SK30396A3 - Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same - Google Patents

Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK30396A3
SK30396A3 SK303-96A SK30396A SK30396A3 SK 30396 A3 SK30396 A3 SK 30396A3 SK 30396 A SK30396 A SK 30396A SK 30396 A3 SK30396 A3 SK 30396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
active ingredient
hydrophilic polymer
controlled release
core
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SK303-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Stubberud
Hans Arwidsson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK30396A3 publication Critical patent/SK30396A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Guľôčky, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka riadeného uvoľňovania (pomocou guľôčok) a nového farmaceutického preparátu obsahujúceho jadro, okolo ktorého je vrstva obsahujúca liečivo. Napr. vrstva obsahujúca aktívnu látku, t.j. prakticky nerozpustnú aktívnu látku, najlepšie furosemid na použitie v už zmieňovanom preparáte a na jeho prípravu.
Doterajší stav techniky
Vynález umožňuje nové farmaceutické, viacnásobné jednotkové dávkovanie s veľmi priaznivými vlastnosťami, ktoré môže odolať mechanickému namáhaniu počas lisovania práškov. Tieto priaznivé mechanické vlastnosti pri delení s viacnásobným jednotkovým dávkovacím systémom obsahujú upravené alebo riadené uvoľňovacie vlastnosti.
Všeobecným problémom systému viacnásobného jednotkového dávkovania určeného na úpravu na riadené uvoľňovanie je jeho citlivosť k mechanickému namáhaniu. Napr. tlakové namáhanie s ktorým rastie možnosť pretrhnutia a rozpraskania membrány riadiacej uvoľňovanie (Bechard and Lroux 1992) alebo fragmentácia jadra (Magnatiand Celik 1994).
Viacnásobné jednotkové dávkovacie systémy môžu byť naplnené v kapsliach alebo vreckách, preto vyžadujú dostatočné mechanické vlastnosti, aby odolali spracovaniu. Malo by dokonca byt výhodné stlačiť viacnásobné jednotky do tabliet. Stlačením je systém vystavený významnému mechanickému namáhaniu.
Podľa tohto vynálezu je zmieňovaný problém mechanickej vhodnosti prekonaný použitím inertných a nerozpustných sklených jadier alebo častíc piesku, alebo rozpustných jadier, ako sú cukrové gule, ktoré sú schopné odolať mechanickému namáhaniu v kombinácii s plastifikačnou vrstvou hydrofilného polyméru, obsahujúcou aktívne látky, vrstvené medzi jadro a membránu riadiacu uvoľňovanie.
V abstrakte PDD 7397 z AAP z kongresu, USA, Pharmaceutical Research (príloha) 1993 je popísané poťahovanie piluliek na fyzikálnu ochranu jadra piluliek, ktoré musí zostať neporušené a ktoré má mať vhodné mechanické vlastnosti za účelom odolnosti proti rozrušeniu počas stláčania do tabliet.
Avšak rozrušenie bolo zistené v rozsahu od 18 a 42 % pre etylcelulózové pilulky.
V Drug Development and Industrial Pharmacy 18 (8), 1927 1944 (1992) je popísaná vrstva filmu vyrobená z etylcelulózy pseudolatexu plastifikovaného a rozptýleného s 24 % DBS, vhodného na riadené uvoľňovanie chlórfenylamínu maleátu z malých piluliek s veľkosťou 250 - 840 mm. Tieto tenké vrstvy ale nemajú vhodné mechanické vlastnosti odolať silám, ktoré vznikajú pri stláčaní bez pretrhávania a uvoľňovacie vlastnosti u stlačovacích piluliek sú tak stratené.
V Compaction studies on pellets, L. Maganti a M. Cellic,
International Journal of Pharmaceutics, 95 (1993) 29 - 42 sú popísané stlačovacie vlastnosti piluliek, t.j. jadrá vyrobené z mikrokryštalickej celulózy, dikalciumfosfátu, laktózy a propranololu.HCl. Z toho vyplýva, že pilulky prejavujú pružnú deformáciu a krehké rozrušenie plynúce zo stlačenia nízkou ťažnou silou.
V Compaction studies on pellets, L. Maganti a M. Cellic,
International Journal of Pharmaceutics, 103 (1994) 55 - 67 je popísané, že prísada povlaku materiálu látky zmení deformačné vlastnosti u nepotiahnutých piluliek. Ďalej je ukázané, že potiahnuté pilulky strácajú nosné uvoľňovacie vlastnosti po stlačení .
U.S. Patent 4,713,248 popisuje riadené uvoľňovanie viacnásobnej jednotky formulujúcej a obsahujúcej aktívnu látku po3 tiahnutú filmom založeným na vodnej báze obsahujúcej rovnorodé kombinácie vo vode rozptýlených tvarovacích filmov obsahujúcich tvarovacie činidlo a polymérnu látku, ktoré odovzdajú stlačiteľnosť povlaku.
EP 361 874 popisujúci priebeh prípravy jadra nanášaním rozptýlených zrniek jadra nahradením hydroxypropylcelulózou a ak je to potrebné, súčasné použitie prášidla.
Disperzia alebo prášidlo môže byť včlenené do aktívnej prísady.
Rozptylom zrniek bol uskutočnený vzrast pevnosti granulí a tým sa zlepšilo rozloženie vlastností.
EP 277 874 a EP 475 536 popisuje postup poťahovania jadier nanášaním prášku, ktorý obsahuje aktívny, alebo účinný liek a nižšie substituovanú hydroxypropylcelulózu. Ako v popísanom patente EP 361 874 sa u jadier zvýšila tvrdosť a vhodné rozkladové vlastnosti.
EP 277 127 popisuje guľôčky na riadené uvoľňovanie potiahnuté membránou, ktorá riadi uvoľňovanie lieku. Farmaceutický aktívna zmes je rozpustená v rozpúšťadle a použitá na nerozpustnú jadrovú hmotu s pórovitosťou menšou ako 15 %.
