SK285208B6 - Terapeutické použitie derivátov tienylcyklohexylamínu, farmaceutická kompozícia a prípravok s ich obsahom - Google Patents
Terapeutické použitie derivátov tienylcyklohexylamínu, farmaceutická kompozícia a prípravok s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285208B6 SK285208B6 SK743-99A SK74399A SK285208B6 SK 285208 B6 SK285208 B6 SK 285208B6 SK 74399 A SK74399 A SK 74399A SK 285208 B6 SK285208 B6 SK 285208B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- thienylcyclohexylamine
- anticonvulsant
- neurotoxic
- pharmaceutical composition
- combined
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použitie tienylcyklohexylamínu, samotného alebo vkombinácii s ďalšími látkami majúcimi farmaceutickú účinnosť, na prípravu farmaceutickej kompozíciena obmedzenie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín zvolenými z insekticídov, pesticídov alebo jedovatého plynu na vojenské účely. Prípravok, ktorý obsahuje tienylcyklohexylamín a najmenej jednu anticholínergnú, antikonvulzívnu látku alebo látku, ktorá reaktivuje cholínesterázu.
Description
Predložený vynález sa týka použitia tienylcyklohexylamínu, samotného alebo v kombinácii s ďalšími látkami s farmaceutickou účinnosťou, prípravku obsahujúceho tienylcyklohexylamín a najmenej jeden anticholínergný, antikonvulzívny alebo cholínesterázový reaktivátor a farmaceutickej kompozície, ktorá ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
V dokumente WO 90/05524 sú opísané farmaceutické kompozície arylcyklohcxyíamínov na ochranu pred endogénnymi neurotoxínmi. Farmaceutické kompozície podľa WO 90/05524 boli testované ako neuroprotektívne činidlo proti účinku endogénnej zlúčeniny (glutamát); v takomto prípade syntéza a/alebo uvoľnenie uvedenej endogénnej zlúčeniny je spôsobené chorobným stavom.
Rodina neurotoxických produktov alebo produktov obsahujúcich neurotoxín zahŕňa produkty ako sú organofosfáty, ktoré sa vyskytujú napríklad v insekticídoch alebo pesticídoch na domáce a priemyselné použitie, ale taktiež jedovatý plyn na použitie v bojových konfliktoch, ako je soman, sarin, tabun alebo VX. Spomedzi jestvujúcich terapií, ako je všestranná liečba na zdolanie intoxikácie takýmito zlúčeninami, žiadna celkom nezabráni prejavom neuropatologických následných účinkov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie tienylcyklohexylamínu, ktorý zodpovedá vzorcu 2-metyl-1 -(1-piperidinyl)-1 -(2-tienyljcyklohexán, na prípravu farmaceutickej kompozície určenej na obmedzenie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi, ktoré obsahujú neurotoxín, u primátov a predovšetkým u človeka. Môže sa použiť samotný alebo v kombinácii s ďalšími látkami s farmaceutickou účinnosťou, ktoré sú vhodné na obmedzovanie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi, ktoré obsahujú neurotoxín zvolený z insekticídov, pesticídov alebo jedovatého plynu na vojenské účely.
Tienylcyklohexylamín definovaný skôr, je opísaný v európskom patentovom spise EP 396 734. Ak zoberieme do úvahy existenciu dvoch asymetrických uhlíkov, tento tienylcyklohexylamin sa môže vyskytovať v zásade v čistej racemickej, diastereo-izomémej alebo cnantiomémej forme.
Príprava diastereoizomérov 1-tienylcyklohexylamínu sa uskutočňuje reakciou 2-brómtienylmagnéziovej zlúčeniny s 2-metylcyklohexanónom a spracovaním takto získaného 2-metyl-l-(2-tienyl)cyklohexanolu s NaN3, čím sa získa zodpovedajúci azid, redukciou tohto azidu na amín a napokon spracovaním s 1,5-halogénpentátom. Cis- atrans-diastereoizoméry sa oddelia preparatívnou chromatograflou na silikagéli, s použitím zmesi hcxán/étcr (95/5 obj./obj.); prvá frakcia, zodpovedajúca trans-zlúčenine, kryštalizuje pri teplote 40 až 41°C; druhá frakcia, zodpovedajúca cis-zlúčenine, kryštalizuje pri teplote 80 až 81 °C. Enantioméry sa môžu získať použitím opticky aktívnych kyselín, ako je kyselina O,O'-4-toluoylvínna.
Predmetom vynálezu je predovšetkým použitie definovaného tienyleyklohexylamínu, s najmenej jednou látkou zvolenou z anticholínergných, antikonvulzivnych látok a látok, ktoré reaktivujú cholínesterázy.
Predmetom vynálezu je predovšetkým použitie definovaného tienyleyklohexylamínu, s najmenej jednou anticholínergnou látkou, najmenej jednou antikonvulzívnou látkou a najmenej jednou látkou, ktorá reaktivuje cholínesterázy.
Použité farmakologické termíny majú štandardný význam, známy pre odborníkov v odbore. Spomedzi anticholínergných látok sa môžu uviesť nasledujúce látky: atropín, skopolamín, atropín-N-oxid, dihexyverin a tiemóniummetylsulfát. Spomedzi antikonvulzivnych látok sa môžu uviesť nasledujúce látky: fenobarbital, primidon, karbamazepín, etosuximid, fenytoin, valproát sodný, progabid, gabapentin, vigabatrin, loprazolam, benzodiazepíny, ako je clonazepam, clobazam, diazepam a prodiazepam. Spomedzi látok reaktivujúcich cholínesterázy sa môže uviesť pralidoxim, obidoxim, HI6.
