KR20200047655A - 신경 작용제 노출을 치료하기 위해 단트롤렌을 사용하는 방법 - Google Patents

신경 작용제 노출을 치료하기 위해 단트롤렌을 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다

Description

신경 작용제 노출을 치료하기 위해 단트롤렌을 사용하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 62/554,049 및 2018년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/674,406의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 신경독성 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
신경 작용제로도 지칭되는 신경독성 신경 작용제는 아세틸콜린에스테라제를 차단함으로써 신경계에서 신경 자극의 전달을 파괴하는 유기인산염 화합물이다. 이들 작용제는, 가스, 에어로졸 또는 액체 형태이든 상관없이, 매우 독성이며 매우 빠른 효과를 갖는다. 신경 작용제 중독은 한쪽 또는 양쪽 동공수축, 두통, 경련, 의식 상실, 혼수 및 사망을 포함한 무수한 증상을 야기한다. 특히, 신경 작용제 중독은 발작을 일으켜 간질 지속증 (SE)으로 빠르게 전개될 수 있으며, 이는 발작-관련된 뇌 손상을 초래한다. 신경 작용제-유도된 발작은 일반적으로 표준 항간질 요법에 불응성이 된다.
신경 작용제 중독을 치료하기 위한 의료는 신경 작용제-유도된 발작을 종식시키기 위한 기회의 치료 범위를 넘어 지연될 가능성이 있으며, 발작-관련된 뇌 손상은 병리학적 캐스케이드를 따라 계속될 것이다. 따라서, 신경 작용제-유도된 발작의 불응기 동안 신경보호를 제공하기 위해 병리학적 캐스케이드를 중단시킬 수 있는 약물 요법이 필요하다.
본 개시내용은 소정량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 신경독성 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 시간에 따른 시험 그룹의 평균 체중을 도시한다.
도 2a는 연구 제14일로부터의 수크로스 선호도 시험 결과를 도시한다.
도 2b는 연구 제15일로부터의 수크로스 선호도 시험 결과를 도시한다.
도 3은 강제 수영 시험으로부터의 결과를 도시한다.
도 4는 전두-두정 피질로부터의 평균 괴사 스코어를 도시한다.
도 5a는 그룹 E (양성 대조군, SE 발병 후 50분에 물)의 동물의 전두-두정 피질로부터의 현미경사진을 도시한다. 화살표는 희미해지고 수축된 뉴런을 표시한다. 괴사 스코어는 4이다.
도 5b는 그룹 D (30 mg/kg 리아노덱스(RYANODEX)®, SE 발병 후 20분)의 동물의 전두-두정 피질로부터의 현미경사진을 도시한다. 화살표는 정상 뉴런을 표시한다. 괴사 스코어는 0이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 도면 및 실시예와 관련하여 취해진 하기의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재되고/거나 제시된 특정 조성물 또는 방법으로 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 청구된 개시내용을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 첨부된 청구범위를 포함하여 명세서에서 사용된 단수 형태의 표현은 복수를 포함하고, 특정한 수치에 대한 언급은 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다.
수식어 "약"은 두 끝점의 절대값으로 정의되는 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 또한 "2 내지 4"의 범위를 개시한다. 단일 숫자를 수식하기 위해 사용되는 경우, 용어 "약"은 지시된 숫자의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭할 수 있고 지시된 숫자를 포함한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미한다.
명확성을 위해 개별적인 실시양태의 맥락에서 본원에 기재된 본 개시내용의 특정 특색은 또한 조합하여 단일 실시양태로 제공될 수 있음이 인식되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특색들은 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다. 또한, 범위로 언급된 값에 대한 언급은 그 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 인간에게 투여하기에 적합하고 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어, 제한 없이, 안정화제, 벌크화제, 완충제, 담체, 희석제, 비히클, 가용화제 및 결합제를 함유하는 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 제약 조성물은 피하 주사 또는 주입 및 근육내 주사를 위한 액체 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"치료 유효량"은 특정 대상체 또는 대상체 집단에서 치료될 장애 또는 병태를 억제, 정지 또는 개선시키기에 충분한 본원에 기재된 활성 제약 작용제의 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 다른 포유동물에서, 치료 유효량은 실험실 또는 임상 환경에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 치료될 특정 질환 및 대상체에 대한 정부 지침에 의해 요구되는 양일 수 있다.
본원에 사용된 "호전시키다"는 특정 대상체 또는 대상체 집단에서 치료될 장애 또는 병태의 중증도를 완화시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 인간 및 비인간 대상체에게 적용가능하다. 본원에 기재된 방법은 특히 인간에게 적용가능하다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 제약 조성물의, 제약상 허용되는 것, 예를 들어, 용기를 포함한 구성요소가 약리학적 활성의 허용되지 않는 손실 또는 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는다는 것을 의미한다. 제약상 허용되는 성분의 예는 1990년 메릴랜드주 록빌에서 개최된 미국 약전 협정에서 채택된 미국 약전 (USP), 국립 의약품집 (NF) 및 미국 식품의약국에 의해 발행된 FDA 비활성 성분 안내서 1990, 1996에 제공된다 (둘 다 도면을 포함하여 본원에 참조로 포함됨). USP/NF 이외의 필요한 제한 및/또는 사양을 충족하는 다른 등급의 용액 또는 성분도 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 본 개시내용의 화합물의 염을 의미한다. 특히, 이러한 염은 무독성이며, 무기 또는 유기산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 염은 또한 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 화합물이 염기 관능기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 "신경독성 신경 작용제" 또는 "신경 작용제"는 신경계에서 신경 자극의 전달에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 신경 작용제는 유기인 화합물이며, 즉 그들은 화학식 (R)3P(O)의 것이고, 여기서 각각의 R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. "G"-유형 신경 작용제는 O-피나콜릴 메틸포스포노플루오리데이트 (소만, GD), 에틸 N,N-디메틸포스포라미도시아니데이트 (타분, GA), 프로판-2-일 메틸포스포노플루오리데이트 (사린, GB), 시클로헥실 메틸포스포노플루오리데이트 (시클로사린, GF), 및 2-(디메틸아미노)에틸 (GV)을 포함한다. "V"-유형 신경 작용제는 O-시클로펜틸 S-(2-디에틸아미노에틸) 메틸포스포노티올레이트 (EA-3148), (S)-(에틸 {[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}(에틸)포스포네이트) 예컨대 (S)-(에틸 {[2-(디에틸아미노)에틸]술파닐}(에틸)포스피네이트) (VE), O,O-디에틸 S-[2-(디에틸아미노)에틸] 포스포로티오에이트 (VG), S-[2-(디에틸아미노)에틸] O-에틸 메틸포스포노티오에이트 (VM), N,N-디에틸-2-(메틸-(2-메틸프로폭시)포스포릴)술파닐에탄아민 (VR), 및 에틸 ({2-[비스(프로판-2-일)아미노]에틸}술파닐)(메틸)포스피네이트 (VX)를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 하나의 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 또한 2종 이상의 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "신경 작용제에 대한 노출로 인한" 및 "신경 작용제 노출에 기인한"은 신경 작용제 노출의 직접적 결과인 효과, 뿐만 아니라 신경 작용제 노출의 이차적 결과인 효과, 뿐만 아니라 신경 작용제 노출의 간접적 결과인 효과를 지칭한다.
특히, 본 개시내용은 소정량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 소정량의 단트롤렌 대사물, 예를 들어, 5-히드록시 단트롤렌, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 이차적인 신경학적 손상을 예방한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출 후 신경보호 효과를 제공한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 이차적인 뇌 조직 손상을 호전시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 이차적인 간질 지속증에 이차적인 뇌 조직 손상을 호전시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 기인한 뉴런 괴사를 예방한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 기인한 뉴런 괴사를 호전시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 기인한 세포내 칼슘 과부하를 치료한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 기인한 세포내 칼슘 과부하를 호전시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 기인한 세포내 칼슘 과부하를 예방한다.
본원에 기재된 대상체는 흡입을 통해 신경 작용제에 노출될 수 있다. 다른 측면에서, 대상체는 작용제의 경피 전달을 통해 신경 작용제에 노출된다. 또 다른 측면에서, 대상체는 신경 작용제로 오염된 액체 또는 식품의 소비를 통해 신경 작용제에 노출된다. 다른 측면에서, 대상체는 대상체에 대한 신경 작용제의 피하, 정맥내 또는 근육내 투여를 통해 신경 작용제에 노출된다.