V doterajšom stave techniky nie je popísané riadené uvoľňovanie viacnásobného jednotkového systému, alebo guľôčky obsahujúcej rozpustné jadro prípadne nerozpustné jadro s pórovitosťou menšou ako 15 % s vrstvou z farmaceutického hľadiska takmer nerozpustnou (USP XXIII) aktívnou látkou rozptýlenú alebo rovnorodú zmes s hydrofilným polymérom s výbornými mechanickými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
S prekvapením bolo zistené, že zmieňovaný problém môže byt riešený novým farmaceutickým prostriedkom podľa tohto vynálezu. Vynález poskytuje nové riadené viacnásobné jednotkové dávkovanie s dobrými klinickými a farmaceutickými výhodami a s výbor4 nými stlačovacími vlastnosťami, odolávajúce zmenám v rozpúštacej charakteristike a preto odpadá potreba biologicky potrebných zmien a klinický účinok počas stláčania je zachavaný.
Pri pretváraní farmaceutického prostriedku podlá tohto vynálezu bolo s prekvapením zistené, že prísada hydrofilného polyméra vo vrstve spolu s aktívnymi látkami v špecifickom pomere a pomer aktívnej látky k jadru gulôčky so špecifickým pomerom v gulôčkach dáva vhodné mechanické vlastnosti odolávajúce popraskaniu najmä v uvoľňujúcej riadiacej membráne, kečf je nechránená voči mechanickému namáhaniu, t.j. v priebehu plnenia do kapsulí, vrecák, alebo v priebehu stláčania.
Aktívna látka podlá tohto vynálezu je rozptýlená v roztoku hydrofilného polyméru a pôsobí na jadro. Použitím práškového vrstvenia t.j. súčasné nanášanie vodných roztokov hydrofilného polyméru a aktívnej látky ako je lieky obsahujúci prášok do jadra, je podstatou tohto vynálezu. Roztok aktívnej látky rozpustený v rozpúšťadle môže byť tiež použitý pre jadro.
Membrána riadiaca uvoľňovanie je ďalšou možnosťou ako dosiahnuť riadené uvoľňovanie s velmi dobrými vlastnosťami. Táto membrána môže tiež obsahovať pridané polyméry, t.j. použiteľné ako poťahové materiály na farmaceutické účely.
Vrstviaci postup podľa tohto vynálezu prináša viacnásobný jednotkový systém, ktorý vykazuje dostatočnú plastickosť a flexibilitu a odolnosť proti popraskaniu, alebo pretrhnutiu riadenej uvoľňovacej membrány počas stláčania, t.j. nevýznamné zmeny stláčaných potiahnutých pilúl vo vzťahu k nestlačeným uvedeným potiahnutým pilulám.
Kombinácia polymérneho vrstvenia jadra a kontrolované uvoľňovacie membrány obsahujúce polymérne látky popísané vyššie, je tiež vhodná na zvýšenie stláčacích vlastností viacnásobných jednotiek.
Prípravok obsahuje veľké množstvo malých inertných nerozpustných častíc, jadier, ktoré sú vrstvené s aktívnou zlúčeninou, ktorou je furosemid rozptýlený v hydrofilnom polymére.
Jadrá majú veľkosť v rozsahu od 0,1 do 2 mm, výhodnejšie 0,1 do 0,5 mm a najvýhodnejšie od 0,1 do 0,3 mm a obsahujú inertný nerozpustný materiál, t.j. nerozpustný vo vode, alebo fyziologickom roztoku, ktorým je napríklad sklená častica, alebo piesok, (oxid kremičitý), alebo rozpustné jadro, ktorým je napríklad cukrová guľa. Materiál jadra používaný pódia tohto vynálezu môže tiež obsahovať nerozpustné inertné plastické materiály, t.j. napríklad guiové, alebo takmer guiové jadrá zložené z polyvinylchloridu, polystyrénu, alebo niektorých farmaceutický prijateíných nerozpustných syntetických polymérnych materiálov vpravených do guličiek, alebo piluliek.
Materiály jadra by mali byť normované, štandar.tnej veľkosti a tvaru, pódia možnosti sférického, vysokej hustoty, vyrobené pomocou fluidného procesu.
Farmaceutický aktívna zlúčenina je použitá v materiáloch jadra, pódia možnosti nanášaním pomocou fluidného lôžka s wurster, alebo technickým rozprašovaním z disperzie zmesi v polymérnom roztoku. Je použitý striekací nanášací proces s disperziou častíc s malými časticami aktívnej zmesi, ktoré sú veimi malé, normálne menšie ako 100 mm, najlepšie menšie ako 30 mm.
Táto aktívna zlúčenian je takto tvorená kompaktnou vrstvou spolu s polymérom v nerozpustnom jadre. Výsledné častice t.j. guiôčky na riadené uvoľňovanie s veľkosťou od 0,2 do 3 mm, výhodnejšie od 0,2 do 1,5 mm, najvýhodnejšie od 0,2 do 0,9 mm, umiestené v kapsulách s 0,3 až 1,5 mm na tabletovanie.
Hydrofilný polymér dáva guľôčkam plastické vlastnosti, dokonca funguje ako urýchľovač. Hydrofilný polymér, ako je polyvinylpyrolidón, polyalkylénglykol, ako je polyetylénglykol, želatína, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, ako je hydroxymetylpropyl-celulóza, hydroxypropylcelulóϋ za, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, propylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxyetylcelulóza, karboxymetylhydroxyetylcelulóza, alebo niektoré ďalšie farmaceutický prijateľné hydrofilné polyméry.
Častice jadra môžu byt potiahnuté aktívnou látkou rozptýlenou v hydrofilných polyméroch pomocou metódy práškového vrstvenia, t.j. aktívne látky sú aplikované na jadro v suchej práškovej forme. V rovnakej dobe je nanášaný polymér na jadrá ako roztok takým spôsobom, že rozpúšťadlo, najlepšie voda, je odparené a polymér je aplikovaný na jadrá spoločne s aktívnou látkou, t.j. tvorbou homogénnej disperzie.
