaní, subarachnoidálnej hemorágii a mŕtvici, a neurodegeneratívnych ochorení, ako je demencia po viacnásobnom infarkte, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a epilepsií, ako sú predovšetkým generalizované epileptické záchvaty, ako je napríklad, malý epileptický záchvat a tonicko-klonické záchvaty, a parciálne epileptické záchvaty, ako sú záchvaty spánkového laloku, a komplexné parciálne záchvaty, a ďalej na liečenie a profylaxiu poškodenia srdca po srdcových ischémiách a poškodenia obličiek po renálnych ischémiách, ako je napríklad akútna renálna nedostatočnosť spôsobená liekovými terapiami, ako napríklad v súvislosti s liečbou cyklosporínom, pri akútnom zlyhaní obličiek alebo pri poškodení vyskytujúcim sa počas a po transplantácii obličiek. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu ďalej použiť na liečenie akútneho infarktu myokardu a poškodenia vyskytujúceho sa počas a po jeho liečebnej lýze (napríklad s TPA,

-15retepláziou, streptokinázou alebo mechanicky s laserom alebo Rotablatorom) a mikroinfarktov počas a po nahradení srdcovej chlopne, resekciách aneuryzmy a transplantáciách srdca. Predložené benzodiazepínové deriváty vzorca I sa podobne môže použiť na liečenie v prípadoch revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych artérií, napríklad pri PTCA a bypasových operáciách, a kriticky zúžených periférnych artériách, napríklad artériách nôh. Okrem toho, benzodiazepínové deriváty vzorca I môžu byť užitočné pri liečení nádorov a ich metastáz a môžu sa použiť na liečenie zápalov a reumatických ochorení, ako je napríklad reumatoidná artritída, a na liečenie diabetes mellitus, na liečenie multiorgánového zlyhania, napríklad spojeného so septickým šokom, a na liečenie ARDS („syndróm akútnej respiračnej nedostatočnosti“, „acute respirátory distress syndróme, šokové pľúca).

Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú, okrem konvenčných farmaceutických pomocných látok, terapeuticky účinné množstvo zlúčenín vzorca I.

Na lokálne vonkajšie použitie, napríklad vzasýpacích práškoch, mastiach alebo sprejoch, môžu byť účinné látky prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Účinné látky sú zvyčajne prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotnostné, výhodne 0,001 až 0,1 % hmotnostné.

Na vnútorné použitie sa prípravky podávajú v jednoduchých dávkach. V jednoduchej dávka sa podávajú od 0,1 do 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Prípravok sa môže podávať v jednej alebo viacerých dávkach každý deň, v závislosti od povahy a závažnosti ochorenia.

Zodpovedajúco podľa požadovaného spôsobu podávania, farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú, okrem účinnej látky, konvenčné nosiče a riedidlá. Na lokálne vonkajšie použitie sa môžu použiť farmaceutické pomocné látky, ako je etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykolstearát, etoxylované mastné alkoholy, kvapalný parafín, vazelína a lanolín. Príkladmi vhodnými na vnútorné použitie sú laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.

- 16Môžu byť tiež prítomné antioxidanty, ako je tokoferol a butylovaný hydroxyanizol, a butylovaný hydroxytoluén, prísady zlepšujúce chuť a vôňu, stabilizátory, emulgačné činidlá a mastiace činidlá.

Látky, ktoré sú okrem účinnej látky, prítomné v prípravku a látky, ktoré sa používajú pri príprave farmaceutických prípravkov, sú toxikologický, prijateľné a kompatibilné s príslušnou účinnou látkou. Farmaceutické prípravky sa vyrábajú konvenčným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej látky s konvenčnými nosičmi a riedidlami.

Farmaceutické prípravky sa môžu podávať rozličnými cestami, napríklad orálne, parenterálne, ako intravenózne infúziou, subkutánne, intraperitoneálne a topicky. Možnými formami sú teda tablety, emulzie, infúzie a injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, lotion, zasýpacie prášky a spreje.

t

Farmakologický príklad:

Inhibícia enzýmu poly(ADP-ribóza)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30)

96-jamková mikrotitračná platnička (Falcon) sa potiahla s histónmi (typ ll-AS; SIGMA H7755). Na tento účel sa históny rozpustili v koncentrácii 50 pg/ml v uhličitanovom tlmivom roztoku (0,05 M NaHCCh; pH 9,4). Jednotlivé jamky mikrotitračných platničiek sa vždy cez noc inkubovali so 100 μΙ tohto histónového roztoku. Histónový roztok sa potom odstránil a jednotlivé jamky sa pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín inkubovali s 200 μΙ 1 %-ného roztoku BSA (sérový albumín hovädzieho dobytka) v uhličitanovom tlmivom roztoku. Nasledovalo trojnásobné premytie s premývacím tlmivým roztokom (0,05 % TweenlO v PBS). Na enzymatickú reakciu sa 50 μΙ enzymatického reakčného roztoku (5 μΙ reakčného tlmivého roztoku (1 M tris-HCl, pH 8,0, 100 mM MgCI₂, 10 mM DTT), 0,5 μΙ PARP (c = 0,22 pg/μΙ), 4 μΙ aktivovanej DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml vo vode),

40,5 μΙ H₂O) predinkubovalo v každej jamke počas 10 minút s 10 μΙ roztoku inhibítora. Enzymatická reakcia sa naštartovala pridaním 40 μΙ roztoku substrátu (4 μΙ reakčného tlmivého roztoku (pozri vyššie), 8 μΙ roztoku NAD (100 μΜ v H₂O), 28 μΙ H₂O). Reakčná doba predstavovala 20 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila trojnásobným premytím s premývacím tlmivým roztokom (pozri vyššie).