일부 측면에서, 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 신경 괴사로부터 대상체를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 실시양태에서, 소정량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 대상체에게 투여된다. 본원에 사용된 신경 괴사로부터의 "보호"는 신경 작용제의 효과의 중증도를 약화시키거나 신경 작용제의 효과를 개선시키거나 신경 작용제 노출로 인한 신경 손상을 감소시키는 것을 포괄한다. 일부 측면에서, 신경 괴사로부터의 "보호"는 신경 작용제에 노출된 대상체에서 신경 괴사를 예방하는 것을 포괄한다. 즉, 기재된 단트롤렌-함유 조성물 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌을 포함하는 조성물)의 투여에 의해 신경 괴사로부터 "보호된" 대상체는 기재된 조성물을 투여받지 않은 신경 작용제-노출된 대상체와 비교 시 신경행동 시험에서 더 잘 수행한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 중추 신경계 전체가 신경 괴사로부터 보호된다. 일부 실시양태에서, 전두-두정 피질, 해마 및/또는 시상이 신경 괴사로부터 보호된다. 다른 측면에서, 전두-두정 피질이 신경 괴사로부터 보호될 것이다. 다른 측면에서, 해마가 신경 괴사로부터 보호된다. 다른 실시양태에서, 시상이 신경 괴사로부터 보호된다.
신경 괴사의 존재 및 정도는 신경행동 시험, 방사선 시험 및 병리 평가를 포함하여 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 대한 노출로 인한 중추 신경계 기능에서의 감소로부터 대상체를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 대상체에게 소정량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 대한 노출로 인한 중추 신경계 기능장애로부터 대상체를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 대상체에게 소정량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 대한 노출로 인한 대상체에서의 행동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 대상체에게 소정량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 중추 신경계 기능 감소로부터의 "보호"는 신경 작용제의 중추 신경계 효과의 중증도를 약화시키거나 신경 작용제의 중추 신경계 효과를 개선시키거나 신경 작용제의 중추 신경계 효과를 감소시키는 것을 포괄한다. 즉, 기재된 조성물의 투여에 의해 중추 신경계 기능 감소로부터 "보호된" 대상체는 기재된 조성물을 투여받지 않은 신경 작용제-노출된 대상체와 비교 시 신경행동 시험에서 더 잘 수행한다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 노출된 대상체에서 신경 작용제-유도된 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 치료되는 발작은 간질 지속증 (SE)이다. 이들 방법은 대상체에게 소정량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 신경 작용제-유도된 발작의 치료는 발작의 중증도 또는 지속기간에서의 감소를 초래한다. 다른 측면에서, 치료는 발작의 중증도 및 지속기간 둘 다에서의 감소를 초래한다.
기재된 임의의 방법에 따라 대상체를 치료하기에 치료적으로 유효한 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되어야 한다. 치료 유효량은 단일 용량으로 대상체를 치료하는데 필요한 양일 수 있다. 대안적으로, 치료 유효량은 장기적 또는 지속적 치료 과정에 걸쳐 1회 초과의 용량, 예를 들어 다수회 용량으로 대상체를 치료하는데 필요한 단트롤렌의 누적량일 수 있다.
대상체가 인간인 실시양태에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 1회 또는 2회 용량으로 투여되는 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 치료 유효량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 약 30 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체를 치료하기 위한 단트롤렌의 치료 유효량은 1회 또는 2회 용량으로 투여되는 30 mg/kg 초과, 예를 들어, 30 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 측면에서, 인간 대상체를 치료하기 위한 단트롤렌의 치료 유효량은 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg/kg이다.
기재된 임의의 방법에 따라 대상체를 치료하기에 치료적으로 유효한 단트롤렌 대사물 (예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되어야 한다. 대상체가 인간인 실시양태에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 1회 또는 2회 용량으로 투여되는 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 다른 측면에서, 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 약 30 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체를 치료하기 위한 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 1회 또는 2회 용량으로 투여되는 30 mg/kg 초과, 예를 들어, 30 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 측면에서 인간 대상체를 치료하기 위한 단트롤렌 대사물의 치료 유효량은 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg/kg이다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제에 대한 노출 후 대상체에게 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 시점은 대상체에게 부여된 신경 괴사 보호량에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제에 대한 노출 후 대상체에게 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 시점은 대상체에게 부여된 중추 신경계 기능 감소량에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제에 대한 노출 후 대상체에게 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 시점은 대상체에서 신경 작용제-유도된 발작의 치료에 영향을 미칠 수 있다.
단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 대상체에게 2회 이상의 용량으로 장기적으로, 즉 2주 이상, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 이상의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 대상체에게 1회 이상의 용량으로 단기적으로, 즉 2주 미만의 과정, 예를 들어, 수시간 또는 수일의 과정, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13일에 걸쳐 투여될 수 있다.
단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 시점과 관련하여, 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 24시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 20시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 16시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 12시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 8시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 4시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 2시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 1시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 약 24시간 이내에 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 치료 유효량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)을 신경 작용제-노출된 대상체에게 1회 용량으로 전달할 수 있다. 다른 측면에서, 2회 이상의 용량의 제약 조성물이 치료 유효량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)을 신경 작용제-노출된 대상체에게 전달하는데 요구될 수 있다. 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 용량의 제약 조성물이 치료 유효량의 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)을 신경 작용제-노출된 대상체에게 전달하는데 요구될 수 있다. 이들 추가의 용량은 제1 용량과 실질적으로 공동으로 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 추가 용량은 제1 용량과 시간적으로 분리된다. 3회 이상의 용량이 투여되는 측면에서, 각각의 용량은 임의의 다른 용량의 투여로부터 시간적으로 분리될 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제-노출된 대상체에 대한 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)의 투여는 신경 작용제 노출에 대한 보조 요법이다. 신경 작용제에 노출된 대상체는 또한 하나 이상의 신경 작용제 해독제를 투여받을 수 있다. 신경 작용제-노출에 대한 일 부류의 해독제는 아세틸콜린에스테라제 재활성화제, 예를 들어 아속심 클로라이드 (HI-6)이다. 신경 작용제-노출에 대한 또 다른 부류의 해독제는 아세틸콜린 수용체의 가역적 길항제, 예를 들어, 아트로핀, 예를 들어, 아트로핀 메틸 니트레이트이다. 신경 작용제에 노출된 대상체는 또한 항발작 약제를 투여받을 수 있다. 예시적인 항발작 약제는 알데히드 (예를 들어, 파르알데히드), 방향족 알릴알콜 (예를 들어, 스티리펜톨), 벤조디아제핀 (예를 들어, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 미다졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 테마제팜, 니메타제팜), 바르비투레이트 (예를 들어, 페노바르비탈, 메틸페노바르비탈, 바르벡사클론), 브로마이드 (예를 들어, 브롬화칼륨), 카바메이트 (예를 들어, 펠바메이트), 카르복사미드 (예를 들어, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 에슬리카르바제핀 아세테이트), 지방산 (예를 들어, 발프로산, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 비가바트린, 프로가비드, 티아가빈), 토피라메이트, GABA 유사체 (예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린), 히단토인 (예를 들어, 에토토인, 페니토인, 메페니토인, 포스페니토인), 옥사졸리딘디온 (예를 들어, 파라메타디온, 트리메타디온, 에타디온), 프로피오네이트 (예를 들어, 베클라미드), 피리미딘디온 (예를 들어, 피리미돈), 피롤리딘 (예를 들어, 브리바라세탐, 레비티라세탐, 셀레트라세탐), 숙신이미드 (예를 들어, 에토숙시미드, 펜숙시미드, 메숙시미드), 술폰아미드 (예를 들어, 아세타졸라미드, 술티암, 메타졸라미드, 조니사미드), 트리아진 (예를 들어, 라모트리진), 우레아 (예를 들어, 페네투리드, 페나아세미드), 발프로일아미드 (예를 들어, 발프로미드, 발녹타미드), 페람파넬, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 항발작 약제는 벤조디아제핀, 예를 들어, 미다졸람이다. 다른 측면에서, 항발작 약제는 바르비투레이트이다. 또 다른 측면에서, 항발작 약제는 히단토인이다. 일부 측면에서, 항발작 약제는 파르알데히드이다. 다른 측면에서, 항발작 약제는 브롬화칼륨이다. 일부 측면에서, 항발작 약제는 지방산이다. 다른 측면에서, 항발작 약제는 토피라메이트이다.
