SK36197A3 - 2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same - Google Patents

2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK36197A3
SK36197A3 SK361-97A SK36197A SK36197A3 SK 36197 A3 SK36197 A3 SK 36197A3 SK 36197 A SK36197 A SK 36197A SK 36197 A3 SK36197 A3 SK 36197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
substituted
branched alkyl
Prior art date
Application number
SK361-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Schmidt
Rolf Angerbauer
Arndt Brandes
Michael Logers
Matthias Muller-Gliemann
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Stefan Wohlfeil
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK36197A3 publication Critical patent/SK36197A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2-ARYLSUBSTITUOVANÉ PYRIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A LIEKY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
IM
Oblasť techniky
Vynález sa týka 2-arylsubstituovaných pyridínov, spôsobu ich výroby, ich použitia a liekov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Z US 5 169 857 sú známe 7-(polysubstituovaný pyridyl)-6- heptenoáty na ošetrenie artériosklerózy, lipoproteínanémie a hyperproteínanémie. Okrem toho je v EP 325 130 popísaná výroba 7-(aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6heptenoátov.
Podstata vynálezu i Predmetom predloženého vynálezu sú 2-arylsubstituované pyridíny > všeobecného vzorca I
v ktorom
A a E sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 7 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR1 R2, pričom
R1 a r2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou,
L znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou a
R\ R6
T znamená zvyšok vzorca R^-X- alebo y pričom r3 a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifiuórmetoxyskupínjou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo fenyltioskupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo sú cyklóny prípadne substituované skupinou vzorca -NR^R^pričom
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R^ a R2,
X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú s skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú pripadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
R5 znamená vodíkový atóm a
R6 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -NR9R^9, pričom
R9 a R1O sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R1 a R2, alebo r5 a R8 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu a ich soli.
2-arylsubstituované pyridíny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli 2-arylsubstituovaných pyridínov podľa predloženého vynálezu môžu byť soli týchto látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, Kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako fyziologicky neškodné soli je možné uviesť tiež kovové a amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľné karboxylové skupiny. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné alebo draselné soli, vápenaté a horečnaté soli alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov, tak tiež diastereomérov a ich zmesí, ktoré sa môžu pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Heterocyklus znamená prípadne benzokondenzovaný, v rámci vynálezu všeobecne nasýtený alebo nenasýtený, päťčlenný a sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodne je možné uviesť indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, benzo[b]tiofénovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu. Výhodná je chinolylovú skupina, indolylová skupina, pyridylová skupina a benzotiazolylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A a E sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR1 R2, pričom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou,
L znamená cyklópropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobĽty’ovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou alebo hydroxyskupinou a
T znamená zvyšok vzorca R2-X- alebo
pričom
R2 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo naftylovú, fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, benztiazolylovú alebo tetrahydronaftalenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo ienylovou, fenoxylovou alebo fenyltio-skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo sú cyklény prípadne substituované skupinou vzorca -NR7R8pričom
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R”! a R^,
X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou alebo atómom fluóru,
R8 znamená vodíkový atóm a
R8 znamená vodíkový atóm, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -NR^R”*8, pričom
RSaRlO sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R”! a R2, alebo
R8 a R8 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A a E sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú alebo nafíylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou,
L znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a
Ry R6
T znamená zvyšok vzorca R^-X- alebo r4—V— pričom
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú, fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, naftylovú, benztiazolylovú alebo tetrahydronaftalenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo fenyltio-skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, pričom
X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou alebo atómom fluóru,
R5 znamená vodíkový atóm a
R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo •ŕ'
R5 a R^ tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, nitroskupinou alebo metoxyskupinou.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby 2arylsubstituovaných pyridínov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo III
v ktorom majú A, E, L a T vyššie uvedený význam a
R11 znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, nechajú reagovať buď najprv s organokovovými zlúčeninami, obzvlášť s Grignardovými alebo Wittigovými činidlami, v inertných rozpúšťadlách, prípadne sa vykoná ďalšia derivatizácia pomocou zvyčajných metód a potom sa produkt v inertných rozpúšťadlách redukuje, alebo sa v prípade zlúčenín všeobecného vzorca III vykoná priama redukcia, prípadne vo viacerých stupňoch.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné bližšie objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
Grignard-Reaktion mit CHjMgBr
T ι
T i
F
▼
F
Ako rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén a chlórbenzén, alebo ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridin, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodný je možné uviesť dichlórmetán.
Ako organokovové reagencie sú vhodné napríklad Grignardove systémy, ako je horčík/brómbenzotrifluorid a p-trifluór- metylfenyllítium. Výhodný je systém horčík/ brómbenzotrifluorid.
Redukcia a derivatizácia prebieha pomocou vyššie uvedených metód.
Redukcia sa vykonáva všeobecne v éteroch, ako je napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo dietyléter, alebo v uhľovodíkoch, ako je napríklad benzén, hexán alebo toluén. Výhodný je toluén a tetrahydrofurán.
Ako redukčné činidlá sú vhodné komplexy kovových hydridov, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, nátriumkyanobórhydrid, nátriumaluminiumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid, sodná soľ dimetoxymetylaluminátu alebo nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)- dihydroaluminát (Red-A1). Ako výhodný je možné uviesť diizobutylalumíniumhydrid (DIBAL-H) a sodnú soľ dimetoxymetylaluminátu.
Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 4 mól až 10 mól, výhodne 4 mól až 5 mól na jeden mól redukovaných zlúčenín.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C a obzvlášť výhodne pri teplote -78 °C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého.
Redukcia sa môže ale tiež vykonávať s pomocou redukčných činidiel, ktoré sú vhodné pre redukciu ketónov na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pri tom redukcia kovovými hydridmi alebo komplexnými kovovými hydridmi v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodná je redukcia komplexnými kovovými hydridmi, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, l'ť'.’m-trialkylhydridoboranát alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa táto redukcia vykonáva nátriumbórhydridom za prítomnosti trietylbóranu.
Hydrogenácia sa vykonáva pomocou zvyčajných metód vodíkom za prítomnosti katalyzátora na báze vzácnych kovov, ako je napríklad Pd/C, Pt/C alebo Raneyov nikel, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v alkoholoch, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol, pri teplote v rozmedzí -20 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C, za normálneho tlaku alebo za pretlaku.
Ako derivatizáciu je možné uviesť nasledujúce typy reakcií: oxidácia, redukcia, hydrogenácia, halogenácia, Wittig/ Grignardova reakcia a amidácia/sulfónamidácia.
Ako bázy pre jednotlivé kroky prichádzajú do úvahy zvyčajné silne bázické zlúčeniny. K týmto patria výhodne organolítne zlúčeniny ako je napríklad n-butyllítium, terc.-butyllítium alebo fenyllítium, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, amid sodný, amid draselný alebo lítiumhexametylsilylamid alebo hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný. Ako obzvlášť výhodné bázy je možné uviesť n-butyllítium a hydrid sodný.
Ako bázy sú okrem toho vhodné zvyčajné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné pre jednotlivé reakčné kroky tiež alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, butylalkohol alebo terc.-butylalkohol. Ako výhodný je možné uviesť terc.-butylalkohol.
Prípadne je nutné vykonávať jednotlivé kroky v atmosfére ochranného plynu.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených chlórovaných uhľovodíkov, pričom výhodný je metylénchlorid.
Ako halogenačné činidlo je vhodný napríklad dietylamino- trifluorid síry (DAST) alebo SOCI2.
Halogenácia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C a obzvlášť výhodne pri teplote -78 °C, vždy v závislosti od voľby halogenačného činidla a rozpúšťadla.
Halogenácia prebieha všeobecne za normálneho tlaku, je možné ale tiež pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého.
Ako Wittigove reagencie sú vhodné zvyčajné reagencie, výhodný je 3trifluórmetylbenzyltrifenylfosfóniumbromid.
Ako bázy sú vhodné niektoré z vyššie uvedených báz, výhodne lítiumbis-(trietylbutyl)-amid.
Bázy sa používajú v množstve 0,1 mól až 5 mól, výhodne 0,5 mól až 2 mól, vzťahujúc na jeden mól východiskovej zlúčeniny.
Reakcia s Wittigovým činidlom sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 25 °C až 40 °C.
Wittigova reakcia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je možné ale tiež pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe, alebo sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom majú A, E a L vyššie uvedený význam a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, oxidujú oxidačnými činidlami a v druhom kroku sa selektívne redukuje alkoxykarbonylové funkcia (CC>2R13) na hydroxylovú funkciu.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén a chlórbenzén, alebo ďalej etylester kyseliny ortňvej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodný je možné uviesť dichlórmetán.