Predmetom predloženého vynález je tiež použitie definovaného tienyleyklohexylamínu, pričom sa tienylcyklohexylamín kombinuje s reverzibilným inhibítorom cholínesterázy, určeným na podávanie pred vystavením neurotoxickým produktom alebo produktom obsahujúcim neurotoxín. Spomedzi reverzibilných inhibítorov cholínesterázy je možné uviesť nasledujúce: pyridostigmín, fyzostigmín.
Predmetom podľa predloženého vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia obsahujúca definovaný tienylcyklohexylamín, v kombinácii s najmenej jednou látkou s farmaceutickou účinnosťou vhodnou na obmedzenie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín zvolenými z insekticídov, pesticídov alebo jedovatého plynu na vojenské účely.
Predmetom podľa predloženého vynálezu je ďalej predovšetkým farmaceutická kompozícia obsahujúca definovaný tienylcyklohexylamín, v podstate v čistej racemickej, diasteroizomémej alebo enantiomémej forme, v kombinácii s najmenej jednou látkou zvolenou z anticholínergných, antikonvulzivnych látok a látok, ktoré reaktivujú cholínesterázy. Definovaný prípravok výhodne obsahuje tienylcyklohexylamín, ako je definovaný, v kombinácii s najmenej jednou anticholínergnou látkou, jednou antikonvulzívnou látkou a jednou látkou, ktorá reaktivuje cholínesterázy.
Vynález sa týka tiež prípravku, ktorý obsahuje tienylcyklohexylamín a najmenej jednu látku zvolenú z anticholínergných, antikonvulzivnych látok a látok, ktoré reaktivujú cholínesterázy v kombinovanom prípravku na súčasné použitie, oddelené použitie alebo na použitie v predĺženom časovom období, na obmedzenie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi, ktoré obsahujú neurotoxín.
Predmetom podľa predloženého vynálezu je tiež prípravok, ako je definovaný skôr, ktorý obsahuje inhibítor cholínesterázy určený na podávanie pred vystavením neurotoxickým produktom alebo produktom obsahujúcim neurotoxín.
Tienylcyklohexylamín, ako je definovaný, sa môže podávať v dávke, ktorá obsahuje medzi 0,001 a 10 mg/kg, výhodne medzi 0,01 a 0,1 mg/kg. Látky, ktoré sa pripadne s ním kombinujú, ako anticholínergné, antikonvulzívne látky alebo látky, ktoré reaktivujú cholínesterázy, ktoré sú známe vo farmakológii, sa podávajú v dávkach, ktoré sa zvyčajne doporučujú v príslušných farmakologických oblastiach.
Tienylcyklohexylamín, ako je definovaný, ako aj farmaceutický účinné látky, s ktorými sa zvyčajne kombinuje, sa môžu podávať s použitím štandardných spôsobov podávania, ako orálne, intramuskuláme, intraperitoneálne, subkutáne alebo intravenózne. Môžu sa podávať súčasne alebo oddelene, rovnakým alebo rozdielnym spôsobom podáva nia. Výhodne sa tienylcyklohexylamín podáva intravenóznym spôsobom a farmaceutický účinné látky, s ktorými sa zvyčajne kombinuje, ako sú anticholínergné, antikonvulzívne látky a látky, ktoré reaktivujú cholínesterázy, sa podávajú intramuskulámym alebo intravenóznym spôsobom. V prípade, ak sa tienylcyklohexylamín kombinuje najmenej s jednou z uvedených farmaceutický účinných látok, podávanie tienylcyklohexylamínu sa môže posunúť vzhľadom na podávanie týchto ďalších látok.
Podávanie tienylcyklohexylamínu sa môže tiež uskutočňovať od okamihu intoxikácie až do niekoľkých hodín po intoxikácii. Výhodne sa podávanie uskutočňuje v rozpätí do dvoch hodín po intoxikácii. Výhodnejšie sa toto podávanie môže uskutočniť medzi 10 minútami a 45 minútami po intoxikácii.
Výsledky, ktoré sú uvedené ďalej v experimentálnej časti, ilustrujú vysokú účinnosť doplnkového podávania cis-tienylcyklohexylamínu 10 až 45 minút po intoxikácii.
Predmetom vynálezu je teda opísané použitie, kde 2-metyl-l-(l-piperidinyl)-l-(2-tienyl)cyklohexán, v podstate v čistej racemickej, diastereoizomémej alebo enantiomémej forme, sa podáva v rozpätí dvoch hodín a výhodne v rozpätí jednej hodiny po intoxikácii neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín.
Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustrovanie uvedených postupov a v žiadnom prípade sa nesmú chápať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologická štúdia
1. Prvá séria experimentov
Protokol štúdie
Deväť opíc Cynomolgus sa ošetrilo jednu hodinu pred intoxikáciou pyridostigmínom (0,2 mg/kg; intramuskulárne). Táto dávka pyridostigmínu inhibuje 30 % plazmatických cholínesteráz, čo zodpovedá ochranným normám prijatým v krajinách NATO. Zvieratá sa potom intoxikovali s 5 LD50 somanu, organofosfátovej zlúčeniny (30 pg/kg; intramuskuláme), potom sa ošetrili 1 minútu po intoxikácii “terapeutickým koktailom” obsahujúcim: atropínsufát (0,5 mg/kg; intramuskuláme) + válium (0,2 mg/kg; intramuskuláme) + pralidoxím (30 mg/kg; intramuskuláme).
Táto zmes troch liečiv zodpovedá liečbe v stave ohrozenia stanovenej pre osoby formou autoinjektovateľných injekčných striekačiek.
Desať minút po intoxikácii sa zvieratám podal cis-tienylcyklohexylamín intravenóznou cestou (0,001; 0,03 a 0,1 mg/kg, 3 zvieratá na dávku).