Pomer aktívnej látky a hydrofilného polyméru môže byt v rozsahu od približne 10 : 1 do približne 1 : 2 na tabletovanie, najvýhodnejšie od 5 : 1 do 1:1, alebo od 2 : 1 do 1 : 1 a na plnenie do kapsulí výhodne od 10 : 1 do 5 : 1.
Pomer aktívnej látky k inertným nerozpustným časticiam jadra môže byť od 5 : 1 do 1 : 2, najlepšie od 2 : 1 do 1 : 2.
Výhodnými aktívnymi látkami sú furosemid, karbamazepín, ibuprofén, naproxen, probenecid, indometacín, ketoprofén, spironolakton, felodipín, nifedipín, dipyridamol, pindolol, nitrazepam, alebo nextromethorphan, najmä výhodným je furosemid.
Metóda popísaná vyššie môže byt použitá na iné farmaceutické látky rovnako dobre, za predpokladu, že musí byt rozptýlené v kvapaline obsahujúcej rozpustený hydrofilný polymér, výhodnejšie vodný zásaditý roztok hydrofilného polyméru.Je dokonca možné rozpustiť aktívnu látku v kvapaline obsahujúcej vyššie uvedený rozpustený polymér a túto nanášať na jadrá.
Guľôčky sú potiahnuté modifikovanou polymérnou membránou, ktorá riadi uvoľňovanie liečiva. Polymérna membrána môže uvoľňovať liečivo podľa rôznych uvoľňovacích profilov, ktorými sú črevný povlak, závislosť na pH, nezávislosť pH, s alebo bez omeškania. Najdôležitejšie je použitie v závislosti na pH ria7 dené uvolňovanie v rozsahu pH 1 - 8. Príklady vhodných polymérnych materiálov sú hydroxymetylpropyl-celulóza, hydroxypropylcelulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylmetylftalát (HP 55) acetoftalátcelulóza, acetáttrimetylát celulóza, Eudragit RL, Eudragit RS. Etylcelulóza môže byt použitá samostatne, alebo v kombinácii s vo vode rozpustným polymérom, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, ktorá reguluje priestupnost povlakovej vrstvy. Dokonca kopolyméry esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny, alebo ostatných film tvoriacich esterov tu zmieňovaných, môžu byt použité v kombinácii s vodou rozpustným polymérom. Ostatnými farmaceutický prijateinými polymérmi, ktoré môžu byt začlenené do filmu, ktorý tvorí vrstvičku môžu byt tieto polyméry: polyvinylpyrolidón, polyalkylénglykol, ako je polyetylénglykol, želatína, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, ako je hydroxymetylpropyl-celulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, propylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxyetylcelulóza, karboxymetylhydroxyetylcelulóza.
Etylcelulóza je dosažitelná v stupni majúcom rôznu viskozitu. Sú vhodné rôzne druhy stupňa viskozity. Dokonca je vhodná zásaditá vodná disperzia etylcelulózy.
Eudragit je obchodný názov pre množstvo zlúčenín s tenkým povlakom na základe akrylových živíc vyrábaných firmou Rohm Pharma E.g. Eudragit RL a RS, sú to kopolyméry pripravené z esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny s nízkym obsahom kvartérnych amóniových skupín. Molárny pomer týchto amoniových skupín k zostávajúcim esterom neutrálnej metakrylovej kyseliny je 1 : 20, pre Eudragit RL 1:40 a pre Eudragit RS vyplývajúci z rôznych charakteristík priepustnosti. Iné varianty Eudragitu, ktoré môžu byt použité sú Eudragit L, Eudragit S, a Eudragit E.
Pigmenty a/alebo plastifikátory môžu byt pridávané do polymérneho roztoku na zlepšenie technických vlastností membrány, alebo na zlepšenie uvoíňovacích charakteristík. Napríklad pou8 žívanými plastifikátormi môžu byť citráty esterov, acetaldehydy monoglyceridov a glyceríntriacetát.
Organický roztok vodnej zásaditej disperzie polymérov hodnotený v odbornej technickej praxi (Aquacoat, Surelease, Eudragit E 30 D, Eudragit L 30 D), môže byť použitý na získanie modifikovaných membrán a na riadenie rozpustenia aktívnej látky.
Použitím farmaceutického prípravku podľa tohto vynálezu získame niekoľko výhod.
Potiahnuté guľôčky, alebo násobné jednotky popísané vyššie sú výhodné na získanie potiahnutých guľôčok obsiahnutých v kapsulách, alebo vreckách. Mimoriadne výhodné podľa tohto vynálezu je, keď sú guľôčky stláčané do tabliet.
Použitím farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu je možnosť stláčania potiahnutých guľôčok do tablety bezo zmien v rozkladnom profile mechanického namáhania počas uskutočňovania lisovania.
Kombinácia vrstviacich metód tu popísaných a riadené uvoľňovanie pomocou filmu tu popísaného, obsahujúca vyššie uvedený povlak a polymérnu látku, je mimoriadne vhodná na dosiahnutie výborných kompaktných vlastností, bez uskutočňovania zmien v rozpúšťaní a z toho plynúca biologická dostupnosť a klinická účinnosť počas stláčania.
Použitie organických rozpúšťadiel má za následok znečistenie životného prostredia, nebezpečie výbuchov a nákladné a drahé recyklačné opatrenia. Z hľadiska životného prostredia je mimoriadne výhodné na vrstvu jadra použiť materiály z aktívnych zlúčenín ako je furosemid atď., alebo iné vo vode nerozpustné látky, ktoré sú použité rozptýlením aktívnej zmesi vo vodnom roztoku hydrofilného polyméru, bez použitia organických roztokov.
Použitím práškového vrstvenia, t.j. súčasné nanášanie vodného roztoku hydrofilného polyméru a aktívnej látky, ako suchého prášku do materiálu jadra sú dosiahnuté rovnaké výhody prispievajúce na zlepšenie životného prostredia.