Ako oxidačné činidlá sú vhodné napríklad 2,3-dÍchlór-5,6- dikyánbenzochinón, pyridíniumchlórchromát (PCC), oxid osmičelý alebo oxid manganičitý. Ako výhodný je možno pre uvedený krok uviest 2,3-dichlór-5,6dikyán-benzochinón (DDQ).
Oxidačné činidlo sa používa v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 2 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Oxidácia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.
Oxidácia prebieha všeobecne za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku.
Estery kyseliny 1,4-dihydro-3,5-dikarboxylovej všeobecného vzorca IV sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V
A
v ktorom majú A, E, L a T vyššie uvedený význam a
R15 znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, najprv prevedú redukciou alkoxykarbonylovej funkcie na zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom majú A, E, L a T vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa hydroxymetylová funkcia oxiduje za vyššie uvedených podmienok, výhodne s pyridiniumchromátom (PCC), na aldehyd.
Jednotlivé reakčné kroky sa vykonávajú všeobecne pri teplote v rozmedzí -10 °C až 160 °C, výhodne 0 °C až 100 °C a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa vyrobia analogicky ako je uvedené vyššie pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú nové a môžu sa vyrobiť vyššie popísaným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la podľa predloženého vynálezu majú nepredpokladateľné spektrum farmakologického účinku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a la podľa predloženého vynálezu majú cenné, v porovnaní so stavom techniky prekračujúce farmakologické vlastnosti, obzvlášť sú vysoko účinné inhibítory cholesterol-ester-transferproteínu (CETP) a stimulujú reverzný transport cholesterolu. Účinné látky podľa predloženého vynálezu spôsobujú pokles hladiny LDL-cholesterolu v krvi pri súčasnom zvýšení hladiny HDL-cholesterolu. Môžu sa preto použiť na ošetrenie hyperlipoproteínémie, dislipidémie, hypertriglyceridémie, kombinovanej hyperlipidémie alebo artériosklerózy.
Vynález sa ďalej týka kombinácie 2-arylsubstituovaných pyridinov všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu s inhibítormi glukozidázy a/alebo amylázy na ošetrenie rodinnej hyperlipidémie, túžbe po tukoch (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibítory glukozidázy a/alebo amylázy sú v rámci predloženého vynálezu napríklad acarboza, adiposine, vcgliboza, miglitol, emiglitát, MDL-25637, camigliboza (MDL-73945), tendamistát, AI-3688, trestatin, Pradimicin-Q a salbostatin.
Výhodná je kombinácia acarbozy, miglitoíu, emiglitátu alebo voglibozy s niektorou s vyššie uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca I.
Ďalej je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu kombinovať s cholesterol znižujúcimi vazatínmi alebo Apo B znižujúcimi prostriedkami, aby bolo možné ošetriť dyslipidémie, kombinované hyperlipidémie, hypercholesterolémie alebo hypertriglyceridémie.
Uvedené kombinácie sa môžu použiť tiež pre primárnu a sekundárnu prevenciu koronárnych ochorení srdca (napríklad infarkt myokardu).
Vazatíny sú v rámci predloženého vynálezu napríklad lovasatin, simvazatin, pranazatin, fluvazatin, atorvazatin a cervizatin. Apo B znižujúce prostriedky sú napríklad MTP-inhibítory.
Výhodná je kombinácia cerwastatinu alebo Apo B-inhibítorov s niektorou z vyššie uvedených zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I.
Farmakologické účinky látok podľa predloženého vynálezu boli zisťované pomocou nasledujúceho testu.
Test CETP-inhibície
1. Získanie CETP
CETP sa získava z ľudskej plazmy diferenciálnyrri odstreďovaním a stĺpcovou chromatografiou v parciálne vyčistenej forme a používa sa pre test. K tomu sa upraví hustota ľudskej plazmy pomocou bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstreďuje sa po dobu 18 hodin pri 50 000 otáčkach za minútu. Frakcia z dna (d > 1,21 g/ml) sa nanesie na stĺpec Sephadex^Phenyl-Sepharose 4B (firma Pharmacia), premyje sa 0,15 m NaCI/0,001 m TrisHCI pH 7,4 a potom sa eluuje destilovanou vodou. CETP-aktívne frakcie sa spoja, dialyzujú ~a proti 50 mM octanu sodného pH 4,5 a nanesú sa na stĺpec CN-SepharosyR (firma Pharmacia), načo sa eluujú lineárnym gradientom (0 - 1M NaCI). Spojené
CETP-frakcie sa dialyzujú proti 10 mM TrisHCI pH 7,4, načo sa ďalej čistia chromatografiou cez stĺpec Mono (firma Pharmacia).
2. Získanie rádioaktívne značeného HDL
Hustota 50 ml čerstvej ľudskej EDTA-plazmy sa nastaví pomocou bromidu sodného na 1,12 g/ml a pri teplote 4 °C sa odstreďuje v Ty 65-Rotore po dobu 18 hodín pri 50 000 otáčkach za minútu. Horná fáza sa použije na získanie studeného LDL. Spodná fáza sa dialyzuje proti 3*4 1 PDB-pufra (10 mM Tris/HCI pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3). Pre 10 ml objemu retentátu sa potom pridá 20 μΙ ^H-cholesterolu (Dupont NET-725, 1 pC/μΙ rozpustené v etylalkohole) a inkubuje sa po dobu 72 hodín pri teplote 37 °C pod dusíkom.
Hustota vsádzky sa potom nastaví pomocou bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstreďuje sa v Ty 65-Rotore po dobu 18 hodín pri 50 000 otáčkach za minútu. Horná fáza sa odoberie a lipoproteínová frakcia sa čistí gradientovou centrifugáciou. K tomu sa hustota izolovanej, značenej lipoproteínovej frakcie nastaví pomocou bromidu sodného na 1,26 g/ml. Vždy 4 ml tohto roztoku sa v centrifugačných kyvetách (SW 40-Rotor) prevrstvia 4 ml roztoku s hustotou 1,21 g/ml, ako i 4 ml roztoku s hustotou 1,063 g/ml (hustotné roztoky z PDBpufra a bromidu sodného) a potom sa centrifugujú po dobu 24 hodín pri teplote 20 °C a 38 000 otáčkach za minútu v SW 40-Rotore. Značený HDL obsahujúca medzivrstva, ležiaca medzi hustotou 1,063 g/ml a 1,21 g/ml, sa dialyzuje proti 3*100 objemu PDB - pufra pri teplote 4 °C.
Retentát obsahuje rádioaktívne značený 3H-CE-HDL, ktorý sa, nastavený na asi 5x106 cpm pre ml, použije pre test.
Vykonanie testu
Pre testovanie CETP-aktivity sa meria prenos 8H-cholesterolesteru ľudských HD-lipoproteínov na biotinylované LD-lipoproteíny.
Reakcia sa skončí prídavkom streptavidin-SPARbeadu (firma Amersham) a prenesená rádioaktivita sa priamo stanovuje v Liquid Scintilation Counter.
V testovanej vsádzke sa 10 pl HDL-^H-cholesterolu (= 50 000 cpm) inkubuje s 10 pl LDL-biotínu (firma Amersham) v 50 mM Hepes / 0,15 m NaCI / 0,1 % hovädzí sérový albumín / 0,05 % NaN3, pH 7,4, s 10 μΙ CETP (1 mg/ml) a 3 μΙ roztok skúšanej látky (rozpustenej v 10 % DMSO i 1 % RSA) po dobu 18 hodín pri teplote 37 °C, Potom sa pridá 200 μΙ roztoku SPA-streptavidin-bead (Amersham TRKQ 7005), inkubuje sa po dobu jednu hodinu za trepania a potom sa meria v scintilačnom čítači. Ako kontroly slúžia zodpovedajúce inkubácie s 10 μΙ pufra, 10 μΙ CETP pri teplote 4 °C a 10 μΙ CETP pri teplote 37 °C.
Aktivita, prenesená v kontrolných vsádzkach s CETP pri teplote 37 °C, sa počíta ako 100 % prenesenie. Koncentrácia substancie, pri ktorej je toto prenesenie zredukované na polovicu, je uvádzaná ako hodnota IC5Q.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty IC50 (mól/l) pre CETPinhibítory.