Zvieratá (ničím neobmedzované) sa potom pozorovali, pričom sa zaznamenávali príznaky akútnej toxicity a zotavenie v rámci 17 období pozorovania, v rozpätí od 2 minút po intoxikácii až do 3 týždňov. Tri týždne po intoxikácii sa zvieratá utratili, mozog sa potom vybral, udržiaval sa ponorený vo formalíne počas 1 mesiaca, potom sa uskutočnili histologické rezy (10 μΐ), ktoré sa vyfarbili s Luxol Fast Blue HE, aby sa preskúmali možné neuropatologické následné účinky.
Podobné experimenty sa uskutočnili na kontrolných zvieratách, ktoré nedostávali cis-tienylcyklohexylamín. Bolo možné pozorovať vplyv tejto zlúčeniny na klinické príznaky intoxikovaných zvierat a na neuropatologické následné účinky.
Výsledky
Kontrolné zvieratá (n = 4)
Pri týchto zvieratách sa zaznamenali určité príznaky intoxikácie (fascikulácia svalov, trasenie, žuvanie), ktoré sa objavilo v rozpätí 1 až 2 minút po podaní somanu, zvieratá potom mali tonicko-klonické kŕče spojené s opistotonom. Potom všetky zvieratá rýchle upadli do kómy v priebehu približne 5 minút. Kóma zvierat trvala od 20 do 40 minút. Po tejto fáze kómy sa zvieratá pomaly zotavovali v priebehu 6 hodín nasledujúcich po intoxikácii, pri postupnom zastavení trasenia. Jeden deň po intoxikácii boli všetky zvieratá schopné chodenia, uchopenia a šplhania, ale ich normálna aktivita sa prinavrátila až o 4 dni po intoxikácii. Tri týždne po intoxikácii histopatologické vyšetrenie mozgových tkanív preukázalo značný neuronálny úbytok v druhej vrstve frontoparietálneho kortexu u všetkých primátov.
Zvieratá ošetrené tienylcyklohexylamínom (n = 3 na dávku)
Intravenózne podanie cis-tienylcyklohexylamínu sa uskutočnilo, ako je uvedené v protokole štúdie, počas fázy kómy zvierat. Pozorovanie klinického stavu je zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:
Dávka cis-tienyl- cyklohexylaminu (mg/kg) | Príznaky akútnej toxicity rovnaké ako pri kontrole | Prevencia respiračných ochorení | Rýchle ustúpenie trasenia | Porucha koordinácie | Čas zotavenia (kontroly 4 dni) |
0,1 | X | x | x | x | 4 dni |
0,003 | X | x | x | 4 dni | |
0,01 | X | 24 hodín, bez recidívy po 48 hodinách |
Tri týždne po intoxikácii histologické vyšetrenie mozgových tkanív zvierat ošetrených tienylcyklohexylamínom ukázalo normálnu neuronálnu hustotu vo vrstve II frontoparietálncho kortexu, bez ohľadu na to, aká dávka cis-tienylcyklohexylamínu sa použila. Výpočty, ktoré sa uskutočnili v tejto mozgovej oblasti, ukazujú signifikantný rozdiel medzi neuronálnou hustotou pozorovanou pri kontrolných zvieratách a pri zvieratách, ktoré boli ošetrené tienylcyklohexylamínom. Z tohto dôvodu tu jestvuje neutoprotektívny účinok tienylcyklohexylamínu, ktorý sa prejavuje pri najnižšej dávke.
Závery
Pri našich experimentálnych podmienkach núdzové ošetrenie sa podávalo 1 minútu po intoxikácii. Pri týchto podmienkach epileptický stav vyvolaný somanom trval len 3 až 5 minút. Napriek tomu, neuropatologické následné účinky trvali 3 týždne po intoxikácii. Podávanie cis-tienylcyklohexylamínu doplnkovo k núdzovej všestrannej liečbe umožňovalo, pri dávke 0,01 mg/kg intravenózne, pozoruhodne zvýšiť zotavenie intoxikovaných zvierat 48 hodín po podaní somanu a zamedziť neuronálnej rarefakcii pozorovanej vo frontoparietálnom kortexe pri kontrolných zvieratách.
2. Druhá séria experimentov
Séria experimentov opísaných v ďalšom je blízka reálnej situácii. Prijatý protokol je nasledujúci:
Zvieratá intoxikované s 8 LD50 dostávajú iba ekvivalent jednej jednoduchej autoinjektovateľnej striekačky obsahujúcej atropínsulfát, válium apralidoxím 1 minútu po intoxikácii. Cis-tienylcyklohexylamín sa podáva o 45 minút neskôr intravenóznou cestou; toto oneskorenie o 45 minút sa pokladalo za zodpovedajúce času, ktorý je potrebný na nadobudnutie vedomia zranenej osoby, potom jej transportu na stanicu prvej pomoci, kde by jej šaty boli dekontaminované špecializovaným tímom a podaniu intravenóznej injekcie lekárskym personálom.
Protokol štúdie
Jeden mesiac pred experimentom sa 6 opíc Cynomolgus operovalo, aby sa takto umožnila implantácia kortikálnych elektród na zaznamenávanie EEG v súlade so štandardizovaným protokolom (Mistress akol., Sci. Tech. Anim. Lab., 1984, 9, 35 - 46). Uskutočnila sa vhodná postoperačná starostlivosť (celková antibiotická terapia počas 10 dní a lokálna aplikácia počas 5 dní).
