TW460300B - Controlled release beads, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the same - Google Patents

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TW460300B TW084106118A TW84106118A TW460300B TW 460300 B TW460300 B TW 460300B TW 084106118 A TW084106118 A TW 084106118A TW 84106118 A TW84106118 A TW 84106118A TW 460300 B TW460300 B TW 460300B
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Description

經濟部中央標隼局員工消費合作社印袋 460300 A7 ____ B7 五、發明説明（1 --— 發明範疇 本發明關於控制釋出球粒及含核心之新類製劑，該核心 周圍有一含藥物之層膜，如含活性物質（即實際上不溶性 i活性物質，較佳爲速尿）之層膜。本發明亦關於該製劑 之用途及製法。 發明背景 本發明提供一種新穎之醫藥多單位劑量製劑，其具有良 好的特性，能耐受機械壓力，即擠壓過程中所產生之壓力 。當操作具有經修飾或控制釋放性質之多單位劑量系統時 ’居等良好機械特性是^有利的。 具有經修飾或控制釋出性質之多單位劑量系統有一個常 見的問題’即其對機械壓力（如擠壓之壓力）之敏感性造成 釋出控制膜損壞和破裂（Bechard and Leroux 1992)或核心 斷裂（Magnatiand Celik 1994)。 * 多單位劑量系統可填充入膠囊或小藥囊中，因此需要充 份之機械性質以承受加工過程。將多單位擠壓成爲錠片可 能更好，但會使此系統經歷極大之機械壓力。 根據本發明，上述機械適當性之問題之解決方式爲使用 可承受機械壓力之惰性和不可溶性玻璃或砂粒核心或可ί容 性核心（如糖球），及併用一含活性物質之親水性聚合物塑 化層，視需要加一層不含活性物質之聚合物，置於核心和 控制釋放膜之間。 先前技藝 在AAPs會議，USA ’醫藥研究（增訂），1993 ’之摘要 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝1 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ^60300 A 7 ____B7 五、發明説明（2 ) PDD 7397中描述，藥丸之包膜爲藥丸核心提供—種物理 性之保護’該藥丸核心必須保持完整且具有適當的機械性 質，以避免在錠片壓縮期間斷裂。然而，對乙基纖維素鍵 片而言，發現斷裂的比例是介於1 8和4 2 %之間。 藥物發展和工業製藥，18(8)，192 7-1944 (1992)描 述一種薄膜，其係由經2 4 % D B S塑化之乙基纖維素假乳 膠懸浮液製得，其適合用於自大小爲2 5 0 8 4 0毫米之小藥 丸中控制地釋放氣苯吡胺順丁烯二酸鹽。然而，該等薄膜 不具有能忍受壓縮力量而不崩解之適當機械性質，因此， 壓縮藥丸之控制釋放性質在此過程中喪失掉。 在菜丸之壓崎研究"，L. Maganti和M. Celik，製藥學 國際期列’ 95 (1 " 3 ) 2 9 -42中描述藥丸之壓縮性質， 该藥丸即由微結晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖和丙醇H C 1所 製得之核心’其結論爲藥丸表現彈性變$及易碎斷裂時， 造成壓縮張力較低。 在藥丸之壓縮研究"’ L. Maganti和M, Celik，製藥學 國際期刊’ 1 0 3 ( 1 9 9 4 ) 5 5 - 6 7中描述，添加一種包膜物 質會改變未包膜藥丸之變形性質。再者，研究顯示包膜藥 丸在壓縮後失去其緩釋性質。 美國專利第4，7 1 3，2 4 8號描述—種控制釋放多單位製劑 ，其3有包覆著一層以水爲基底之薄膜的活性物質，該薄 膜包括一種水可分散性成膜劑和賦予該包膜可壓縮性之聚 合物質的均質組合。 EP 3(S 1 8M描述一種製備核心之方法，以取代度之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
,1T 本紙張尺度適用中國國家標準"fcNS ) Α4規格（2ΐ〇χ加公董^ -5- 460300 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 _____B7五、發明説明（3 ) ' ~~ 羥丙基纖維素的分散液噴灑核心顆粒，若需要，可同時施 丁巍用粉。遠分散液或厲用粉中可加入活性成份。所得到 之顆粒表現增加之顆粒強度和改良之分解性質。 EP 277 874和EP 475 536描述一種以噴灑粉末以包膜檢 心之技術，該粉末含有活性藥物和低取代度之羥丙基纖維 素。如E P 3 6 1 8 7 4所描述，該核心有增加之硬度和較佳之 分解性質。 EP 2*77 12*7描述一種包覆有控制藥物釋放之薄膜的控制 釋放球粒。醫藥活性化合物是溶解於溶劑中及施予至多孔 性低於1 5 %的不溶性核心物質上。 先前技藝中均未描述一種控制釋放多單位系統或球粒， 其包括可溶性核心’或不可溶核心，其多孔性低於〗5 %且 包覆有一層醫藥上實爲不溶性（USP XXIII)之活性物質分 散於或均質地混合有親水性聚合物，由今表現優異的機.械 性質。 發明綱要 吾人意外地發現上述問題可由本發明之新穎醫藥製劑得 到解決。本發明提供一種新穎的控制釋放多單位劑量製劑 ’其具有臨床和醫藥上之優點，及具有優異的壓輪性質而 能承受溶解形態的改變，因此，而在壓縮過程中不改變生 物可利用性和臨床功故。 '當製備本發明醫藥製劑時，吾人意外地發現，於一層膜 中加入親水性聚合物連同特定比例之活性物質，且球粒中 活性物質對核心之比例介於一特定範圍内’可具有良好之 本紙張尺度國家標準（CNS)八4規格（21()><297公董)Γβ~- ' f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝- -a
J 460300 A7 B7 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 機械性質’當暴露於機械塵力（如充填入膠囊或小藥囊中 之期間或壓縮期間）時，能避免破裂，特別是釋放控制膜 之破裂。 根據本發明，活性物質是分散於親水性聚合物之溶液中 ’及施予至核心上。藉使用塗上粉層，即同時喷灑親水性 聚合物水溶液和呈藥粉形式之活性物質至核心上，可得到 本發明之主成份。亦可使用溶於溶劑中之活性成份溶液， 藉此將活性物質溶液施予至核心上。然後再施予一釋放控 制膜以得到控制釋放性質。此膜亦可含有額外之聚合物， 即可作爲醫藥目的之包膜物質. 根據本發明之塗層技術，可得到表現充分可塑性和彈性 之多單位系統，其可在壓縮期間避免釋放控制膜之破裂或 損壞，即相對於未壓縮之包膜藥丸而言，經壓縮包膜藥丸 之釋放形態性質未見顯著改變。上述核•气聚合物塗層和含 聚合物質之控制釋放膜的組合，對改良多單位的壓縮性質 亦是有的。 遠製劑係由大量細小惰性和不可溶顆粒、塗有一層活性 化合物（如速尿）之核心分散於親水性聚合物中所組成。 核心之大小爲0 .卜2毫米，較佳爲0 . 1 - 0 . 5毫米，及最 佳爲〇 . 1 - 〇 . 3毫米，且係由不可溶之惰性物質所組成，該 物質不溶於水或生理液體中，如玻璃顆粒或砂粒（二氧化 妙)或可溶性核心，如糖球。.本發明所用之核心物質亦可 由不溶性惰性塑膠物質所组成，即由聚氣乙烯、聚笨乙烯 製成之球狀或近球狀核心球粒，或任何其他製成球粒或藥 本紙張尺度適家標率（CNS) A4· (21GX297么n (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 4603° 0 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作_社印取 五、發明説明（5 九<醫桀上可接受的不溶性合成聚合物質。 核心物質必須具有標準大 ' 喟且吉鉑*、、 /狀’較佳爲球形，其必 肩具有夠问义莕度以進行液化過程。 將醫藥活性化合物施予至核心 仆电士、, 乂 # 貞上又万法較佳爲於液 ....噴巍技術由化合物於聚 β办戒中乏分散液噴厲。爲 顆叔分散视進行喷灑程序 ，居性化合物之顆粒大，[ ‘肩很小’通常是小於100毫米 ’更佳是小於3 0毫米。 以此方式，活性化合物和聚合物—同在不可溶核心上形 成：層壓縮層。所得到之顆粒，即控制釋放球粒，當填充 =膠表時，大小爲02_3〇毫米，較佳爲Hu毫米， 最佳爲〇_2·0·9毫米，製錠時爲0.3-1,5毫米a 親水性聚合物提供球粒塑性’甚至可作爲接合劑。親水 性聚合物如聚乙烯基吡咯啶酮、聚烷二哼（如聚乙二醇）、 月膠、聚乙晞基醇、澱粉及其衍生物、纖維素衍生物（如 羥甲丙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、曱基纖 ..隹素、丙基纖維素、藉乙基纖維素、幾乙基纖維素、叛甲 兵·己基纖維素或任何其他醫藥上可接受之親水性聚合物。 可藉粉末塗層技術，以分散於親水性聚合物中之活性物 負包覆核心顆粒，即活性物質係呈乾躁粉末形式施予至核 心上。同時，聚合物係以溶液形式喷灑至核心上，如此， 溶劑（較佳爲水）被蒸發，而聚合物連同活性物質被施予至 核心上，即形成均質分散物。 對錠片而言，活性物質對親水性聚合物之比例爲由約t 〇 良紙张尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 460300 A7 B7 經濟部^-夹橾车局負工消费合作社印^ 五、發明説明（6 :1至约丨：2 ’較佳由約5 : 1至約1 : 1，最佳爲由約2 :；[ 至約1 : 1，對填充至膠囊而言，較佳爲由約1 〇 : 1至約5 :卜 活性物質對惰性非可溶核心顆粒之比例爲由約5 :丨至約1 :2，較佳爲由約2 : 1至約1 · 2。 較佳的活性物質有速尿（furosemid)、卡巴馬西平 (carbamazepin)、因補普芬（ibuprofen)、耐普辛（napr〇xen) '普賓耐喜（probenecid)、因度美他辛（indometacin)、凱 度普芬（ketoprofen)、螺内脂（spiron〇lact〇ne)、芬羅地平 (felodipin) ' 耐芬地平（nifedipin)、 地吡達莫 (dipyridamole)、平地羅（pind〇l〇i)、耐特才平（nitrazepam) 或得美芬（dextromethorphan)，特別佳者爲速尿。 上述方法亦可用於其他醫藥物質，只要其能分散於含溶 解親水性聚合物之液體中’親水性聚合巧之水溶液爲特別 佳者。在喷灑至核心上之前，將活性物質溶解於含溶解聚 合物之液體中，亦是可能的。 球粒包覆有一層聚合膜，以修飾和控制藥物釋放^聚合 膜可根據不同釋放形態來釋放藥物’釋放形態如p Η依賴 性、有腸道包膜、ρ Η不依賴性、有或無延滯時間，。