Pr. ÍC<n (mol/1)
0 J 8 x 10‘7
14 7 x 10’8
26 9 x 10’7
31 5 x 10’7
37 3 x 10’7
42 1,7 x 10‘7 bis 9 x 10‘8
45 3 x 10’7
51 4 x ΙΟ'7
53 1,7 x ΙΟ’7
63 1,0 x 10*6
68 8 x 10'8
83 5 x 10’6
Sýrski zlatí škrečkovia z vlastného chovu sa po 24 hodinovom pôste narkotizujú (0,80 mg/kg atropínu, 0,80 mg/kg KetavetR s.c., 30 minút neskôr 50 mg/kg Nembutalu i.p.). Potom sa vypreparuje véna jugularis a kanyluje. Testovaná substancia sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle (spravidla roztok Adalat-placebo: 60 g glycerolu, 100 ml vody, do 1 000 ml PEG-400) a zvieratám sa aplikuje cez PE-katéter do vény jugularis. Kontrolné zvieratá dostanú rovnaký objem rozpúšťadla bez testovanej substancie. Potom sa véna podviaže a rana sa uzatvorí. Po rôznych časových úsekoch - až do 24 hodín po aplikácii testovanej substancie - sa zvieratám odober krv punkciou retroorbitálneho venenplexus (asi 250 μΙ). Inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc sa zrážanie skončí, načo sa centrifuguje po dobu 10 minút pri 6 000 g. V takto získanom sére sa stanoví obsah cholesterolu a triglyceridov pomocou modifikovaného komerčne dostupného enzýmového testu (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Sérum sa vhodne riedi fyziologickým roztokom chloridu sodného.
100 μΙ nariedeného séra sa mieša so 100 μΙ testovanej substancie v 96nádobkovej testovacej doske a inkubuje sa po dobu 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa stanoví optická hustota pri vlnovej dĺžke 492 nm pomocou automatického doskového odčítacieho prístroja (STL-Spektra). Vo vzorkách získané triglycerid/choiesterolové koncentrácie sa stanovia pomocou paralelne meranej štandardnej krivky.
Stanovenie obsahu HDL-cholesterolu sa vykonáva po precipitácii ApoBobsahujúcich lipoproteínov pomocou zmesi reagencií (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) podľa údajov výrobcu.
Pri pokusoch pre stanovenie orálneho účinku sa sýrskym zlatým škrečkom z vlastného chovu perorálne aplikuje pomocou pažerákovej sondy testovaná substancia, rozpustená v DMSO a suspendovaná v 0,5 % tylóze. Kontrolné zvieratá dostanú identický objem rozpúšťadla bez testovanej substancie. Potom sa zvieratám odoberie potrava a po rôznych časových úsekoch - až do 24 hodín po aplikácii testovanej substancie - sa zvieratám odoberá krv punkciou retroorbitálneho venenplexus. Ďalšie spracovanie sa vykonáva vyššie popísaným spôsobom.
Stanovenie CETP-aktivity
Po intravenóznej aplikácii 20 mg/kg zlúčeniny z príkladu 42 dochádza asi k 50 % redukcii ex vivo meranej CETP-aktivity v časovom úseku aspoň 2 hodiny. 24 hodín po aplikácii substancie sú HDL-cholesterolové hodnoty substancií ošetrenej skupiny asi o 30 % vyššie ako v kontrolnej skupine. Rovnako tak je 24 hodín po aplikácii 100 mg/kg per os zlúčeniny podľa príkladu 42 hladiny HDĽ-cholesterolu o 30 % vyššia v skupine, ošetrenej substanciou.
Po aplikácii 2 x 45 mg/kg per os zlúčeniny z príkladu 44 je hladina HDLcholesterolu 24 hodín po prvej aplikácii zvýšená o 20 % v porovnaní s kontrolnou skupinou. K tomuto časovému úseku je hladina triglyceridov znížená o 70 % v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na zvyčajné prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej lát!?/- v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúšťacie prostriedky organické rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne, výhodne orálne.
Všeobecne sa ukázalo pre dosiahnutie požadovaných výsledkov ako vhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,001 až asi 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 mg/kg až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musí uvedená horná hranica pre1OČiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekoľko jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Pohyblivé fázy pre chromatografiu na tenkej vrstve
A-| petroléter 40/60 ; etylacetát 4 : 1
A2 petroléter 40/60 ; etylacetát 6 : 1
A3 petroléter 40/60 : etylacetát 9 : 1
A4 toluén
A5 toluén : etylacetát 9:1
Αθ petroléter 40/60 : etylacetát 2 : 1
A7 petroléter: etylacetát 5:1
Ag toluén : etylacetát 7 : 3
Ag cyklohexán : tetrahydrofurán 8 : 2
A j g cyklohexán : tetrahydrofurán 9:1
Aj j toluén : etylacetát 8 : 2.
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
3-metyl-5-etylester kyseliny 1,4-dihydro-2,4-bis-(4-fIuórfenyl)-6-izopropylpyridín-3,5-dikarboxylovej
g (0,25 mól) p-fluórbenzaldehydu, 49 g (0,25 mól) metylesteru kyseliny 4-fluórbenzoyloctovej a 39,25 g (0,25 mól) etylesteru kyseliny 3-amino4-metyl-pent-2-én-karboxylovej sa v 150 ml etylénglykolu varí pri teplote kúpeľa 130 °C po dobu 18 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, trikrát sa extrahuje 300 ml dietyléteru, spojené éterové fázy sa zahustia, získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml toluénu a chromatografuje sa na 700 ml silikagélu (0,04 až 0,063 mm) za použitia toluénu ako eluačného činidla.
Výťažok; 21,52 g (19,5 % teórie)
Rf=0,29(A5).
Príklad II
3-metyl-5-etylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-4-pyridín-3,5dikarboxylovej
K roztoku 6,0 g (13,59 mmól) zlúčeniny z príkladu I v 180 ml dichlórmetánu p.a. sa pridá 3,08 g (13,59 mmól) 2,3-dichlór-5,6-dikyán-pbenzochinónu (DDQ) a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje cez silikagél 60, premyje sa 200 ml dichlórmetánu a spojené filtráty sa zahustia až na olejovitú kvapalinu, ktorá kryštalizuje z petroléteru.
Výťažok: 3,96 g (66,3 % teórie).
Rf=0,54 (A5).
Príklad III
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5- -hydroxymetyl-pyridín-3karboxylovej
Pod argónovou atmosférou sa k roztoku 34,5 g (0,0811 mól) zlúčeniny z príkladu II v 300 ml THF p.a. pridá pomaly za teploty miestnosti 47,5 ml (0,166 mól 2,05 ekv.) 3,5 molárneho roztoku bis-(2-metoxy)-dihydroaluminátu sodného (Red-AI) v toluéne a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodiny. Potom sa za chladenia ľadom zmieša so 150 ml 20 % roztoku vínanu draselného a extrahuje sa 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa raz premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 60 najprv za použitia toluénu a potom za použitia stúpajúceho podielu etylacetátu (toluén/etylacetát = 9:1). Eluáty sa zahustia a rozotretím s petroléterom sa nechá produkt vykryštalizovať.
Výťažok: 12,8 g (39,8 % teórie).
Rf=0,29 (A5).
Príklad IV
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5--formyl-pyridín-3karboxylovej
K roztoku 30,3 g (0,0762 mól) zlúčeniny z príkladu III v 500 ml dichlórmetánu sa pridá 15,55 g (0,1525 mól, 2,0 ekv.) neutrálneho oxidu hlinitého a 32,93 g (0,1525 mól, 2 ekv.) pyridíniumchlórchromátu (PCC) a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje cez silikagél, premyje sa 600 ml dichlórmetánu a filtrát sa vo vákuu zahustí, pričom produkt vykryštalizuje.
Výťažok: 13,9 g (90,1 % teórie).
Rf=0,8(A11).