Deň pred experimentom sa zvieratá anestetikovali (1-malgen, 3 mg/kg, intramuskuláme), potom sa umiestnili do sedadla obmedzujúceho pohyb. O 24 hodín neskôr (čas potrebný na vylúčenie viac ako 99 % Imalgenu) sa primáty pripojili na EEG zapisovač (ALVAR 16 kanálov). EEG aktivita zvierat sa zaznamenávala kontinuálne počas 6 hodín a analýza distribúcie energie sa uskutočňovala po FFT analýzach pomocou frekvenčných pásov (delta pás 0,5 až 5 Hz, theta pás 10 až 16 Hz, beta pás 16 až 48 Hz), aby sa umožnil výpočet EEG indexu (% delta + theta/% beta). Zvieratá sa vopred ošetrili pyridostigmínom (0,2 mg/kg, intramuskuláme) jednu hodinu pred intoxikáciou somanom. Táto dávka pyridostigmínu inhibuje 30 % plazmatických cholínesteráz, čo zodpovedá ochranným normám prijatým v krajinách NATO. Zvieratá sa potom intoxikovali s 8 LD50 somanu, organofosfátovej zlúčeniny (30 pg/kg; intramuskuláme) potom sa ošetrili 1 minútu po intoxikácii zmesou pozostávajúcou z: atropínsulfátu (0,25 mg/kg; intramuskuláme) + válium (0,1 mg/kg; intramuskuláme) + pralidoxim (15 mg/kg; intramuskuláme). Tieto dávky, použité u primátov, sú ekvivalentné podaniu jednej jednoduchej autoinjektovateľnej striekačky u človeka. Zvieratá sa potom pozorovali a pre každé zviera sa zaznamenávala prítomnosť alebo neprítomnosť 5 príznakov akútnej toxicity (trasenie, klonus alebo tonicko-klonická kríza, kóma, respiračné ťažkosti, hyperaktivita proti zvukovým a hmatovým podnetom) ako aj 4 príznaky zotavenia (očný reflex, reflex hryzenia, uchopenie, vizuálna schopnosť sledovať pohyb), ktoré sa zaznamenávali po 2, 5, 10, 15, 30, 45 minútach po intoxikácii.
minút po intoxikácii sa 3 zvieratá ošetrili s cis-tienylcyklohexylamínom, podávaným intravenóznou cestou v dávke 0,1 mg/kg. Ďalším 3 zvieratám sa neposkytlo ošetrenie. Príznaky toxicity a zotavenia sa potom zaznamenávali pre každé zviera 1 hodinu, 1 hodinu 15 minút, 1 hodinu 30 minút, 1 hodinu 45 minút, 2 hodiny, 2 hodiny 30 minút, 3 hodiny, 3 hodiny 30 minút, 4 hodiny, 4 hodiny 30 minút, 5 hodín po intoxikácii. Päť hodín po intoxikácii (t. j. 6 hodín po začiatku experimentu, pri zohľadnení času predošetrenia pyridostigmínom) sa zaznamenávanie EEG aktivity zvierat zastavilo, primáty sa vybrali zo sedadla obmedzujúceho pohyb a potom sa preniesli (bez anestézy) do klietok s väčšími rozmermi. Klinický stav zvierat sa potom vyhodnotil 5 hodín, 5 hodín 30 minút, 6 hodín, potom 24 hodín, 48 hodín, 3 dni, 4 dni, 1 týždeň, 2 týždne, 3 týždne po intoxikácii na rovnaké príznaky akútnej toxicity a zotavenia ako boli uvedené skôr, ku ktorým sa pridala prítomnosť alebo neprítomnosť prostrácie (príznak toxicity) ako aj ich schopnosť sadnúť si, chodiť, šplhať sa a stravovať sa (príznaky zotavenia).
Tri týždne po intoxikácii sa zvieratá utratili pomocou intravenóznej injekcie pentobarbitalu, mozog sa rýchle vybral a umiestnil sa do 10 % formalínu na 1 mesiac (výmena kúpeľa každý týždeň). Napokon sa uskutočnilo histologické vyšetrenie mozgových tkanív po vyfarbení s Hemaluneosin/luxol Fast-BIue.
Výsledky
Prvých 45 minút po intoxikácii (pred podaním cis-tienylcyklohexylamínu, obdobie PO Klinické príznaky
Pre všetky zvieratá sa zaznamenali príznaky závažnej intoxikácie (fascikulácia svalov, trasenie, žuvanie), ktoré sa objavilo v rozpätí 2 až 3 minút po podaní somanu. Všetky zvieratá potom mali tonicko-klonické kŕče spojené s opistotonom. Latentné obdobie kŕčov je približne 3 až 4 minúty. Počas tejto akútnej fázy boli zvieratá cyanotické. Päť zo šiestich intoxikovaných zvierat upadlo do kómy v priebehu približne 5 až 8 minút. Táto kóma trvala približne 30 minút. Pri 6 zvieratách sa pozorovala celková nepravidelnosť respiračných pohybov (dýchavičnosť) a zaznamenali sa početné sekrécie. 45 minút po intoxikácii bolo jedno zviera ešte stále v kóme a iba jedno zo 6 zvierat malo normálny palpebrálny reflex a schopnosť vizuálne sledovať pohyb. V rovnakom čase mali všetky zvieratá pretrvávajúce chvenie spojené so signifikantnými poruchami respiračného rytmu.