Ďalšou výhodou prostriedku podľa tohto vynálezu je pripojenie hydrofilného polyméru spolu s aktívnym farmaceutickým činidlom. Táto výhoda dáva vhodnejšie podmienky pre riadené rozpúšťanie a rozpúšťači profil nepotiahnutých a potiahnutých guľôčok, pre furosemid a hodnoty pH nižšie ako 4.
Príprava podľa tohto vynálezu je mimoriadne výhodná keď požadujeme riadené a konštatné rozpustenie terapeutického činidla. Spôsob riadeného uvoľňovania terapeuticky aktívnej látky, t.j. furosemidu je dalším aspektom tohto vynálezu.
Prípravok podľa tohto vynálezu má priaznivé mechanické vlastnosti, ktorými sú napr. zabránenie pretrhnutia, alebo popraskania uvoľňovacej riadiacej membrány.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravok uvedený vyššie obsahujúci viacnásobné jednotkové dávkové systémy s riadenou uvoľňovacou membránou môže byť vyrobený zvyčajnými metódami na fluidnom lôžku s nanášaním alebo wurster technikou, alebo práškovými vrstviacimi technikami, alebo niektorou dobre známou metódou. Ked sú pelety lisované do tabliet, sú miešané s konvenčnými prísadami, za účelom získania vhodných plniacich, väzobných, lubrikačných a rozmeľovacích vlastností. Prísadami môžu byt mikrokryštalická celulóza, laktóza, sprejovaná sušená laktóza, dikalciumfosfát, želatinovaný škrob, škrob a jeho deriváty ako je glykolát sodný, maltodextrín, sorbitol, maltitol, celulóza a jej deriváty, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lisovaný cukor, kyselina stearová, stearát horečnatý, stearylfumarát sodný, mastenec, koloidný oxid kremičitý, alebo niektoré d’aľšie bežne používané prísady, používané na výrobu tabliet, ktoré sú uvedené v odbornej literatúre .
Prísady, t.j. plnivá a pojivá, ktoré obsahujú tablety, môžu byť použité priamo lisovaním týchto prísad, alebo môžu byť granulované do granulí s výhodnými lisovacími charakteristikami. Môžu, alebo nemusia byt pridané rozmelovacie látky. Mazadlá budú pravidelne pridávané. Množstvo plnív a pojív môže byt v rozsahu približne od 25 % do 75 % z celkovej hmotnosti tablety a tieto plnivá a spojivá môžu byt eventuálne granulované do granúl. Množstvo plnív a spojív môže byt dokonca v rozsahu od 40 % do 75 % z celkovej hmotnosti tablety, ak získame priaznivé kompresné charakteristiky.
Farmaceutický prostriedok podlá tohto vynálezu môže byt podávaný ústne.
Zlúčeniny ako furosemid, ktorý je výborný na liečenie kardiovaskulárnych chorôb, ako je hypertenzia, zlyhanie srdca a edém. Najmä na liečenie hypertenzie je tento furosemid mimoriadne zauj ímavý.
Ostatné aktívne látky môžu byt používané ako močopudné, antiepileptické, protizápalové liečivá s analgetickými vlastnosťami .
Nasledujúce príklady popisujú vynález podrobnejšie.
Príklad 1
Jadrá
Oxid kremičitý (0,1 - 0,3) Čistená voda Furosemid (90 % <25 μ.χη) Polyvinylpyrolidón, K - 30
Polymérne vrstvy
Etylcelulóza
Hydroxypropylmetylcelulóza
Trietylcitrát
Etanol
1000 g 2000 g 1000 g
500 g
60.3 g
13.3 g
6,0 g 1446,5 g
Príklad 2-4
Jadrá Oxid kremičitý (0,1 - 0,3) Čistená voda Furosemid (90 % <10 μπι) Polyvinylpyrolidón, K - 30 Polvmérne vrstvv 800 g 1480 g 800 g 400 g
Príklad 2
Etylcelulóza 292 g
Hydroxypropylcelulóza 108 g
Etanol 3500 g
Príklad 3
Etylcelulóza 266 g
Hydroxypropylcelulóza 134 g
Etanol 3500 g
Príklad 4
Etylcelulóza 240 g
Hydroxypropylcelulóza 160 g
Etanol 3500 g
Vo fluidnom lôžku glanulátor furosemidu rozptýlený v roztoku polyvinylpyrolidónu (K 30) vo vode bol nanesený na jadro silikóndioxidu. 800 g takto utvorených guľôčok bolo prevedených na polymérny roztok obsahujúci etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a trietylcitrát v príklade 1, etylcelulózu a hydroxypropylcelulózu z príkladu 2 - 4, nanášaním roztoku zmienenej látky v etanole.
Príklady 5-7
Pilule upravené podľa príkladu 1, boli lisované do tabliet obsahujúcich furosemid v množstve 30 - 60 mg. Malé guľôčky boli takto tabletované a miešané s chemickými prísadami obsahujúcimi mikrokryštalická celulózu, ako je Avicel, so zlepšenými tabletovacími vlatnosťami a na uľahčenie rozkladu tabliet a priepustnosti jednotlivých guľôčok.
Zloženie jednej tablety (mg)
Príklad 5
Potiahnuté pilulky (príklad 1) 171,8 Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 200) 171,8 Škrobový glykolát sodný 13,7 Stearát horečnatý 0,4
Príklad 6
Potiahnuté pilulky (príklad 1) 171,8
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 1*71,8
Stearylfumarát soadný 0,3
Príklad 7
Potiahnuté pilulky (príklad 1) 171,8 Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 171,8 Škrobový glykolát sodný 13,7 Stearylfumarát sodný 0,3
Násobné jednotkové pilulky popísané v príklade 1 boli miešané s rovnakým množstvom mikrokryštalickej celulózy a ďalej miešané so 4 % škrobového glykolátu sodného (príklad 6 a príklad 7). Stearát horečnatý (príklad 5), alebo stearylfumarát sodný (príklad 6 a príklad 7), boli zmiešané a zmesi boli stlačené do tabliet v jednodielnom tabletovači s kompresným tlakom 8 kN (±1 kN) a 4 kN (±1 kN) a s kompresnou rýchlosťou 35 otáčok/min. Plocha prednej časti tabletovača ktorá bola použitá, má priemer 1,13 cm.
Charakteristika tabliet podía príkladu 5
Tablety rozložené do násobných jednotkových pilúl v priebehu 30 sekúnd v 1000 ml čistenej vody o teplote 37 ’C.
Rozpustenie in vitro podlá USP Paddle (miešacie metódy), 1000 ml tlmiváho roztoku s pH 6,8, tablety lisované pri 8 kN, obsahujúce 60 mg furosemidu, je uvedené v tabulke 1.
Odkaz č. 1
Jadrá
Oxid kremičitý (0,15 - 0,25) 1000 g
Čistená voda 1950 g
Furosemid (90 % <25 μη) 1000 g
Polyvinylpyrolidón, K - 90 50 g
Polymérna vrstva_Odkaz 1
Etylcelulózová disperzia, 30 % (Aquacoat) 170 g
Acetyltributylcitrát 13 g
Vo fluidnom lôžku glanulátor furosemidu rozptýlený v roztoku polyvinylpyrolidónu (K 90) vo vode bol nanesený na jadro silikóndioxidu. 800 g takto utvorených gulôčok bolo prevedené do polymérneho roztoku obsahujúceho etylcelulózu (Aquacoat), obsahujúcu ďalší plastifikátor acetyltributyl citrát. Po potiahnutí boli potiahnuté pilulky ohriate na 70 ’C na 17 hodín.
Ďalšie popisované gulôčky, rovnako ako v príklade 5, boli zmiešané s rovnakým množstvom mikrokyštalickej celulózy, a ďalej so 4 % škrobu glykolátu sodného a 0,1 % stearátu horečnatého a boli zlisované do tabliet tabletovačom pri kompresnom tlaku 8 kN (±1 kN) a kompresnej rýchlosti 35 rpm (otáčok za minútu). Bolo použité razidlo, ktorého čelo má priemer 1,13 cm. Tablety obsahujú 60 mg furosemidu.
Tabuľka 1 ukazuje uvoľňovacie charakteristiky in vitro pre etylcelulózou potiahnuté tablety.
Tabuľka 1
Rozpúšťanie (uvoľňovanie) furosemidu zo 60 miligramových furosemidových tabliet, pripravených podľa príkladu 5 a zmienky (referencie) 1.
% furosemidu rozpusteného pri pH 6,8 (n=3) po
0,5 h 1 h 2 h 3 h 5 h 10 h
Príklad 5 18 % 33 % 52 % 65 % 79 % >90 %
Referencia 1 41 % 60 % >80 %
Ako je ukázané v tabuľke 1 pilulky sú lisované do tabliet podľa príkladu 5. Sú zrejmé udržiavané alebo predlžované uvoľňovacie vlastnosti dokonca i pri lisovaní do tabliet, zatiaľ čo pilulky pripravované podľa odkazu (referencie) 1 uvoľňujú furosemid pomerne rýchle. Množstvo etylcelulózy a plastifikátora v pomere k pilulkám bolo 8 % hmotnosti v príklade 5 a odkazu (referencie) 1.
Príklad 8
Pilulky upravené podľa príkladu 1 boli plnené do tvrdých
želatínových kapsulí. Príklad 9 a 10
Jadrá
Oxid kremičitý (0,1 - 0,3) 1000
Čistená voda 1900
Furosemid (90 % <25 μιη) 1000
Polyvinylpyrolidón, K - 9 Polymérna vrstva 100
Príklad 9
Etylcelulózová disperzia, 30 % (Aquacoat) 128 g
Acetyltributylcitrát 10 g
Príklad 10
Etylcelulózová disperzia, 30 % (Aguacoad) 170 g
Acetyltributylcitrát 13 g
Vo fluidnom lôžku glanulátor furosemidu rozptýlený v roztoku polyvinylpyrolidónu (K 90) vo vode bol nanesený na jadro silikóndioxidu. 800 G takto utvorených guľôčok bolo prevedených do polymérneho roztoku obsahujúceho etylcelulózu (Aquacoat), obsahujúci ďalší plastifikátor acetyltributyl citrát. Po potiahnutí boli potiahnuté pilulky zahriate na 70 na 17 hodín.
Upravené pilulky boli nakoniec plnené do tvrdých želatínových kapsulí. Každá kapsula obsahovala 60 mg furosemidu *
Rozpustenie kapsulí in vitro podľa USP Paddle metódy, 1000 ml tlmivého roztokiu s pH 6,8, je uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 furosemidu rozpusteného pri pH 6,8 (n=6) po
0,5 h 1 h 2 h 3 h 5 h 10 h 13,3h
Príklad 9 31 t 48 t 67 k 75 k >90 k - -
Príklad 10 10 k 19 1 33 k 44 k 60 k 70 k >80 k
Príklady 11 - 24
Utvorené pilule podľa vyššiu uvedených príkladov 2-4 boli lisované do tabliet obsahujúcich furosemid v množstve 60 mg.
Zloženie jednej tablety v mg
Príklad 11
Potiahnuté pilulky (príklad 2) 221
Mikrokryštalická celulóza (Avicel sp.coarse gráde) 331
Škrobový glykolát sodný 22
Stearát horečnatý 0,28
Príklad 12 fl
Potiahnuté pilulky (príklad 2) 221
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 302) 331
Škrobový glykolát sodný 22
Stearát horečnatý 0,28
Príklad 13
Potiahnuté pilulky (príklad 2) 221
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) 331
Stearát sodný 0,20
Príklad 14
Potiahnuté pilulky (príklad 2) 221
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) 331 * Stearylfumarát sodný 0,20
Crospovidon 22 fl
Násobné jednotkové pilulky popísané v príklade 2 boli miešané so 60 % mikrokryštalickej celulózy a ďalej miešané so 4 % škrobového glykolátu sodného (príklad 11 a príklad 12) alebo Crospovidonom (príklad 14). Stearát horečnatý (príklad 11 a 12), alebo stearylfumarát sodný (príklad 13 a príklad 14), boli zmiešané a zmesi boli stlačené do tabliet v jednodielnom tabletovači s kompresným tlakom 8 kN (+/- 0,4 kN) a o kompresnej rýchlosti 35 otáčok/min. Priemer čela tabletovača, ktorý bol použitý je 1,13 cm.
Príklad 15
Potiahnuté pilulky (príklad 3)
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) Škrobový glykolát sodný Stearát horečnatý
Príklad 16
Potiahnuté pilulky (príklad 3)
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 302) Škrobový glykolát sodný Stearát horečnatý
Príklad 17
Potiahnuté pilulky (príklad 3)
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) Škrobový glykolát sodný Stearát horečnatý
Príklad 18
221 mg 221 mg mg 0,22 mg
221 mg 221 mg mg 0,22 mg
221 mg 331 mg mg 0,28 mg
Potiahnuté pilulky (príklad 3) 221 mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) 221 mg
Sterylfumarát sodný 0,18 mg
Príklad 19
Potiahnuté pilulky (príklad 3) 221 mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) 221 mg
Stearylfumarát sodný 0,18 mg
Crospovidon 18 mg
Násobné jednotkové pilulky popísané v príklade 3 boli miešané s 50 alebo 60 % mikrokryštalickej celulózy a ďalej miešané so 4 % škrobového glykolátu sodného (príklad 15 - 17) alebo
Crospovidonom (príklad 19). Stearát horečnatý (príklad 15
- 17), alebo stearylfumarát sodný (príklad 18 a 19), boli zmie18 šané a zmesi boli stlačené do tabliet v jednodielnom tabletovači s kompresným tlakom 12 kN (+/- 0,6 kN) a 16 kN (+/- 0,8 kN) s kompresnou rýchlosťou 35 otáčok/min. Plocha prednej časti razidla, ktoré bolo použité má priemer 1,13 cm.
Príklad 20
Potiahnuté pilulky (príklad 4)
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) Škrobový glykolát sodný Stearát horečnatý
Príklad 21
223 mg 334 mg mg 0,28 mg
Potiahnuté pilulky (príklad 4)
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 302) Škrobový glykolát sodný Stearát horečnatý
223 mg 234 mg mg 0,28 mg
Príklad 22
Potiahnuté pilulky (príklad 4) Mikrokryštalická celulóza (Avicel) Sterylfumarát sodný
Príklad 23
223 mg 334 mg 0,20 mg
Potiahnuté pilulky (príklad 4)
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav)
Stearylfumarát sodný
Crospovidon
223 mg 234 mg 0,28 mg mg
Násobné jednotkové pilulky popísané v príklade 4 boli miešané so 60 % mikrokryštalickej celulózy a dalej miešané so 4 % škrobového glykolátu sodného (príklad 20 a 21) alebo Crospovidonom (príklad 23). Stearát horečnatý (príklad 20 a 21), alebo stearylfumarát sodný (príklad 22 a 23), boli zmiešané a zmesi boli stlačené do tabliet v jednodielnom tabletovači s kompres19 ným tlakom 8 kN (+/- 0,4 kN) a 16 kN (+/- 0,8 kN) s kompresnou rýchlosťou 30 otáčok/min. Plocha prednej časti razidla, ktoré bolo použité má priemer 1,13 cm.
Charakteristika tabliet vytvorených podľa príkladov 11 - 21
Tablety rozložené do násobných jednotkových pilulí počas 3 minút v 1000 ml čistenej vody o teplote 37 'C.
Rozpustenie in vitro podľa USP Paddle metódy, 1000 ml tlmivého roztoku s pH 6,8, tablety lisované pri 8 kN, 12 a 16 kN obsahujúce 60 mg furosemidu, je uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Príkl. Lis. tlak (kN) t furosemidu rozpusteného pri pH 6,8
30 60 120 180 O 300 nin) 600 840 1200
2 - 1 2 4 8 19 56 80 96
11 8 1 2 4 10 24 69 91 100
12 8 1 2 5 9 23 67 90 98,4
3 - 13 22 56 88 100
15 12 12 21 50 82 100
16 12 9 18 46 79 100
17 16 8 17 49 84 100
4 - 14 34 83 100
20 8 11 36 90 100
20 16 12 39 97 100
21 8 11 38 98 100
Príklad 24
Jadrá
Oxid kremičitý (0,1 - 0,3) Čistená voda Naproxen Polyvinylpyrolidón 800 g 1480 g 800 g 400 g
Polvmérna vrstva
Etylcelulóza 266 g
Hydroxypropylcelulóza 134 g
Etanol 3500 g
Zloženie jednej tabletv (mcr)
Potiahnuté pilulky 247
Mikrokryštalická celulóza (Avicel surový stav) 370
Škrobový glykolát sodný .25
Stearát horečnatý 0.31
Násobné jednotkové pilulky popísané v príklade 24 boli miešané so 60 % mikrokryštalickej celulózy a ďalej miešané so 4 % škrobového glykolátu sodného. Stearát horečnatý, bol zmiešaný a zmes bola stlačená do tabliet v jednodielnom tabletovači s kompresným tlakom 8 kN (+/- 0,4 kN) a s kompresnou rýchlosťou 30 otáčok/min. Plocha prednej časti razidla, ktoré bolo použité má priemer 1,13 cm.
Rozpustenie in vitro podľa USP Paddle metódy, 1000 ml tlmivého roztoku s pH 7,4, tablety lisované pri 8 kN, obsahujúce 60 mg furosemidu, je uvedené v tabuľke 4.
Tabulka 4
Percentá naproxénu pri pH 7.4 (n=3)
Príkl. 24 Lisovací tlak % naproxénu rozpusteného pri pH 7,4
30 60 120 : (min) L80 300
Pilule - 10 30 76 96 99
Tablety 8 9 32 79 98 100
Priemyselná využitelnost
Použitím výrobného postupu, ktorý je reprodukovatelný podlá tohto vynálezu obdržíme násobné jednotkové systémy lisované do tabliet, alebo plnené do kapsulí alebo vreciek. Tieto postupy prinášajú výborné násobné jednotkové systémy odolávajúce mechanickému namáhaniu, s vysokou plasticitou zabraňujúcou popraskaniu, alebo pretrhnutiu uvolňovacích riadených membrán.

Claims (21)

1. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky s priemerom 0,2 až 3,0 mm s jadrom tvoreným nerozpustným alebo rozpustným inertným materiálom s priemerom 0,1 až 2,0 mm, prípadne potiahnutým prvou vnútornou vrstvou hydrofilného polyméru, vyznačujúce sa tým, že jadrom je prípadne jadro potiahnuté prvou vnútornou vrstvou hydrofilného polyméru potiahnuté účinnou látkou, dispergovanou v hydrofilnom polymére, pričom hmotnostný pomer účinnej látky k hydrofilnému polyméru je 10 : 1 až 1 : 2 a hmotnostný pomer účinnej látky k jadru z nerozpustného alebo rozpustného inertného materiálu je 5 : 1 až 1 : 2, účinná látka je prípadne potiahnutá vonkajšou vrstvou hydrofilného polyméru a vonkajšou membránou na riadené uvoľňovanie účinnej látky.
*
2. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer účinnej látky k hydrofilnému polyméru je 2 : lažl : 2.
3. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že priemer jadra je 0,1 až 0,3 mm.
4. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že jadro je potiahnuté účinnou látkou dispergovanou v hydrofilnom polymére a vonkajšou membránou na riadené uvoľňovanie účinnej látky.
5. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že hydrofilným polymérom je polyvinylpyrolidón.
6. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že priemer guľôčok je 0,2 až 1,5 mm.
7. Guľôčky s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú furosemid.
8. Spôsob výroby guľôčok s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvoľňovania účinnej látky podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický účinná látka s veľkosťou častíc menšou ako 100 μιη disperguje v roztoku hydrofilného polyméru, nastrieka na nerozpustné inertné jadrá alebo na jadrá potiahnuté prvou vnútornou vrstvou hydrofilného polyméru, *na vytvorenú vrstvu účinnej látky sa nastrieka vrstva membrány na riadené uvoľňovanie, prípadne sa na vrstvu účinnej látky pred nastriekaním vrstvy membrány na riadené uvoľňovanie nastrieka vonkajšia vrstva hydrofilného polyméru.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako hydrofilný polymér nastriekava polyvinylpyrolidón.
10. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje guľôčky s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1 a prípadne farmaceutický vhodné nosiče.
11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látkou furosemid.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 20 až 100 mg účinnej látky.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 30 až 60 mg účinnej látky.
14. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet s vynikajúcou stlačitelnosťou.
15. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer účinnej látky k hydrofilnému polyméru je 5:1 ažl: la hmotnostný pomer účinnej látky k jadru z nerozpustného alebo z rozpustného inertného materiálu je 2 : 1 až 1 : 2.
16. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 15, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer účinnej látky k hydrofilnému polyméru je 2 : 1 až 1 : 1 a hmotnostný pomer účinnej látky k jadru z nerozpustného alebo z rozpustného inertného materiálu je 2 : 1 až 1 : 2.
17. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 12, vyznačujúci sa tým, že je vo forme kapsúl.
18. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer účinnej látky k hydrofilnému polyméru je 10 : 1 až 5:1 a hmotnostný pomer účinnej látky k jadru z nerozpustného alebo z rozpustného inertného materiálu je 2 : 1 až 1 : 2.
19. Farmaceutický prostriedok podlá nárokov 10 až 18, vyznačujúci sa tým, že je určený na orálne podávanie.
20. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa po zmiešaní s prísadami zlisováva na formu tabliet.
21. Použitie gulôčok s vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami a charakteristikami riadeného uvolňovania účinnej látky podlá nároku 1, na výrobu liečiv na ošetrovanie kardiovaskulárnych chorôb, ako je napríklad vysoký krvný tlak, kongestívne zlyhanie srdca a edém.