Príklad V
Metylester kyseliny 4,6-bis-p-fluórfenyl-2-izopropyl-3- -[(p-trifluórmetylfenyl)-
hydroxymetyl]-pyridín-5- karboxylovej F
I HO I 'XV I xcooch3
I N I
215,8 mg (8,88 mmól) horčíkových I hoblín sa predloží do 30 ml
tetrahydrofuránu p.a., pod argónovou atmosférou sa zahreje k varu pod
spätným chladičom a pomocou striekačky sa rýchlo prikvapká 1,34 ml (9,56 mmól, 1,4 ekv.) 4-brómbenzotrifluorid. Po nasledujúcej veľmi silnej reakcii sa reakčná zmes varí po dobu 30 minút pod spätným chladičom, r.ačo sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti (Grignardovo činidlo). 2,7 g (6,83 mmól) zlúčeniny z príkladu IV sa rozpustí v 20 ml THF p.a., pod argónovou atmosférou sa ochladí na teplotu -78 °C a potom sa pomocou striekačky pridá uvedené Grignardovo činidlo. Vsádzka sa potom bez chladenia mieša po dobu 45 minút, načo sa reakčný roztok zmieša s 250 ml zmesi etylesteru kyseliny octovej a roztoku chloridu amónneho (1 : 1), organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Olejovitý zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru a kryštály sa odsajú a vo vákuu usušia.
Výťažok: 2,55 g (69 % teórie).
Rf=0,42(A5).
Príklad VI
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyI-5- -[4-(trifluórfenyl)fluórmetyl]-pyridín-3-karboxylovej
F
CF.
K roztoku 600 mg (1,108 mmól) zlúčeniny z príkladu V v 15 ml dichlórmetánu p.a. sa pri teplote -78 °C pod argónovou atmosférou pridá pomocou striekačky 0,22 ml (1,66 mmól, 1,5 ekv.) dimetylaminosíratrifluoridu (DAST), chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote -5 °C. Potom sa reakčný roztok mieša so zmesou etylesteru kyseliny octovej a roztoku chloridu amónneho, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz premyje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustia a získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať rozotretím s petroléterom.
Výťažok: 359 mg (59,6 % teórie).
Rf=0,79(A5).
Príklad VII
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5- -[4-(trifluórmetylfenyl)chlór-metyl]-pyridín-3- karboxylovej
1,85 g (3,416 mmól) zlúčeniny z príkladu V sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 500 ml díchlórmetánu p.a., roztok sa ochladí na teplotu 40 °C a pomocou striekačky sa prikvapká 0,745 ml (10,25 mmól, 3,0 ekv.) SOCI2. Reakčná zmes sa mieša ešte po dobu 30 minút pri teplote -40 °O, načo sa nechá stáť cez noc pri teplote -30 °C. Potom sa nechá ďalej miešať po dobu 35 minút pri teplote miestnosti až do úplnej konverzie (DC). Ďalej sa vleje do zmesi 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 200 ml etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, raz sa premyje 50 m! nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať rozotretím s petroléterom.
Výťažok: 1,42 g (74,6 % teórie).
Rf=0,9(A5).
Príklad VIII
Metylester kyseliny 2-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5- -[4-(trifluórmetylfenyl)azidometyl]-pyridín-3- karboxylovej
F
C F.
0,9 g (1,607 mmól) zlúčeniny z príkladu VII a 1,044 g (16,07 mmól, 10 ekv.) azidu sodného sa mieša v 40 ml dimetylsulfoxidu po dobu 4 hodiny pri teplote 80 °C a potom po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša so 100 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa ráz vodou a trikrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa kryštalizuje rozotretím s petroléterom.
Výťažok: 370 mg (40,7 % teórie) Rf = 0,81 (A5).
Príklad IX
Metylester kyseliny 2-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5- -[4-(trifluórmetylfenyl)~ aminometyl]-pyridín-3- karboxylovej
F
CF.
COOCH.
630 mg (1,112 mmól) zlúčeniny z príkladu VIII sa v 40 ml absolútneho metylalkoholu a 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu cez noc hydrogenuje vodíkom za normálneho tlaku a pri teplote 20 °C za prítomnosti 60 mg Pd/C (10 %). Potom sa katalyzátor odsaje cez silikagél, premyje sa zmesou metylalkoholu a tetrahydrofuránu (1 : 1) a tetrahydrofuránom a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje. Získaný zvyšok sa čistí na 70 g silikagéli stĺpcovou chromatografiou za použitia toluénu a zmesi toluénu a etylesteru kyseliny octovej (7:3).
Výťažok: 1. frakcia = 113 mg (18,8 % teórie)
2. frakcia = 296 mg (49,3 % teórie)
Rf=0,13(A5).
Príklad X
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-cyklopentyl- -5-[2-(benzotiazol-2-yl)hydroxymetyl]-pyridín-3- karboxylovej
K 230 mg (1,7 mmól) benzotiazolu v 20 ml tetrahydrofuránu p.a. sa pridá pod argónovou atmosférou pri teplote -78 °C 1,04 ml (1,7 mmól) butyllítia (1,6 M v hexáne). Po päťminútovom miešaní pri teplote -78 °C sa prikvapká roztok 623 mg (1,478 mól) metylesteru kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-cyklopentyl-5formyl-pyridín-3-karboxylovej v 10 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa teplota reakčnej zmesi nechá narásť z -78 °C na teplotu miestnosti. Potom sa vleje za chladenia ľadom do zmesi etylesteru kyseliny octovej a roztoku chloridu amónneho, organická fáza sa premyje raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii na 50 ml silikagélu za použitia toluénu sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 466 mg (56,7 % teórie)
Rf=0,33(A5).
Príklad XI
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-cyklopentyl~5-[2-(benzotiazol-2-yl)fluórmetyl]-pyridín-3- karboxylovej
F
Analogicky ako je popísané v príklade VI, sa nechá reagovať 439 mg (0,789 mmól) zlúčeniny z príkladu X so 190,7 mg (1,183 mmól, 1,5 ekv.) DAST v 30 ml dichlórmetánu.
Výťažok: 350 mg (79,5 % teórie)
Rf=0,47 (A5).
Príklad XII
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5- -[2-(E/Z)-3-(trifluórmetylfenyI)-vinyI]-pyridín-3- karboxylovej vodíkom za normálneho tlaku a pri teplote 20 °C za prítomnosti 60 mg Pd/C (10 %). Potom sa katalyzátor odsaje cez silikagél, premyje sa zmesou metylalkoholu a tetrahydrofuránu (1 : 1). a tetrahydrofuránom a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje. Získaný zvyšok sa čistí na 70 g silikagéli stĺpcovou chromatografiou za použitia toluénu a zmesi toluénu a etylesteru kyseliny octovej (7:3).
Výťažok: 1. frakcia = 113 mg (18,8 % teórie)
2. frakcia = 296 mg (49,3 % teórie)
Rf=0,13(A5).
Príklad X
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-cyklopentyl- -5-[2-(benzotiazol-2-yl)hydroxymetyl]-pyridín-3- karboxylovej
K 230 mg (1,7 mmól) benzotiazolu v 20 ml tetrahydrofuránu p.a. sa pridá pod argónovou atmosférou pri teplote -78 °C 1,04 ml (1,7 mmól) butyllítia (1,6 M v hexáne). Po päťminútovom miešaní pri teplote -78 °C sa prikvapká roztok 623 mg (1,478 mól) metylesteru kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-cyklopentyl-5formyl-pyridín-3-karboxylovej v 10 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa teplota reakčnej zmesi nechá narásť z -78 °C na teplotu miestnosti. Potom sa vleje za chladenia ľadom do zmesi etylesteru kyseliny octovej a roztoku chloridu amónneho, organická fáza sa premyje raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po
1,755 g (3,5 mmól) 3-trifluórmetyIbenzyl-trifenylfosfónium- bromidu sa v 10 ml tetrahydrofuránu p.a. zmieša v priebehu 10 minút pod argónovou atmosférou a pri teplote 0 °C po kvapkách s 3,85 ml (3,85 mmól, 1,1 kv.) Iítiumbis-(trimetylsilyl)amidu (1,0 moláme v hexáne) a mieša sa po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá po kvapkách v priebehu 10 minút pri teplote 0 °C 1,246 mg (3,15 mmól, 0,9 ekv.) zlúčeniny z príkladu IV v 2 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 minút pri teplote 0 °C a po dobu 80 minút bez chladenia. Reakčný roztok sa potom zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho a trikrát sa extrahuje vždy 40 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 60 ml silikagélu 60 za použitia toluénu.
Výťažok; 1,22 g (72,1 % teórie)
Rf=0,77(A4).