最重 要的用途爲pH 1-8範圍内之ρ η不依賴性控制釋放^適當 之聚合物質的例子有乙基纖維素、超丙甲基纖維素、經兩 基纖維素、羥丙甲基酞酸酯（如HP 55 )、纖維素乙酸缺酸 S曰、纖維素乙私偏木二甲酸g旨、Eudragit®RL、。 乙基纖維素σΓ單獨使用或與如水溶性聚合物（如經丙甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公缝 -9- 4 6 0 30 0 Λ 7 Β7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印敦 五、發明説明（ 纖維素）合併使用，以調整包覆層之穿透性°丙烯酸和甲 丙烯酸酯之共聚體或本文中所述及之其他成膜劑都可與水 溶性聚合物合併使用。其他可併入薄膜層中之醫藥上可接 受的聚合物有聚乙烯吡σ各啶酮、聚貌二醇（如聚乙二醇）和 纖維素衍生物，如經丙基纖维素、羧甲基纖維素、甲基纖 維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素'羧乙基纖維素、羧甲 羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲乙基纖維素、甲羥丙 基纖維素。乙基纖維素有不同黏度等級。不同黏度等級種 類均可適用。即使乙基纖維素之水中分散液亦適用。
Eu drag it®是以丙烯酸樹脂爲基礎之數種薄膜包覆物質之 商標名，由Riihm Pharma所生產。如Eudragit® RL和RS爲由 丙烯酸酯和甲丙烯酸酯合成之共聚物，其四級銨基含量低 。銨基對其餘中性（甲）丙烯酸酯之莫耳比例，對Eudragit® RL而言爲1 : 2 0及對Eudragit® RS而言爲J : 4 0，致穿透性 質有所不同。其他可用之Eudragit®爲Eudragit®L、 Eudragit®S和 Eudragit®E。 可加入色素及/或塑化劑至聚合溶液中，以改良薄膜之技 術性質或修飾釋放性質。可用之塑化劑有檸檬酸酿、乙酿 化單甘油酯和甘油三乙酸酯。 熟S疋項技術者所知悉之聚合物（如Aquacoat®、
Surelease®、Eudragit®E30D ' Eudragit®L30D)的有機溶 液或水中分散液，亦可用於獲得可修飾和控制活性物質釋 放之薄膜。 使用本發明醫藥製劑有數項優點。 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νβ Γ 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS Μ4規格（2丨0Χ 297公釐） -10- a 6 0 300 經濟部中央蜞準局只工消費合作枉印製 Μ B7 五、發明説明（8 ) 上述包膜球粒或多單位有利於獲得填充入膠囊或小藥囊 中之包膜球粒。本發明特別之優點在於當球粒是壓縮成錠 片時。藉使用本發明之醫藥製劑，可能可將包膜球粒壓縮 成錠片而不改變溶解形態，一般而言，在壓縮過程中，機 械壓力會造成溶解形態之改變。一種本文中所述塗層方法 和本文中所述控制釋放薄膜配方（包括成膜劑和聚合物質 之組合，最有利於獲得良好之壓縮性質，而在壓縮過程中 ，可不改變溶解形態，因而不改變生物可利用性和臨床功 效3 使用有機溶劑會造成環境污染、爆炸危險及毒害，除非 使用昂貴之循環利用程序。基於環境觀點，本發明是特別 有利的，因其可用活性化合物於親水性聚合物水溶液中之 分散液，將活性物質（如速尿等）或其他水不溶性物質塗層 於核心物質上，因此，不需使用有機液體I中之溶液。 藉使用粉末塗層，即同時噴灑親水性聚合物之水溶液和 呈乾燥粉末形式之活性物質至核心物質上，亦可得到環境 上之優點。 本發明配方之另-優點爲併用親水性聚合物和活性㈣ 。這使得控制未包膜和包膜球粒之溶解形態，如控制速尿 在P Η値低於約4時之溶解形態，更爲可能a 當想要治療劑有控制且穩定的釋动眭 J _玟時本發明製劑是特 別有利的°本發明另一方面即有關一種控制治療活性物質 (如速尿)釋放之方法.如此提供了彈性及免好的機械性質 ’以避免釋放控制膜之破裂或損壞。 本紙張尺度適;) Λ4规格（ (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁 裝 -11 - 經濟部中夬標準局員工消費合作钍印製 460300 A 7 B7 五、發明説明（9 醫藥製劑 上述包括多單位劑量系統及釋放控_之配方 方法製備，如以頂部喷厲之液化床或沃斯特技術；= 層技術，4任何其他熟習是項技術者所熟知之技術。丄 /藥丸被壓縮成錠片日寺，藥丸係與傳統賦形劑：合" 得到良好之填充、接合、潤滑和分散性質。賦形劑：二 有微結晶纖維素 '乳糖、噴霧乾燥之乳糖：磷酸二鈣、預 糊化之澱粉、澱粉和其衍生物（如澱粉甘醇酸鈉）、麥芽= 糊精 '山梨糖醇、麥芽糖醇、纖維素及其衍生物、聚乙二 醇、聚乙稀基心相、可I縮之糖、硬脂酸、硬脂酸鎮 、硬脂基反m酸鋼、滑石'二氧化硬膠體或任何其他 可用於製錠之傳統賦形劑，其乃熟習是項技術者所易得知 者。 組成錠片之賦形劑，即填充劑和接合齊I，可用作爲直接 壓縮賦形劑，或可被顆粒化成爲具良好壓縮性質之顆粒。 可加入或不加入分散劑。通常會加潤滑劑。最後粒化成爲 顆粒·之填充劑和接合劑的量可在錠片總重之2 5至7 5 %之範 圍内。欲得到更佳的壓縮性質，則必須在錠片總重之4 〇和 7 5 % 間。 本發明醫藥製劑可以口服投藥。最有興趣的物質（如速 尿）爲該等對心血管疾病（如高血麼、充血性心臟衰竭和水 磁，特別是治療高血壓）有優異功效之藥物。 亦可使用其他活性物質，如利尿劑、抗癲癎劑、抗炎劑 、止痛劑等u - I - .1 I ^^1 1 ^1) ^ 4^I ! - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ί〇Χ297公釐） -12 - A7 460300 B7 五、發明説明（1〇 ) 下列實例更詳細地描述本發明。 經濟部中央標隼局負工消費合作社印聚 實例1 核心： 二氧化矽（0 . 1 - 0 . 3毫米） 1 0 0 0 克 水，經純化 2 0 0 0 克 速尿（9 0 % < 2 5微米） 1 000 克 聚乙烯基吡咯啶酮，Κ - 3 0 5 0 0克 聚合層： 乙基纖維素 6 0 . 3 克 羥丙甲基纖維素 _ 13.3 克 三乙基檸檬酸酯 6.0克 乙醇 1 44 6.5 克 實例2 - 4 核心： * 二氧化矽（0 . 1 - 0 . 3毫米） 8 00克 水，經純化 1 4 8 0 克 速尿（9 0 % < 1 0微米） 800克 聚乙烯基吡咯啶酮，Κ - 3 0 400克 聚合層： 實例2 乙基纖維素 2 92克 藉丙基纖維素 108克 乙醇 3 5 0 0 克 -I -I. -ί 1 I 1 士 .0.^ ]^ί 1 - - --! I I -- - I _ _L 一 0¾ Ί 4 %s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )厶4坭格（2ί〇χ 297公釐） -13- A60300 ----------五、發明説明（11 ) A7 B7 贯例3 乙基纖維素 羥丙基纖維素 乙醇 實例4 乙基纖維素 羥丙基纖維素 乙醇 2 6 6克 134克 3 5 0 0 克 24 0 160 3 5 00 克 克 克 輕濟部中央標準局，·只工消费合作社印" 在液化床粒化機中，a Y ’知分散於聚乙烯基吡甘乂…p _ 一 水溶液中之速尿噴漯$ _备、鹿年一乳化矽核心上。將8 0 0克如此製 成之球粒包覆一種聚人：六、、ώ 永口，合说’其含有實例1中之乙基纖維 素和羥丙甲基纖維音知-7 y•於也 I和二乙基檸檬酸酯、實例2_4中之乙 基纖維素和經丙基键梅本 ^，隹素’係楮噴灑上述物質於乙醇中之 溶液來包覆。 配方實例5 - 7 * 將根據實例1所製成之藥丸壓縮成錠片，其含有3〇_6〇 笔克之速尿。小球粒與含如微結晶纖維素（如Avicel® )之 添加劑混合而製成錠片，該添加劑可改良製錠性質及促進 錠片分解成個別球粒。 ' 一錠片之组成（毫克） 實例5 包膜藥丸（實例1 ) 171-8 微結晶纖維素（Avicel® PH 200) 1 7 1 - 8 澱粉甘酵酸鈉 13.7 咯啶酮（K-3 0) „, .裝 - 訂·™ f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -14- 460300 A7 B7 經濟部中央樣準局只工消資合作社印¾ 五、發明説明（12 ) 硬脂酸鎂 0.4 f例6 包膜藥丸（實例i) 微結晶纖維素（Avicel® PH 102) 硬脂基反丁晞二酸納_實例7 包膜藥丸（實例1 ) 微結晶纖維素（Avicel® PH 1 0 2 ) 殿粉甘醇酸鈉 硬脂基反丁缔二酸納 實例1所述之多單位藥丸和等量微結晶纖維素混合，再 與4 %澱粉甘醇酸納混合（實例5和實例7 )。硬脂酸錢（實例 5 )或硬脂基反丁烯二酸鈉（實例6和實例7 )摻合，再將此混 合物於單一打錠壓縮機中壓縮成錠片，择縮壓力爲8kN( ± IkN)及4kN(± lkN)，壓縮速度爲35rprn。使用直徑 爲1.13公分之平面打鍵。 實例5錠片的鑑宕 此錠片在3 7 下，在1 0 0 0毫升純水击 ^ &中，在3 0秒内分解 成多單位藥丸。 根據USP Paddle方法，在1 0 0 0毫升# , T鏠衝液pH 6.8中， 在8kN下壓縮且含60毫克速尿之錠片，# 其活體外溶解情況 示於表1。 17 1.8 17 1.8 0.3 17 1.8 17 1.8 13.7 0.3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- 丁 "a 本紙張尺度通用中國國家橾牟（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 15 /t6〇3°° at _ B7 五、發明説明（13 ) 參考1 核心： 1 000 克 1950 克 1 〇〇〇 克 50克 參考1 二氧化矽（0.15-0.25毫米） 水，經純化 速尿（9 0 % < 2 5微米） 聚乙缔基说嘻喊明，K - 9 0 聚合層： 乙基纖維素分散液，30%( Aquacoat® ) 170克 乙醯基三丁基檸檬酸醋， 丨3克 在液化床粒化機中，將分散於聚乙晞基吡咯啶酮（κ_9〇) 水溶液中之速尿噴讓至二氧化矽核心上。將8〇〇克如此製 成之球粒包覆一層聚合乙基纖維素之水中分散液(Aquae⑽ ’其中另含有塑化劑乙醯基三丁基檸檬緣酯。在包覆程序 之後，將包膜藥丸加熱至7 0 °C，歷時1 7小時。 經濟部令央標準局負工消費合作社印装 如實例5所描述，將所述之球粒進一步與等量微結晶纖 維.素混合’再與4 % ;殿粉甘醉酸納及〇 . 1 %硬脂酸鎂混人 於單一打錠壓縮機中壓縮成錠片，壓縮壓力爲8kN( + IkN)，壓縮速度爲35rpm。使用直徑爲1.13公分之平面 打鍵。鍵片含有6 0毫克速尿。 表ί説明乙基纖維素包膜球粒之活體外釋放形態。
表I 由速尿錠片中溶解速尿，錠片爲6 0毫克，根據實例5和 參考I所製備a -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公後） 460300 Λ 7 _________Β7 五、發明説明（14 ) 在pH 6.8 (η=3) 小時數之後 一 — — 1 ，坼釋出速尿之百分比： 0.5小時 1小時 2小時 3小時 . —---- 5小時 10小時 實例5 18% 33% 52% 65%」 79% >90% 參考1 41% 60% >80% (η = 2) 如表1所示，當根據實例5將藥丸壓縮成錠片時，即使經 壓縮成鍵片’亦顯示延緩或延長釋放之形態，而根據實例 1所製備之藥丸釋放速庠之速度相當快。在實例5和參考^ 中’乙基纖維素和塑化劑相對於藥丸之量爲8重量％。 實例8 根據實例1所製得之藥丸被填充入硬明膠膠囊中。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作枉印製 實例9和1 0 核心： Ϊ 二氧化矽（0 . 1 - 0.3毫米） 1 000 克 水，經純化 1 9 0 〇 克 速床（90%<25微米） 1 000 克 聚乙烯基吡咯啶酮，K - 9 0 100克 聚合層： 實例9 乙基纖維素分散液，30%(Aquacoat) 128克 乙醯基三丁基擰檬酸酯 1 〇克 本紙張尺度逋用中國國家標準（CN'S ) Α4規格（210Χ 297公釐） -17 - 460300 A7 五 翅濟部中央樣率局•負工消費合作社印裝 __— B7 _ 、發明説明（15 ) 列 1 0 乙基纖維素分飯液，3〇〇/0(Aquacoat) 1 7 0克 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醯基三丁基檸檬酸酯 U克 在液化床粒化機中，將分散於聚乙缔基!t比咯咬嗣（K - 9 0 ) 水溶液中之速尿噴灑至二氧化矽核心上。將8 0 0克如此製 成之球粒包覆一層聚合乙基纖維素之水中分散液（Aquacoat®) ’其中另含有塑化劑乙醯基三丁基檸檬酸酯。在包覆程序 之後，將包膜藥丸加熱至7 0°C，歷時1 7小時。 瑕後將藥丸％充入硬明膠膠囊中。各膠囊含有60毫克速 尿ύ 根據USP Paddle方法，在1 0 0 0毫升緩衝液ρ Η 6 . 8中， 此膠囊之活體外溶解情況示於表2中。 表2 ~— 一 由速尿勝囊中溶解速尿，膠囊爲6 0毫泰，根據實例9和 1 0所製備。 在pH 6.8 (η=6),在所示小時數之後，所釋出速尿之石公比: 0-5小時1小時 2小時 3小時 5小時 10小時π,3小時 實例9 31% 48% 67% 75% >90% -- 實例10 10% 19% 33% 44% 60% 70% >80% - 配方實例丨1 - 2 4 根據上述實例2 - 4所製得之藥丸被壓縮成健片，其中含 有6 〇毫克之速尿3 -18- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210X 297公釐） Λ6〇3〇〇 Λ7 Β7五、發明説明（16 ) 一錠片之組成（毫克） 實例i 1 經濟部中央標隼局貝工消费合作杜印製 包膜藥丸（實例2 ) 2 2 1 微結晶纖維素（Avicel sp.粗級） 3 3 1 澱粉甘醇酸鈉 22 硬脂酸鎂 0.28 實例1 2 包膜藥丸（實例2 ) 2 2 1 微結晶纖維素（Avicel PH 302) 3 3 1 ;殿粉甘醇酸鈉 2 2 硬脂酸鎂 0.28 實例1 3 包膜藥丸（實例2 ) 22 1 微結晶纖維素（Avicel sp.粗級） ^ 3 3 1 硬脂基反丁缔二酸納 0.20 實例1 4 包膜藥丸（實例2 ) 2 2 1 微結晶纖維素（Avicel S ρ.粗級） 3 3 1 錯普凡酮（Crospovid one) 2 2 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.20 實例2所述之多單位藥丸和6 0 %微結晶纖維素混合，再 與4 %澱粉甘醇酸鈉（實例1 1和實例1 2 )或錯普凡酮（實例 1 4 )混合。硬脂酸鎂（實例I 1和1 2 )或硬脂基反丁晞二酸鈉 (實例1 3和實例1 4 )摻合，再將此混合物於單一打錠壓縮 1 : I "" j . 訂 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΪΟΧ 297公釐） -19- 460300 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部中夾標皋局貞工消費合作社印奴 機中壓縮成錠片，壓縮壓力爲8kN(±0.4kN)，壓縮速度 爲3 0 r p m。使用直徑爲1 . 1 3公分之平面打錠。 實例1 5 包膜藥丸（實例3 ) 2 2 1毫克 微結晶纖維素（A v i c e 1 sp.粗級） 22 1毫克 澱粉甘醇酸鈉 1 8毫克 硬脂酸鎂 0.2 2毫克 實例1 6 包膜藥丸（實例3 ) 22 1毫克 微結晶纖維素（Avicel pH 3 0 2 ) 22 1毫克 澱粉甘醇酸鈉 1 8毫克 硬脂酸鎂 0.22毫克 實例1 7 包膜藥丸（實例3 ) g 2 1毫克 微結晶纖維素（Avicel s p . 粗級） 33 1毫克 硬脂酸鎂 0.2 8毫克 澱粉甘醇酸鈉 2 2毫克 實例1 8 包膜藥丸（實例3 ) 2 2 1毫克 ' 微結晶纖維素（A v i c e 1 sp. 粗級） 2 2 1毫克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0 . ：! 8毫克 貪例1 9 包膜藥丸（實例3 ) 2 2 1毫克 微結晶.纖維素（Avicel sp. 粗級） 2 2 1毫克 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格U10 X 297公釐） - 20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消费合作社印裝 46030 0 A 7 _______ 五、發明説明（18 ) ~~~~- 錯普凡朗!（Cr〇sp〇vid〇ne) 18毫克 硬脂基反丁烯二酸鈉 〇.18毫克 實例3所述之多單位藥丸和5 〇或6 0 %微結晶纖維素混合 ’再與4 %澱粉甘醇酸鈉（實例1 5 - 1 7 )或錯普凡酮（實例I 9 ) 3硬脂酸鎂（實例1 5 - 1 7 )或硬脂基反丁烯二酸鈉（實例1 8 和實例1 9 )摻合，再將此混合物於單一打錠壓縮機中壓縮 成錠片’壓縮壓力爲12kN(±〇.6kN)及16kN(±0_8kN) ，壓縮速度爲3 0 r p m。使用直徑爲1 . 1 3公分之平面打錠 實例2 0 包膜藥丸（實例4 ) 2 2 3毫克 微結晶纖維素（Avicel sp.粗級） 3 3 4毫克 ;殿粉甘醇酸鈉 2 2毫克 硬脂酸鎂 ¢^28毫克 實例2 1 包膜藥丸（實例4) 223毫克 微結晶纖維素（Avicel PH302) 334毫克 澱粉甘醇酸鈉 2 2毫克 硬脂酸鎂 0.2 8毫克 實例2 2 包膜藥丸（實例4) 223¾克 微結晶纖維素（Avicel sp.粗級） 3 3 4毫克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0 · 2 0 克 ~ ，裝------訂-----< } (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙張尺度適用中國國家樣擎（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 460300 A7 B7 五、發明説明（19 ) 實例2 3 包膜藥丸（實例4 ) 2 2 3毫克 微結晶纖維素（A V!cel sp.粗級） 3 3 4毫克 錯普凡酮（Crospovidone) 22毫克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.2 8毫克 實例4所述之多單位藥丸和6 0。/。微結晶纖維素混合，再 與4 %澱粉甘醇酸鈉（實例2 0和2 1 )或錯普凡酮（實例2 3 )混 合。硬脂酸鎂（實例2 〇和2 1 )或硬脂基反丁埽二酸納（實例 2 2和2 3 )摻合，再將此混合物於單一打錠壓縮機中壓縮成 錠片，壓縮壓力爲 8kN(±0.4kN)&16kN(±〇.8kN)， 壓縮速度馬3 0 r p in。使用直徑爲1 . 1 3公分之平面打鍵。 根據配方實例1 1 - 2 1所製得之鍵片的鑑定 在37'C下，在1000毫升純水中，此鍵片在3分鐘内分解 成多單位藥丸。 ， 根據USP Paddle方法，在1 000毫升緩衝液pH 6 · 8中， 在8、12和16kN下壓縮且含60毫克速尿之錠片，其活體 外溶解情沉示於表3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 裝. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜印SL 本紙張尺度通消史國國家標準（CNS M4規格（2〗0Χ297公釐} -22- 460300 A7 B7 五、發明説明（20 ) 表3 pH 6.8 (n = 3)之速展百分比 實例 壓縮 壓力 ㈣ 30 60 在pH 6.8下速尿溶解百分比 120 180 300 600 (分） 840 1200 2 1 2 4 8 19 56 80 96 11 8 1 2 5 10 24 69 91 100 12 8 1 2 5 9 23 67 90 98.4 - 13 22 56 88 100 15 12 12 21 50 82 100 16 12 9 18 46 79 100 17 16 8 17 '49 84 100 4 14 34 83 100 20 8 11 36 90 100 20 16 12 39 97 100 21 8 11 38 98 100 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央慄準局貝工消费合作社印製 實例2 4 核心· 二氧化矽（〇 . 1 - 〇 . 3毫米） 8 00克 水，經純化 1 400 克 耐普辛（Naproxen) 8 0 0克 聚乙稀基》比11备淀酮，k - 3 ◦ 4 0 0克 聚合層： 乙基纖維素 2 6 6克 羥丙基纖維素 1 3 4克 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） -23- 460300 、發明説明（21 ) 乙醇 3 5 00 克 二片之组成ί毫克） 包膜藥丸（實例2 4 ) 247 傚結晶纖維素（Avicel sp.粗級） 3 70 殿粉甘醇酸納 25 硬脂酸鎂 0.31 實例2 4所述之多單位藥丸和6 0 %微結晶纖維素混合，再 與4 %澱粉甘醇酸鈉混合。硬脂酸鎂經摻合，再將此混合 物於單一打錠壓縮機中壓縮成錠片，壓縮壓力爲8kN(土 0-4kN)，壓縮速度爲？ 〇rpm。使用直径爲113公分之平 面打錠。 根據USP Paddle方法，在1000毫升緩衡液pH 7.4中， 在8 k N下壓縮且含6 0毫克耐普辛之錠片的活體外溶解狀況 示於表4中。 ^ 表4 --------^裝— Λ t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 比 分 百 辛 普 耐 之 經濟部中央標準局貝Η消f合作社印製 例 實 24 縮力 壓壓 ο 3 丸片 藥錠 109 ο 2 3 3
-24- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 460300 A7 B7 五、發明説明（22 ) 結論 藉使用本文中所描述之主成份，得到壓縮成錠片或填充 入膠囊或小藥囊之多單位系統的可再現及可控制製法。再 者，此新穎配方主要成份提供優異之多單位系統，能承受 機械壓力和提供足夠彈性和可塑性，以避免釋放控制膜之 破碎或分裂。 I , i· n -- - i—r . j - I (请先閱婧背面之注意事項再填寫本頁) 釘 經濟部中央標隼局員工消費合作社印¾ 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25-

Claims (1)

  1. 460300 第84106118號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(85年12月） A8 Be- CS D8 J>l;. □ 經 濟 部 中 央 標 嗥 局 員 工 消 費 合 作 社 印 % 六、申請專利範圍 1. 一種大小爲0.2-3.0毫米之控制釋放球粒，其包括不可 溶或可溶性惰性物質之核心，大小爲〇」·2毫米，視情 況加-層親水性聚合物之第一内層，該核心或該加一層 親水性聚合物之第一内層的核心加有一層分散於親水性 聚合物中之活性物質，活性物質游親水性聚合物之比例 在…i至…之範圍内，及活性物質對惰性不可容 或可溶性核心之比例在2 : 1至1 . ? γ商丄 1 1 i . 2又範圍内，該活性 物質視需要加一層親水性聚合物乏孙藤芯；. σ柳 < 外層及te制活性物質 釋放之外膜，其中該球粒具有優里 π设吳疋機械特性和釋放性 質。 2. 根據申請專利範圍第1項之控制釋放球粒，其中該活性 物質對親水性聚合物之比例在2 :丨至〗：2之範圍内Λ， 3. 根據申請專利範圍第丨項之控制釋放球粒，其中該核心 之大小爲0 . 1 - 0.3毫米。 ~ 4. 根據申請專利範圍第3項之控制釋放球粒，其中該核心 加有一層分散於親水性聚合物中之活性物質，其 一層控制釋放之外膜。 ’、 5. 根據t料利飼第4¾之㈣料球粒，丨中 水 性聚合物是聚乙烯基吡咯啶酮。 八 …、7 6. 根據申請專利範圍第i項之控制釋 .,.,— 表粒，其中該球粒 疋大小爲0.2-1.5毫米。 7. 根據申請專利範圍第4項之控制釋放 卞似•咏粒，其中兮 4 物質爲速尿。 甲邊活！·生 8. —種製備根據申請專利範圍第1項之 役制釋攻球粒之方 本紙張从通用中國目家揉準（CNS ) Α规格（21GX2懈釐） U------------f 衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 030 0 A 8 B8' C8 D8 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 法，其中該醫藥活性化合物爲顆粒大小低於1 〇 0微米之 活性物質，分散於親水性聚合物之溶液中，喷漠至不溶 性惰性核心上’或該核心視情沉加有一層親水性聚合物 之第一内層，得到一層活性物質，然後將控制釋放之外 膜噴灑至前一層上，視情況可在控制釋放層嘴上之前， 噴灑一層親水性聚合物之外層。 9-根據申請專利範圍第8項之方法，其中該親水性聚合物 是聚乙烯基吡咯啶酮。 10. —種用於治療高血壓、水腫和充血性心臟衰竭之醫藥製 劑，其包括根據申請專利範圍第1項之控制釋放球粒， 視情況含有醫藥上可接受之賦形劑， 11_根據申請專利範圍第1 0項之醫藥製劑，其中該活性物 質爲速尿。 U‘根據申請專利範圍第1 〇或1 1項之醫藥製劑，其中活性 物質之含量在20-100毫克之範圍。 13.根據申請專利範園第1 2項之醫藥製劑 之含量在3 0-60毫克之範圍。 根據申請專利範圍第1 2項之醫藥製劑 式，具有優異之壓縮性質。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之醫藥製劑 對親水性聚合物之比例在5 ‘· 1至丨：1之範圍， 久：舌性 物質對惰性不可溶核心顆粒之比例在2 : 1至i . .1 ^ • 2之範圍。 16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥製劑，其中活性物質 其中活性物質 其係呈錠片形 其中活性物質 ^ϋ) ί I ^ilt ^^^1 !=11 - I ^11 - · {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法家梯準（CNS)-八娜（21〇χ胁釐 A8 BSCS D8 -六、申請專利範圍 對親水性聚合物之比例在2 : 1至1 : 1之範圍，及活性 物質對惰性不可溶核心顆粒之比例在2 : 1至1 : 2之範 圍。 17. 根據申請專利範圍第1 2項之醫藥製劑，其係呈膠囊形 式。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之醫藥製劑，其中活性物質 對親水性聚合物之比例在1 0 : 1至5 : 1之範圍，及活 性物質對惰性不可溶核心顆粒之比例在2 : 1至1 : 2之 範園。 19. 根據申請專利範圍第I 0項之醫藥製劑，其係以口服投 薄。 20. —種製備根據申請專利範圍第1 4項之醫藥製劑之方法 ，其中該核心藉與添加劑混合而壓縮成錠片 21. 根據申請專利範圍第1項之控制釋放球粒，其係用於製 備治療心血管疾病（如高血壓、充血性心臟衰竭和水腫） 之藥品。 460300 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裳 本紙沬尺度適用t國國家標隼（CNS ) A4洗格（2 i 0 X 嫠） 申請曰期 84. 6. 15. 案 號 84106118 類 別 (以上各攔由本屬填註） (v 1 i-. 沉年,’戶I Γϊ / ^1"' " 1 -_ a : A4 C4 460300 (85年12月修正頁） 輕濟部中.夫樣準局®:：X消費合作枉中— 專利説明書 -：名稱 中文 控制釋出球粒，含彼之醫藥組合物及其製法 英 文 UUMTROLLED RELEASE BEADS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME 姓 名 1·漢斯.亞威德森 2.拉斯‘史都伯德 ^ 發明/ 一 '省情人 'γ 國 籍 住、居所 1,瑞典 2.挪威 1. 瑞典馬瑞佛德市史洛特布萊克斯瓦；^32號 2. 瑞典赛得特來市林加坦6號 姓 名 (名稱） 瑞典商亞斯托股份有限公司 國 籍 瑞典 ' 三、申請人 住 '居所 (事務所） 瑞典赛得特來S-15185 Γ—Γ 代表人 姓 名 克萊斯·威赫姆森 訂 線 裝 d F 號專利申請案 q中文説明書修正頁(85年砬系)〇 3 υ Α5 四、迦丄發胡之^稱
    控制釋出球粒’含彼之醫藥组合物及其製法) 本發明關於含核心之控制釋出球粒，及其製法和其於醫 藥製劑上之用途，該核心周圍有一含藥物之層膜，如含速 尿（furosemid)之層膜。此控制釋出球粒具有優異之機械和釋放性質。 — l·. — ~Γ------i -裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔j 英文發明摘要（發明之名稱： CONTROLLED RELEASE BEADS , PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME Controlled release beads containing a core around which is a drug-containing layer e.g. a layer containing furosemid and a process for their preparation and their use in a pharmaceutical preparation. The controlled release beads have excellent mechanical and release characteristics. 訂------- 翅濟部中央榡隼局員Η消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規潘（2丨〇乂297公釐） .2- 460300 第84106118號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(85年12月） A8 Be- CS D8 J>l;. □ 經 濟 部 中 央 標 嗥 局 員 工 消 費 合 作 社 印 % 六、申請專利範圍 1. 一種大小爲0.2-3.0毫米之控制釋放球粒，其包括不可 溶或可溶性惰性物質之核心，大小爲〇」·2毫米，視情 況加-層親水性聚合物之第一内層，該核心或該加一層 親水性聚合物之第一内層的核心加有一層分散於親水性 聚合物中之活性物質，活性物質游親水性聚合物之比例 在…i至…之範圍内，及活性物質對惰性不可容 或可溶性核心之比例在2 : 1至1 . ? γ商丄 1 1 i . 2又範圍内，該活性 物質視需要加一層親水性聚合物乏孙藤芯；. σ柳 < 外層及te制活性物質 釋放之外膜，其中該球粒具有優里 π设吳疋機械特性和釋放性 質。 2. 根據申請專利範圍第1項之控制釋放球粒，其中該活性 物質對親水性聚合物之比例在2 :丨至〗：2之範圍内Λ， 3. 根據申請專利範圍第丨項之控制釋放球粒，其中該核心 之大小爲0 . 1 - 0.3毫米。 ~ 4. 根據申請專利範圍第3項之控制釋放球粒，其中該核心 加有一層分散於親水性聚合物中之活性物質，其 一層控制釋放之外膜。 ’、 5. 根據t料利飼第4¾之㈣料球粒，丨中 水 性聚合物是聚乙烯基吡咯啶酮。 八 …、7 6. 根據申請專利範圍第i項之控制釋 .,.,— 表粒，其中該球粒 疋大小爲0.2-1.5毫米。 7. 根據申請專利範圍第4項之控制釋放 卞似•咏粒，其中兮 4 物質爲速尿。 甲邊活！·生 8. —種製備根據申請專利範圍第1項之 役制釋攻球粒之方 本紙張从通用中國目家揉準（CNS ) Α规格（21GX2懈釐） U------------f 衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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