신경 작용제-노출된 대상체가 해독제를 투여받는 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)은 해독제가 투여된 후에 투여된다. 예를 들어, 단트롤렌은 아세틸콜린에스테라제 재활성화제의 투여 후에 및/또는 아세틸콜린 수용체의 역길항제의 투여 후에 투여될 수 있다.
신경 작용제-노출된 대상체가 항발작 약제를 투여받는 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)은 항발작 약제의 투여와 공동으로 투여될 수 있다. 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)은 항발작 약제의 투여와 함께 실질적으로 공동으로 투여될 뿐만 아니라, 예를 들어, 항발작 약제 투여 약 5분 내에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)은 항발작 약제가 투여되기 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌)은 항발작 약제가 투여된 후에 투여된다.
단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 정맥내 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 경피 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 근육내 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 골내 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 피하 투여될 수 있다.
기재된 방법에 사용하기에 바람직한 제약 조성물은 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 바람직한 제약 조성물은 단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 만니톨, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 포비돈 (예를 들어, 포비돈 K12), 임의의 pH 조정제 (예를 들어, NaOH 또는 HCl) 및 물을 포함한다.
단트롤렌 (또는 단트롤렌 대사물 예컨대 5-히드록시 단트롤렌) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 특히 바람직한 제약 조성물은 리아노덱스® (단트롤렌 나트륨, 이글 파마슈티컬즈(Eagle Pharmaceuticals), 뉴저지주 우드클리프 레이크)이다. 리아노덱스®는 멸균 동결건조된 분말로서 제공되는 주사가능한 현탁물이다. 이는 250 mg 단트롤렌 나트륨, 125 mg 만니톨, 25 mg 폴리소르베이트 80, 4 mg 포비돈 K12, 및 pH 조절을 위한 충분한 수산화나트륨 또는 염산을 함유하는 20 mL 바이알로 공급된다. 주사 USP를 위한 5 mL 멸균수로 재구성되면 현탁액을 생성한다.
하기 실시예는 본 개시내용 내에 기재된 개념의 일부를 예시하기 위해 제공된다. 각각의 실시예는 개시내용의 특정한 개별적인 실시양태를 제공하는 것으로 간주되지만, 실시예 중 어떠한 것도 본원에 기재된 보다 일반적인 실시양태를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 하기 실시예에서, 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었지만, 어느 정도의 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
실시예
실시예 1
연구 개요
연구 목적은 리아노덱스®가 래트의 확립된 GD (소만) 생존 모델에서 신경보호 효과를 갖는지의 여부를 결정하는 것이었다. 단일 용량의 10 또는 30 mg/kg 리아노덱스®를 소만-유도된 발작 발병 후 20분 또는 50분에 볼루스 IV 주사에 의해 제공하였다. 피하 (SQ) 소만 주사 30분 전 아속심 클로라이드 (HI-6), SQ 소만 주사 1분 후 아트로핀 메틸 니트레이트, 및 적어도 3의 라신(Racine) 스코어에 도달하는 소만-유도된 발작 발병 후 20분에 미다졸람으로의 처리에 의해 생존이 촉진되었다. 대조군은 비처리된 (나이브) 래트의 1개 그룹 및 소만-유도된 발작 발병 후 50분에 멸균수를 받을 또 다른 그룹을 포함하였다.
일련의 신경행동 시험을 단일-용량의 GD 노출 후 대략 28일의 기간에 걸쳐 수행하였다. 제29일에 모든 래트를 마취 하에서 큰 출혈 및 심장내 관류를 통해 희생시켰다. 현미경 신경병리 검사를 위해 각각의 래트로부터 뇌를 수집하고, 가능한 병리 검사를 위해 각각의 래트로부터 심장을 수집하였다.
실험 대상체는 노출 당일에 300-500 g 체중의 경정맥 캐뉼라 삽입된 > 8주령 수컷 스프라그-돌리 래트 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))였다. 수크로스 선호도 시험 및 강제 수영 신경행동 시험을 이용하여 학습 및/또는 감각 운동 통합을 포함하는 과제에서의 잠재적 결손을 평가하였다.
재료
소만 (GD)― 0.9% 염화나트륨으로 희석됨. 소만은 효소와 함께 부가물을 형성함으로써 아세틸콜린 에스테라제 (AChE)를 불활성화시키는 유기인 신경 작용제이다.
ㆍ 화학명: 피나콜릴 메틸 포스포노플루오리데이트
ㆍ 화학식: C7H16FO2P
ㆍ 분자량: 182.17
ㆍ MRIGlobal 로트 번호: GD090415-DOC-1
ㆍ 기본 표준 ID: 13972-49-3
ㆍ 순도: 100%
ㆍ 저장 조건: < 4℃
HI-6: 화학명: [(E)-[1-[(4-카르바모일피리딘-1-윰-1-일)메톡시메틸]피리딘-2-일리덴]메틸]-옥소아자늄;메탄술포네이트 (아속심 클로라이드)
구조:
Figure pct00001
화학식: C14H16Cl2N4O3
분자량: 359.207
아트로핀 메틸 니트레이트: 화학명: (8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 3-히드록시-2-페닐프로파노에이트;니트레이트
구조:
Figure pct00002
화학식: C18H26N2O6
분자량: 366.414
미다졸람: 화학명: 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀
구조:
Figure pct00003
화학식: C18H13ClFN3
분자량: 325.771
리아노덱스®는 적절한 지지 조치와 함께 악성 고열을 치료하고 고위험 환자에서 악성 고열을 예방하기 위한 FDA-승인된 약물이다.
동물
이 연구를 위해, 판매자에 의해 이식된 경정맥 혈관 카테터를 갖는 > 8주령 및 300-500 g의 48마리 수컷 스프라그 돌리 래트 (플러스 8마리 엑스트라/대체물, 총 56마리; 찰스 리버 래보러토리즈)가 연구에 사용되었다. 래트를 고유한 영숫자 표시를 갖는 테일 마킹 또는 이어 태그로 식별하였다. (SOP MRI-1504, "동물 및 케이지 식별 절차" 참조).
연구에 포함된 모든 래트는 건강이 양호하고, 임상 질환에 대한 어떠한 징후도 없으며, 연구 출발 시 투약에 적합한 특허 카테터를 가졌다. 배달 시, 동물은 건강이 좋지 않은 징후에 대해 검사되고 48h 미만 동안 스펜서(Spencer)의 통상형 동물 시설에서 검역되었다. 수의사가 동물의 건강을 검사하고, 연구를 위해 그들을 풀어주었다 (SOP MRI-1501, "동물의 순응 및/또는 검염 절차" 참조). SOP MRI-1500에 따라, 배달 3일 내에 동물의 체중을 재었다. 동물이 도착한 다음날로부터 전체 연구를 통해 그 기간 동안, 래트는 연구 내내 순응 및 일관성에 대해 하루에 적어도 2회 직원에 의해 처리되었다.
모든 래트에게 공급원, 로트 번호 및 분석 증명서가 확인된 랩 다이어트 인증 설치류 식품이 무제한으로 제공되었다. 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 오염물은 분석 증명서 (판매자에 의해 제공된 각각의 로트에 대한 것; SOP MRI-1510, "동물 사료공급 절차" 참조)에 의해 검증되는 바와 같이 사료에 존재하지 않았다. 물병 (1개 물병/케이지)에는 수크로스 선호도 시험의 순응 및 수행 기간을 제외하고는 연구 내내 수돗물이 제공되었으며 (하기 참조), 수크로스 선호도 시험의 순응 및 수행 기간 동안 래트는 수돗물을 함유하는 2개 물병 또는 수돗물을 함유하는 1개 물병 및 1% 수크로스 용액을 함유하는 1개 물병을 제공받았다.
동물은 순응/검역 및 생존 기간 내내 와이어 탑을 갖는 폴리카르보네이트 테크니플라스트(Tecniplast) 케이징 (테크니플라스트, 펜실베니아주 피닉스빌)에 수용되었다. 동물은 카테터에 대한 손상을 방지하기 위해 단독으로 수용되었다. 래트는 시간당 적어도 10회의 공기 변화와 함께 환경적으로 제어되는 룸에 수용되었다. 룸은 일당 12h의 낮/밤 주기와 함께 68.0℉ 내지 79.0℉의 온도 및 50% ± 20%의 습도로 유지되었다. 실내 온도, 습도 및 광 주기 (12시간:12시간 바뀌는 낮/밤)를 연구 동안 아메가뷰(AmegaView) 모니터링 시스템 24h/일에 의해 또는 온습도기록계에 의해 모니터링하였다 (SOP MRI-1170, "동물실의 온도 및 습도 모니터링" 참조).
용량
HI-6, 소만, 아트로핀 메틸 니트레이트 및 미다졸람: 단일 용량의 HI-6 (IP, 125 mg/kg); 소만 (SC, 154 μg/kg, 1.4 x LD50), 아트로핀 메틸 니트레이트 (IM, 2 mg/kg); 및 미다졸람 (IM, 2 mg/kg)을 모델과의 이전 경험에 기초하여 선택하였다. 이 레지멘은 후속 연구를 위해 적어도 3의 라신 스코어 및 허용되는 생존자 수를 달성하는 경련을 유발할 것으로 예상되었다.
리아노덱스®: 래트에서의 단일-용량 내약성 평가에서, 12, 40 및 60 mg/kg 리아노덱스®의 IV 볼루스 용량을 경정맥 캐뉼라 삽입된 래트의 개별적인 그룹에 제공하였다. 12 mg/kg가 잘 허용되었다. 40 mg/kg의 용량은 투약 후 2일에 약간의 체중 손실을 초래하였으며, 60 mg/kg는 이 용량을 받은 5마리 래트 모두에 대해 투약 후 대략 24시간에 빈사 상태의 희생을 초래하였다. 예상된 내약성에 기초하여 본 연구를 위해 10 및 30 mg/kg 리아노덱스®의 단일 IV 볼루스 용량이 선택되었다. 래트에서 10 및 30 mg/kg의 리아노덱스® 용량은 각각 대략 2 및 6 mg/kg의 인간 용량과 동일하다.
투약 계획
판매자에 의해 이식된 경정맥 카테터를 갖는 총 48마리 플러스 최대 8마리 엑스트라 수컷 스프라그-돌리 래트를 표 1에 제시된 바와 같이 6개 그룹에 사용하였다.
표 1. 리아노덱스®로의 예비 효능 연구를 위한 설계
Figure pct00004
참조: 그룹 C 및 D에 대해, 리아노덱스®는 미다졸람 주사 직후에 제공될 것이다.
용량 투여는 그룹 D로 시작하고, 이어서 각각 그룹 B, A, C, E 및 F가 뒤따랐다.
용량 제조
GD는 SOP MRI-5821 "연구 개발 및 시험 평가 (RDTE) 희석 용액으로부터 표준물 및 샘플 제조"에 따라 빙냉각된 0.9% 염화나트륨에서 제조되었다.
리아노덱스®는 동결건조된 제품의 1개 바이알에 주사용 멸균수 5 mL를 첨가함으로써 제조되었다.
실험 설계
동물 준비
연구 제1일 (GD 노출일) 전에 또는 당일에, 래트를 딜루트(dilute) 동물 실험실 단지로 옮겼다.
투약
연구 제1일에, 그룹 A-E의 모든 동물은 GD 챌린지 30분 전에 복강내 (IP) 경로를 통해 콜린에스테라제 재활성화제인 HI-6 (125 mg/kg)을 받았다. 그룹 A-E의 모든 래트는 단일 피하 주사에 의해 GD (154 μg/kg 또는 ~1.4 x LD50)에 노출되었다. 그룹 A-E에 대해 GD 주사 후 대략 1분에, 아트로핀 메틸 니트레이트 (AMN)를 IM 경로로 투여하였다 (2.0 mg/kg). 상기 표 1에 정의된 바와 같이 GD 노출 후 발작 활동의 발병 후 대략 20분에, 그룹 A-E의 모든 동물은 미다졸람을 2 mg/kg의 용량으로 근육내로 받았다. 그룹 F는 HI-6, GD, AMN, 미다졸람 및 리아노덱스®를 받지 않았다. 리아노덱스®는 해밀톤 마이크로주사기를 통해 투여되었으며, 이어서 정맥으로의 완전한 전달을 보장하기 위해 카테터를 주사용 멸균수 0.2 mL로 플러싱하였다.
발작 활동의 개시는 하기에 기재된 라신 등급 상의 "3"의 스코어로 정의되었다:
1= 부동 & 응시
2= 머리-끄덕임, "젖은 개 털기"
3= 앞다리 클로누스
4= 양쪽 앞다리 클로누스
5= 양쪽 앞다리 클로누스, 뒷다리로 서기 및 균형 상실
래트가 GD 노출 후 대략 20분 후에 상기 스코어 "3"을 달성하지 못하는 경우, 연구에서 대체되었다.
표 1에 제시된 바와 같이, 발작 ("3"의 라신 등급) 발병 후 50분 또는 20분에 그룹 A 및 C의 래트는 10 mg/kg 용량의 리아노덱스®를 IV로 받고, 그룹 B 및 D의 래트는 30 mg/kg 용량의 리아노덱스®를 IV로 받았다. 그룹 E 래트는 발작 발병 후 50분에 리아노덱스®의 최고 용량에 필적하는 부피로 대조군 (주사용 멸균수)의 용량을 IV로 받았다.
그룹 A-E에 대해 GD 챌린지 후 대략 6시간에 및 이어서 AM 및 PM마다, 회복을 돕기 위해 래트에 챌린지 후 최대 처음 7일 동안 락테이트 링거 용액 5 mL를 SQ로 투여하였다. 동물이 자유롭게 먹고 마시며, 케이지를 자유롭게 이동하고, 어떠한 탈수 징후도 갖지 않는 것 (등의 피부에 텐팅이 없음)을 관찰함으로써 나타나는 바와 같이 동물이 챌린지로부터 회복되면, SQ 유체를 중단하였다. 이는 부분적으로 동물에 대한 수의사의 평가에 기초하는 수의사의 재량이었다. 또한, 챌린지 후 이 동일한 시간 프레임 동안 (챌린지 후 최대 7일), GD 챌린지의 효과로부터 회복을 돕기 위해 동물에게 히드로겔 (클리어H2O(ClearH2O)) 및 죽 (케이지 바닥에 있는 그릇 내의 젖은 사료)을 제공하였다.
체중
판매자로부터 수령 후 처음 72시간 내에 연구되는 각각의 동물에 대한 체중을 기록하고, 이어서 연구 제1일, 제3일, 제5일, 제10일, 제17제, 제24일 및 제28일에 다시 기록하였다. 연구 지도자가 챌린지 후 동물의 체중이 계속해서 손실된다는 것을 알아차리는 경우 더욱 빈번히 체중을 수집하였다. 임의의 동물이 그의 원래 체중의 10%를 초과하게 손실하는 경우, 동물이 체중을 손실하지 않고 지속적으로 얻을 때까지 매일 체중을 재었다. 모든 그룹의 체중이 도 1에 도시된다. 리아노덱스®로 처리된 모든 소만-노출된 그룹 (그룹 A, B, C, D)의 체중은 연구 제25일까지 음성 대조군 (그룹 F) 값으로 회복되었다.
임상 관찰
일반적인 건강 관찰은 검역 및 순응 기간을 통해 매일 수행되었다. 검역 및 순응 기간 내내 및 전체 생존 동안 동물을 매일 2회 처리하였다. 연구 제1일에, 래트는 노출 전에 관찰되었다. GD 노출 후, 래트는 발작의 초기 모습을 평가하기 위해 빈번하게 모니터링되었다. 미다졸람, 리아노덱스® 및/또는 멸균수 투약 후, 동물은 매일 최소 2회 및 안락사 당일에는 적어도 1회 관찰되었다. 구부러진 자세, 탈수, 거친 코트 및 식욕부진을 포함하는 임상 관찰이 평가되고 기록되었다. 적용가능한 경우, 각각의 관찰 포인트에서 변형된 라신 스코어가 기록되었다. SOP MRI-1528 "동물 관찰 절차"에 따라 이 시점에서 임의의 다른 비정상적 임상 관찰이 또한 연구 노트에 또는 적절한 데이터 캡쳐 형태로 기록되었다. 사망 시점이 기록되었으며; 죽은 채로 발견된 임의의 동물은 그들이 그렇게 발견된 시점에 기록되었다.
동물 처분
연구 제1일은 소만 노출 및 리아노덱스® 처리 당일이었다. 사망한 모든 래트는 죽은 채로 발견되었다 (빈사 상태 조건에서 안락사되지 않음). 래트의 프로토콜-지정된 수는 8마리 생존자/그룹으로, 이는 높은 소만 용량과 연관된 사망률로 인해 달성되지 않았다. 전체 생존율은 소만에 노출된 45마리 래트 중 27마리였다 (60%). 표 2를 참조한다.
표 2
Figure pct00005
(a) 1마리의 그룹 A 래트가 미다졸람 및 리아노덱스®를 받기 전에 죽은 채로 발견되었다.
(b) 1마리의 그룹 E 래트가 물을 받기 전에 죽은 채로 발견되었다.
모델의 특징규명
Figure pct00006
신경행동 시험
소만 노출에 의해 손상된 뇌 부위는 해마 및 내후각, 전두 및 두정 피질을 포함하였다. 이들 부위는 학습, 기억 형성, 정보 처리 및 다른 인지 과정을 위한 구조 및 신경 회로를 함유한다. 리아노덱스®의 잠재적 신경보호 효과를 평가하기 위해, 학습, 기억, 감각 운동 통합 및 적응 반응을 필요로 하는 일련의 확립된 행동 시험을 이용하여 래트를 평가하였다.
선택된 시험은 1) 수크로스 선호도 시험 및 2) 강제 수영 시험이었다.
수크로스 선호도 시험
수크로스 선호도 시험 (SPT)은 일반적인 물보다 슈가 물을 선호하는 래트의 자연적인 성향을 활용한다. 이는 즐거움 추구 행동 (쾌락추구) 또는 그의 결여 (무쾌감증)를 측정하기 위한 확립된 시험이며, 수돗물 및 1% 수크로스 물을 함유하는 병의 좌측 대 우측 배치의 변화에 동물이 적응하는 것을 요구한다. SPT는 연구 제14일 및 제15일에 실시되었다.
래트를 SPT 전에 음식 및 물 (각각의 케이지에 단일 물병)에 자유롭게 접근하게 하면서 개별적으로 수용하였다. SPT의 순응 부분을 위해, 2개 물병을 5 - 6일 동안 각각의 래트의 홈 케이지에 넣었다. 물병에는 누출을 최소화하는 시퍼 튜브가 장착되었으며, 대략 24시간마다 무게를 재었다. 순응기 후, 1개 물병은 대략 200 ml의 1% 수크로스 용액으로, 다른 물병은 대략 200 mL의 수돗물로 채웠다. 24시간 후, 각각의 병에 남아 있는 유체의 양을 기록하였다. 이어서, 병의 L/R 배치를 변경하고, 24시간 후 각각의 병에 남아 있는 유체의 양을 기록하였다. 소비된 수크로스 용액의 양 (mL)은 2개의 24시간 기간 각각에 걸쳐 소비된 유체 (수크로스 물 플러스 물)의 총 부피의 퍼센트로서 표시되고, 그룹 및 일에 걸쳐 비교되었다.
SPT 결과가 도 2a 및 도 2b에 도시된다. 시험 둘째 날 (제15일)에, 양성 대조군 그룹 (50분에 물)은 리아노덱스®을 받은 4개 그룹 중 3개 그룹과 대조적으로 수크로스에 대한 선호도를 유지하지 않았다.
강제 수영 시험
강제 수영 시험 (FST)은 설치류에서 항우울 약물의 효능을 스크리닝하기 위한 신속한 방법으로 포르솔트(Porsolt)에 의해 1970년대 후반에 개발되었다. 비처리된 ("정상") 설치류에서 5분 FST의 말경에 발생하는 증가된 부동상태는 "절망 행동"을 반영하는 것으로 해석되었으며, 이는 사람들에서 이들 작용제의 항우울 효능과 관련된 항우울 약물과 역행한다. 그러나, 이 시험의 구성 유효성은 1) 항우울제의 급성 효과는 FST에서 시험되는 반면, 임상적 우울 환자에서 약물은 임상 개선에 4 - 6주를 필요로 함; 2) FST에서 종속 변수는 동물의 특징이 아닌 시험에 대한 동물의 급성 반응임; 및 3) 부유 행동의 '절망 행동'으로의 해석은 의인화된 것임을 포함하는 많은 이유로 문제가 되고 있다. 현재, 비처리된 래트에서 나타나는 점진적인 부동상태는 탈출 가능성이 없는 컨테이너에 배치되는 것으로부터의 급성 스트레스에 대한 적응 반응을 반영하는 것으로 여겨진다.
FST에서, 수영 활동 및 부동성은 물 (30 cm 높이, 25℃)로 채워진 유리 원통형 챔버 (46cm H x 30cm D)에서 측정되었다. 온도계를 사용하여 모든 동물에 대해 수온이 일정한 24-26℃가 되도록 하였다. 2번의 수영 세션이 수행되었으며, 하나는 처음 15분의 '사전-시험'으로서 수행되고, 이어서 24시간 후 제2의 5분 '시험'이 수행되었다. 시험 세션은 비디오로 녹화되었다. 활동적으로 수영하는데 소요된 시간 및 부동에 소요된 시간을 FST의 각각의 분에 대해 스코어링하였다.
FST는 연구 제25일 및 제26일에 수행하였다. 연구 제25일에, 각각의 래트를 15분 동안 물로 채워진 플렉시글래스 원통에 배치하였다. 연구 제26일에, 각각의 래트를 5분 시험을 위한 물로 채원진 플렉시글래스 원통에 다시 배치하였다. 이동 및 부동에 소요된 시간을 시험의 각각의 분 동안 각각의 래트에 대해 스코어링하였다. FST 결과가 도 3에 도시된다. 리아노덱스®-처리된 그룹은 음성 대조군 (비처리) 그룹과 유사한 경향, 즉 5분 시험 지속기간에 걸쳐 부동에 소요된 시간의 점진적인 증가를 나타내었다.
신경행동 시험의 순서
신경행동 시험의 순서를 스트레스가 가장 적은 것으로부터 스트레스가 가장 큰 것으로 진행하였다. 2번의 시험이 같은 날에 수행되지는 않았다. 모든 시험은 아침에 수행되었다. 시험은 하기와 같이 수행되었다 (챌린지 당일로서 연구 제1일 이후):
o 연구 제8일에, 수크로스 선호도 시험 (8일까지 지속)
o 연구 제25일에, 강제 수영 시험 (2일 지속)
시험되는 동물의 순서를 무작위로 정하고, 두 시험을 모두 받는 래트의 그룹 정체를 가려 이들 시험을 수행하는 기술자가 처리 그룹을 깨닫지 못하게 하였다. 시험으로부터의 결과의 스코어링은 비디오테이프를 사용하여 수행하였다.
안락사 및 조직 수거 및 프로세싱
연구 제29일에 각각의 그룹에 대해, 모든 생존 래트를 ≤200 mg/kg 케타민 및 ≤20 mg/kg 크실라진의 목표 용량을 IP 주사하여 마취시켰다. 래트에 헤파린 처리된 식염수에 이어 0.4% 파라포름알데히드를 심장을 통해 관류시켰다 (관류 프로토콜은 문헌 [Rao, et al (2006)]을 따름). 각각의 래트의 심장을 수집하고 가능한 평가를 위해 고정액에 저장하였다.
조직 수집 후, 동물 사체를 SOP MRI-1526 "스펜서 동물 관리 시설에서의 동물 사체 및 의료 폐기물 처분"에 따라 처분하였다.
뇌를 적어도 4일 동안 4℃에서 밤새 파라포름알데히드 고정액에 두었으며, 이어서 평가를 위해 얼음 팩 상의 고정액을 함유하는 그들의 개별 바이알에서 밤새 HSRL, 인크.(HSRL, Inc.)로 보내졌다. 소만 및 다른 유기인 신경 작용제에 의해 영향을 받는 것으로 공지된 부위 (예를 들어, 조롱박 피질, 내후각 피질, 해마, 편도, 시상, 소뇌)를 포함하여 전체 뇌의 최대한의 해부학적 제시물을 얻기 위해 각각의 뇌를 문헌 [Rao, et al (2014) 및 Bolon, et al (2013)]에 기재된 바와 같이 7개의 절단물로 균일하게 잘랐다. 절단물을 통상적으로 프로세싱하고, 5 마이크로미터로 절단하고, 파라핀에 포매시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 요원은 투여 그룹 및 처리에 대해 알 수 없게 하였다.
신경병리
각각의 래트로부터의 7개의 뇌 절단물을 6-포인트 반-정량적 스코어링 시스템을 이용하여 현미경으로 평가하였다. 현미경 병변을 6-포인트 등급으로 분류하였다:
0 = 정상
1 = 40X 현미경 필드당 1 - 5개 세포가 영향을 받음
2 = 40X 현미경 필드당 6 - 20개 세포가 영향을 받음
3 = 40X 현미경 필드당 21 - 50개 세포가 영향을 받음
4 = 40X 현미경 필드당 50% - 80%의 세포가 영향을 받음
5 = 40X 현미경 필드당 >80%의 세포가 영향을 받음
표 3은 전두-두정 피질로부터의 병리 데이터를 제시하며, 그룹별 괴사 스코어당 동물의 비율을 나타낸다.
표 3
Figure pct00007
전두-두정 피질로부터의 평균 괴사 스코어는 도 4에 도시된다.
현미경사진은 도 5a 및 도 5b에 도시된다. 도 5a는 SE 발병 후 50분에 물 처리된 양성 대조군인 그룹 E로부터의 동물의 현미경사진을 도시한다. 화살표는 희미해지고 수축된 뉴런을 표시한다. 이 동물은 4의 괴사 스코어를 받았다. 도 5b는 SE 발병 후 20분에 30 mg/kg 리아노덱스® 처리된 그룹 D로부터의 동물의 현미경사진을 도시한다. 화살표는 정상 뉴런을 표시한다. 이 동물은 0의 괴사 스코어를 받았다.
표 4는 현미경 병리 결과를 나타낸다. 그룹 F 동물 (비처리)은 유의한 결과를 갖지 않았다. 그룹 E (양성 대조군)는 예상된 결과를 가졌다. 양성 대조군 (그룹 E)와 비교 시, 리아노덱스®-처리된 래트의 전두-두정 피질에 대한 감소된 괴사 범위는 문헌 보고와 일치하였다.
표 4
Figure pct00008
결론
종합적으로, 리아노덱스®-처리된 동물은 비처리된 동물과 비교 시 신경행동 시험에서 더 나은 수행을 가졌다. 리아노덱스®-처리된 동물은 비처리된 동물과 비교 시 뇌 피질에서 더 낮은 수준의 세포 괴사를 나타내었다. 리아노덱스®-처리된 동물은 세포 사망에 영향을 미치는 용량-의존적이고 시간-의존적인 처리 효과를 나타내었다. 이들 신경행동 시험 및 신경병리 결과는 일관되며, 직접적으로 서로 관련되는 것으로 보인다. 리아노덱스®는 모든 그룹에 대해 잘 허용되며 새로운 안전 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 2
연구 개요
연구 목적은 리아노덱스®가 래트의 확립된 GD (소만) 생존 모델에서 신경보호 효과를 갖는지의 여부를 결정하는 것이다. 단일 용량의 10 또는 30 mg/kg 리아노덱스®를 소만-유도된 발작 발병 후 20분 또는 60분에 볼루스 IV 주사에 의해 제공될 것이다. 피하 (SQ) 소만 주사 30분 전 아속심 클로라이드 (HI-6), SQ 소만 주사 1분 후 아트로핀 메틸 니트레이트, 및 적어도 3의 라신 스코어에 도달하는 소만-유도된 발작 발병 후 20분에 아트로핀 술페이트, 프랄리독심 클로라이드 (2-PAM-Cl) 및 미다졸람으로의 처리에 의해 생존이 촉진될 것이다. 대조군은 2개 그룹: 비처리된 (나이브) 래트의 1개 그룹 (음성 대조군) 및 소만-유도된 발작 발병 후 60분에 멸균수 또는 멸균수 플러스 만니톨 비히클을 받을 또 다른 그룹을 포함할 것이다.
제2일에, 모든 래트는 마취 하에서 큰 출혈 및 심장내 관류를 통해 희생될 것이다. 현미경 신경병리 검사를 위해 각각의 래트로부터 뇌를 수집하고, 가능한 병리 검사를 위해 각각의 래트로부터 심장을 수집할 것이다.
실험 대상체는 노출일에 300-500 g 체중의 경정맥 캐뉼라 삽입된 > 8주령 수컷 스프라그-돌리 래트 (찰스 리버 래보러토리즈)일 것이다.
재료
소만 (GD)― 0.9% 염화나트륨으로 희석됨. 소만은 효소와 함께 부가물을 형성함으로써 아세틸콜린 에스테라제 (AChE)를 불활성화시키는 유기인 신경 작용제이다.
ㆍ 화학명: 피나콜릴 메틸 포스포노플루오리데이트
ㆍ 화학식: C7H16FO2P
ㆍ 분자량: 182.17
ㆍ MRIGlobal 로트 번호: GD090415-DOC-1
ㆍ 기본 표준 ID: 13972-49-3
ㆍ 순도: 100%
ㆍ 저장 조건: < 4 ℃
이 모델에서 생존을 촉진시키기 위한 처리는 1) 아속심 클로라이드 (HI-6); 2) 아트로핀 메틸 니트레이트; 3) 아트로핀 술페이트; 4) 프랄리독심 클로라이드; 5) 미다졸람일 것이다. HI-6은 아세틸콜린에스테라제 (AChE)로부터 소만과 같은 유기인산염을 대체하여 효소를 재활성화시킬 수 있는 AChE 재활성화제이다. 아트로핀 술페이트는 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 중추적으로 작용하는 경쟁적 및 가역적 길항제이며; 아트로핀 메틸 니트레이트는 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 말초적으로 작용하는 경쟁적 및 가역적 길항제이며; 둘 다 소만 및 다른 유기인산염 신경 작용제에 의해 유도되는 급성 콜린작동성 증후군에 대항하기 위해 임상적으로 사용된다. 미다졸람은 발작을 치료하기 위한 벤조디아제핀이다. 이들 작용제는 옥심, 아트로핀 및 벤조디아제핀이 급성 신경 작용제 / 유기인산염 독성에 대해 허용된 임상 치료를 나타내기 때문에 선택된다. 프랄리독심 (AChE 재활성화제), 아트로핀 및 디아제팜 (벤조디아제핀)으로 이루어진 3가지 약물 레지멘이 현재 FDA-승인된 군병력을 위한 대책이다.
HI-6: 화학명: [(E)-[1-[(4-카르바모일피리딘-1-윰-1-일)메톡시메틸]피리딘-2-일리덴]메틸]-옥소아자늄;메탄술포네이트 (아속심 클로라이드)
구조:
Figure pct00009
화학식: C14H16Cl2N4O3
분자량: 359.207
아트로핀 메틸 니트레이트: 화학명: (8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 3-히드록시-2-페닐프로파노에이트;니트레이트
구조:
Figure pct00010
화학식: C18H26N2O6
분자량: 366.414
미다졸람: 화학명: 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀
구조:
Figure pct00011
화학식: C18H13ClFN3
분자량: 325.771
리아노덱스® (단트롤렌 나트륨)는 적절한 지지 조치와 함께 악성 고열을 치료하고 고위험 환자에서 악성 고열을 예방하기 위한 FDA-승인된 약물이다.
단트롤렌 나트륨: 화학명: 1-[[[5-(4-니트로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온 나트륨 염의 수화물
구조:
Figure pct00012
분자량: 399
부형제: 만니톨 (25 mg/mL) 폴리소르베이트 80 (5 mg/mL); 포비돈 K12 (0.8 mg/mL)
5% 만니톨 용액: 5% 만니톨 용액 (멸균수 중)
화학식: C6H14O6
동물
이 연구를 위해, 판매자에 의해 이식된 경정맥 혈관 카테터를 갖는 > 8주령 및 300-500 g의 120마리 수컷 스프라그 돌리 래트 (플러스 20마리 엑스트라/대체물, 총 140마리; 찰스 리버 래보러토리즈)가 연구에 사용될 것이다. 래트는 고유한 영숫자 표시를 갖는 테일 마킹 또는 이어 태그로 식별될 것이다. (예를 들어, SOP MRI-1504, "동물 및 케이지 식별 절차" 참조).
연구에 포함된 모든 래트는 건강이 양호하고, 임상 질환에 대한 어떠한 징후도 없으며, 연구 출발 시 투약에 적합한 특허 카테터를 가질 것이다. 배달 시, 동물은 건강이 좋지 않은 징후에 대해 검사되고 48h 미만 동안 기존 동물 시설에서 검역될 것이다. 수의사는 동물의 건강을 검사하고, 연구를 위해 그들을 풀어줄 것이다 (예를 들어, SOP MRI-1501, "동물의 순응 및/또는 검역 절차" 참조). 배달 3일 내에 동물의 체중을 측정할 것이다. 동물이 도착한 다음날로부터 전체 연구를 통해 그 기간 동안, 래트는 연구 내내 순응 및 일관성에 대해 하루에 적어도 2회 직원에 의해 처리될 것이다.
모든 래트에게 공급원, 로트 번호 및 분석 증명서가 확인된 랩 다이어트 인증 설치류 식품이 무제한으로 제공될 것이다. 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 오염물은 분석 증명서 (판매자에 의해 제공된 각각의 로트에 대한 것; 예를 들어, SOP MRI-1510, "동물 사료공급 절차" 참조)에 의해 검증되는 바와 같이 사료에 존재하지 않을 것이다. 물병 (1개 물병/케이지)에는 연구 내내 수돗물이 제공될 것이다.
동물은 순응/검역 및 생존 기간 내내 와이어 탑을 갖는 폴리카르보네이트 테크니플라스트 케이징 (테크니플라스트, 펜실베니아주 피닉스빌)에 수용될 것이다. 동물은 카테터에 대한 손상을 방지하기 위해 단독으로 수용될 것이다. 래트는 시간당 적어도 10회의 공기 변화와 함께 환경적으로 제어되는 룸에 수용될 것이다. 룸은 일당 12h의 낮/밤 주기와 함께 68.0℉ 내지 79.0℉의 온도 및 50% ± 20%의 습도로 유지될 것이다. 실내 온도, 습도 및 광 주기 (12시간:12시간 바뀌는 낮/밤)는 연구 동안 아메가뷰 모니터링 시스템 24h/일에 의해 또는 온습도기록계에 의해 모니터링될 것이다 (예를 들어, SOP MRI-1170, "동물실의 온도 및 습도 모니터링" 참조).
용량
HI-6, 소만, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 메틸 니트레이트, 2-PAM Cl 및 미다졸람: 단일 용량의 HI-6 (IP, 125 mg/kg); 소만 (SC, 154 μg/kg, 1.4 x LD50), 아트로핀 메틸 니트레이트 (IM, 2 mg/kg); 아트로핀 술페이트 (0.45 mg/kg), 2-PAM Cl (25 mg/kg), 및 미다졸람 (IM, 1.8 mg/kg)을 모델과의 이전 경험에 기초하여 선택하였다. HI-6, 아트로핀 메틸 니트레이트 및 미다졸람의 포함은 적절한 생존을 보장하는데 필요하다. 이 레지멘은 후속 연구를 위해 적어도 3의 라신 스코어 및 허용되는 생존자 수를 달성하는 경련을 유발할 것으로 예상된다.
리아노덱스®: 래트에서의 단일-용량 내약성 평가에서, 12, 40 및 60 mg/kg 리아노덱스®의 IV 볼루스 용량이 경정맥 캐뉼라 삽입된 래트의 개별적인 그룹에 제공될 것이다. 래트에서 10 및 30 mg/kg의 리아노덱스® 용량은 각각 대략 2 및 6 mg/kg의 인간 용량과 동일하다.
투약 계획
판매자에 의해 이식된 경정맥 카테터를 갖는 총 120마리 플러스 최대 20마리 엑스트라 수컷 스프라그-돌리 래트가 하기 표에 제시된 바와 같이 6개 그룹에 사용될 것이다. 동물은 20마리의 소집단으로 운영될 것이다. 모든 그룹 배정은 각각의 용량 그룹이 각각의 소집단의 적어도 1마리의 동물로 대표된다는 규정과 함께 무작위로 배정될 것이다.
표. 그룹별 처리 배정
Figure pct00013
참조: 그룹 C 및 D에 대해, 리아노덱스®는 미다졸람 주사 직후에 제공될 것이다.
용량 제조
GD는, 예를 들어, SOP MRI-5821 "연구 개발 및 시험 평가 (RDTE) 희석 용액으로부터 표준물 및 샘플 제조"에 따라 빙냉각된 0.9% 염화나트륨에서 제조될 것이다.
리아노덱스®는 동결건조된 제품의 1개 바이알에 주사용 멸균수 (정박테리아제 없음) 5 mL를 첨가함으로써 제조될 것이다.
HI-6은 주사가능한 바이알에 멸균 0.9% 식염수를 첨가함으로써 250 mg/mL의 농도로 제조될 것이다.
아트로핀 메틸 니트레이트는 주사가능한 바이알에 주사용 멸균수 (WFI)를 첨가함으로써 4 mg/mL의 농도로 제조될 것이다.
아트로핀 술페이트는 멸균 식염수로 0.8 mg/mL의 농도로 제조될 것이다.
2-PAM Cl은 멸균 식염수로 100 mg/mL의 농도로 제조될 것이다.
이어서, 아트로핀 술페이트 및 2-PAM Cl은 1:1로 혼합되고 0.5 mL/kg으로 IM으로 투여될 것이다.
미다졸람은 판매자로부터 10 mg/mL 용액으로 입수될 것이므로 그대로 투여될 것이다.
실험 설계
동물 준비
연구 제1일 (GD 노출일) 전에 또는 당일에 래트는 시험 장소로 옮겨질 것이다.
투약
연구 제1일에, 모든 동물의 체중을 가장 가까운 그램까지 재고, 모든 처리 용량을 그들의 무게에 기초하여 계산할 것이다. 그룹 A-E는 GD 챌린지 30분 전에 복강내 (IP) 경로를 통해 콜린에스테라제 재활성화제인 HI-6 (125 mg/kg)을 받을 것이다. 그룹 A-E의 모든 래트는 단일 피하 주사에 의해 GD (154 μg/kg (308 ug/mL) ~1.4 x LD50)에 노출될 것이다. 그룹 A-E에 대해 GD 주사 후 대략 1분에, 아트로핀 메틸 니트레이트 (AMN)가 IM 경로로 투여될 것이다 (2.0 mg/kg). 상기 표에 정의된 바와 같이 GD 노출 후 발작 활동의 발병 후 대략 20분에, 그룹 A-E의 모든 동물은 2-PAM-Cl (25 mg/kg)과 혼합된 아트로핀 술페이트 (0.45 mg/kg)를 근육내로 받고 미다졸람을 1.8 mg/kg의 용량으로 근육내로 받을 것이다. 그룹 F는 HI-6, GD, AMN, 미다졸람 및 리아노덱스®를 받지 않을 것이다. 리아노덱스®는 투여될 용량 부피에 따라 100 μL 해밀톤 마이크로주사기 또는 루어 락 시린지 (1 cc)을 통해 투여될 것이며, 이어서 정맥으로의 완전한 전달을 보장하기 위해 카테터를 적어도 0.2 mL의 주사용 멸균수로 플러싱할 것이다.
발작 활동의 개시는 하기에 기재된 라신 등급 상의 "3"의 스코어에 의해 정의되었다:
1= 부동 & 응시
2= 머리-끄덕임, "젖은 개 털기"
3= 앞다리 클로누스, 눈 깜박임 및 얼굴 클로누스를 동반한 귀의 율동성 플리킹
4= 양쪽 앞다리 클로누스
5= 양쪽 앞다리 클로누스, 뒷다리로 서기 및 균형 상실
래트가 GD 노출 후 대략 20분 후에 상기 스코어 "3"을 달성하지 못하는 경우, 연구에서 대체될 것이다.
상기 표에 제시된 바와 같이, 발작 ("3"의 라신 등급) 발병 후 60분 또는 20분에 그룹 A 및 C의 래트는 10 mg/kg 용량의 리아노덱스®를 IV로 받고, 그룹 B 및 D의 래트는 30 mg/kg 용량의 리아노덱스®를 IV로 받을 것이다. 그룹 E 래트는 발작 발병 후 60분에 리아노덱스®의 최고 용량에 필적하는 부피로 대조군 (멸균수 또는 주사용 멸균수 중의 5% 만니톨 용액 (30 mg/kg 용량의 리아노덱스에 의해 전달되는 만니톨의 양))의 용량을 IV로 받을 것이다.
그룹 A-E에 대해 GD 챌린지 후 대략 6시간에, 회복을 돕기 위해 래트에 5 mL의 락테이트 링거 용액이 투여될 것이다.
체중
판매자로부터 수령 후 처음 72시간 내에 연구되는 각각의 동물에 대한 체중을 기록하고, 이어서 연구 제1일 및 제2일에 다시 기록할 것이다. 수령 시의 처음 체중과 연구 제1일의 체중 사이에 체중이 증가하지 않은 임의의 동물은 대체될 것이다.
임상 관찰
일반적인 건강 관찰이 검역 및 순응 기간을 통해 매일 수행될 것이다. 검역 및 순응 기간 내내 및 전체 수명 동안 동물은 매일 2회 처리될 것이다. 연구 제1일에, 래트는 노출 전에 관찰되고 체중이 측정될 것이다. GD 노출 후, 래트는 발작 발병을 기록하기 위해 계속해서 모니터링될 것이다. 미다졸람, 리아노덱스® 및/또는 대조군 용액 투약 후, 동물은 발작 발병 후 1, 2, 4 또는 6시간에 및 안락사 당일에는 적어도 1회 관찰될 것이다. 구부러진 자세, 탈수, 거친 코트 및 식욕부진을 포함하는 임상 관찰이 평가되고 기록될 것이다. 적용가능한 경우, 각각의 관찰 포인트에서 라신 스코어가 기록될 것이다. 예를 들어, SOP MRI-1528 "동물 관찰 절차"에 따라 이 시점에서 임의의 다른 비정상적 임상 관찰이 또한 연구 노트에 또는 적절한 데이터 캡쳐 형태로 기록될 것이다. 사망 시점이 기록되었으며; 죽은 채로 발견된 임의의 동물은 그들이 그렇게 발견된 시점에 기록될 것이다.
안락사 및 조직 수거 및 프로세싱
연구 제2일에 각각의 그룹에 대해, 모든 생존 래트는 os >75 mg/kg 펜토바르비탈 용액의 IP 주사를 통해 깊이 마취될 것이다. 래트에 헤파린 처리된 식염수에 이어 0.4% 파라포름알데히드, 또는 10% 중성 완충된 포르말린이 심장을 통해 관류될 것이다 (관류 프로토콜은 문헌 [Rao, et al (2006)]을 따름). 각각의 래트의 심장이 수집되고 가능한 평가를 위해 고정액에 저장될 것이다.
조직 수집 후, 동물 사체는, 예를 들어, SOP MRI-1526 "스펜서 동물 관리 시설에서의 동물 사체 및 의료 폐기물 처분"에 따라 처분될 것이다.
뇌는 4℃ 파라고름알데히드에서 밤새 저장될 것이고, 다음날 배액되고 차가운 PBS로 대체되고 4℃에서 밤새 유지될 것이다. 다음날, PBS는 배액되고 10% 수크로스 용액으로 대체되고 4℃에서 밤새 저장된 후, 10% 중성 완충된 포르말린으로 밤새 옮겨질 것이다. 대안적으로, 뇌는 적어도 4일 동안 실온에서 10% 포르말린 고정액에 둔 후 보내질 것이다. 소만 및 다른 유기인 신경 작용제에 의해 영향을 받는 것으로 공지된 부위 (예를 들어, 조롱박 피질, 내후각 피질, 해마, 편도, 시상, 소뇌)를 포함하여 전체 뇌의 최대한의 해부학적 제시물을 얻기 위해 각각의 뇌는 문헌 [Rao, et al (2014) 및 Bolon, et al (2013)]에 기재된 바와 같이 7개의 절단물로 균일하게 잘려질 것이다. 절단물은 통상적으로 프로세싱되고, 5 마이크로미터로 절단되고, 파라핀에 포매되고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색될 것이다. 요원은 투여 그룹 및 처리에 대해 알 수 없게 될 것이다.
신경병리
각각의 래트로부터의 7개의 뇌 절단물은 6-포인트 반-정량적 스코어링 시스템을 이용하여 현미경으로 평가될 것이다. 현미경 병변은 6-포인트 등급으로 분류될 것이다.
신경행동 시험
임의적으로, 안락사 전에, 그러나 제1일 GD 노출 후에, 래트는 신경행동 시험 예컨대 실시예 1에 기재된 것들을 받을 것이다.

Claims (28)

  1. 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 신경 괴사로부터 대상체를 보호하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 전두-두정 피질, 해마 및/또는 시상이 신경 괴사로부터 보호되는 것인 방법.
  3. 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  4. 신경 작용제에의 노출로 인한 중추 신경계 기능에서의 감소로부터 대상체를 보호하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  5. 신경 작용제-유도된 발작, 특히 간질 지속증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 신경 작용제에의 노출로 인한 중추 신경계 기능장애로부터 대상체를 보호하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  7. 신경 작용제에의 노출로 인한 행동 변화를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 작용제가 아세틸콜린에스테라제 억제제인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 작용제가 유기인산염인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 작용제가 O-피나콜릴 메틸포스포노플루오리데이트 (소만), 에틸 N,N-디메틸포스포라미도시아니데이트 (타분), 프로판-2-일 메틸포스포노플루오리데이트 (사린), 시클로헥실 메틸포스포노플루오리데이트 (시클로사린) 또는 2-(디메틸아미노)에틸 (GV)인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 작용제가 O-시클로펜틸 S-(2-디에틸아미노에틸) 메틸포스포노티올레이트 (EA-3148), (S)-(에틸 {[2-(디에틸아미노)에틸]술파닐}(에틸)포스피네이트) (VE), O,O-디에틸 S-[2-(디에틸아미노)에틸] 포스포로티오에이트 (VG), S-[2-(디에틸아미노)에틸] O-에틸 메틸포스포노티오에이트 (VM), N,N-디에틸-2-(메틸-(2-메틸프로폭시)포스포릴)술파닐에탄아민 (VR) 또는 에틸 ({2-[비스(프로판-2-일)아미노]에틸}술파닐)(메틸)포스피네이트 (VX)인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 치료 유효량이 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 단트롤렌인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단트롤렌이, 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 24시간 이내에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 아세틸콜린에스테라제 재활성화제, 아세틸콜린 수용체의 역길항제, 항발작 약제 또는 그의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 재활성화제가 아속심 클로라이드 (HI-6)인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 아세틸콜린 수용체의 역길항제가 아트로핀 메틸 니트레이트인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 항발작 약제가 벤조디아제핀인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 벤조디아제핀이 미다졸람인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 제약 조성물이 아세틸콜린에스테라제 재활성화제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 제약 조성물이 아세틸콜린에스테라제 재활성화제의 투여 후에 및 아세틸콜린 수용체의 역길항제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제약 조성물이 항발작 약제의 투여와 공동으로 또는 실질적으로 공동으로 투여되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 제약 조성물이 항발작 약제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정맥내, 피하, 근육내, 골내 또는 경피 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 만니톨, 폴리소르베이트, 포비돈, 임의의 pH 조정제 및 물을 포함하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여가 단트롤렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여받지 않은 신경 작용제에 노출된 대상체와 비교 시 개선된 신경행동 수행을 초래하는 것인 방법.
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