EEG aktivita
Uvedený prejav tonicko-klonických kríz je spojený s epileptickým stavom (status epileptieus), ktorý je charakteristický pre intoxikáciu organofosfátmi. Tento stav trvá približne 5 minút , potom ustúpi počas fázy kómy, potom sa znova objaví (t. j. trvá približne počas 30 minút po intoxikácii). Analýza pomocou frekvenčných pásov ukázali zvýšenie distribúcie EEG energie v beta páse, spojené s poklesom energie vzhľadom na delta pás, v oboch prípadoch pri temporálnej a parietálnej derivácii. Toto zvýšenie relatívnej energie vo vysokých frekvenciách je vynikajúcou charakteristikou injekcie diazemapu podanej zvieratám (Lipp, Árch. Int. Pharmacodyn., 1987, 202. 244 - 251). Výpočet EEG indexu (delta + theta/beta) v priebehu prvých 45 minút po intoxikácii ukazuje veľmi signifíkantné zníženie posledne uvedeného, vzhľadom na obdobie pred injekčným podaním somanu. Toto ukazuje, v súlade s údajmi uvedenými v literatúre, hyperexcitáciu na celebrálnej úrovni (Nagymajtenyi a kol., Neurotox. Teratology, 1988, 10, 429 - 434).
Od 45 minút po intoxikácii po koniec EEG zaznamenávania (5 hodín po intoxikácii, obdobie P2)
Klinické príznaky
Tri zvieratá, ktoré nedostávali cis-tienylcyklohexylamín, mali perzistnentné trasenie spojené s klonusom počas niekoľkých hodín s celkovou nepravidelnosťou abdominálnych pohybov. Ich zotavovanie bolo veľmi pomalé, pričom jedno zviera z troch malo reflexy hryzenia a uchopenia, ako aj vizuálnu schopnosť sledovať pohyb 6 hodín po intoxikácii. Respiračné poruchy spojené s nadmernou sekréciou sa zaznamenali počas celého obdobia P2. Jedno zo zvierat uhynulo na respiračný distres 4 hodiny po intoxikácii.
Pri zvieratách, ktoré dostali cis-tienylcyklohexylamín, sa pozorovalo zastavenie klonusu alebo tonicko-klonických kríz 5 až 10 minút po intravenóznej injekcii prípravku, ako aj celkové zníženie respiračných porúch. Zvieratá mali pravidelné dýchanie. Po počiatočnej fáze kómy sa pri troch zvieratách ošetrených cis-tienylcyklohexylamínom obnovila ich schopnosť hryzenia, uchopenia a vizuálnej schopnosti sledovať pohyb 2 hodiny až 2 hodiny 30 minút po intoxikácii. Žiadne z troch zvierat ošetrených cis-tienylcyklohexylamínom neuhynulo počas prvých 5 hodín nasledujúcich po injekcii somanu.
EEG aktivita
Pri zvieratách, ktoré nedostávali cis-tienylcyklohexylamín sa pozoroval perzistentný epileptieus status v priebehu 2 hodín 30 minút po intoxikácii. Aktivita EEG potom postupne poklesla s a) - prevahou v relatívnej energii v nízkych frekvenciách (delta pásy) spojenou s b) - poklesom v relatívnej energii vo vyšších frekvenciách (beta pásy). Výpočet EEG indexu počas obdobia P2 ukazuje, vzhľadom na obdobie predchádzajúce injekcii somanu, výrazné zvýšenie posledne uvedeného, a to tak v temporálnej ako i v parietálnej derivácii. Toto zvýšenie indexu, zvýšením relatívnej časti delta pásu a poklesom relatívnej časti v beta páse, je predikáciou neuropatologických následných účinkov (Philipens a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 711-719).
Pri zvieratách, ktoré dostávali cis-tienylcyklohexylamín, sa pozorovalo, že status epileptieus sa zastavil 8 až 10 minút po intravenóznej injekcii tohto prípravku. Vysoké frekvencie/vysoká energetická stopa poskytuje spôsob na pomalú kmitovú stopovú (2 až 4 Hz) charakteristiku cis-tienyl-cyklohexylamínu počas približne 1 hodiny. EEG stopa sa potom postupne vracia do normálu bez opakovania paroxyzmálnej aktivity. Analýza pomocou frekvenčného pásu cez obdobie P2 ukázala distribúciu EEG energie, ktorá bola ekvivalentná energii zaznamenanej počas obdobia predchádzajúceho intoxikácii. EEG index vypočítaný počas tohto obdobia je identický s indexom počas obdobia pred intoxikáciou.
Od päť hodín po intoxikácii po utratenie zvierat (3 týždne po experimente)
Dve prežívajúce kontrolné zvieratá sa zotavovali veľmi pomaly po navrátení do svojej klietky. Jedno z dvoch zvierat uhynulo 48 hodín po experimente v stave nadmerného vyčerpania (zviera bolo neschopné pohybu a samokŕmenia). Jediné prežívajúce zviera z kontrolných sérií vykazovalo uspokojivo vyhovujúce zotavenie z päťhodinovej intoxikácie, kombináciou očného reflexu, uchopenia, hryzenia, chodenia, šplhania a kŕmenia.
Pri 3 zvieratách ošetrených cis-tienylcyklohexylamínom sa celkové klinické zotavenie zaznamenalo 5 hodín po intoxikácii, s výnimkou schopnosti chodenia a šplhania, ktoré sa pri týchto zvieratách nenavrátilo do normálu až do jedného dňa po experimente. Žiadne z 3 zvierat ošetrených cis-tienylcyklohexylamínom neuhynulo v priebehu 3 týždňov pozorovania a ich klinické zotavenie bolo uspokojivo vyhovujúce.
Histopatologické vyšetrenie mozgu prežívajúcich zvierat
Histopatologické vyšetrenie mozgu jediného zvieraťa, ktoré prežilo z kontrolnej skupiny, ktorá nebola ošetrená cis-tienylcyklohexylamínom, ukázalo neuropatologické následné účinky v hippocampe a vo frontoparietálnom kortexe. V hippocampe sa pozorovali neuronálne ohniská úbytku v pyramidálnej vrstve v CA! oblasti, ako aj závažný atak na granulámej vrstve gyrus dentatus. Vo frontoparietálnom kortexe sa pozorovala neuronálna rarefakcia II-ΠΙ vrstvy. Pri zvieratách ošetrených cis-tienylcyklohexylamínom sa nezaznamenalo žiadne patologické poškodenie.