Príklad XIII
Metylester kyseliny 2,4-bis-(4-fluórfenyI)-6-izopropyI-5-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)1,2-dihydroxyetyl]-pyridín-3- karboxylovej
Zmes 300 mg (0,559 mmól) zlúčeniny z príkladu XII, 141 mg (1,2 mól, 2,1 ekv.) N-metylmorfolín-N-oxidu a 2,1 ml (0,168 mmól) 2,5 % roztoku oxidu osmičelého v terc.-butylalkohole (= 0,08 mól OSO4 x 1_1) sa pri teplote miestnosti mieša cez noc za tmy (nádoba ovinutá hliníkovou fóliou). Po prídavku 130 mg (1 mmól) siričitanu sodného sa reakčný roztok zriedi 30 ml dichlórmetánu, 10 ml roztoku chloridu sodného a 10 ml vody. Dichlórmetánová fáza sa oddelí, raz sa premyje roztokom chloridu sodného a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získaný olejovitý zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na 50 ml silikagélu 60 za použitia toluénu a zmesi toluénu a etylacetátu (8 : 2).
Výťažok: 140 mg (43,8 % teórie)
Rf=0,18(A5).
Príklad XIV
4,6-bis-p-fluórfenyl-2-izopropyl-3-(p-trifluórmetyl)-benzoyl-5-pyridín-karbaldehyd
Roztok 1,3 g (2,5 mmól) 4,6-bis-p-fIuórfenyl-5-hydroxy- metyl-2Ízopropyl-3-[(p-trifluórmetylfenyl)-(hydroxy)-metyl]- pyridínu v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti zmieša so zmesou 1 g (10 mmól) oxidu hlinitého a 2,2 g (10 mmól) PCC a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá silikagel, mieša sa po dobu 20 minút pri teplote miestnosti, silikagel sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a filtrát sa zahustí.
Výťažok: 1,04 g (82 % teórie)
Rf = 0,46 (toluén).
Príklad XV
Metylester kyseliny 4,6-bis-p-fluórfenyl-2-izopropyl-3- -[{(1 -(4-fluórnaftyl)}(metoxy)metyl]-5-pyridín- karboxylovej
sa pod argónovou atmosférou pri teplote -10 °C prikvapká roztok 1 g (1,8 mmól) metylesteru kyseliny 4,6-bis-p- fluórfenyl-2-izopropyl-3-[{1-(4fluórnaftyl)}-(hydroxy)metyl]-5- pyridínkarboxylovej v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 minút. Potom sa pri teplote -10 °C prikvapká roztok 0,14 ml (2,3 mmól) metyljodidu v 5 ml dimetylformamidu. Po jednohodinovom miešaní sa zmes zahreje a mieša sa po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zmieša s 20 ml 1N AcOH, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Produkt sa chromatografuje na silikageli 60.
Výťažok: 0,95 g (95 % teórie)
Rf = 0,53 (toluén).
Príklad XVI
4,6-bis-p-fluórfenyl-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetyl-fenyl)-(fluoro)metyl]-5pyridínkarbaldehyd
9,0 g (17,5 mmól) zlúčeniny 2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-5-[4(trifluórmetylfenyl)-fluórmetyl]-3-hydroxymetyl- pyridínu (príklad 31) sa mieša v 200 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti s 3,56 g (34,9 mmól) oxidu hlinitého a 7,68 g (34,9 mmól) PCC po dobu 2 hodiny. Potom sa pridá silikagél, mieša sa po dobu 10 minút, prefiltruje sa cez silikagél, premyje sa dichlórmetánom a zahustí.
Výťažok: 7,49 g (84 % teórie)
Rf = 0,76 (toluén).
Príklad XVII
Metylester kyseliny 4,6-bis-p-fluórfenyl-2-izopropyl-3- [(p-trifluórmetylfenyl)(fluoro)-metyl]-pyridín-5-omega- propénovej
0,19 ml diizopropylamínu sa pri teplote -78 °C mieša pod argónovou atmosférou v 10 ml tetrahydrofuránu s 0,78 ml 1,6 N n-butyllítia (1,25 mmól), mieša sa po dobu 5 minút pri teplote 0 °C, potom sa pri teplote -78 °C zmieša s 0,09 ml (1,1 mmól) metylacetátu a mieša sa po dobu 30 minút. Potom sa prikvapká 0,40 g (0,78 mmól) zlúčeniny z príkladu XVI, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu a po štvorhodinovom miešaní pri teplote -78 °C sa nechá zmes cez noc roztaviť. Za chladenia sa potom zmieša s roztokom chloridu amónneho a vodou a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a chromatografujú sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát =10:1).
Výťažok: 0,11 g (25 % teórie)
Rf = 0,35 (petroléter/etylacetát = 9 : 1).
Príklad XVIII
4,6-bis-p-fluórfenyl-2-izopropyl-3-p-trifluórmetyl-fenyl-benzoyl-5pyridínacetaldehyd-metylenoléter
5,7 g (13,2 mmól) zmesi metoxymetyl-trifenylfosfónium -bromidu a amidu sodného (Instant-Ylid) sa suspenduje v 100 ml tetrahydrofuránu, mieša sa po dobu 20 minút pri teplote miestnosti, po kvapkách sa zmieša s roztokom 2,7 g (5,3 mmól) zlúčeniny z príkladu XIV v 50 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia, prefiltrujú, zahustia a chromatografujú sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát 9:1).
Výťažok: 1,0 g (35 % teórie)
Rf = 0,6 (petroléter/etylacetát = 9:1)
Príklad XIX
4,6-bis-p-fluórfenyl-2-Ízopropyl-3-p-trifluórmetyl-benzoyl-5-pyridín-acetaldehyd
F
K roztoku 0,7 g (1,3 mmól) zlúčeniny z príkladu XVIII v 30 ml CH3CN sa pod argónovou atmosférou pridá 0,2 g (1,3 mmól) jodidu sodného a 0,14 g (1,3 ml) (CH3)3SiCI a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po novom prídavku rovnakého množstva jodidu sodného a (CH3)3SiCI sa reakčná zmes mieša cez noc. Potom sa zmieša s nasýteným vodným roztokom Na2S2C>3, trikrát sa extrahuje dietyléterom a spojené organické fázy sa vysušia, zahustia a chromatografujú sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát = 10 : 1).
Výťažok: 0,38 g (55 % teórie)
Rf = 0,55 (toluén).
Výrobné príklady
Príklad 1
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-5-hydroxymetyl-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetylfenyl)(hyd roxy)-metyl]-pyrid í n
K 11 ml lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (jearíomolárny roztok) sa pod argónovou atmosférou za varu pod spätným chladičom prikvapká roztok 2 g (3,7 mmól) zlúčeniny z príkladu V v 10 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu. Kvôli spracovaniu sa ochladí na teplotu 0 °C, zmieša sa s 20 % roztokom vínanu sodno - draselného, zriedi sa vodou a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú, zahustia a získaný produkt sa chromatografuje cez silikagel 60 (toluén/etylacetát = 9:1).
Výťažok: 1,38 g (73 % teórie)
Rf = 0,20 (toluén/etylacetát = 9:1)
Príklad 2
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-5-hydroxymetyl-2-izopropyl-3~p-trifluórmetylbenzoylpyridin
K suspenzii 50 mg (0,1 mmól) zlúčeniny z príkladu XIV v 10 ml metylalkoholu sa pri teplote 0 °C pridajú 4 mg (0,10 mmól) nátriumbórhydridu a po prídavku 2 ml dioxanu sa reakčná zmes mieša po dobu jednu hodinu. Kvôli spracovaniu sa zmes okyslí 1 N AcOH, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia.
Výťažok: 48,3 mg (94 % teórie)
Rf = 0,39 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1)
Príklad 3
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetyl-fenyl)-(fluoro)-metyl]-5-(1hydroxyetyl)-pyridín
700 mg (1,36 mmól) zlúčeniny z príkladu XVI sa pod argónovou atmosférou pri teplote -78 °C mieša s 0,54 ml (1,63 mmól, 3 M v THF) metylmagnéziumbromidu v 10 ml tetrahydrofuránu po dobu 3 hodiny. Po u··.
prídavku ďalších 0,27 ml 3 M metylmagnéziumbromidu (0,81 mmól) a jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zahreje a mieša sa ešte po dobu jednu hodinu. Potom sa zmieša s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a dichlórmetánom, hodnota pH sa pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na 5, vytrepe sa a oddelí. Vodná fáza sa ešte extrahuje dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vytrepú roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia.
Výťažok: 0,72 g (99,9 % teórie)
Rf = 0,36 (toluén).
Príklad 4
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetyl-fenyl)-(fluoro)-metyl]-5-(3hydroxy-1-propyl)-pyridín
F
OH mg (0,14 mmól) zlúčeniny z príkladu XVII sa v 4 ml tetrahydrofuránu pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti zmieša s 0,37 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu (0,37 mmól) a mieša sa po dobu 30 minút. Potom sa táto zmes dá do ľadovej vody, hodnota pH sa pomocou 1 N HOAc nastaví na 3 a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú, zahustia a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát = 3:1).