-17Nasledovala inkubácia pri laboratórnej teplote so špecifickou anti-poly(ADPribóza)protilátkou, počas jednej hodiny. Použitými protilátkami boli 10H monoklonálne anti-poly(ADP-ribóza)protilátky (Kawamaitsu H. a kol. (1984), Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771 - 3777). Podobne sa tiež môžu použiť

I polyklonálne protilátky. . ,

Protilátky sa použili v zriedení 1 : 5000 v tlmivom roztoku protilátok (1 % BSA v PBS; 0,05 % Tween20). Po trojnásobnom premytí s premývacím tlmivým roztokom nasledovala inkubácia pri laboratórnej teplote so sekundárnou protilátkou počas jednej hodiny. V takomto prípade použitou monoklonálnou protilátkou bol anti-myšací IgG kopulovaný s peroxidázou (Boehringer Mannheim) a králičou protilátkou bol anti-králičí IgG kopulovaný s peroxidázou (SIGMA A-6154), každý v zriedení 1:10 000 v tlmivom roztoku protilátok. Po trojnásobnom premytí s premývacím tlmivým roztokom sa uskutočnila farebná reakcia s použitím farebného činidla v množstve ΙΟΟμΙ/jamku (SIGMA, TMB zmes, T8540) pri laboratórnej teplote počas približne 15 minút. Farebná reakcia sa zastavila pridaním 100 μΙ 2 M H2SO4. Bezprostredne potom sa uskutočnilo meranie (450 nm oproti 620 nm; ELI SA čítač platničiek Easy Reader EAR340AT, SLTLabinstruments, Rakúsko). Hodnota IC₅₀ inhibítora, ktorá sa mala merať, je koncentráciou inhibítora, pri ktorej nastane polovičná maximálna zmena vo farebnej koncentrácii.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

2-(4-(4-Metylpiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

a) 9-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ón g (0,11 mol) metylesteru kyseliny 2-chlór-3-nitrobenzoovej sa rozpustilo v 250 ml dimetylformamidu. Postupne sa pridalo 15,4 g (0,11 mol) uhličitanu draselného a 22,3 ml (0,33 mol) etyléndiamínu a zmes sa zahrievala pri teplote

-18120 °C počas 3 hodín. Zmes sa potom zahustila na polovicu objemu vo vákuu a zvyšok sa vylial do vody, pričom sa vyzrážal produkt. Získalo sa 19,7 g produktu.

b) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ón

1,7 g 10 % paládia/uhlík sa pridalo k 19 g (91,7 mmol) medziproduktu la v 500 ml etanolu a zmes sa potom hydrogenovaía s vodíkom. Zmes sa následne prefiltrovala. Filtrát sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi izopropanol/éter. Kryštály, ktoré sa vydelili, sa odfiltrovali odsatím. Získalo sa 14,4 g produktu.

c) 2-(4-(4-Metylpiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo-[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

2,0 g (11,3 mmol) medziproduktu Ib a 2,8 ml (45,15 mmol) koncentrovanej kyseliny octovej sa rozpustilo v 200 ml metanolu a pri laboratórnej teplote sa po kvapkách pridal roztok 3,0 g (14,7 mmol) 4-(4-metylpiperazin-1-yl)benzaldehydu v 50 ml metanolu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Potom sa po kvapkách pridalo 2,9 g (14,7 mmol) octanu meďnatého rozpusteného v 100 ml vody a zmes sa refluxovala počas.30 minút. V priebehu tohto času sa, paralelne, pridal roztok 4,1 g (17 mmol) sulfidu sodného x 9 H₂O v 70 ml vody a roztok 17 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej v 50 ml vody. Po ochladení sa výsledná zrazenina odfiltrovala odsatím a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zostávajúci zvyšok sa rozdelil medzi vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Organická fáza sa oddelila, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/éter. Získalo sa 2,4 g produktu.

¹H-NMR (De-DMSO): δ = 2,2 (3H), 2,5 (4H), 3,3 (4H), 3,5 (2H), 4,4 (2H), 7,1 ,(2H),

7,3 (1 H), 7,7 - 7,9 (4H) a 8,4 (1 H) ppm.

[M* = 361]

Príklad 2

2-(4-Nitrofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón

-19Produkt sa získal analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 1c, z 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ónu a 4-nitrobenzaldehydu. ¹H-NMR (De-DMSO): δ = 3,6 (2H), 4,5 (2H), 7,4 (1H) a 7,9 - 8,6 (7H) ppm.

[M⁺= 308]

Príklad 3

2-(4-(2-N,N-Dietylaminoet-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

Produkt sa získal analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 1c z 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ónu a 4-(2-N,N-dietylaminoet-1yloxy)-benzaldehydu.

¹H-NMR (D₆-DMSO): δ = 1,0 (6H), 2,6 (4H), 2,8 (1H), 3,5 (2H), 4,1 (2H), 4,5 (2H), 7,1 (2H), 7,4 (1 H), 7,7 - 7,9 (4H) a 8,4 (1H) ppm.

[M⁺ = 378]

Nasledujúce ďalšie príklady sa uskutočnili analogicky s vyššie opísanými postupmi:

Príklad 4

2-(4-(2-P iperid i n-1 -y let-1 -yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

Produkt sa získal analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 1c z 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ónu a 4-(2-piperidin-1 -ylet-1 yloxy)benz-aldehydu.

¹H-NMR (D₆-DMSO): δ = 1,3 - 1,6 (6H), 2,5 (4H), 2,7 (2H), 3,6 (2H), 4,2 (2H), 4,5 (2H), 7,1 (2H), 7,4 (1H), 7,7 -7 ,9 (4H) a 8,4 (1H) ppm.

[M⁺ = 390]

-20Príklad 5

2-(4-(N-(2-N,N-Dietylaminoet-1-yl)-N-metylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk]-[1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

Produkt sa získal analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 1c z 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ónu a 4(N-(2-N,N-dietylaminoet1- yl)-N-metylamino)benzaldehydu.

¹H-NMR (De-DMSO): δ = 0,9 (6H), 2,5 (6H), 3,0 (3H), 3,4 - 3,6 (4H), 4,45 (2H), 6,8 (2H), 7,3 (1 H), 7,6 - 7,9 (4H) a 8,45 (1 H) ppm.

[M⁺ = 391]

Príklad 6

2- (4-(4-(terc-Butyloxykarbonyl)piperazin-1 -yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

Produkt sa získal analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 1c z 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ónu a 4-(4-(ŕercbutyloxykarbonyl)-piperazin-1-yl)benzaldehydu.

¹H-NMR (De-DMSO): δ = 1,4 (9H), 3,3 (4H), 3,4 - 3,6 (6H), 4,45 (2H), 7,1 (2H), 7,3 (1 H), 7,7 - 7,9 (4H) a 8,4(] H) ppm.

[M⁺ = 447]

Príklad 7

2-(4-(4(ŕerc-Butyloxykarbonyl)homopiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk]-[1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

Produkt sa získal analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 1c z 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ónu a 4-(4-(ŕercbutyloxykarbonyl)homo-piperazin-1-yl)benzaldehydu.

¹H-NMR (D₆-DMSO): δ = 1,2 - 1,3 (9H), 1,8-1,9 (2H), 3,2 - 3,8 (10H), 4,45 (2H), 6,9 (2H), 7,3 (1H), 7,7 (2H), 7,8 (2H) a 8,4 (1H) ppm.

-21 [Μ⁺ = 461]

Príklad 8

2-(4-(Homopiperazin-1 -yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

Produkt sa pripravil z produktu z príkladu 7, analogicky ako je uvedené v príklade 9.

[M⁺ = 361]

Príklad 9

2-(4-(Piperazin-1-yl)fenyl-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón_l trihydrochlorid

0,5 g produktu z príkladu 6 sa pri laboratórnej teplote pridalo k 30 ml roztoku chlorovodíka v izopropanole a zmes sa miešala počas niekoľkých hodín. Zmes sa potom zahustila vo vákuu a zostávajúci zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Produkt sa získal vo forme trihydrochloridu.

¹H-NMR (De-DMSO): δ = 3,2 - 3,8 (10H), 4,5 (2H), 7,2 (2H), 7,5 - 8,0 (5H), 8,6 (1H) a 9,6 (široký) ppm.

[M⁺ = 347]

Príklad 10

2-(4-Aminofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x 2 HCI ί ' . · ' [M⁺ = 280]

Príklad 11

2-(Piperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 271]

Príklad 12

-222-(1-/7-Propylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H)ón x HCI [M⁺ = 313]

Príklad 13 i

2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 361]

Príklad 14

2-(Pyridin-4-yl)-5₎6-dihydroimidazo[4,5₎1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 265]

Príklad 15

2-(Tien-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 270]

Príklad 16

2-(Chinolin-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 315]

Príklad 17

2-(Naft-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 313]

Príklad 18

2-(1H-lmidazol-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI

-23[Μ⁺ = 330]

Príklad 19

2-(4-(3-Formylpyrol-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ = 356]

Príklad 20

2-(4-(3-Trifluóracetamidometylpyrol-1-:yl)fenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4₎5_l1-jk][1₎4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 453]

Príklad 21

2-(4-(4-(Piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x 2 HCI [M⁺ = 432]

Príklad 22

2-(4-(3-(Piperidin-1 -ylmetyl)pyrol-1 -yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k] [ 1,4]benzo diazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 427]

Príklad 23

2-(4-(3-Aminometylpyrol-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo-[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCI [M⁺ = 358]

Príklad 24

-242-(3-(2-(N,N-Dimetylamino)et-1 -yl)-4-nitrofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 ,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCl [M⁺ = 380]

Príklad 25 t

5,6-Dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 187]

Príklad 26

2-(Pyrazin-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x HCl [M⁺ = 266]

Príklad 27

2-(2-(ferc-Butyloxykarbonylaminometyl)tiazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5₁1 -j k] [ 1,4] benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 399]

Príklad 28

2-(2-(Aminometyl)tiazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón x HCl [M⁺ = 300]

Príklad 29 .1

2-(2-Fluór-4-(pyridin-4-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ = 358]

Príklad 30

-252-(1-(1-Metylpiperidin-4-yl)piperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón x 2 HCI [M⁺ = 369]

Príklad 31 f

2-[(Z)-1-(4-Fluórfenyl)-2-(pyridin-3-yl)etenyl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 384]

Príklad 32

2-(1-Benzylpiperidin-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 360]

Príklad 33

2-(1-Fenylcyklopent-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1₎4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 331]

Príklad 34

2-(1-Fenylcyklohex-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ = 345]

Príklad 35

6-(4-(Aminometyl)cyklohex-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ = 298]

Príklad 36

2-[(E)-2-(Pyridin-4-yl)etenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón

-26[Μ⁺ = 290]

Príklad 37

2-[3-Kyanofenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 288] , '

Príklad 38

2-(2-Fenyl-1H-imidazol-4-yl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodíazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 329]

Príklad 39

2-[2-(4-Metylfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 344]

Príklad 40

2-[1-(4-Fluórfenyl)-5-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk](1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=361]

Príklad 41

2-[1 -(4-Chlórfenyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin

7-(4H)-ón

IM⁺ - 1 = 363]

Príklad 42

2-(3-Propyl-5-izoxazolyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 296 ]

-27Príklad 43

2-[1-(4-Metoxyfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón [M⁺- 1 =358] *

Príklad 44

2-(1,2_l5-Trimetyl-1H-pyrol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_I4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 294]

Príklad 45

2-(4-Benzoyl-1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin

7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 370]

Príklad 46

2-{4-Metyl-5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-3-izoxazolyl}-5,6-dihydroimidazo[4₎5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =412]

Príklad 47

2-(5-Metyl-2-furyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón • . !

[M⁺ - 1 = 267]

Príklad 48

2-[1-(2-Chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-4-yl]5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =431]

-28Príklad 49

2-(5-Metyl-1H-imidazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 267]

Príklad 50

2-(1-Metyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4₎5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ -1 = 267]

Príklad 51

2-(1-Metyl-1H-indol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=316]

Príklad 52

2-~6-[(4-Chlórfenyl)tio]imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl}5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =451]

Príklad 53

2-[1-(4-Chlórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7· (4H)-ón [M⁺ -1 = 363]

Príklad 54

2-[2-(4-Fluórbenzoyl)-1-benzofuran-5-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 425 ]

-29Príklad 55

2-(2,5-Dibróm-3-tienyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 427]

Príklad 56 ,

2-(2-Fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ - 1 = 330]

Príklad 57

2-(6-Metyl-2-pyridinyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 278]

Príklad 58

2-(1,5-Dimetyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1 jk]-[1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 373]

Príklad 59

2-[1-(Benzylaminokarbonylmetyl)pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzo diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 399]

Príklad 60

2-(1-Fenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 329]

Príklad 61

-302-[1-(3-Kyano-4-metoxypyridin-2-yl)pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 384]

Príklad 62

2-{1-[(4-Metylfenyl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 456]

Príklad 63

2-(5-Metoxy-1H-indol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ - 1 = 332]

Príklad 64

2-[4-Bróm-1-(4-chlórbenzyl)-1H-pyrazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[4_I5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 456]

Príklad 65

2-[1-(4-Metylfenyl)-1H-pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7 (4H)-ón [M⁺ -1 = 342]

Príklad 66

2-(5-Chlór-3-metyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón (M⁺ -1 = 377]

-31 Príklad 67

2-[4-(4-Qhlórbenzoyl)-1-metyl-1H-pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 404]

Príklad 68

2-(4-(Dietylamino)fenyl]-5₎6-dihydroimidazo[4_I5,1-jk][1_>4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 334]

Príklad 69

2-(4-Metoxy-1-naftyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 343]

Príklad 70

2-(4-Metoxy-2,5-dimetylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺-1 = 321]

Príklad 71

2-[3-(4-Chlórfenoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 389]

Príklad 72

2-[4-(Metyltio)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 309]

Príklad 73

-322-[4-(Acetyloxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 321]

Príklad 74

2-[2,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 399]

Príklad 75

2-(2,3-Dimetoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1, = 323]

Príklad 76

2-(2-Metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 277]

Príklad 77

2-[4-(Benzyloxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺- 1 = 369]

Príklad 78

2-(2-Chlór-6-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =315]

Príklad 79

2-(2-Etoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 307]

-33Príklad 80

2-(4-lzopropylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 305]

Príklad 81

2-(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7· (4H)-ón [M⁺ - 1 = 352]

Príklad 82

2-(2,3-Dihydro-1_l4-benzodioxin-6-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=321]

Príklad 83

2-[4-(Dimetylamino)-1-naftyl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 355]

Príklad 84

2-[4-(Difluórmetoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4~]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 329]

Príklad 85

2-(3,7-Dichlór-8-chinolinyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 383]

-34Príklad 86

2-[4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4_I5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺- 1 =365]

Príklad 87

2-(1-terc-Butyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 309]

Príklad 88

2-(4-Chlór-5-nitro-1-benzotien-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 398]

Príklad 89

2-[ 1 -(4-Ftalimidobutan-1 -yl)indol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 503]

Príklad 90

2-(3-lzobutyl-5-izoxazolyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1₎4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=310]

Príklad 91

2-[1-(4-Metoxyfenyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 427]

-35Príklad 92

2-[2-(Dimetylamino)-1,3-tiazol-5-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin

7-(4H)-ón [M⁺-1=313]

Príklad 93

2-[3-(4-ŕerc-Butylfenyl)-5-izoxazolyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)rón [M⁺ - 1 = 386]

Príklad 94

2-[1-(4-Chlórfenyl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl]-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 = 391]

Príklad 95

2-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 297]

Príklad 96

2-(3-Fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin -7-(4H)-ón [M⁺-1=281]

Príklad 97

2-(3-Ftalimidofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 408]

Príklad 98

-362-{4-[3-Chlór-5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]fenyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 442]

Príklad 99

2-[5-(6-Metylnikotinamido)-2-chlórfenyl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =431]

Príklad 100

2-(4-ferc-Butoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 335]

Príklad 101

4-(7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-2-yl)benzonitril [M⁺ - 1 = 288]

Príklad 102

2-[3-(Trifluórmetoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ -1 = 347]

Príklad 103

2-(3-(3,5-Dichlórfenoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 423]

Príklad 104

-372-(3-Bróm-4,5-dimetoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5₁1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 402]

Príklad 105

2-[5-(Alyloxy)-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[4.₎5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 337]

Príklad 106 .

2-{2-[3-(Trifluórmetyl)anilino]fenyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 422]

Príklad 107

2-[2-(2-Fenyletyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 367]

Príklad 108

2-(3-Benzoylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 367]

I

Príklad 109

2-(4-Acetamidofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 320]

Príklad 110

2-(1₎3-Benzodioxol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1₎4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-38[Μ⁺ -1 = 307]

Príklad 111

2-(5-Aminosulfonyl-2,4-dichlórfenyl)-5,6-dihydroimídazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =411]

Príklad 112

2-(2-Benzoyloxymetylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 397]

Príklad 113

2-(2-N,N-Dietylaminokarbonyl-3,6-difluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1_T jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 398]

Príklad 114

2-(2-(N-2,2,2-Trifluóracetamido)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 374]

Príklad 115

2-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =331]

Príklad 116

2-[2-Fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

-39[Μ⁺ - 1 = 349]

Príklad 117

2-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ - 1 = 327]

Príklad 118

2-(3-Bróm-4-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 360]

Príklad 119

2-(2,5-Dimetyl-1-fenyl-1H-pyrol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 356]

Príklad 120

2-(4-(2,4-Dichlórbenzoyl)-1-metyl-1H-pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 439]

Príklad 121

2-(1-(2-Fluórfenyl)-1H-pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5₎1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 346]

Príklad 122

2-(3,5-Dimetoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 323]

-40Príklad 123

2-(4-Bróm-2-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 360]

Príklad 124 '

2-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=315]

Príklad 125

2-[2-(Benzyloxy)-3-metoxyfenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 399]

Príklad 126

2-(2,4-Dietoxy-3-metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_I4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 365]

Príklad 127

2-(5-Bróm-2,4-dimetoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 402]

Príklad 128

2-[4-(Dimetylamino)-2-metoxyfenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin

7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 336]

Príklad 129

-41 2-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 366]

Príklad 130 '

2-(3,5-Dimetylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 =291]

Príklad 131

2-[4-Fluór-2-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 349]

Príklad 132

2-(5-Bróm-2-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 360]

Príklad 133

2-[4-(1-Pyrolidinyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺- 1 =332]

Príklad 134

2-(4-lzopropoxyfenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=321]

Príklad 135

2-(3,5-Dibrómfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =421]

-42Príklad 136

2-[4-(Benzyloxy)-2-metoxyfenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 399] t

Príklad 137

2-[3-Fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 349]

Príklad 138

2-[5-(4-Nitrofenyl)-2-furyl]-5,6-dihydroinnidazo[4,5,1-jk][1₎4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 374]

Príklad 139

2-(3-Acetyloxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 =321]

Príklad 140

2-[2-(terc-Butyltio)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=351]

Príklad 141

2-[2-Fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 349]

Príklad 142

-432-(3,4-Dimetylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 291]

Príklad 143

2-[4-(Etyltio)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 323]

Príklad 144

2-{4-[(Trifluórmetyl)tio]fenyl}-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 363]

Príklad 145

2-{2-[(4-Chlórfenyl)tio]fenyl}-5_>6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 406]

Príklad 146

2-(4-Chlór-3-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =316]

Príklad 147

2-(2-(4-Etoxykarbonylpiperidin-1-yl)-tiazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 425]

Príklad 148

2-{ 1 .S-Dimetyl-S-^-ítrifluórmetyOfenoxyJ-l H-pyrazol-4-yl}5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk]-[1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-44[Μ⁺-1 =441]

Príklad 149

2-{1-Metyl-3-(trifluórmetyl)-5-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]-1H-pyrazol-4-yl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 495]

Príklad 150

2-[2-(4-Benzyl-1-piperazÍnyl)-1,3-tiazol-5-yl]-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 444]

Príklad 151

2-(5-lzopropyl-2-metylcyklohexyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7 (4H)-ón [M⁺ - 1 = 325]

Príklad 152

2-(6,6-Dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-5_I6-dihydroimidazo[4,5,1jk][l,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 309]

Príklad 153

2-[5-(3-Nitrofenyl)-2-furyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 374]

Príklad 154

2-(2,5-Dimetoxytetrahydro-3-furanyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-45[Μ⁺ -1 =317]

Príklad 155

2-(2-Tienyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =(269]

Príklad 156

2-(1,3-Tiazol-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 270]

Príklad 157

2_ľ(4-Metoxycyklohexyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 299]

Príklad 158

2-(3,5-Dimetoxy-2-metoxykarbonylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 =381]

Príklad 159

2-{5-[1-Metyl-3-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2-tienyl}5_l6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=417]

Príklad 160

2-(2-Fluór-5-metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 = 311]

Príklad 161

-462-(4-Butylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 =319]

Príklad 162

2-[2-(Trifluórmetoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ - 1 = 347]

Príklad 163

2-(4-Chinolinyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=314]

Príklad 164

2-(2-Chinolinyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5_I1-jk][1₁4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1 =314]

Príklad 165

2-(2-Chlór-3-chinolinyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 348]

Príklad 166

2-[4-(1H-Pyrol-1-yl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepÍn-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 328]

Príklad 167

2-(1H-lndol-6-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 302]

Príklad 168

-472-(4-(1,1-Dioxo-l ,2-tiazinan-2-yl)-fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 396]

Príklad 169

2-(1,3-Benzotiazol-6-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 320]

Príklad 170

2-(2,3-Dihydro-1 -benzofuran-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 305]

Príklad 171

2-(4-(2-(2-Furylmetyltio)acetamido)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 432]

Príklad 172

2-{[5-(2-Fluórbenzoyl)-2-tienyl]metyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M* -1 = 405]

Príklad 173

2-(2-(2-Acetamidopyridin-5-yltio)pyridin-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón (M⁺ - 1 = 430]

Príklad 174

-482-(4-(N-(3,4-Dioxo-2-etoxy-1-cyklobuten-1-yl)amino)fenyl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk]-(1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 402]

Príklad 175

I

2-[(2-Chinoxalinyltio)metyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺-1 =361]

Príklad 176

2-[4-(Metylamino)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 292]

Príklad 177

2-(5-(4-Aminosulfonylfenyl)furan-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 408]

Príklad 178

2-{2,5-Dimetyl-1 -[4-(trifl uórmety l)feny I]-1 H-pyrol-3-yl}5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 424]

Príklad 179

2-{1-[(2,4-Difluórfenyl)sulfonyl]-1H-pyrol-2-yl}-5,6-dihydroimidaza[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 428]

Príklad 180

-492-1-[2,6-Dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrol-3-yl}-5,6dihydroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 493]

Príklad 181

2-[5-(Fenyletinyl)-2-tienyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 369]

Príklad 182

2-{5-[2-(Trifluórmetoxy)fenyl]-2-furyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=413]

Príklad 183

2-(5-(2-Metoxykarbonyltiofen-3-yl)furan-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 393]

Príklad 184

2-(2,5-Dimetylfenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=291]

Príklad 185

2-(4-Metoxykarbonylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ -1 = 321]

Príklad 186

-502-(4-Metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 277]

Príklad 187

2-(3_l4-Difluórfenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 299]

Príklad 188

2-(4-Fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=281]

Príklad 189

2-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5₎1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 =315]

Príklad 190

2-(3-Bróm-4-metoxyfenyl)-5₁6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺-1 = 372]

Príklad 191

2-[4-(Trifluórmetoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón [M⁺ -1 = 374]

Príklad 192

2-(2,5-Difluórfenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 299]

-51 Príklad 193

2-(4-(1,1,2,2-Tetrafluóretoxy)fenyl)-5,e-dihydroimidazo^.S.I-jkjíl.^benzodiazepin7-(4H)-ón [M* - 1 = 379]

Príklad 194

2-[4-Fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 349]

Príklad 195

2-(4-Kyanofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 288]

Príklad 196

2-(3-Bróm-4-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 360]

Príklad 197

2-(4-terc-Butyl-2-metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 333]

Príklad 198

2-[4-(1-Metoxy-1-metyletyl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4₎5,1-jk][1_>4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 335]

Príklad 199

-522-(4-Brómfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 342]

Príklad 200

2-[4-(3,4-Dichlórfenoxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 424]

Príklad 201

2-[4-(2-Propinyloxy)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=317]

Príklad 202

2-{4-[Chlór(difluór)metyl)fenyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 347]

Príklad 203

2-(4-Benzoylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 367]

Príklad 204

2-(4-Etylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺- 1 =291]

Príklad 205

2-(2-Hydroxy-5-metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón

-53[Μ⁺ - 1 = 293]

Príklad 206

2-(4-(2,6-Difluórbenzoyl)-1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 406]

Príklad 207

2-[4-(3-Chlórbenzoyl)-1 -metyl-1 H-pyfol-^-yQ-S.e-dihydroimidazo^.S, 1 -jk][ 1,4]benzo diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 404]

Príklad 208

2-(2-Etoxy-1-naftyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 357]

Príklad 209

2-[2-(Benzyloxy)-4,5-dimetoxyfenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 429]

Príklad 210

2-{4-[(2-Chlóretyl)(etyl)amino]-2-metylfenyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M* - 1 = 382]

Príklad 211

2-(4,5-Dimetoxy-2-metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

-54[Μ⁺ - 1 = 337]

Príklad 212

2-(7-Μ ety l-2-nafty Ι)-5,6-d i hyd roim id azo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 327]

Príklad 213

2-(2,4-Dimetoxy-5-metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ - 1 = 337]

Príklad 214

2-(3-Benzoyl-2,4-dichlórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4₁5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón [M⁺ -1 = 436]

Príklad 215

2-(6-Chlór-1,3-benzodioxol-5-yl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7 (4H)-ón [M⁺-1 = 341]

Príklad 216

2-[4-(Benzyloxy)-3_l5-dimetoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 429]

Príklad 217

2-(3,4-Dietoxyfenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺- 1 = 351]

- 55Príklad218

2-(2-((Pyrídin-2-yl)aminokarbonyl)et-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 335] ,

Príklad 219

2-(3-((Pyridin-2-yl)aminokarbonyl)prop-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzo diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 349]

Príklad 220

2-((1,3-Dimetyl-3,7-dihydro-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl)metyl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk]-[1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 379]

Príklad 221

2-(2-((Tiazol-2-yl)aminokarbonyl)et-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2-yl)-7-(4H)-ón [M⁺-1 = 341]

Príklad 222

2-{2-[(1,3-Dimetyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]fenyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 372]

Príklad 223

2-(2-(4-Chlórfenyl)metyltio-3-kyanopyridin-6-yl)-5,6-dihydroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-56[Μ⁺ -1 = 445]

Príklad 224

2-(4-terc-Butylfenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_I4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

I [M⁺-1=319]

Príklad 225

2-{2,5-Dimetyl-1 -[3-(trifl uó rmety I)fe ny I]-1 H-pyrol-3-yl}5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ -1 = 424]

Príklad 226 '

2-(5-Chlór-3-metyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 377]

Príklad 227

2-[2_l5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4₎5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H) ón [M⁺ - 1 = 399]

Príklad 228

2-[4-(4-terc-Butyl-1,3-tiazol-2-yl)fenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 402]

Príklad 229

2-(3-Kyano-4-N,N-dimetylamino-2-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo-[4₎5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

-57[Μ⁺ -1 = 349]

Príklad 230

2-(6-Metoxy-2-naftyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][1 _l4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 343] ¹

Príklad 231

2-(4-lzobutylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺-1=319]

Príklad 232

2-(3-Bróm-4-metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón [M⁺ - 1 = 372]

Nasledujúce zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť analogicky s vyššie opísanými postupmi:

1. 2-(4-(4-n-propylpiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

2. 2-(4-(4-izopropylpiperazin-1 -yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

3. 2-(4-(4-benzylpiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

4. 2-(4-(4-n-butylpiperazin-1-yl)fenyl)-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

5. 2-(4-(4-etylpiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo-[4,5,1jk] [1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

6. 2-(4-(2-N,N-dimetylaminoet-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydrqimidazo[4,5,lk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

-587. 2-(4-(2-py ro I id i η-1 -y let-1 -yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

8. 2-(4-(2-piperazin-1-ylet-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

I

9. 2-(4-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)et-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

10. 2-(4-(2-(4-propylpiperazin-1 -yl)et-1 -yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

11. 2-(4-(2-(4-etylpiperazin-1 -y l)et-1 -yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

12. 2-(4-(2-(4-benzylpiperazin-1-yl)et-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

13. 2-(4-(2-(4-acetamidopiperazin-1-yl)et-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk]-[1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

14. 2-(4-(2-(4-benzamidopiperazin-1-yl)et-1-yloxy)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1· jk]-[1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

15. 2-(4-(4-metylhomopiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1₎4]benzo diazepin-7-(4H)-ón

16. 2-(4-(4-benzylhomopiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4_l5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

17. 2-(4-(4-n-butylhomopiperazin-1 -yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

18. 2-(4-(4-etylhomopiperazin-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

19. 2-(4-metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

20. 2-(4-chlórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-5921. 2-(4-aminofenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

22. 2-(4-izopropylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

23. 2-(3-chlórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

24. 2-(3-metylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

25. 2-(3-fenylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

26. 2-(3-izopropylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

27. 2-(3-fluórfenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

28. 2-piperidin-4-yl-5_l6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

29. 2-(1 -etylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -j k] [ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)ón

30. 2-(1 -n-propylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

31. 2-( 1 -izopropylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

32. 2-pyridin-4-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

33. 2-pyridin-2-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

34. 2-tien-2-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

35. 2-indol-5-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

36. 2-indol-2-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

37. 2-chinolin-3-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

38. 2-izochinolin-1-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

39. 2-chinoxalin-2-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-6040. 2-naphth-2-yl-5,6-dihydroimidazo[4,5_l1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

41. 2-(2-(N,N-dimetylamino)et-1-ylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,l-k][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

42. 2-(2-(N,N-dietylamino)et-1-ylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

43. 2-(2-piperidin-1-ylet-1-ylamino)fenyl)-5₎6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

44. 2-(2-pyrolidin-1-ylet-1-ylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

45. 2-(3-(N,N-dimetylamino)prop-1-ylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1jk][1,4]-benzodiazepin-7-(4H)-ón

46. 2-(3-(N,N-dietylamino)prop-1-ylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1_l4] benzodiazepin-7-(4H)-ón

47. 2-(3-p iperid i n-1 -ylprop-1 -ylaminoJfenylJ-ô.e-dihydiOimidazo^.ô, 1 jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

48. 2-(3-py rol id i n-1 -ylprop-1 -ylamino)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 jk][1,4]benzo-diazepin-7-(4H)-ón

49. 2-cyklohexyl-5,6-dihydroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

50. 2-(cis-4-aminocyklohex-1-yl)-5_I6-dihydroímidazo[4_I5,1-jk][1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón

51. 2-(4-metoxycyktohex-1-yl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

52. 2-fenyl-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

53. 2-(3-aminofenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

-61 54. 2-(4-N,N-dimetylaminometylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

55. 2-(4-(2-N,N-dimetylaminoet-1-yl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzo· diazepin-7-(4H)-ón

56. 2-(4-hydroxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

57. 2-(4-pyrolidínmetylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ón

58. 2-(2-metyltiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

59. 2-(4-karboxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

60. 2-(3_l5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4₁1 -jk][ 1,4]benzodiazepin7-(4H)-ón

61. 2-(4-ŕerc-butylfenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-ón

62. 2-(3-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,4,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin 7-(4H)-ón

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom

   A môže znamenať C1-C3 reťazec, kde každý atóm uhlíka môže niesť jeden alebo dva z nasledujúcich substituentov, ako je Ci-C₄-alkyl, OH, O-Ci-C₄-alkyl, COOH, COO-Ci-C₄-alkyl a fenyl alebo jeden atóm uhlíka môže tiež niesť skupinu =0, a

   X¹ môže znamenať S, O a NH, a

   R¹ predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený

   CrCe-alkyl, OH, nitroskupinu, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, O-Cr C4-alkyl, kde R¹¹ a R¹² znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík alebo Ci-C4-alkyl a R¹³ znamená vodík, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄alkylfenyl alebo fenyl, a

   B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a O až 5 atómami dusíka, O až 2 atómami kyslíka alebo O až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný jedným substituenťom R⁴ a maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými substitentmi R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0, alebo predstavuje zvyšok L_v-Y-M_w, v ktorom

   -63L môže znamenať lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, pričom každý atóm uhlíka môže byť substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi R⁴ a maximálne dvomi odlišnými alebo rovnakými substituentmi R⁵, a

   M má, nezávisle od L, rovnaký význam ako L, a

   Y znamená väzbu, môže znamenať S, O alebo NR³, kde R³ môže znamenať vodík, rozvetvený a nerozvetvený C1-C6alkyl, Ci-C4-alkylfenyl, fenyl, a v môže znamenať 0 a 1, a w môže predstavovať 0 a 1, a ak Y znamená väzbu, R⁴ a R⁵ neznamenajú obidva vodík, a ak B znamená Lv-Y-Mw, R¹ neznamená chlór alebo NO2, a

   R⁴ znamená vodík a -(D)p-(E)s-(F¹)q -G¹-(F²)_r(G²)-G³, kde

   D môže znamenať S, NR⁴³ a O

   E môže znamenať fenyl, ^XC=O, -SO₂-, -SO₂NH-, -NHCO-, -CONH-, NHSO₂-, -NHCOCH₂X⁴, a

   X⁴ môže znamenať S, O alebo NH, a

   F¹ môže znamenať lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, a

   F² má, nezávisle od F¹, rovnaký význam ako F¹,

   -64G¹ znamená väzbu a alebo môže predstavovať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a 0 až 5 atómami dusíka, 0 až 2 atómami kyslíka alebo 0 až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť substituovaný maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými substituentmi R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0, a

   G² znamená NR⁴¹ R⁴² a alebo väzbu, a

   G³ môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a O až 5 atómami dusíka, O až 2 atómami kyslíka alebo O až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný maximálne 3 odlišnými alebo

   -65rovnakými substituentmi R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0, alebo znamená vodík, a p môže znamenať O a 1 a s môže znamenať O á 1 a q môže znamenať O a 1 a r môže znamenať O a 1 a

   R⁴¹ môže znamenať vodík, Ci-C6-alkyl, pričom každý atóm uhlíka môže tiež niesť až dva R⁶ substituenty, fenyl ktorý môže tiež niesť maximálne dva substituenty R⁶, a (CH2)_t-K a

   R⁴² môže znamenať vodík, Ci-C6-alkyl, -CO-R⁸, CO2-R⁸, SO2NH₂₎ S0₂R⁸, -(C=NH)-R⁸ a -(C=NH)-NHR⁸ a

   R⁴³ môže znamenať vodík a C-i-C₄-alkyl a t môže znamenať 1,2,3,4a

   K môže znamenať NR¹¹R¹², NR¹¹-Ci-C4-alkylfenyl, pyrolidín, piperidín,

   1,2,5,6-tetrahydropyridín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktoré môžu byť tiež substituované alkylovým zvyškom C_rC6-alkyl, a homopiperazín, ktorý môže byť tiež substituovaný alkylovým zvyškom CrC6-alkyl, a

   R⁵ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, OH, nitroskupinu, CF₃,

   CN, NR¹¹ R¹², NH-CO-R¹³, CrC^alkyl-CO-NH-R¹³, COR⁸, C0-C4-alkylO-CO-R¹³, Ci-C4-alkylfenyl, fenyl, CO₂-Ci-C₄-alkyl, a rozvetvený a nerozvetvený Ci-C6-alkyl, O-Ci-C4-alkyl, S-Ci-C₄-alkyl, pričom každý uhlíkový atóm alkylových reťazcov môže niesť až dva R⁶ substituenty, a alkylové reťazce môžu byť tiež nenasýtené, a

   -66R⁶ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený Ci-C₆-alkyl, OH, nitroskupinu, CF₃, CN, NR¹¹ R¹², NHCO-R¹³, O-Ci-C₄-alkyl,

   R⁷ môže znamenať vodík, Ci-C₆-alkyl, fenyl, pričom kruh môže byť substituovaný až dvomi zvyškami R⁷¹, a amín NR¹¹R¹² alebo cyklický nasýtený amín, ktorý má 3 až 7 členov, a taktiež môže byť substituovaný alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkyl, a homopiperazín, ktorý môže byť tiež substituovaný alkylovým zvyškom Ci-C6-alkyl, a kde zvyšky R¹¹, R¹² a R¹³ v K, R⁵, R⁶ a R⁷ môžu, navzájom nezávisle od seba, mať rovnaký význam ako pre R¹, a

   R⁷¹ môže znamenať OH, CrCe-alkyl, O-Ci-C₄-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a

   R⁸ môže znamenať Ci-C₆-alkyl, CF₃, fenyl, Ci-C₄-alkylfenyl, pričom kruh môže byť tiež substituovaný až dvomi zvyškami R⁸¹, a

   R⁸¹ môže znamenať OH, Ci-C₆-alkyl, O-Ci-C₄-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a

   R⁹ môže znamenať vodík, Ci-Cs-alkyl, Ci-C₄-alkylfenyl, CO₂-Ci-C₄alkylfenyl, CO₂-CrC₄-alkyl, SO₂-fenyl, COR⁸ a fenyl, pričom fenylové kruhy môže byť tiež substituované až dvomi zvyškami R⁹¹, a

   R⁹¹ môže znamenať OH, Ci-C₆-aIkyl, O-Ci-C₄-alkyl, _;chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a jej tautomérne formy, možné enantiomérne a diastereoizomérne formy a jej prekurzory.
2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

   A znamená C₂ reťazec, ktorý môže byť substituovaný, a

   X¹ predstavuje O, a

   -67R¹ znamená vodík.
3. 3. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, v ktorom

   B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 15 atómami uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh s maximálne 14 atómami uhlíka a 0 až 5 atómami dusíka, 0 až 2 atómami kyslíka alebo 0 až 2 atómami síry, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný maximálne 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a jeden alebo dva atómy uhlíka alebo síry môžu tiež niesť jednu alebo dve skupiny =0.
4. 4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 3, v ktorom >

   B fenyl, cyklohexyl, piperidin, pyridín, pyrimidín, pyrol, pyrazol, tiofén, furán, oxazol, naftalén, piperazín, chinolín, pyrazín, z ktorých každý môže byť tiež substituovaný jedným substituentom R⁴ alebo maximálne dvomi substituentmi R⁵.
5. 5. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 4, v ktorom

   R⁴ znamená vodík alebo D_Oi1-F¹o,i-G²-G³, kde G³ predstavuje vodík, a

   D znamená O a NR⁴³, kde R⁴³ predstavuje vodík a Ci-C₃-alkyl, a

   F¹ znamená C2-C₄-alkyl.
6. 6. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, kde B znamená L_v-YM_w, pričom v znamená O, a w znamená 1, a

   Y znamená väzbu, a

   M môže znamenať lineárny alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec obsahujúci 2 až 8 atómov uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu

   -68dvojitú väzbu, pričom každý atóm uhlíka môže byť substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami R⁴ a maximálne dvomi odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a

   R¹ znamená vodík, a

   R⁴ predstavuje D_o,i-F¹o,i-G¹-G²-G³, kde G³ predstavuje vodík, a

   D znamená O a NR⁴³, pričom R⁴³ predstavuje vodík a C^Cs-alkyl a

   F¹ znamená C2-C4-alkyl.
7. 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín vzorca I, podľa niektorého z nárokov 1 až 6, spolu s konvenčnými nosičmi a pomocnými látkami.
8. 8. Použitie zlúčenín vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo zlúčenín vzorca I, v ktorom R¹, X¹ a A majú vyššie definovaný význam, a B môže znamenať vodík a Ci-C₆-alkylový reťazec, na prípravu liečiv s PARP-inhibičným účinkom.
9. 9. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie neurodegeneratívnych ochorení a neuronálneho poškodenia.
10. 10. Použitie podľa nároku 8 na liečenie neurodegeneratívnych ochorení a neuronálneho poškodenia spôsobeného ischémiou, traumou alebo masívnym krvácaním.
11. 11. Použitie podľa nároku 8, na liečenie mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
12. 12. Použitie podľa nároku 8, na liečenie Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.
13. 13. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu poškodenia spôsobeného ischémiami.
14. 14. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie epilepsií, predovšetkým generalizovaných epileptických záchvatov, ako je napríklad, malý epileptický záchvat a tonicko-klonické záchvaty, a parciálnych

    -69epileptických záchvatov, ako sú záchvaty spánkového laloku, a komplexných parciálnych záchvatov.
15. 15. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie poškodenia obličiek po renálnej ischémii, poškodenia spôsobeného liekovou terapiou, ako napríklad počas cyklosporínovej liečby, a na liečenie počas a po • i transplantácii obličiek.
16. 16. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie poškodenia srdca po ischémii srdca.
17. 17. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie mikroinfarktov, ako napríklad počas a po nahradení srdcovej chlopne, resekciách aneuryzmy a transplantáciách srdca.
18. 18. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie v prípadoch revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych artérií, ako napríklad pri PTCA a bypasových operáciách, alebo kriticky zúžených periférnych artérií, predovšetkým artérií nôh.
19. 19. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie akútneho infarktu myokardu a poškodenia počas a po jeho liečebnej alebo mechanickej lýze.
20. 20. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie nádorov a ich metastáz.
21. 21. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie sepsy, multiorgánového zlyhania, ako napríklad počas septického šoku, a syndrómu akútnej respiračnej nedostatočnosti.
22. 22. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie imunologických ochorení, ako sú zápaly, a reumatických ochorení, ako je napríklad reumatoidná artritída.
23. 23. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, na prípravu liečiv na liečenie diabetes mellitus.

    -7024. Zlúčenina vzorca III (xnj v ktorom

    A znamená C1-C3 reťazec, kde každý atóm uhlíka môže niesť jeden alebo dva z nasledujúcich substituentov, ako je Ci-C₄-alkyl, OH, OCi-C₄-alkyl, COOH, COO-Ci-C₄-alkyl a fenyl alebo jeden atóm uhlíka môže tiež niesť skupinu =0, a

    X¹ a R¹ majú významy uvedené v predchádzajúcich nárokoch, s vylúčením nasledujúcich zlúčenín

    9-amino-3-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ón,

    9-amino23-metyl-3,4-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dión,

    6,8-diamino-2,4-(1H,3H)-chinazolindión,

    8-amino-2,4-(1H,3H)-chinazolindión a ich solí.
24. 25. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca III a ich solí, vyznačujúci sa tým, že estery kyseliny 2-halo-3-nitrobenzoovej sa nechajú reagovať s vhodným diamínom v polárnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom sa nitroskupina hydrogenuje s vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora.
25. 26. Použitie zlúčenín vzorca III pri syntéze PARP inhibítorov.