Súhrn
Pozri tabuľku na nasledujúcej strane.
Tonicko-klonické krízy | EEG | Respiračné ťažkosti | Kóma | Klinické zotavenie | Prežitie po 48 hodinách | Histológia po 3 týždňoch | |
Obdobie P! Prvých 45 minút po intoxikácii a injekcia zmesi atropin/pralidoxím/diazepam | Intenzívne 3 až 4 minúty po intoxikácii | Epileptický stav 3 4 minúty po intoxikácii delta pásíbeta pást EEG index!) | Veľmi signifikantná dýchavičnosť spojená s početnou sekréciou | 5-8 minút po intoxikácii pri 5 zvieratách | Prakticky nejestvovalo | ||
Obdobie P2 Viac ako 45 minút po intoxikácii | |||||||
Kontrolné zvieratá | Trvalé počas niekoľkých hodín | Opakovaný epileptický stav po ukončení kómy počas 3 hodín, potom prerušovaná stopa delta pást beta pást EEG indexíl | Trvalé počas niekoľkých hodín | Až do 30 minút po intoxikácii | Znovunadobudnutie reflexov a vizuálnej schopnosti sledovať pohyb veľmi pomaly > hodín | 1/3 | Poškodenia v hippocampe a vo frontoparietálnom kortexe |
Zvieratá ošetrené cis-tienylcyklohexylamínom | Zastavenie 5 až 10 minút po injekcii cis-tienylcyklohexylamínu | Epileptický stav ustal v priebehu 10 minút. Mierne kmity počas 1 hodiny, potom EEG stopy normálne. EEG index normálny. | Ustali po 5 až 10 minútach po injekcii cis-tienylcyklohexylaminu | Až do 30 minút po intoxikácii | Znovunadobudnutie reflexov a vizuálnej schopnosti sledovať pohyb počas 2h až 2h 30 min. po intoxikácii | 3/3 | Žiadne poškodenia |
Závery
V týchto druhých sériách experimentov uskutočnených pri podmienkach, ktoré sú blízke skutočnej situácii, bolo možné ukázať, že podanie cis-tienylcyklohexylamínu, spojené s autoinjektovateľnou striekačkou,
a) veľmi výrazne zlepšuje prežitie intoxikovaných zvierat,
b) povzbudzuje klinické zotavenie,
c) rýchle normalizuje EEG aktivitu,
d) celkovo zabraňuje výskytu neuropatologických následných účinkov.
Naše výsledky preto jasne demonštrujú terapeutický úžitok spojený s podávaním cis-tienylcyklohexylamínu u závažne intoxikovaného subjektu, ktorý by bol schopný sám si aplikovať jednoduchú striekačku s troma komorami, dokonca i vtedy, ak by sa podanie cis-tienylcyklohexylamínu uskutočnilo až 45 minút po naliehavom ošetrení.
Formulácia
Prípravok na injektovateľný roztok cis-tienylcyklohcxylamínu
- lyofilizát cis-tienylcyklohexylamínu 0,5 mg,
- manitol 25 mg,
- chlorid sodný 85,5 mg,
- voda pre injekčné prípravky: sqf 10,0 ml.
Látky, ktoré sa prípadne kombinujú s tienylcyklohexylamínom sa používajú vo svojich príslušných farmakologických oblastiach.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
- L Použitie tienylcyklohexylamínu, ktorý zodpovedá vzorcu 2-metyl-l-(l-piperidinyl)-l-(2-tienyl)cyklohexán, v podstate v čistej racemickej, diastereoizomémej alebo enantiomémej forme, samotného alebo v kombinácii s ďalšími farmaceutický účinnými látkami, na prípravu farmaceutickej kompozície určenej na obmedzenie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín zvolenými z insekticídov, pesticídov alebo jedovatého plynu na vojenské účely.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde jedovatým plynom na vojenské účely je soman, sarin, tabun alebo VX.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde tienylcyklohexylamin sa kombinuje sjedným alebo s viacerými ďalšími farmaceutický účinnými látkami schopnými obmedzovať alebo inhibovať účinky spôsobené neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín.
- 4. Použitie podľa nároku 3, kde tienylcyklohexylamin sa kombinuje najmenej s jednou látkou vybranou z anticholínergných, antikonvulzívnych látok a látok, ktoré reaktivujú cholínesterázy.
- 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 4, kde tienylcyklohexylamin sa kombinuje najmenej s jednou anticholínergnou látkou, najmenej jednou antikonvulzívnou látkou a najmenej jednou látkou, ktorá reaktivuje cholínesterázy.
- 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 5, kde anticholínergná látka je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej atropín, skopolamín, atropín-N-oxid, dihexyverín a tiemóniummetylsulfát.
- 7. Použitie podľa nárokov 4 až 5, kde antikonvulzívna látka je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce látky ako je fenobarbital, primidon, benzodiazepíny, karbamazcpín, etosuximid, fenytoin, valproát sodný, progabid, gabapentin, vigabatrin a loprazolam.
- 8. Použitie podľa nároku 7, kde antikonvulzívnou látkou je benzodiazepín vybraný zo skupiny zahŕňajúcej clonazepam, clobazam, diazepam a prodiazepam.
- 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 5, kde látka, ktorá reaktivuje cholínesterázy je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce látky ako je pralidoxim, obidoxim aHI6.
- 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde tienylcyklohexylamin sa kombinuje s reverzibilným inhibítorom cholínesterázy určeným na podávanie pred vystavením neurotoxickým produktom alebo produktom obsahujúcim neurotoxín.
- 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde reverzibilný inhibítor cholínesterázy je zvolený z pyridostigminu, fyzostigmínu.
- 12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde 2-metyl-l-(l-piperidinyl)-l-(2-tienyl)cyklohexán, v podstate v čistej racemickej, diastereoizomémej alebo enantiomemej forme, sa podáva v rozpätí dvoch hodín, a výhodne v rozpätí jednej hodiny, nasledujúcej po intoxikácii neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín.
- 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje tienylcyklohexylamin zodpovedajúci vzorcu 2-metyl-l-(l-piperidinyl)-l-(2-tienyl)cyklohexán, v podstate v čistej racemickej, diastereoizomémej alebo enantiomémej forme, kombinovaný najmenej s jednou farmaceutický účinnou látkou, schopnou obmedzovať alebo inhibovať účinky spôsobené neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín zvolenými z insekticídov, pesticídov alebo jedovatého plynu na vojenské účely.
- 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, v y značujúca sa tým, že tienylcyklohexylamin sa kombinuje najmenej s jednou látkou zvolenou z anticholínergných, antikonvulzívnych látok a látok, ktoré reaktivujú cholínesterázy.
- 15. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov Baž 14, vyznačujúca sa tým, že tienylcyklohexylamin sa kombinuje najmenej sjednou anticholínergnou látkou, najmenej sjednou antikonvulzívnou látkou a najmenej sjednou látkou, ktorá reaktivuje cholínesterázy.
- 16. Farmaceutická kompozícia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 14 až 15, vyznačujúca sa tým, že anticholínergná látka je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej atropín, skopolamín, atropín-N-oxid, dihexyverín a tiemóniummetylsulfát.
- 17. Farmaceutická kompozícia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 14 až 15, vyznačujúca sa tým, že antikonvulzívna látka je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce látky ako je fenobarbital, primidon, karbamazepín, etosuximid, fenytoin, valproát sodný, progabid, gabapentin, vigabatrin, loprazolam a benzodiazepíny, ako je clonazepam, clobazam, diazepam a prodiazepam.
- 18. Farmaceutická kompozícia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 14 až 15, vyznačujúca sa t ý m , že látka, ktorá reaktivuje cholínesterázy je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej pralidoxim, obidoxim, HI6.
- 19. Prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tienylcyklohexylamin a najmenej jednu látku zvolenú z anticholínergných, antikonvulzívnych látok a látok, ktoré reaktivujú cholínesterázy, v kombinovanom prípravku na súčasné alebo oddelené použitie, alebo použitie v predĺženom časovom období, na obmedzenie alebo inhibovanie účinkov spôsobených neurotoxickými produktmi alebo produktmi obsahujúcimi neurotoxín zvolenými z insek6SK 285208 Β6 ticídov, pesticídov alebo jedovatého plynu na vojenské účely.
- 20. Prípravok podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje inhibítor cholínesterázy určený na podávanie pred vystavením neurotoxickému produktu alebo produktu obsahujúcemu neurotoxín.
- 21. Prípravok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že reverzibilný inhibítor cholínesterázy je zvolený z pyridostigminu, fyzostigmínu.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9614996A FR2756738B1 (fr) | 1996-12-06 | 1996-12-06 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
FR9707361A FR2764510B3 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
PCT/FR1997/002219 WO1998024434A1 (fr) | 1996-12-06 | 1997-12-05 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK74399A3 SK74399A3 (en) | 2000-05-16 |
SK285208B6 true SK285208B6 (sk) | 2006-08-03 |
Family
ID=26233146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK743-99A SK285208B6 (sk) | 1996-12-06 | 1997-12-05 | Terapeutické použitie derivátov tienylcyklohexylamínu, farmaceutická kompozícia a prípravok s ich obsahom |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6207685B1 (sk) |
EP (1) | EP0956019B1 (sk) |
JP (1) | JP3859238B2 (sk) |
AR (1) | AR008536A1 (sk) |
AT (1) | ATE251907T1 (sk) |
AU (1) | AU734828B2 (sk) |
CA (1) | CA2274135C (sk) |
CZ (1) | CZ296245B6 (sk) |
DE (1) | DE69725613T2 (sk) |
DK (1) | DK0956019T3 (sk) |
ES (1) | ES2206762T3 (sk) |
IL (1) | IL130209A (sk) |
NO (1) | NO323695B1 (sk) |
PL (1) | PL191567B1 (sk) |
PT (1) | PT956019E (sk) |
RU (1) | RU2183456C2 (sk) |
SK (1) | SK285208B6 (sk) |
TR (1) | TR199901237T2 (sk) |
TW (1) | TW482674B (sk) |
WO (1) | WO1998024434A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6784194B2 (en) * | 1996-12-06 | 2004-08-31 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Therapeutic use of a thienylcyclohexylamine derivative |
ATE303162T1 (de) * | 1999-04-09 | 2005-09-15 | Euro Celtique Sa | Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung |
AU2002333374B2 (en) | 2001-09-03 | 2007-03-22 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use |
GB0322140D0 (en) * | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
SI1809271T1 (sl) * | 2004-09-10 | 2010-10-29 | Newron Pharm Spa | Uporaba (R)-(halobenziloksi) benzilamino propanamidov kot selektivnih modulatorjev natrijevih in/ali kalcijevih kanalov |
RS54522B1 (en) * | 2005-12-22 | 2016-06-30 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | 2-Phenylethylamino Derivatives as Modulators of Calcium and (or Sodium) Channels |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0317953A3 (en) | 1987-11-24 | 1990-12-05 | G.D. Searle & Co. | N-(1-thienylcycloalkyl)alkenylamines for treatment of neurotoxic injury |
US5604255A (en) * | 1987-11-24 | 1997-02-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | N-(1-thienylcycloalkyl)alkenylamines for treatment of neurotoxic injury |
FR2639225B1 (fr) * | 1988-11-21 | 1993-05-21 | Centre Nat Rech Scient | Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines |
FR2661783A1 (fr) | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Monerie Michel | Dispositif optique, pour l'emission et l'amplification de lumiere dans la gamme 1260-1234nm, a milieu actif contenant du praseodyme. |
-
1997
- 1997-05-12 US US09/180,384 patent/US6207685B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-04 AR ARP970105705A patent/AR008536A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 ES ES97950237T patent/ES2206762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 TR TR1999/01237T patent/TR199901237T2/xx unknown
- 1997-12-05 PL PL334103A patent/PL191567B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 PT PT97950237T patent/PT956019E/pt unknown
- 1997-12-05 SK SK743-99A patent/SK285208B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CA CA002274135A patent/CA2274135C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 IL IL13020997A patent/IL130209A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 DE DE69725613T patent/DE69725613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 AT AT97950237T patent/ATE251907T1/de active
- 1997-12-05 CZ CZ0198999A patent/CZ296245B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 AU AU53266/98A patent/AU734828B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 JP JP52529798A patent/JP3859238B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 RU RU99114853/14A patent/RU2183456C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 WO PCT/FR1997/002219 patent/WO1998024434A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-05 DK DK97950237T patent/DK0956019T3/da active
- 1997-12-05 EP EP97950237A patent/EP0956019B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-27 TW TW086118430A patent/TW482674B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-04 NO NO19992726A patent/NO323695B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO992726L (no) | 1999-08-04 |
PT956019E (pt) | 2004-03-31 |
WO1998024434A1 (fr) | 1998-06-11 |
DE69725613D1 (de) | 2003-11-20 |
DK0956019T3 (da) | 2004-02-16 |
RU2183456C2 (ru) | 2002-06-20 |
JP3859238B2 (ja) | 2006-12-20 |
NO323695B1 (no) | 2007-06-25 |
CZ198999A3 (cs) | 2000-06-14 |
CA2274135A1 (fr) | 1998-06-11 |
DE69725613T2 (de) | 2004-09-16 |
PL191567B1 (pl) | 2006-06-30 |
AR008536A1 (es) | 2000-01-19 |
JP2001505217A (ja) | 2001-04-17 |
US6207685B1 (en) | 2001-03-27 |
CA2274135C (fr) | 2006-08-15 |
ATE251907T1 (de) | 2003-11-15 |
TW482674B (en) | 2002-04-11 |
CZ296245B6 (cs) | 2006-02-15 |
IL130209A (en) | 2003-07-06 |
SK74399A3 (en) | 2000-05-16 |
EP0956019B1 (fr) | 2003-10-15 |
ES2206762T3 (es) | 2004-05-16 |
AU5326698A (en) | 1998-06-29 |
AU734828B2 (en) | 2001-06-21 |
IL130209A0 (en) | 2000-06-01 |
PL334103A1 (en) | 2000-01-31 |
TR199901237T2 (xx) | 1999-08-23 |
NO992726D0 (no) | 1999-06-04 |
EP0956019A1 (fr) | 1999-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
van Helden et al. | Pharmacological effects of oximes: how relevant are they? | |
EP1600168A2 (en) | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorder | |
JP2018528215A (ja) | ピプラドロールを用いる発達障害の治療方法 | |
US6191153B1 (en) | Use of 2-amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole as a pharmaceutical composition having an antidepressant activity | |
Gilat et al. | Anticonvulsant treatment of sarin-induced seizures with nasal midazolam: an electrographic, behavioral, and histological study in freely moving rats | |
Lotti | Treatment of acute organophosphate poisoning | |
Dorandeu et al. | Efficacy of the ketamine–atropine combination in the delayed treatment of soman-induced status epilepticus | |
CN110072521B (zh) | 包含t型钙通道阻断剂的药物组合 | |
MX2012001814A (es) | Uso de 4-aminopiridina para mejorar la discapacidad neuro - cognoscitiva y/o neuro - psiquiatrica en pacientes con condiciones desmielizantes y otras condiciones del sistema nervioso. | |
US9814729B2 (en) | Nerve agent antidotes | |
Stojiljković et al. | Prophylactic potential of memantine against soman poisoning in rats | |
AU780817B2 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone | |
CA2560522A1 (en) | Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity | |
SK285208B6 (sk) | Terapeutické použitie derivátov tienylcyklohexylamínu, farmaceutická kompozícia a prípravok s ich obsahom | |
Bird et al. | Diphenhydramine as a protective agent in a rat model of acute, lethal organophosphate poisoning | |
SK4542002A3 (en) | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog | |
US20190321351A1 (en) | Methods for treating neurological conditions and exposure to nerve agents | |
EP0414568A2 (en) | Use of anticholinergic compounds for protecting the central nervous system against cholinergic neurotoxins | |
US6784194B2 (en) | Therapeutic use of a thienylcyclohexylamine derivative | |
KR100195651B1 (ko) | 신경 손상 및 발작의 치료를 위한 nk-1 수용체 길항물질 | |
US20040192699A1 (en) | Optic nerve protecting agents containing alpha1 receptor blocker as active ingredient | |
Tracey et al. | Use of glycopyrrolate and atropine in acute organophosphorus poisoning | |
AU639722B2 (en) | Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases | |
CA1209047A (en) | Therapeutic composition containing piracetam analog | |
KR20200047655A (ko) | 신경 작용제 노출을 치료하기 위해 단트롤렌을 사용하는 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S, 921 00 BOULOGNE-BILLANCOUR, FR Effective date: 20100322 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20111205 |