Výťažok: 0,054 g (46 % teórie)
Rf = 0,38 (petroléter 40/60 : etylacetát = 3:1).
Príklad 5
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-p-trifluórmetyl- benzoyl-5-(2-hydroxy-1-etyl)pyridín
0,05 g (0,1 mmól) zlúčeniny z príkladu XIX sa suspenduje v 20 ml etylalkoholu, zmieša sa s 8 mg (0,2 mmól) nátriumbórhydridu a mieša sa po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s vodou, hodnota pH sa nastaví na 5 (1 N AcOH) a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia, zahustia a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát = 3:1).
Výťažok: 0,03 g (65 % teórie)
Rf = 0,79 (petroléter/etylacetát = 2:1).
Analogicky ako je popísané v príklade 1 až 5 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 4.
Tabuľka 1
Pr. T Y Rf rozpúšťadlo
6 5 F Λ ο-CH-, p-F 0,61 Al
f3c^
7 (í 0 Λ o-ch3, p-f 0,53 A2
f3c^
8 A 0 Λ p-F 0,51 A1
l!
9 h T| F p-F 0,58 A«
II
Tabuľka 1 ( pokračovanie )
Pr. T Y Rr rozpoaštedlo
IO p-F 0,51 A,
11 ίΓ^Ί 0H P-F 0,27 A,
I2 °-ch3 P-F 0,47 A,
Tabuľka 2
Pr. T Y Rr rozpúšťadlo
13 n 0 Λ p-F 0,28 Aj
u
14 n 0 Λ m-CF3 0,58 A[
u
15 í Pr .Me 0 Λ p-F 0,53 A,
f3c<
16 Pi .Me 0 Λ m-CF3 0,51 A,
f3c<
Tabuľka 2 ( pokračovanie )
Pr. T Y Rr rozpúšťadlo
17 (f Fx I 1 'X'/ m-CF3 0,44 A,
18 (í F F i p-F 0,56 A,
19 f F i 1 m-CFj 0,62 A,
20 (í Fz 0 i 1 ''X. p-F 0,57 A,
Tabuľka 3
Pr. D Rr rozpúšťadlo
21 OH 0.39
Tabuľka 4
F
Pr. T L D Rf rozpúšťadlo
22 ΌΑ iPr /\~X0H 0,37 A,
23 F iPr /\/0K 0,35 •S
24 iPr 0,64 A6
25 ,χό iPr OH ^ch3 0,28 a2
26 ,£ú cPent OH ACHj 0,60 AI
Tabuľka 4 ( pokračovanie )
Pr. T L D Rf - η rozpúšťadlo
27 FA o A iPr OH i 0,51 A1
v ^ch3
28 F,C. F A iPr OH i 0.28 A3
u
29 íl o iPr OH 1 0,48 A.
A ''''aHj
30 í| o cPent OH 1 0,53 Al
Á A
Fz
U *
Príklad 31
2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)-fluorometyl]hyd roxymetyl-pyrid í n
Pod argónovou atmosférou sa zahrieva zmes 23,04 mg (0,607 mmól, 1,1 ekv.) Iítiumalumíniumhydridu a 5 ml tetrahydrofurán u p.a. na teplotu 60 °C a prikvapká sa 0,3 g (0,552 mmól) zlúčeniny z príkladu VI, rozpustených v 5 ml tetrahydrofuránu, načo sa zahrieva po dobu jednu hodinu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá 5 ml 20 % roztoku vínanu sodno - draselného a 10 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa raz premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silika;e!: 50 najprv za použitia toluénu a potom zmesou toluén/etylacetát (9 : 1).
Výťažok: 156 mg (54,9 % teórie)
Rf = 0,53 (toluén/etylacetát = 9:1).
Príklad 32
2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-(4-trifluórmetyl-benzyl)-3-hydroxymetylpyridín
11,2 mg (0,295 mmól, 3,0 ekv.) Iítiumalumíniumbydridu sa pod argónovou atmosférou suspendujú v 2 ml tetrahydrofuránu p.a. pri teplote 80 °C, načo sa pri teplote 80 °C prikvapká 55 mg (0,0982 mmól) zlúčeniny príkladu VII v 2 ml tetrahydrofuránu p.a. Po osemhodinovom miešaní pri teplote 80 °C sa roztok ochladí na teplotu 20 °C, zmieša sa s 5 ml 20 % roztoku vínanu sodno - draselného, dvakrát sa extrahuje 20 ml etylesteru kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a organická fáza sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia toluénu.
Výťažok: 36 mg (73 % teórie)
Rf = 0,58 (toluén/etylacetát = 9:1).
Príklad 33
2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetyl-fenyl)-aminometyl]-3hydroxymetyl-pyridín
mg (0,167 mmól) zlúčeniny z príkladu IX sa pod argónovou atmosférou rozpusti pri teplote -78 °C v 5 ml toluénu p.a. a pomocou striekačky sa pridá 0,84 ml (1 mmól, 6 ekv.) diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL-H, 1,2 molárne v toluéne). Reakčná zmes sa mieša ešte po dobu 15 minút pri teplote 78 °C a potom sa cez noc skladuje pri teplote 30 °C. Potom sa ochladí na teplotu -78 °C, pridajú sa 2 ml 20 % roztoku vínanu sodno - draselného a zriedi sa toluénom. Roztok sa premyje raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (40 g) za použitia toluénu a zmesi toluénu a etyiesteru kyseliny octovej (8 : 2).
Výťažok: 60 mg (70,3 % teórie)
Rf=0,27(A11).
Príklad 34
2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-cyklopentyl-5-[2-(benzotiazol-2-yl)-trifluórmetyl]-3hyd roxymetyl-pyrid í n
Podľa príkladu 31 sa 450 mg (0,9 mmól) zlúčeniny z príkladu XI redukuje pomocou 44,4 mg (1,171 mmól, 1,3 ekv.) Iítiumalumíniumhydridu v 30 ml tetrahydrofuránu na alkohol.
Výťažok: 182 mg (42,6 % teórie)
Rf = 0,45 (toluén/etylacetát 9:1).
Podľa vyššie uvedených predpisov sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcich tabuľkách 5 až 8.