SK303-96A 1994-07-08 1995-06-07 Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same SK30396A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402422A SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
PCT/SE1995/000676 WO1996001621A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK30396A3 true SK30396A3 (en) 1997-09-10

Family

ID=20394677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK303-96A SK30396A3 (en) 1994-07-08 1995-06-07 Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5783215A (sk)
EP (1) EP0723434A1 (sk)
JP (1) JPH09502738A (sk)
CN (1) CN1134108A (sk)
AU (1) AU700949B2 (sk)
BR (1) BR9506026A (sk)
CA (1) CA2170526A1 (sk)
CZ (1) CZ73196A3 (sk)
EE (1) EE03280B1 (sk)
FI (1) FI961056A (sk)
HU (1) HUT75772A (sk)
IL (1) IL114448A (sk)
MX (1) MX9600858A (sk)
NO (1) NO960837D0 (sk)
NZ (1) NZ289947A (sk)
PL (1) PL313386A1 (sk)
RU (1) RU2141822C1 (sk)
SE (1) SE9402422D0 (sk)
SK (1) SK30396A3 (sk)
TR (1) TR199500822A2 (sk)
TW (1) TW460300B (sk)
WO (1) WO1996001621A1 (sk)
ZA (1) ZA955545B (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2758461A1 (fr) * 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
CO5070568A1 (es) 1998-05-22 2001-08-28 Eurand Internatrional Spa Proceso de aplicacion de capas y aparato para efectuarlo
SE9803871D0 (sv) * 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US7863331B2 (en) 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2795961B1 (fr) 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
CA2387973C (en) 1999-11-11 2009-12-22 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
BR0215262A (pt) * 2001-12-20 2004-12-28 Pharmacia Corp Formas de dosagem com liberação sustentada de ordem zero e processo para a fabricação das mesmas
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CO5400144A1 (es) 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
US7022342B2 (en) * 2002-03-28 2006-04-04 Andrx Corporation, Inc. Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents
AU2003236947A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release, multiple unit drug delivery systems
US7803402B2 (en) * 2002-07-06 2010-09-28 Sanjeev Khandelwal Pharmaceutical preparations
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
WO2004072061A1 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of stabilizing lansoprazole
WO2004105735A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
US20050175695A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US11311490B2 (en) 2005-08-10 2022-04-26 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Oral preparation with controlled release
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
DK1993559T3 (en) 2006-02-03 2016-10-03 Opko Renal Llc Treatment of vitamin D deficiency and MALFUNCTION with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
RU2008136766A (ru) * 2006-02-24 2010-03-27 Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) Таблетки метопролола сукцината пролонгированного действия и способы их приготовления
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
EP2015735A1 (en) * 2006-04-21 2009-01-21 Synthon B.V. Tolterodine beads
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
US20090252787A1 (en) * 2006-07-28 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
DK2481400T3 (da) 2007-04-25 2014-09-29 Opko Ip Holdings Ii Inc Orale præparater med kontrolleret frigivelse omfattende en vitamin D-forbindelse og en voksagtig bærer
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
EP3225243A1 (en) 2007-04-25 2017-10-04 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
EP2173329A1 (en) * 2007-07-03 2010-04-14 Synthon B.V. Tolterodine bead
CA2629099A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-01 Pharmascience Inc. Novel oral controlled release pharmaceutical formulations
ES2954932T3 (es) 2008-04-02 2023-11-27 Eirgen Pharma Ltd Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados
WO2010023170A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Glaxo Group Limited Dosage form comprising 1-isopropyl-4-{[4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yloxy)phenyl]carbonyl}hexahydro-1H-1,4-diazepine or a salt thereof
US20140112995A1 (en) * 2009-07-31 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US9078830B2 (en) 2009-07-31 2015-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
CN105796530A (zh) 2010-03-29 2016-07-27 赛特克罗公司 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
AU2014246617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
RU2744270C2 (ru) * 2015-12-28 2021-03-04 ЭсЭсПи КО., ЛТД., ДЖАПАН Прессованный фармацевтический препарат
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
IL290855B2 (en) 2016-03-28 2024-06-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN108272766B (zh) * 2018-03-21 2020-07-07 江苏四环生物制药有限公司 一种甲钴胺分散迟释片及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0153105B1 (en) * 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
FR2610327B1 (fr) * 1987-01-30 1989-08-25 Charbonnages Ste Chimique Interpolymere composite a plusieurs couches, son procede de preparation, son application au renforcement de matrices thermoplastiques rigides et compositions renforcees correspondantes
US4891223A (en) * 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
NZ230763A (en) * 1988-09-27 1991-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
EP0447168A3 (en) * 1990-03-16 1993-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Long acting granular pharmaceutical composition
DE69111287T2 (de) * 1990-04-18 1995-12-21 Asahi Chemical Ind Kugelförmige Keimkerne, kugelförmige Granulate sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ289947A (en) 1998-07-28
AU2993695A (en) 1996-02-09
FI961056A (fi) 1996-05-06
FI961056A0 (fi) 1996-03-07
NO960837L (no) 1996-02-29
MX9600858A (es) 1997-06-28
CA2170526A1 (en) 1996-01-25
ZA955545B (en) 1996-01-08
RU2141822C1 (ru) 1999-11-27
EP0723434A1 (en) 1996-07-31
TW460300B (en) 2001-10-21
BR9506026A (pt) 1997-10-14
TR199500822A2 (tr) 1996-06-21
PL313386A1 (en) 1996-06-24
IL114448A0 (en) 1995-11-27
AU700949B2 (en) 1999-01-14
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08
JPH09502738A (ja) 1997-03-18
CZ73196A3 (en) 1996-08-14
US5783215A (en) 1998-07-21
HU9600575D0 (en) 1996-07-29
HUT75772A (en) 1997-05-28
NO960837D0 (no) 1996-02-29
EE03280B1 (et) 2000-08-15
CN1134108A (zh) 1996-10-23
IL114448A (en) 1999-09-22
WO1996001621A1 (en) 1996-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK30396A3 (en) Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same
RU2385712C2 (ru) Рецептура с контролируемым высвобождением
AU775914B2 (en) Controlled release galantamine composition
FI97686B (fi) Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita
EP1416920B1 (en) Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
CA2342340C (en) New sustained release oral formulations
CA2344372C (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
KR20000071247A (ko) 활성 물질이 조절 방출되는 오피오이드 진통제
KR20020015065A (ko) 적어도 시한 펄스를 일으키는 제어 방출을 위한 제약 투여형
CZ303943B6 (cs) Vícevrstvá tableta s rízeným uvolnováním aktivní látky
JPH0759499B2 (ja) 拡散被覆された複合単位服用剤
WO2004064815A1 (en) Oral dosage formulation
WO2014028878A1 (en) Pharmaceutical compositions of memantine
CN102046155A (zh) 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型
SK4822000A3 (en) MONOLITHIC SYSTEM CONTAINING ONE OR MORE DRUGS, CONSISTING OFì (54) THREE LAYERS WITH DIFFERENT RELEASE MECHANISMS
MXPA06008854A (es) Mini tabletas de clorhidrato de venlafaxina de liberacion prolongada recubiertas.
WO2006045152A1 (en) Improved tabletting process
CA2379595A1 (en) Oral controlled release formulations
EP3432865B1 (en) Oral dosage form
RU2411035C2 (ru) Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
MX2008016565A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo.
JP2000198747A (ja) 徐放性粒子
JP3343144B2 (ja) マイクロカプセル
WO2011027322A1 (en) Extended release dosage form containing olopatadine for oral administration
KR20090128918A (ko) 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제의 제조