Tabuľka 5
F
Pr. E R18 zVz2 L Rf
35 Tr' F p-CF3 / H A 0.2 (A7)
36 TJ F p-CFj / H Λ 0,44 (AJ
Tabuľka 5 ( pokračovanie )
Pr. E R18 Zl/Z2 L Rr
37 Q. F p-CFj / H o- 0.57 (As)
38 σ” F p-CF3 / H o- 0,23 (A7)
39 O'' H p-CF3 / H Q- 0,22 (A7)
40 ' XX, F ^'Ό5· /H Q- 0,26 (A7)
41 Ό, H p-CF3 / H Q- 0,30 (Aj)
42 Racemat F p-CF3 / H Q- 0.6 (Aj)
43 Enantiomer I XX F p-CF3 / H cy 0,6 (Aj)
44 Enantiomer II XX F p-CF3 / H o- 0,6 (Aj)
45 xx, F p-CF3O- / H Q- 0,41 (Aj)
Tabuľka 5 ( pokračovanie )
Pr. E R18 Zl/ZJ L Rr
46 Xg F °.P-(CF3)2 Q- 0,60 (Aj)
47 Ό-, F P-CF31 H 0- 0,67 (A5)
48 Xi, F p-CFj / H 0,59 (Aj)
49 Xi, F °>p(GF 3)2 0,43 (Aj)
50 X-, F p-CF. / H Oc·· 0,29 (AJ
51 Xf F P-CF3 / H σ 0.54 (Aj)
52 X-, F p-CF3 / H Q- 0,33 (AJ
53 X. F p-CF31 H X 0,57 (Aj)
54 Xí, H p-F / H Λ 0,48 (Aj)
Tabuľka 5 ( pokračovanie )
Pr. E R18 z‘/zJ L Rr
55 F p-CF3 / H I 0,53 (A5)
kA 'F A
56 'Y F p-CFjO- / H 0,26 (A^
kA T A
57 F p-Ph / H 1 0,51 (Aj)
M F yA
58 Y^ F 3,5-(CF3)2 1 0,67 (Aj)
kA Y Á
59 Y'j F m-CF30-/H 0,26 (A<)
U- Y A
60 Yh H m-Phe / H | 0,51 (Aj)
U Y yA
61 Y^i F m-Phe / H 1 0,62 (Aj)
kk Y A
62 Yj OH ra-Phe / H I 0,27 (Aj)
U k yA
Tabuľka 6
Pr. Z R19 Rr
63 m-Cl H 0,68 (Aj)
64 m-Cl F 0,62 (Aj)
65 rn-CH3 F 0.59 (Aj)
Tabuľka 7
Pr. R20 R21 L Rf(LM)
66 F 2-Naphlhyl A 0,59 (Aj)
Tabuľka 7 (pokračovanie
Pr. R20 R21 L Rf
67 F 1 -Naphthy 1 Λ 0,57 (Aj)
68 F 2-Napthyl Q- 0,5 (As)
69 F 1 -Naphthyl O 0,76 (A5)
70 F 2-Naphthyl o- 0,80 (Aj)
71 OH 2-Naphthyl σ 0,52 (A5)
72 F 1-Naphthyl o 0,55 (Aj)
73 F 2-Naphthyl o 0,60 (Aj)
74 F 5-CF;-Naphthyl-l Q- 0,33 (AJ
75 H 5-CF--Naphthyl-l o- 0,2 (AJ
Tabuľka 7 ( pokračovanie )
Pr. R20 R21 L Rr
76 F 5-CF3-Naphthyl-1 Λ 0.24 (A7)
77 OH 6-CH3O-Naphthyl-2 σ- 0.29 (A5)
Tabuľka 8
Pr. R22 R23 L Rf I
78 F O 0.44 (A,) I
79 F a A 0,18 (Aj)
Tabuľka 8 ( pokračovanie )
Pr. R” R23 L Rf
80 H ζλ Λ 0,13 (Aj)
81 F Λ 0.37 (A5)
82 F — Λ 0,62 (Aj)
Príklad 83
2.4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetyl]-vinyl]-3-hydroxymetylpyridín
Pod argónovou atmosférou sa k roztoku 269 mg (0,5 mmól) zlúčeniny z príkladu XII v 10 ml vysušeného toluénu pri teplote -78 °C pridá 3,0 ml (3 mmól, 6 ekv.) DIBAL-H a mieša sa potom bez chladiaceho kúpeľa po dobu 4 hodiny až do teploty 15 °C. K tejto zmesi sa pridá 40 ml etylesteru kyseliny octovej a 20 ml 20 % roztoku vínanu sodno - draselného a reakčná zmes sa mieša po dobu 10 minút. Vodná fáza sa potom oddelí. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí.
Výťažok: 250 mg (98 % teórie)
Rf=0,38(A4).
Príklad 84
2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetyí]-fenyl)-etyl]-3hyd roxy metyl-py rid í n
100 mg (0,196 mmól) zlúčeniny z príkladu 83 sa v 20 g metylalkoholu mieša cez noc pri teplote miestnosti za prítomnosti 100 mg Pd/C (10 %) pod vodíkovou atmosférou. Potom sa katalyzátor odsaje cez S1O2, premyje sa metylalkohoiom a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na 30 ml silikagelu za použitia toluénu.
Výťažok: 71 mg (70,1 % teórie)
Rf = 0,25 (A4).
Príklad 85
2,4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetyl]- fenyl)-1,2-dihydroxyetyl]3-hydroxymetyl-pyridín
(0,133 mmól) zlúčeniny z príkladu XIII s 0,33 ml (0,333 mmól, 2,5 ekv.) DIBALH (1 M v toluéne).
Výťažok: 31 mg (43 % teórie)
Rf = 0,16 (toluén/etylacetát = 8:2).
Podľa vyššie popísaných predpisov sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcich tabuľkách 9 a 10.
Tabuľka 9
Pr. T Rf.
86 rf 0,24 (As)
h2n^
87 XCF3 0,58 (A5)
88 1 0,18 (A4)
l
Tabuľka 9 ( pokračovanie )
Pr. T Rr
89 xNH2 0,21 (A,)
u x
90 0.09 (Aj)
x
91 |f V 0.59 (As)
J
92 ^^X 0,55 (As)
cfA U
93 0,56 (As)
CF3X U
94 CF3X 1 0,45 (A,)
l x. ch3
95 CF3x l 0,58 (As)
(E-Isomer)
x. A' 'xA^'x
ch3
Tabuľka 9 ( pokračovanie )
I Pr. T Rf
102 HO 0,51 (An)
103 0,36 (A5)
Tabuľka 10
Pr. Štruktúra Rr
104 F oh 0,55 (Tol / EE = 9 : 1)
105 0,39 (PE / EE = 85 : 15)
Tabuľka 10 ( pokračovanie)
Pr. Štruktúra Rf
106 F 0.42 (PE / EE = 85 : 15)
zxS I
XS. > F
li ^OH
J Fi F II > Xx Ä Γ^γ n sX\- I s^X* ''F
107 F 0,19 CPE / EE = 9 : 1)
zí£> 1
II 'Ms X F y
Γ*Ί F H,C ΓΤΪ CH, ^CM ycX^sz ΐ 1] SsX ΛΗ,
108 F 0,2 (PE/EE = 9 : l)
1
t xs X f y
β'' \x*y^yz II 1 '^OH
F. As x X<^ x*·
F^l F ►SC—V °s 1 ' ''CH,
109 F 0,70 (Tol / EE = 9 : l)
/z' |
f y^ J OH
\X\zA i I 1
H,C- 1 x X*^· ✓ N 1 'ΆζΧ'' u
xy
Tabuľka 10 ( pokračovanie )
Pr. Štruktúra Rr
110 F 0,22 (PE / EE = 8:2)
II s F
i i
Ά X i A.
F-'j H,C 1 1
F Of, oAJ
CH,
111 F 0,32 (PE / EE 8 : 2)
t 1 XS A f y^
1 h,c 1 ll i
ta ás. x-A χ·\ A Ά-
F Ά
112 F 0.27 (PE : EE 8 : 2)
Z^\ 1
1 X> A f y^
t I
p\/x/ Fn H>c 1 i x^ ''Ύ^^Γ^ϊι
F CH. As. X ’ Cl
113 F 0,29 (PE 1 EE 8 : 2)
A f y<
I^V ll 'ζ^γ^χγχ**χ* om
f OS
Tabuľka 10 ( pokračovanie )
Pr. Štruktúra Rr
114 F 0,26 (PE / EE 8 : 2)
II Y\ F Y C zCHl
i 1 1 X0H
F-'T H,C F -Y N CH, -YY 1 <S γ< F
115 F 0,34 (PE / EE 85 : 15)
i
II F Y
t 1 ^OH
F-q H,C- F t U yXs **Ί N CH, γχ ^γ 1 l| ’^sY
116 Cl γ^ . >γ γ 1 Cl 0,36 (PE / EE 9 : 1)
i Y F Y
1 Ζγγγ 1 ^OH
F-J H,C· F 1 As γ\ -**Ί N CH, T 11 XS. γ\
117 F 0,18(PE/EE85 : 15)
/X5 n
F 1 II
i Y
F CH, A)
Tabuľka 10 ( pokračovanie )
Pr. Štruktúra Rľ
118 F 0,26 (PE / EE 85 : 15)
II
F 1 kX/1
| I ^OH
F J l H,C Ί 1 N i
F o, H,C'
119 0,29 (PE t EE 85 : 15)
r
1 u CH
F > F-q | 1 H,C· 1 <x N 1
F CH, r
120 F | 0,07 fPE / ΕΞ 9 ; 1)
|
F 1 xsz
/Z ľr Y^^CH
F. F'’! II | > r N 1 1
f
fi T
TV 367 -

Claims (10)

1.2-arylsubstituované pyridíny všeobecného vzorca I v ktorom
A a E sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 7 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR^R^, pričom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou,
L znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou a znamená zvyšok vzorca R^-X- alebo pričom
R3aR4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo fenyltioskupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo sú cyklóny prípadne substituované skupinou vzorca -NR^r8.
pričom
R? a R8 sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R1 a r2,
X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú aioho alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
R5 znamená vodíkový atóm a
R6 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -NR^RÍO, pričom
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R1 a r2, alebo a R® tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu a ich soli.
2. 2-arylsubstituované pyridíny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom
A a E sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR1 r2, pričom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou,
L znamená cyklopropyiovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou alebo hydroxyskupinou a
R\ Rs
T znamená zvyšok vzorca R3-X- alebo p4 y pričom
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo naftylovú, fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, benztiazolylovú alebo tetrahydronaftalenylovú skupinu, ktoré sú prípadne cž- trikrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo fenyltio-skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo sú cyklóny prípadne substituované skupinou vzorca -NR7R8pričom
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre RÍ a R2,
X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou alebo atómom fluóru,
R5 znamená vodíkový atóm a
R6 znamená vodíkový atóm, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo atóm fluóru, chlór alebo brómu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -NR^R^O, pričom r9 a r10 sú rovnaké alebo rôzne a majú vyššie uvedený význam pre R-* a R2, alebo
R^ a R6 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu a ich soli.
3. 2-arylsubstituované pyridíny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom
A a E sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou,
L znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skúpim1 ?’ebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a
T znamená zvyšok vzorca R^-X- alebo pričom r3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú, * fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, naftylovú, benztiazolylovú alebo ~ tetrahydronaftalenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo %
rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, aikoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo fenyltio-skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, pričom
X znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo « alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou alebo atómom fluóru,
R5 znamená vodíkový atóm a
R6 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu a ich soli
4. 2-arylsubstituované pyridíny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou.
5. 2-arylsubstituované pyridíny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 pre terapeutické použitie.
6. Spôsob výroby 2-arylsubstituovaných pyridínov všeobecného vzorca I
podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo III OHC. Λ /R” T. A CHO Ô N (II) & U - N E
v ktorom majú A, E, L a T vyššie uvedený význam a
R11 znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, nechajú reagovať buď najprv s Grignardovými alebo Wittigovými činidlami, v inertných rozpúšťadlách, prípadne sa vykoná ďalšia derivatizácia pomocou zvyčajných metód a potom sa produkt v inertných rozpúšťadlách redukuje, alebo sa v prípade zlúčenín všeobecného vzorca III vykoná priama redukcia, prípadne vo viacerých stupňoch.
7. Liek, obsahujúci 2-substituované pyridíny podľa nárokov 1 až 4, ako i farmakologicky neškodné pomocné činidlá.
8. Liek podľa nároku 7 na ošetrenie lipoproteínémie a hyperlipoproteínémie.
9. Použitie 2-arylsubstituovaných pyridínov podľa nárokov 1 až 4 pre výrobu liekov.
10. Použitie podľa nároku 9 na výrobu liekov na ošetrenie lipoproteínémie a hyperlipoproteínémie.
SK361-97A 1996-03-20 1997-03-19 2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same SK36197A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610932A DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1996-03-20 2-Aryl-substituierte Pyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK36197A3 true SK36197A3 (en) 1997-11-05

Family

ID=7788843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK361-97A SK36197A3 (en) 1996-03-20 1997-03-19 2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5925645A (sk)
EP (1) EP0796846B1 (sk)
JP (1) JPH09255574A (sk)
AR (1) AR006318A1 (sk)
AT (1) ATE194832T1 (sk)
AU (1) AU1628097A (sk)
BG (1) BG101339A (sk)
BR (1) BR9701348A (sk)
CA (1) CA2200175A1 (sk)
CO (1) CO4520282A1 (sk)
CZ (1) CZ84397A3 (sk)
DE (2) DE19610932A1 (sk)
DK (1) DK0796846T3 (sk)
EE (1) EE9700060A (sk)
ES (1) ES2150157T3 (sk)
GR (1) GR3034546T3 (sk)
HR (1) HRP970105A2 (sk)
HU (1) HUP9700610A1 (sk)
ID (1) ID16292A (sk)
IL (1) IL120468A0 (sk)
MY (1) MY132490A (sk)
NO (1) NO971269L (sk)
NZ (1) NZ314419A (sk)
PL (1) PL319050A1 (sk)
PT (1) PT796846E (sk)
SG (1) SG50805A1 (sk)
SK (1) SK36197A3 (sk)
TN (1) TNSN97048A1 (sk)
TR (1) TR199700213A2 (sk)
ZA (1) ZA972375B (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
DE19709125A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
WO1999041237A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP4546589B2 (ja) * 1998-04-23 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体
ES2286909T3 (es) * 1998-09-25 2007-12-01 Monsanto Company Aril y heteroaril-heteroalquilamidas terciarias policiclicas sustituidas como inhibidoras de la actividad de la proteina de transferencia de ester de colesterol.
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
WO2000038723A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
BR9916484A (pt) 1998-12-23 2002-01-22 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte de ácido biliar ileal e de agentes sequestrantes de ácido biliar em indicações cardiovasculares
EP1340509A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
CN1342089A (zh) 1998-12-23 2002-03-27 G.D.瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂的组合
EA200100707A1 (ru) 1998-12-23 2001-12-24 Джи.Ди.Сирл Ллс Сочетания ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и производных фибриновой кислоты для сердечно-сосудистых показаний
DE69908643T2 (de) 1998-12-23 2004-05-13 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6677341B2 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation (R)-Chiral halogenated substituted heteroaryl benzyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
OA12625A (en) 2001-06-22 2006-06-12 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug.
DE60233874D1 (de) * 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP2168576A3 (en) * 2001-09-14 2010-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds for treating dyslipidemia and arteriosclerotic diseases
JP2005518347A (ja) 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
CA2471639A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
DE60320940D1 (de) * 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
CA2508840A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
JP5546715B2 (ja) 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
CA2519458A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
CA2554982A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
FR2873368B1 (fr) * 2004-07-26 2008-01-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de guanidine et leurs utilisations en therapeutique
RU2393151C2 (ru) * 2004-12-18 2010-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт 4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1815919A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Uponor Innovation Ab Making an elongated product
DE102006012548A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
JP5785560B2 (ja) 2009-12-21 2015-09-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺真菌剤としてのビス（ジフルオロメチル）ピラゾール
US8815775B2 (en) 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
HUE055262T2 (hu) 2014-08-11 2021-11-29 Angion Biomedica Corp Citokróm P450 inhibitorok és ezek alkalmazásai
AU2015374231B2 (en) 2014-12-31 2020-07-23 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
ATE132496T1 (de) * 1987-07-10 1996-01-15 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
MX9702042A (es) 1997-09-30
PT796846E (pt) 2000-12-29
SG50805A1 (en) 1998-07-20
IL120468A0 (en) 1997-07-13
CZ84397A3 (en) 1997-10-15
HU9700610D0 (en) 1997-05-28
ATE194832T1 (de) 2000-08-15
DE59702034D1 (de) 2000-08-24
NO971269D0 (no) 1997-03-19
CA2200175A1 (en) 1997-09-20
GR3034546T3 (en) 2001-01-31
ZA972375B (en) 1997-09-25
AU1628097A (en) 1997-09-25
EE9700060A (et) 1997-10-15
JPH09255574A (ja) 1997-09-30
DK0796846T3 (da) 2000-10-23
EP0796846A1 (de) 1997-09-24
BR9701348A (pt) 1998-11-10
US6127383A (en) 2000-10-03
CO4520282A1 (es) 1997-10-15
TR199700213A2 (xx) 1997-10-21
MY132490A (en) 2007-10-31
AR006318A1 (es) 1999-08-25
HRP970105A2 (en) 1998-04-30
HUP9700610A1 (hu) 2000-08-28
ES2150157T3 (es) 2000-11-16
TNSN97048A1 (fr) 2005-03-15
BG101339A (en) 1998-04-30
NO971269L (no) 1997-09-22
DE19610932A1 (de) 1997-09-25
PL319050A1 (en) 1997-09-29
EP0796846B1 (de) 2000-07-19
US5925645A (en) 1999-07-20
NZ314419A (en) 1998-12-23
ID16292A (id) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK36197A3 (en) 2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same
CA2209825C (en) Heterocyclic-fused pyridines
US6063788A (en) Bicyclic-fused pyridines
JP4146531B2 (ja) シクロアルカノ−ピリジン類
US6291477B1 (en) Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia
DE69430752T2 (de) Tetracyclische verbindungen
US6121330A (en) 5-Hydroxyalkyl substituted phenyls and their use in medicaments for the treatment of arteriosclerosis and hyperlipoproteinaemia
AU730109B2 (en) 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
US4845100A (en) Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
JPH0153248B2 (sk)
EP0405784A1 (en) Novel benzisoquinoline derivatives
US5198439A (en) Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
DE102004061001A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung
MXPA97005084A (en) Condensed pyridine with heterocicles, procedure for its production and its use immediately
MXPA97002042A (en) Pyridine replaced by 2-ar
MXPA97005093A (en) Bicicli condensed pyridine
DE102004061002A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung