UA126688C2 - Спосіб застосування дантролену для лікування впливу нервово-паралітичної речовини - Google Patents
Спосіб застосування дантролену для лікування впливу нервово-паралітичної речовини Download PDFInfo
- Publication number
- UA126688C2 UA126688C2 UAA202002205A UAA202002205A UA126688C2 UA 126688 C2 UA126688 C2 UA 126688C2 UA A202002205 A UAA202002205 A UA A202002205A UA A202002205 A UAA202002205 A UA A202002205A UA 126688 C2 UA126688 C2 UA 126688C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dantrolene
- pharmaceutical composition
- nerve agent
- exposure
- anticonvulsant
- Prior art date
Links
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 title claims abstract description 129
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title claims abstract description 94
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 95
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical group CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 42
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 31
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 30
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 30
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 claims description 29
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 25
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 18
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 17
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 17
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- -1 2-(dimethylamino)ethyl Chemical group 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002779 cholinesterase reactivator Substances 0.000 claims description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 claims description 5
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 4
- SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N cyclosarin Chemical compound CP(F)(=O)OC1CCCCC1 SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 3
- PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCO[P@@](=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 108010016766 KK 3 Proteins 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000916532 Rattus norvegicus Zinc finger and BTB domain-containing protein 38 Proteins 0.000 claims 1
- 206010042432 Sucrose intolerance Diseases 0.000 claims 1
- 241001178076 Zaga Species 0.000 claims 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 72
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 63
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 8
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 7
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 7
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 7
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- PGORTQZSSAZLCK-VIZOYTHASA-N 5-Hydroxydantrolene Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1\N=C\C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)O1 PGORTQZSSAZLCK-VIZOYTHASA-N 0.000 description 6
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 6
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 6
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 5
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 5
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 description 4
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 description 3
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- DEXYJUXHQAHAHH-UHFFFAOYSA-N oxoazanium Chemical compound O=[NH2+] DEXYJUXHQAHAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N Methanephosphonothioic acid Chemical compound CP(O)(O)=S WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNRHOAJIUSMOQ-UHFFFAOYSA-N Methylphosphonothioic acid o-ethyl ester Chemical compound CCOP(C)(O)=S XXNRHOAJIUSMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical group C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N barbexaclone Chemical compound CN[C@@H](C)CC1CCCCC1.C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- 229960002910 barbexaclone Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical group O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M methylphosphinate Chemical compound CP([O-])=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940034688 midazolam injection Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003370 pralidoxime Drugs 0.000 description 1
- JBKPUQTUERUYQE-UHFFFAOYSA-O pralidoxime Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O JBKPUQTUERUYQE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009155 rehydration therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N seletracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1C[C@@H](C=C(F)F)CC1=O ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950000852 seletracetam Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M sodium;3-[(e)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-oxo-4h-imidazol-2-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC(=O)CN1\N=C\C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)O1 KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N valnoctamide Chemical compound CCC(C)C(CC)C(N)=O QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001364 valnoctamide Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування суб'єктів, які зазнали впливу нервово-паралітичних речовин, дантроленом або його фармацевтично прийнятною сіллю та протисудомним засобом - мідазолом.
Description
Перехресні посилання на споріднені заявки
Дана заявка заявляє перевагу попередньої заявки США Ме 62/554049, поданої 5 вересня 2017 року, і попередньої заявки США Мо 62/674406, поданої 21 травня 2018 року, які включені в цей документ як посилання в повному обсязі.
Галузь техніки
Даний винахід стосується способів лікування суб'єктів, які зазнали впливу речовин із нейротоксичною нервово-паралітичною дією, за допомогою дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі.
Рівень техніки
Речовини з нейротоксичною нервово-паралітичною дією, також які називаються нервово- паралітичні речовини, являють собою фосфорорганічні сполуки, які порушують передачу нервових імпульсів у нервовій системі шляхом блокування ацетилхолінестерази. Ці речовини в газоподібній, аерозольній або рідкій формі надзвичайно токсичні і мають дуже швидку дію.
Отруєння нервово-паралітичною речовиною викликає багато симптомів, включаючи односторонній або двосторонній міоз, головний біль, судоми, втрату свідомості, кому і смерть.
Зокрема, отруєння нервово-паралітичною речовиною викликає судомні напади, які можуть швидко перерости в епілептичний статус (ЗЕ), що призводить до ушкодження мозку, пов'язаного із судомним нападом. Судомні напади, викликані нервово-паралітичною речовиною, зазвичай стають несприйнятливими до стандартної протиепілептичної терапії.
Медичне обслуговування для лікування отруєння нервово-паралітичною речовиною, ймовірно, буде відкладене за межі терапевтичного вікна можливості припинити судомні напади, викликані нервово-паралітичною речовиною, і ушкодження мозку, пов'язане із судомним нападом, буде продовжуватися аж до патологічного каскаду. Отже, існує потреба в лікуванні лікарськими засобами, здатними переривати патологічний каскад для забезпечення нейропротекції під час рефрактерної фази судомних нападів, викликаних нервово-паралітичною речовиною.
Суть винаходу
Даний винахід стосується способів лікування суб'єктів, які зазнають впливу нейротоксичної нервово-паралітичної речовини, фармацевтичною композицією, яка містить кількість
Зо дантролену (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі.
Короткий опис фігур
На фіг. 1 показано середню масу тіла випробуваної групи з плином часу.
На фіг. 2А показано результати тесту переваги сахарози у день дослідження 14.
На фіг. 28 показано результати тесту переваги сахарози у день дослідження 15.
На фіг. З показано результати тесту примусового плавання.
На фіг. 4 представлено середні показники некрозу лобово-тім'яної кори головного мозку.
На фіг. БА представлено мікрофотографію з лобово-тім'яної кори головного мозку тварини в групі Е (позитивний контроль, вода через 50 хвилин після початку ЗЕ). Стрілками позначено вицвілі, зморщені нейрони. Оцінка некрозу становила 4.
На фіг. 58 представлено мікрофотографію з лобово-тім'яної кори головного мозку тварини в групі О (30 мг/кг контроль, через 20 хвилин після початку ЗЕ). Стрілки позначають нормальні нейрони. Оцінка некрозу становила 0.
Детальний опис ілюстративних варіантів здійснення
Даний винахід може бути більш легко зрозумілий за допомогою посилання на наведений далі детальний опис, взятий у зв'язку з доданими фігурами і прикладами, які становлять частину цього винаходу. Слід розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними композиціями або способами, описаними і/або показаними в цьому документі, і що термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису конкретних варіантів здійснення тільки як прикладу і не призначена для обмеження заявленого винаходу. Крім того, використовувана в описі, включаючи додану формулу винаходу, форма однини включає множину, і посилання на конкретне числове значення включає, щонайменше, це конкретне значення, якщо тільки контекст явно не диктує іншого. Всі діапазони включено і комбінуються.
Модифікатор "приблизно" слід розглядати як розкриваючий діапазон, що визначається абсолютними значеннями двох кінцевих точок. Наприклад, вираз "від приблизно 2 до приблизно 4" також розкриває діапазон "від 2 до 4". За використання для змінення одного числа термін "приблизно" може стосуватися плюс або мінус 10 95 вказаного числа і включати вказане число.
Наприклад, "приблизно 10 95» може вказувати діапазон від 995 до 11 95, а "приблизно 1" означає від 0,9 до 1,1. 60 Слід брати до уваги, що деякі ознаки винаходу, які для ясності описані в цьому документі в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані в комбінації в одному варіанті здійснення. | навпаки, різні ознаки винаходу, які для стислості описано в контексті одного варіанту здійснення, також можуть надаватися окремо або в будь-якій субкомбінації. Крім того, посилання на значення, вказані в діапазонах, включає кожне значення в цьому діапазоні.
Використовуваний в даному описі термін "фармацевтична композиція" буде означати композицію, яка підходить для введення людині і містить фармацевтично прийнятні ексципієнти, наприклад, без обмеження, стабілізатори, об'ємоутворюючі агенти, буфери, носії, розріджувачі, розчинники, солюбілізатори і в'яжучі речовини. Використовувана в даному описі фармацевтична композиція включає, але не обмежується цим, рідку форму, готову для підшкірної ін'єкції або інфузії і внутрішньом'язової ін'єкції. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активного фармацевтичного засобу, описаного в цьому документі, яка є достатньою для інгібування, припинення або поліпшення стану, викликаного лікуванням розладу або стану у конкретного суб'єкта або популяції суб'єкта. У деяких варіантах здійснення у людини або іншого ссавця терапевтично ефективна кількість може бути визначена експериментально в лабораторних або клінічних умовах або може бути кількістю, передбаченою державою для лікування конкретного захворювання і суб'єкта, який підлягає лікуванню.
Використовуваний в даному описі термін "полегшення" стосується зменшення тяжкості порушення або стану, що підлягає лікуванню, у конкретного суб'єкта або популяції суб'єкта.
Використовуваний в даному описі термін "пацієнт" або "суб'єкт" призначений для позначення ссавця. Отже, способи, описані в цьому документі, застосовні до людини і суб'єктів, які не належать до людини. Способи, описані в цьому документі, є особливо застосовними для людей.
Термін "фармацевтично прийнятний", використовуваний в даному описі, означає, що об'єкт, який є фармацевтично прийнятним, наприклад компоненти, включаючи контейнери, фармацевтичної композиції, не викликає неприйнятної втрати фармакологічної активності або неприйнятних побічних ефектів. Приклади фармацевтично прийнятних компонентів представлені в Те Опіей 5іагез Рпаптасореїа (Ш5Р), Те Маїйопаї! ЕБогптшиїагу (МЕ), адорієй аї
Ше Опйей 5їаїе5з РНпаптасореїа! Сопмепійоп, пед іп ВосКмйШе, Ма. іп 1990 апа ЕрА Іпасіїме
Зо Іпогедієпі Сціде 1990, 1996 іввиєй Бу Ше Ц. 5. Босй апа Огид Аайтіпівзіганоп (обидва включено в даний опис за допомогою посилання, включаючи будь-які креслення). Можуть також використовуватися інші марки розчинів або компонентів, відповідні необхідним обмеженням іабо специфікаціям, що не входять у О5Р/МЕ.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", використовуваний в даному описі, означає сіль сполуки за даним винаходом, яка є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Зокрема, такі солі є нетоксичними і можуть являти собою неорганічні або органічні кислотно-адитивні солі та солі приєднання основи. Зокрема, такі солі включають: солі, утворені, коли протон кислоти, наявний у вихідній сполуці, або заміняється іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін тощо. Солі додатково включають тільки як приклад натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній тощо; і коли сполука містить основну функціональність, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, таких як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат тощо.
Використовуваний в даному описі термін "нейротоксична нервово-паралітична речовина" або "нервово-паралітична речовина" стосується сполук, які впливають на передачу нервових імпульсів у нервовій системі. Нервово-паралітичні речовини являють собою фосфорорганічні сполуки, тобто вони мають формулу (К)зР(О), де кожна група К може бути однаковою або різною. Нервово-паралітичні речовини типу "с" включають О-пінаколілметилфосфонофторидат (зоман, 0), етил М, М-диметилфосфорамідоціанідат (табун, СА), пропан-2-іл метилфосфонофторидат (зарин, СВ), циклогексил метилфосфонофторидат (циклозарин, ОБ) і 2-(диметиламіно)етил (БМ). Нервово-паралітичні речовини типу "У" включають О-циклопентил
З-(2-діетиламіноетил) метилфосфонотіолат (ЕА-3148), (5)-(етиліЦ2- (діетиламіно)детил|сульфонілетилуфосфонати), такі як (5)-(етил/(2- (діетиламіно)етил|ІсульфанілМетил)уфосфінат) (МЕ), ОО, О-діетил 5-(2-(діетиламіно)етил) фосфоротіоат (МО), 5-(2-(діетиламіно)етил| О-етилметилфосфонотіоат (ММ), М, М-діетил-2- (метил-(2-метилпропокси)фосфорил)сульфанілетанамін, (МК) і оетил о (2-Ібіс(пропан-2- іл)аміно|(етил)усульфаніл)у(метилуфосфінат (МХ). Способи, описані в цьому документі, можуть бути використані для лікування суб'єкта, який зазнав впливу однієї нервово-паралітичної бо речовини. Способи, описані в цьому документі, також можуть бути використані для лікування суб'єкта, який зазнав впливу двох або декількох нервово-паралітичних речовин.
Використовувані в даному описі вирази "в результаті впливу нервово-паралітичної речовини" і "внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини" стосуються ефектів, що є прямим наслідком впливу нервово-паралітичної речовини, а також ефектів, що є вторинним наслідком впливу нервово-паралітичної речовини, а також ефектів, які є непрямим наслідком впливу нервово-паралітичної речовини.
Серед іншого, винахід стосується способів лікування суб'єкта, який зазнав впливу нервово- паралітичної речовини, фармацевтичною композицією, яка містить кількість дантролену або його фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується способів лікування суб'єкта, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини, фармацевтичною композицією, яка містить кількість метаболіту дантролену, наприклад 5-гідроксидантролену або його фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, у деяких аспектах описані способи запобігають неврологічним ушкодженням, вторинним щодо впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи забезпечують нейропротективні ефекти після впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи полегшують ушкодження тканин головного мозку, вторинне щодо впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи полегшують ушкодження мозкової тканини, вторинне до епілептичного статусу, вторинне до впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи запобігають некрозу нейронів внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи полегшують некроз нейронів внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи лікують внутрішньоклітинне перевантаження кальцієм внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи полегшують внутрішньоклітинне перевантаження кальцієм внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи запобігають внутрішньоклітинному перевантаженню кальцієм внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини.
Суб'єкти, описані в цьому документі, можуть зазнавати впливу нервово-паралітичної речовини через органи дихання. У інших аспектах суб'єкти зазнають дії нервово-паралітичної речовини за допомогою трансдермального проникнення речовини. У інших аспектах суб'єкти зазнають дії нервово-паралітичної речовини через вживання рідини або їжі, яка була
Зо забруднена нервово-паралітичною речовиною. У інших аспектах суб'єкти зазнають впливу нервово-паралітичної речовини за допомогою підшкірного, внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення речовини суб'єкту.
У деяких аспектах способи спрямовано на способи захисту суб'єкта від нейронального некрозу після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У цих варіантах здійснення фармацевтичну композицію, яка містить кількість дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі, вводять суб'єкту після того, як суб'єкт зазнає впливу нервово-паралітичної речовини. Використовуваний в даному описі термін "захист" від нейронального некрозу включає зменшення тяжкості впливу нервово- паралітичної речовини або послаблення дії нервово-паралітичної речовини або зменшення нейронального ушкодження, викликаного впливом нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах "захист" від нейронального некрозу включає запобігання нейрональному некрозу у суб'єкта, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини. Тобто суб'єкти, які "захищені" від нейронального некрозу введенням описаних дантроленвмісних композицій (або композицій, які містять метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен), ліпше виконують нейроповедінкові тести порівняно із суб'єктами, які зазнали впливу нервово-паралітичної речовини, яким не вводили описані композиції.
У деяких варіантах здійснення цілісність центральної нервової системи суб'єкта захищена від нейронального некрозу. У деяких варіантах здійснення лобово-тім'яна частка, гіпокамп і/або таламус захищені від нейронального некрозу. У інших аспектах лобово-тім'яна частка буде захищена від нейронального некрозу. У інших аспектах гіпокамп захищений від нейронального некрозу. У інших варіантах здійснення таламус захищений від нейронального некрозу.
Наявність і ступінь нейронального некрозу можна визначити з використанням способів, відомих у даній галузі, включаючи нейроповедінкові тести, радіологічні дослідження і оцінку патології.
Винахід також стосується способів захисту суб'єкта від зниження функції центральної нервової системи, що виникає внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. Ці способи включають введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить кількість дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі, після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. бо Винахід також стосується способів захисту суб'єкта від дисфункції центральної нервової системи, що виникає внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. Ці способи включають введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить кількість дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі, після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини.
Винахід також стосується способів лікування змін поведінки у суб'єкта що виникають внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. Ці способи включають введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить кількість дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі, після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини.
Використовуваний в даному описі термін "захист" від зниження функції центральної нервової системи включає зменшення тяжкості ефектів нервово-паралітичної речовини на центральну нервову систему або полегшення впливу нервово-паралітичної речовини на центральну нервову систему, або зменшення ефектів нервово-паралітичної речовини на центральну нервову систему. Отже, суб'єкти, які "захищені" від зниження функції центральної нервової системи шляхом введення описаних композицій, показують ліпші результати під час проведення нейроповедінкових тестів порівняно із суб'єктами, які зазнали впливу нервово- паралітичної речовини, яким не вводили описані композиції.
Винахід також стосується способів лікування судомних нападів, викликаних нервово- паралітичною речовиною, у суб'єкта, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах судомні напади, піддані лікуванню, є епілептичним статусом (5Е). Ці способи включають введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить кількість дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі. Як зазначається в даному описі, лікування судомних нападів, викликаних нервово- паралітичною речовиною, приводить до зниження тяжкості або тривалості нападів. У інших аспектах лікування приводить до зниження як тяжкості, так і тривалості нападу.
Кількість дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, яка є терапевтично ефективною для лікування суб'єкта відповідно до будь-якого з описаних способів, повинна бути визначена фахівцем у даній галузі. Терапевтично ефективною кількістю може бути кількість, необхідна для лікування суб'єкта одноразовою дозою. Альтернативно, терапевтично ефективна
Зо кількість може являти собою сукупну кількість дантролену, необхідну для лікування суб'єкта більше ніж однією дозою, наприклад декількома дозами, протягом хронічного або тривалого курсу лікування.
У тих варіантах здійснення, де суб'єктом є людина, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від 1 мг/кг до 30 мг/кг, що вводиться в одній або двох дозах. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 10 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 15 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 20 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 15 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 10 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 10 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 2 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 2 мг/кг до приблизно 6 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить від приблизно 15 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену становить приблизно 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або приблизно 30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість дантролену для лікування людини становить більше ніж 30 мг/кг, наприклад від 30 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, що вводиться в одній або двох дозах. У деяких аспектах терапевтично ефективна кількість дантролену для лікування людини становить приблизно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг/кг.
Кількість метаболіту дантролену (такого як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятної солі, яка є терапевтично ефективною для лікування суб'єкта відповідно до будь- якого з описаних способів, повинна бути визначена фахівцем у даній галузі. У тих варіантах здійснення, де суб'єктом є людина, терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену 60 становить від 1 мг/кг до приблизно 30 мг/кг, яка вводиться в одній або двох дозах. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 10 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 15 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 20 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 15 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 5 мг/кг до приблизно 10 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 10 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 2 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 2 мг/кг до приблизно 6 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить від приблизно 15 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. У інших аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену становить приблизно 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або приблизно 30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену для лікування людини становить більше ніж 30 мг/кг, наприклад від 30 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, що вводиться в одній або двох дозах. У деяких аспектах терапевтично ефективна кількість метаболіту дантролену для лікування людини становить приблизно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг/кг.
У деяких аспектах даного винаходу час введення фармацевтичної композиції, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, після впливу нервово-паралітичної речовини може впливати на ступінь захисту від нейронального некрозу, що надається суб'єкту.
У деяких аспектах даного винаходу час введення фармацевтичної композиції, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично
Зо прийнятну сіль, після впливу нервово-паралітичної речовини може впливати на величину зниження функції центральної нервової системи, властивої суб'єкту.
У деяких аспектах даного винаходу час введення фармацевтичної композиції, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, після впливу нервово-паралітичної речовини може вплинути на лікування викликаних нервово-паралітичною речовиною судомних нападів у суб'єкта.
Композиції, які містять дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можуть вводитися суб'єкту тривало, у двох або більше дозах, тобто протягом двох або декількох тижнів, наприклад 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше тижнів, після того, як суб'єкт зазнав впливу нервово-паралітичної речовини. Композиції, які містять дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути введені пацієнту гостро, в одній або декількох дозах, тобто протягом менше двох тижнів, наприклад протягом декількох годин або днів, наприклад через 1, 2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або 24 години або через 2, 3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12 або 13 днів після того, як суб'єкт зазнав впливу нервово-паралітичної речовини.
Що стосується інтервалу введення фармацевтичної композиції, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, то в деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 24 години або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 20 годин або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 16 годин або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5- гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять бо суб'єкту через 12 годин або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 8 годин або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 4 години або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 2 години або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту через 1 годину або менше після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5- гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше одну дозу вводять суб'єкту протягом приблизно 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23 або протягом приблизно 24 годин після впливу на суб'єкта нервово-паралітичної речовини.
Водночас у деяких аспектах фармацевтична композиція, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, може доставляти терапевтично ефективну кількість дантролену (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) суб'єкту, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини, в одній дозі. У інших аспектах дві або декілька доз фармацевтичної композиції можуть бути необхідні для доставки терапевтично ефективної кількості дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) суб'єкту, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини. Наприклад, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 доз фармацевтичної композиції можуть бути необхідні для доставки терапевтично ефективної кількості дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) суб'єкту, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини. Ці додаткові дози можна вводити по суті одночасно з першою дозою. У інших аспектах додаткові дози відділені у часі від першої дози. У тих аспектах, де вводять З або більше доз, кожна доза може бути відділена у часі від введення будь-якої іншої дози.
У деяких аспектах розкриття винаходу введення дантролену (або метаболіту дантролену, такого як 5-гідроксидантролен) суб'єкту, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини, є додатковою терапією щодо впливу нервово-паралітичної речовини. Суб'єктам, які зазнали впливу нервово-паралітичної речовини, також можна вводити один або декілька антидотів нервово-паралітичної речовини. Одним класом антидотів щодо впливу нервово-паралітичної речовини є реактиватори ацетилхолінестерази, наприклад азоксим хлорид (НІ-б). Іншим класом антидотів щодо впливу нервово-паралітичної речовини є зворотні антагоністи ацетилхолінових рецепторів, наприклад атропін, наприклад атропін метилнітрат. Суб'єктам, схильним до впливу нервово-паралітичних речовин, також можуть призначати протисудомні засоби. Прикладами протисудомних засобів є альдегіди (наприклад, паральдегід), ароматичні алілові спирти (наприклад, стирипентол), бензодіазепіни (наприклад, клобазам, клоназепам, клоразепат, діазепам, мідазолам, лоразепам, нітразепам, темазепам, нітразепам, темазепам, німетазепам), барбітурати (наприклад, фенобарбітал, метилфенобарбітал, барбексаклон), броміди (наприклад, бромід калію), карбамати (наприклад, фелбамат), карбоксаміди (наприклад, карбамазепін, окскарбазепін, еслікарбазепіну ацетат), жирні кислоти (наприклад, вальпроєва кислота, натрію вальпроат, дивалпроекс натрію, вігабатрин, прогабід, тіагабін), топірамат, аналоги ГАМК (наприклад, габапентин, прегабалін), гідантоїни (наприклад, етотоїн, фенітоїн, мефенітоїн, фосфенітоїн), оксазолідиндіони (наприклад, параметадіон, триметадіон, етадіон), пропіонати (наприклад, бекламід), піримідиндіони (наприклад, примідон), піролідини (наприклад, бриварацетам, левітирацетам, селетрацетам), сукциніміди (наприклад, етоксусимід, фенсуксимід, мезуксимід), сульфонаміди (наприклад, ацетазоламід, сультіам, метазоламід, зонізамід), триазини (наприклад, ламотриджин), сечовини (наприклад, фенетурид, фенацемід), вальпроїламіди (наприклад, вальпромід, валноктамід), перампанел і їх комбінації.
У деяких аспектах протисудомний засіб являє собою бензодіазепін, наприклад мідазолам. У інших аспектах протисудомний засіб являє собою барбітурат. У ще інших аспектах протисудомний засіб являє собою гідантоїн. У деяких аспектах протисудомний засіб являє собою паральдегід. У інших аспектах протисудомний засіб являє собою бромід калію. У деяких аспектах протисудомний засіб являє собою жирну кислоту. У інших аспектах протисудомний засіб являє собою топірамат. бо У тих аспектах, де суб'єкту, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини, вводять антидот, дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) вводять після введення антидоту. Наприклад, дантролен можна вводити після введення реактиватора ацетилхолінестерази і/або після введення зворотного антагоніста рецепторів ацетилхоліну.
У тих аспектах, коли суб'єкту, який зазнав впливу нервово-паралітичної речовини, вводять протисудомний лікарський засіб, дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5- гідроксидантролен) можна вводити одночасно із введенням протисудомного лікарського засобу.
Дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) може вводитися в основному одночасно із введенням протисудомного засобу, а також, наприклад, протягом приблизно 5 хвилин після введення протисудомного засобу. У інших варіантах здійснення дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) вводять перед введенням протисудомного засобу. У інших варіантах здійснення дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) вводять після введення протисудомного засобу.
Фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5- гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити внутрішньовенно.
У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити трансдермально. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити внутрішньом'язово. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити внутрішньокістково. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5- гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити підшкірно.
Переважні фармацевтичні композиції для використання в описаних способах включають дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Переважні фармацевтичні композиції включають дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5- гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, маніт, полісорбат (наприклад, полісорбат 80), повідон (наприклад, повідон К12), необов'язковий регулятор рН (наприклад,
Зо Маон або НС) і воду.
Особливо переважною фармацевтичною композицією, яка містить дантролен (або метаболіт дантролену, такий як 5-гідроксидантролен) або його фармацевтично прийнятну сіль, є КУАМООЕХ? (дантролен натрію, Еадіє РПагтасешіса!5, Умосасій аке, М). ЕХМАМОбЕХ? являє собою ін'єкційну суспензію у вигляді стерильного ліофілізованого порошку. Він постачається у 20 мл флаконах, що містять 250 мг дантролену натрію, 125 мг маніту, 25 мг полісорбату 80, 4 мг повідону К12 і достатню кількість гідроксиду натрію або хлористоводневої кислоти для коригування значення рн. За відновлення 5 мл стерильної води для ін'єкцій ОБР це дає суспензію.
Нижченаведені приклади надано для ілюстрації деяких концепцій, описаних у даному винаході. Хоча вважається, що кожний приклад забезпечує конкретні індивідуальні варіанти здійснення винаходу, жоден із прикладів не повинен розглядатися як такий, що обмежує більш загальні варіанти здійснення, описані в цьому документі. У нижченаведених прикладах були зроблені зусилля для забезпечення точності щодо використовуваних числових значень (наприклад, кількості, температури тощо), але потрібно враховувати деякі експериментальні помилки і відхилення.
Приклади
Приклад 1
Огляд дослідження
Мета дослідження полягала у визначенні, чи має ЕМАМОЮЕХ? нейропротекторні ефекти в моделі виживаності у щурів із введенням СО (зоман). Разові дози 10 або 30 мг/кг ЕХАМООЕХУ вводили шляхом болюсної ін'єкції в/в через 20 або 50 хвилин після початку судомних нападів, викликаних зоманом. Виживаності сприяло лікування азоксим хлоридом (НІ-6) за тридцять хвилин до підшкірної (п/ш) ін'єкції зоману, атропін метилнітратом через одну хвилину після п/ш ін'єкції зоману і мідазоламом через двадцять хвилин після початку індукованих зоманом судомних нападів, які досягають рівня за шкалою Расіна принаймні 3. Контролі включали одну групу (наївних) щурів, які не отримували лікування, і іншу групу, яка отримувала б стерильну воду через 50 хвилин після початку індукованих зоманом судомних нападів.
Серію нейроповедінкових тестів проводили протягом приблизно 28 днів після одноразового впливу ЗО. На 29-й день усіх щурів умертвляли під наркозом шляхом знекровлення і бо внутрішньосерцевої перфузії У кожного щура збирали мозок для мікроскопічного нейропатологічного дослідження, і серце збирали у кожного щура для дослідження можливої патології.
Експериментальними суб'єктами були »8-тижневі самці щурів лінії Спрег-Доулі (Спагіє5
Кімег Гарогаїогіеєє) з канюльованою яремною веною, масою 300-500 г у день впливу. Тест переваги сахарози і нейроповедінкові тести примусового плавання використали для оцінювання потенційного порушення в завданнях, що включали навчання і/або сенсорно-моторну інтеграцію.
Матеріали
Зоман (00) - розбавлений 0,9 956 хлоридом натрію. Зоман являє собою фосфорорганічну речовину нервово-паралітичної дії, яка деактивує ацетилхолінестеразу (АСПЕ), утворюючи аддукт із ферментом.
Хімічна назва: пінаколіл метилфосфонофторидат
Формула: С7НієБО»Р
Молекулярна маса: 182,17
МВІСІовВаї! Го: Сч0090415-5000-1
ІО основного стандарту: 13972-49-3
Чистота: 100 Фо
Умови зберігання: «4 "С
НІ-6: Хімічна назва: КЕ)-11-К4-карбамоїлпіридин-1-іум-1-іл)уметоксиметил|піридин-2- іліденіметил|оксоазаніум; метансульфонат (азоксим хлорид)
Структура: он 2, сх й т ше ще с я дб ей
Ух що --й с Є , МН;
Формула: С14НівСі2МаОз
Молекулярна маса: 359,207
Атропін метилнітрат: Хімічна назва: (8,8-диметил-8-азонійбіциклоїЇ3.2.1|октан-З-іл)-3- гідрокси-2-фенілпропаносат; нітрат
Структура:
зи й
М
-
Ж їн
Її 7 Н хо Її і а пит тної і
В | ра а а ж "о ре її ам ко дх кт
Формула: СівНовМгОвє
Молекулярна маса: 366,414
Мідазолам: Хімічна назва: 8-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-метил-4Н-імідазої|1,5- а|П1,4бензодіазепін
Структура:
Тит ля хх й к г Ук то ї ї
Х я ї
ЄС Її дк, . Як шу заоту у хх в ї ши - я ші,
І зх шу
Формула: СівНізСТЕМз
Молекулярна маса: 325,7 71
ВУАМОБЕХ? являє собою схвалений ЕБА лікарський засіб для лікування злоякісної гіпертермії у поєднанні з відповідними підтримувальними заходами і для профілактики злоякісної гіпертермії у пацієнтів із високим ризиком.
Тварини
Для цього дослідження в дослідженні використовували 48 самців щурів лінії Спрег-Доулі (плюс 8 додаткових / замін загалом 56; Спагпез Кімег І арогайогіє5), віком 28 тижнів і масою 300- 500 г із судинними катетерами в яремній вені, імплантованими постачальником. Щурів ідентифікували за хвостовою міткою або вушною біркою з унікальним буквено-дифровим позначенням (див. ЗОР МЕКІ-1504, "Ргоседитге ог Ідепійісайоп ої Апіта!5 апа Садев").
Усі щури, включені в дослідження, мали задовільний стан, без будь-яких ознак клінічного захворювання і мали прохідні катетери, відповідні для дозування на початку дослідження. Після доставки тварин оглядали на наявність ознак погіршення стану здоров'я і вміщували на карантин у звичайне приміщення Спенсера для тварин не менш ніж на 48 годин. Ветеринар перевіряв здоров'я тварин і випускав їх для дослідження (див. БОР МКІ-1501, "Ассіїтайоп апа/ог Оцагапіїпе Ргоседиге5 ог Апітаї!5"). Відповідно до ОР МКІ-1500 тварин зважували протягом трьох днів після доставки. Протягом періоду з дня після прибуття тварин протягом усього дослідження працівники обробляли щурів не менше двох разів на день для акліматизації і систематичності протягом усього дослідження.
Усім щурам давали сертифікований для гризунів лабораторний корм із вказівкою джерела, номера партії і сертифіката аналізу, ай Прйит. Жодних забруднювальних речовин, які могли б вплинути на результати дослідження, в кормі не було, що підтверджується сертифікатом аналізу (для кожної партії, наданої постачальником; див. БОР МКІ-1510, "Ргоседиге Ттог ЕРеєдіпд
Апіта!5"). Пляшки з водою (одна пляшка з водою / на клітку) забезпечували водопровідною водою протягом усього дослідження, за винятком періоду акліматизації і проведення тесту переваги сахарози (див. нижче), під час якого щурам давали дві пляшки з водою, що містять водопровідну воду, або одну пляшку з водою, що містить водопровідну воду, і одну пляшку з водою, що містить 1 95 розчин сахарози.
Тварин утримували в полікарбонатній клітці Теспіріабі із дротяною кришкою (Теспіріаві,
РіпоепіхміІе, РА) протягом періоду акліматизації / карантину і життя. Тварин розміщували окремо для запобігання пошкодженню катетерів. Щурів утримували в приміщеннях із контрольованим мікрокліматом, щонайменше із 10 замінами повітря на годину. У кімнатах підтримували температуру від 20 "С до 26,11 С і відносну вологість 50 90220 95 із 12-годинним циклом світло/темрява на добу. Кімнатну температуру, вологість і цикли освітлення (12 годин:12 годин, змінні світло/темрява) контролювали за допомогою системи моніторингу Атедамієм/ 24 години на добу або за допомогою гігротермографа під час дослідження (див. БОР МРЇІ-1170, "Тетрегаште апа Нитіайну Мопіюгіпа іп Апіта! Ноотв").
Дози
НІ-Є6, зоман, атропін метилнітрат і мідазолам: разові дози НІ-6 (в/ч, 125 мг/кг), зоману (п/ш, 154 мкг/кг, 1,4 х І О5о), атропін метилнітрат (в/м, 2 мг/кг) і мідазолам (в/м, 2 мг/кг) були вибрані на основі попереднього досвіду з моделлю. Очікувалося, що цей режим викличе судоми, за яких оцінка за шкалою Расіна становитиме щонайменше 3, і буде прийнятною кількість таких, що вижили, для подальшого дослідження.
ВАУАМОБЕХ": Під час оцінювання переносимості одноразової дози у щурів внутрішньовенні болюсні дози 12, 40 і 60 мг/кг ЕХЖАМОРЕХ?У давали окремим групам щурів із канюльованою
Зо яремною веною. Дванадцять мг/кг добре переносилися. Доза 40 мг/кг призвела до незначної втрати маси тіла через два дні після введення дози і 60 мг/кг призвела до смерті піддослідної тварини приблизно через двадцять чотири години після введення дози для всіх п'яти щурів, які отримували цю дозу. Для цього дослідження були вибрані одноразові внутрішньовенні болюсні дози 10 і 30 мг/кг КУХАМООЕХУ, основані на їх очікуваній переносимості. Дози ЕУАМООЕХЗ? 10 і 30 мг/кг у щурів еквівалентні до людських доз приблизно 2 і 6 мг/кг відповідно.
Схема дозування
Загалом 48 плюс до 8 додаткових самців щурів лінії Спрег-Доулі з катетерами в яремних венах, імплантованими продавцем, використовували в 6 групах, як показано в таблиці 1.
Таблиця 1
Схема для попереднього дослідження ефективності з ЕМАМООЕХ?У
Попереднє введення пп - - (в/м, 720 хвилин НУАМОРЕХУ
Група НІ-6 (в/ч, за 30 хвилин до зоман "50 атропін метилнітрат| дісля початку в/в через 20 або 50 зараження СО) (п/ш) (в/м, 1 хв. після (0) судомної хвилин після активності) початку нападів
Контроль
Ї Око) через 50 хв.
Примітка: для груп С і О ЕХМАМООЕХ?З давали відразу після ін'єкції мідазоламу.
Введення дози починали з групи 0, за якою були групи В, А, С, Е і Е відповідно.
Отримання дози
СО отримували в крижаному 0,9 95 хлориді натрію згідно із БОР МКІ-5821 "Ргерагайоп ої
Зіапдатіз апа батріез Пот Везєагсп Юемеіортепі ап Тевзійпуд Емаїцайоп (ВОТЕ) Оіїше
ЗоЇшіопв".
ВУАМОБРБЕХ? отримували шляхом додання 5 мл стерильної води для ін'єкцій в один флакон із ліофілізованим продуктом.
План дослідження
Підготовка тварин
До або у день дослідження 1 (день впливу 50) щурів переводили до лабораторного комплексу для розведених тварин.
Дозування
У день дослідження 1 усі тварини в групах А-Е отримували реактиватор холінестерази, НІ-6б (125 мг/кг) внутрішньочеревинним (в/ч) шляхом за 30 хвилин до зараження 50. Усі щури в групах А-Е зазнавали впливу СО (154 мкг/кг або -- 1,4 х ЇО5о) шляхом однієї підшкірної ін'єкції.
Приблизно через одну хвилину після ін'єкції СО для груп А-Е вводили шляхом внутрішньом'язового введення атропін метилнітрат (АММ) (2,0 мг/кг). Приблизно через 20 хвилин після початку судомної активності після впливу СО, як визначено в таблиці 1 вище, всі тварини в групах А-Е отримували мідазолам у дозі 2 мг/кг внутрішньом'язово. Група Е не отримувала ні НІ-6б, ні СО, ні АММ, ні мідазолам, ні ВХМАМОБЕХУ. АУАМООЕХ? вводили через мікрошприц Натійоп, потім катетер промивали 0,2 мл стерильної води для ін'єкцій для забезпечення повної доставки у вену.
Ініціація судомної активності визначалася балом "3" за шкалою Расіна, як описано нижче: 1: іммобілізація і фіксація погляду; 2 хитання головою, "обтрушування мокрої собаки"; 3- клонус передніх кінцівок; 4- білатеральний клонус передніх кінцівок; 5- білатеральний клонус передніх кінцівок, підняття на задні лапи і втрата рівноваги.
Якщо щур не досягав цього бала "3" приблизно через 20 хвилин після впливу СО, його замінювали в дослідженні.
Зо Як показано в таблиці 1, щури в групах А ії С отримували дозу 10 мг/кг ЕХАМООЕХЗ в/в і щури в групах В і ОО отримували дозу 30 мг/кг ЕЖМАМООЕХ? в/в через 50 або 20 хвилин після початку судомних нападів (за шкалою Расіна "3"). Щурам групи Е вводили контроль (стерильну воду для ін'єкцій) в/в в об'ємі, порівнянному з максимальною дозою КУАМООЕХ? через 50 хвилин після початку судомних нападів.
Приблизно через 6 годин після контрольного зараження СО для груп А-Е, а потім щоранку і щовечора щурам вводили 5 мл розчину Рінгера з лактатом п/ш протягом перших 7 днів після контрольного зараження, щоб допомогти відновленню. Після того, як тварини оговталися від зараження, як указано, спостерігаючи за тим, як вони їдять і п'ють вільно, вільно пересуваються кліткою і не мають жодних ознак зневоднення (відсутність сухості на шкірі спини), п/ш регідратаційну терапію припиняють. Це було частково на розсуд ветеринарного лікаря на основі його/її оцінки тварин. Крім того, після контрольного зараження протягом того самого періоду часу (до 7 днів після контрольного зараження) тваринам пропонували гідрогелі (СіІеагНгО) і кашку (зволожений корм у глиняному посуді на підлозі клітки), щоб допомогти їм відновитися від ефектів введення 0.
Маси тіла
Маси тіла реєстрували для кожної тварини під час дослідження протягом перших 72 годин після отримання від постачальника, а потім знову в дні дослідження 1, 3, 5, 10, 17, 24 і 28. Більш часто збирали дані щодо маси тіла, якщо керівник дослідження виявив, що тварини продовжували втрачати масу після контрольного зараження. Якщо будь-яка тварина втратила більше ніж 10 95 своєї первинної маси тіла, її зважували щодня доти, поки тварина не набирала, а не втрачала масу. Маси тіла у всіх групах показано на фіг. 1. Маси тіла у всіх групах, що зазнали впливу зоману, що отримували лікування ЕМАМООЕХЗ (групи А, В, С, 0), відновилися до значень негативного контролю (група Е) до дня дослідження 25.
Клінічні спостереження
Спостереження за загальним станом здоров'я проводили щодня протягом періоду карантину і акліматизації. Тварин оглядали двічі на день протягом усього періоду карантину і акліматизації, а також протягом усього життя. У день дослідження 1 щурів обстежували до впливу. Після впливу ЗО щурів часто піддавали моніторингу для оцінювання первинної появи судомних нападів. Після введення мідазоламу, КМАМОЮОЕХ? і/або стерильної води тварин бо спостерігали мінімум два рази на день і щонайменше один раз у день евтаназії. Клінічні спостереження, включаючи згорблену позу, зневоднення, грубу шерсть і відсутність апетиту, оцінювали і записували. Модифіковану оцінку за шкалою Расіна реєстрували в кожній точці спостереження у разі потреби. Будь-які інші патологічні клінічні спостереження також зареєстрували в цей час у журналі для дослідження або у відповідній формі збору даних згідно із ЗОР МКІ-1528 "Ргоседиге ог ОБзегмайоп ої Апітаї!5". Час смерті було задокументовано; будь- які тварини, знайдені мертвими, були зареєстровані в момент їх виявлення.
Схильність тварини
День 1 дослідження був днем впливу зоману і лікування ЕМАМООЕХУ. Усі вмерлі щури були знайдені мертвими (не піддані евтаназії в агональному стані). Вказане в протоколі число щурів становило 8 таких, що вижили/на групу, чого не було досягнуто через смертність, пов'язану з високою дозою зоману. Загальна виживаність становила 27 із 45 щурів, які зазнали впливу зоману (60 95). Див. таблицю 2.
Таблиця 2 тн вЕти | ЖЕ | ЕЕ.
Група Режим : . завершили дослідженні Усього (905) ; дослідження
Фо оз режкуоеєня лаз ее, 10 мг/кг ЕХАМООЕХ? через ср тв оавою |в сеорежкдоетня лено |в
ХВ.
Б | Безвпливу/безлікування | непередбачений | 0/8(095) | 8 (а) Один щур із групи А був знайдений мертвим до отримання мідазоламу і КХАМООЕХУ. (Б) Один щур із групи Е був знайдений мертвим до отримання води.
Характеристики моделі ін'єкції зоману: Діапазон: 4-11 хвилин ін'єкції зоману: Діапазон: 4-17 хвилин отримана у день 1: Діапазон: 3-5
Незважаючи на те, що щурів не спостерігали
Клінічні спостереження судомних нападів безперервно, окремі судоми за шкалою 5 Расіна протягом 28-денної фази життя: спостерігалися у окремих тварин протягом усієї фази життя.
Втрата маси тіла на 15 95 відбулася у всіх групах
Маса тіла протягом 28-денної фази життя: після впливу зоману; відновлення до контрольних рівнів до дня дослідження 25, за винятком тварин із позитивним контролем.
Нейроповедінкові тести
Пошкоджені зоманом ділянки мозку включали гіпокамп, енторинальну, лобову і тім'яну кору.
Ці ділянки містять структури і нервовий ланцюг для навчання, формування пам'яті, оброблення інформації й інших когнітивних процесів. Для оцінювання потенційних нейропротективних ефектів ЕМАМОЮБЕХ? щурів оцінювали з використанням низки встановлених поведінкових тестів, які потребують навчання, пам'яті, сенсорно-моторної інтеграції і адаптаційних реакцій.
Були вибрані такі тести: 1) тест переваги сахарози і 2) тест примусового плавання.
Тест переваги сахарози
Тест переваги сахарози (5РТ) використовує природну схильність щурів віддавати перевагу цукровій воді проти звичайної води. Це загальноприйнятий тест для вимірювання поведінки в пошуках задоволення (гедонія) або його відсутності (ангедонія) і потребує, щоб тварини адаптувалися до зміни в лівому і правому розміщенні пляшок, що містять водопровідну воду і 1 95 водний розчин сахарози. 5РТ здійснили у дні дослідження 14 і 15.
Щурів утримували індивідуально з доступом ай Іїрйшт до їжі і води (по одній пляшці з водою в кожній клітці) перед 5РТ. Для етапу акліматизації «РТ у домашню клітку кожного щура ставили 2 пляшки з водою протягом 5-6 днів. Пляшки з водою були забезпечені поїлками, які мінімізують витік, і зважувалися приблизно кожні 24 години. Після фази акліматизації одна пляшка з водою була заповнена приблизно 200 мл 1 95 розчину сахарози, а інша пляшка з водою - приблизно 200 мл водопровідної води. Двадцять чотири години по тому кількість рідини, що залишилася в кожній пляшці, реєстрували. Потім міняли ліве/праве розміщення пляшок, і кількість рідини, що залишилася в кожній пляшці, знову реєструвалася двадцять чотири години по тому. Кількість (мл) спожитого розчину сахарози виражали у відсотках від загального об'єму спожитої рідини (вода із сахарозою плюс вода) за кожний із двох 24-годинних періодів і порівнювали за групами та днями.
Результати 5РТ показано на фіг. 2А і 28. На другий день тесту (день 15) група позитивного контролю (вода через 50 хвилин) не зберігала переваги сахарози, на відміну від З із 4 груп, що отримували ЕМАМООЕХУ.
Тест примусового плавання
Тест примусового плавання (Е5Т) був розроблений у кінці 1970-х років РогзОоїй як швидкий спосіб скринінгу ефективності антидепресантів у гризунів. Підвищена нерухомість, що виникала до кінця 5-хвилинного ЕЗ5Т у ("нормальних") гризунів, які не отримували лікування, була інтерпретована як така, що відображає "поведінковий відчай", і її зміна з антидепресивними препаратами корелювала з антидепресивною ефективністю цих засобів у людини. Проте конструктивна обгрунтованість цього тесту ставиться під сумнів із багатьох причин, зокрема: 1) гострі ефекти антидепресантів перевіряються при Е5Т, тоді як у пацієнтів із клінічною депресією препарати потребують 4-6 тижнів для клінічного поліпшення; 2) залежної змінної у Е5Т є гостра відповідь тварини на тест, а не характеристика тварини; і 3) інтерпретація плавної поведінки як "поведінкового відчаю" є антропометричною. Нині вважається, що прогресуюча нерухомість, що спостерігається у щурів, які не отримували лікування, відображає адаптивну відповідь на
Зо гострий стрес, викликаний вміщенням у контейнер без можливості втечі.
У Е5Т плавальну активність і нерухомість вимірювали в скляній циліндричній камері (46 см В х 30 см Д), заповненій водою (висота 30 см, 25 "С). Термометри використовували для того, щоб температура води була постійною 24-26 "С для всіх тварин. Були проведені два сеанси плавання, один як початковий 15-хвилинний "попередній тест", за яким через 24 години йшов
З5 другий 5-хвилинний "тест". Сеанси тестування записували на відео. Час, проведений в активному плаванні, і час, проведений у нерухомому стані, оцінювався для кожної хвилини Е5Т.
Е5Т проводили у дні дослідження 25 і 26. У день дослідження 25 кожного щура вміщували в заповнений водою плексигласовий циліндр на 15 хвилин. У день дослідження 26 кожного щура вміщували назад у заповнений водою плексигласовий циліндр для 5-хвилинного тесту. Час, проведений у русі і нерухомості, оцінювали для кожного щура протягом кожної хвилини тесту.
Результати Е5Т зображено на фіг. 3. У групах, що отримували лікування ЕМАМООЕХУ, спостерігали ту саму тенденцію, що і в групі з негативним контролем (без лікування), тобто прогресивне збільшення часу, проведеного без руху протягом 5-хвилинної тривалості тесту.
Порядок проведення нейроповедінкових тестів
Порядок нейроповедінкових тестів проходив від найменш стресових до найбільш стресових.
Два тести не проводили в один і той самий день. Усі тести проводили вранці. Тести проводили таким способом (після дня дослідження 1 як дня провокації): - на день дослідження 8 - тест переваги сахарози (триває до 8 днів); - на день дослідження 25 - тест примусового плавання (триває 2 дні).
Порядок тестованих тварин був рандомізований, і групову ідентичність щурів, які проходили обидва тести, було замасковано так, щоб фахівці, які проводили ці тести, були сліпими щодо групи лікування. Оцінювання результатів тестування проводили з використанням відеозаписів.
Евтаназія і збирання і оброблення тканин
Для кожної групи у день дослідження 29 усіх щурів, які вижили, анестезували шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції цільових доз х200 мг/кг кетаміну і х20 мг/кг ксилазину. Щурів перфузували транскардіально гепаринізованим фізіологічним розчином, а потім 0,4 95 параформальдегідом (протокол перфузії відповідає Као, еї а! (2006). Серце кожного щура збирали і зберігали у фіксаторі для можливого оцінювання.
Після збирання тканини останки тварин утилізовували відповідно до БОР МЕКІ-1526 "Різрозаї 60 ої Апітаї Сагсаз55ез апа Медісаї! У/авзіє іп Те 5репсег Апітаї! Саге Расіїйу".
Головний мозок залишали в параформальдегідному фіксаторі протягом ночі за 4" протягом щонайменше 4 днів, і потім відправляли в їх індивідуальних флаконах, що містять фіксатор, на пакетах із льодом протягом ночі в НУКІ,, Іпс. для оцінювання. Кожний головний мозок рівномірно розділяли на 7 зрізів, як описано в Каб, еї аї (2014) апа Воїоп, еї а! (2013), для отримання максимального анатомічного представлення усього головного мозку, включаючи ділянки, про які відомо, що вони зазнали впливу зоману й інших фосфорорганічних нервово- паралітичних речовин (наприклад, піриформна кора, енторинальна кора, гіпокамп, мигдалеподібне тіло, таламус, мозочок). Зрізи зазвичай обробляли, робили зрізи по 5 мкм, занурювали в парафін і забарвлювали гематоксиліном і еозином. Персонал працював зі знеособленими даними щодо дозових груп і лікування.
Невропатологія 7 зрізів головного мозку від кожного щура оцінювали під мікроскопом із використанням напівкількісної б-бальної системи. Мікроскопічні ураження оцінювали за б6-бальною шкалою:
О-у нормі 1-1-5 уражених клітин у 40Х полі зору мікроскопа 2-6-20 уражених клітин у 40Х полі зору мікроскопа 3-21-50 уражених клітин у 40Х полі зору мікроскопа 4-50 Фо - 80 до уражених клітин у 40Х полі зору мікроскопа 5 - »80 95 уражених клітин у 40Х полі зору мікроскопа
У таблиці З наведено дані патології лобово-тім'яної кори із вказівкою частки тварин із розрахунку на некроз за групами.
Таблиця З
Оцінка некрозу 0 Її 1 ЇЇ 2 | з | 4 | 5 некроз некроз некроз некроз
А: 10 мг/кг вуАМооЕхевою| 210010 дню 2150511
ВАУАМООЕХ?З? 50 хв.
С: 10 мг/кг вУАМооєхесою| З 510070 р: 30 мг/кг
ВУАМорЕюою. || 010
ЕВодабохв. | 20 | 0 | 0 | 60 | го | 0 (Ронемаєзараження| 100 | 0 | 0 | 0 | 0 | о
Середні оцінки некрозу лобово-тім'яної кори показано на фіг. 4.
Мікрофотографії показано на фіг. 5А ії 58. На фіг. 5А представлено мікрофотографію тварини з групи Е, позитивний контроль, вода через 50 хвилин після початку ЗЕ. Стрілками позначено знебарвлені, зморщені нейрони. Ця тварина отримала оцінку некрозу 4. На фіг. 5В представлено мікрофотографію тварини з групи 0, 30 мг/кг ЕХМАМООЕХ? через 20 хвилин після початку ЗЕ. Стрілками позначено нормальні нейрони. Ця тварина отримала оцінку некрозу 0.
Зо У таблиці 4 показано результати мікроскопічної патології. Тварини групи Е (без лікування) не мали істотних результатів. Група Е (позитивний контроль) очікувала на результати. Зменшення обсягу некрозу лобово-тім'яної кори у щурів, які отримували лікування ЕМАМООЕХУ, порівняно з позитивним контролем (група Е) узгоджується з літературними даними.
Таблиця 4 через 50 хв. | через 50 хв. | через 20 хв. | через 20 хв. 50 хв.
Висновки
Загалом тварини, які отримували лікування ВМАМОЮОЕХ?, показали ліпші результати в нейроповедінкових тестах порівняно з тваринами, які не отримували лікування. Тварини, які отримували лікування ВЕМАМОЮБЕХ?У, показали більш низький рівень некрозу клітин у корі головного мозку порівняно з тваринами, які не отримували лікування. Тварини, які отримували лікування ЕМАМООЕХ, показали дозозалежний і такий, що залежить від часу, ефект лікування, що впливає на загибель клітин. Ці нейроповедінкові тести і результати з нейропатології сумісні й, очевидно, безпосередньо пов'язані. КХАМООЕХ?З? добре переносився у всіх групах, і жодних нових сигналів із безпеки не спостерігалося.
Приклад 2
Огляд дослідження
Мета дослідження полягала у визначенні, чи має ЕМАМОЮЕХ? нейропротекторні ефекти в моделі виживаності у щурів із введенням СО (зоман). Разові дози 10 або 30 мг/кс ЕЖМАМООЕХ?У вводять шляхом болюсної ін'єкції в/в через 20 або 60 хвилин після початку судомних нападів, викликаних зоманом. Виживаності буде сприяти лікування азоксим хлоридом (НІ-б) за тридцять хвилин до підшкірної (п/ш) ін'єкції зоману, атропін метилнітратом через одну хвилину після п/ш ін'єкції зоману і атропін сульфатом, пралдоксим хлоридом (2-РАМ-СІ) і мідазоламом через двадцять хвилин після початку індукованих зоманом судомних нападів, які досягають рівня за шкалою Расіна принаймні 3. Контролі включають дві окремі групи: одну групу (наївних) щурів, які не отримували лікування (негативний контроль), і іншу групу, яка отримує або стерильну воду або стерильну воду плюс носій маніт, через 60 хвилин після початку індукованих зоманом судомних нападів.
На день 2 усіх щурів умертвляють під наркозом шляхом знекровлювання ( внутрішньосерцевої перфузії У кожного щура збирають мозок для мікроскопічного нейропатологічного дослідження, і серце збирають у кожного щура для дослідження можливої патології.
Експериментальні суб'єкти являли собою »8-тижневих самців щурів лінії Спрег-Доулі
Зо (Спагез Кімег І арогайфогієв) із канюльованої яремної вени, масою 300-500 г у день впливу.
Матеріали
Зоман (СО) - розбавлений 0,9 956 хлоридом натрію. Зоман являє собою фосфорорганічну речовину нервово-паралітичної дії, яка деактивує ацетилхолінестеразу (АСПЕ), утворюючи аддукт із ферментом.
Хімічна назва: пінаколіл метилфосфонофторидат
Формула: С7НієБО»Р
Молекулярна маса: 182,17
МАІСіоваї! Го: 40090415-5О0-1
ІО основного стандарту: 13972-49-3
Чистота: 100 96
Умови зберігання: «4 "С
Терапії, що сприяють виживанню в цій моделі: 1) азоксим хлорид (НІ-б); 2) стропін метил нітрат; 3) стропіну сульфат; 4) пралдоксиму хлорид; 5) мідазолам. НІ-6 є реактиватором АСНЕ, який може витісняти органофосфати, такі як зоман, із ацетилхолінестерази (АСПЕ) і тим самим реактивувати фермент. Атропін сульфат є центральним діючим конкурентним і зворотним антагоністом мускаринових ацетилхолінових рецепторів; атропін метилнітрат є периферично діючим конкурентним і зворотним антагоністом мускаринових ацетилхолінових рецепторів; обидва вони використовуються клінічно для протидії гострому холінергічному синдрому,
викликаному зоманом і іншими фосфорорганічними нервово-паралітичними речовинами.
Мідазолам являє собою бензодіазепіни для лікування судомних нападів. Ці засоби вибрані тому, що оксими, атропін і бензодіазепіни являють собою загальноприйняте клінічне лікування гострої токсичності від нервово-паралітичної речовини / фосфорорганічної речовини. Схема з трьох препаратів, що складається з пралідоксиму (реактиватор АСПЕ), атропіну і діазепаму (бензодіазепін), нині є схваленим ЕВБА контрзаходом для військовослужбовців.
НІ-6: Хімічна назва: КЕ)-11-К4-карбамоїлпіридин-1-іум-1-іл)уметоксиметиліпіридин-2- іліденіметил|оксоазаніум; метансульфонат (азоксим хлорид)
Структура:
ОН
М я ак оте, ех що сен роннься я о - є те (її че КУ,
Б. - є їх | НЕ | ех
А, т бури ть кА я, є я же. ї ек г і с с /
Формула: С14НівСі2МаОз
Молекулярна маса: 359,207
Атропін метилнітрат: Хімічна назва: (8,8-диметил-8-азонійбіциклоїЇ3.2.1|октан-З-іл)-3- гідрокси-2-фенілпропансат; нітрат
Структура: й ві
Я і пед , ї. Ї
Я МИ! то. ав
З нє дит пек
У
І
ТБ ня м
КЗ йо т що б гу в й ХХ о ї рани м 7
М
ЩИ йо ще й ти
Формула: СівНовМгОвє
Молекулярна маса: 366,414
Мідазолам: Хімічна назва: 8-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-метил-4Н-імідазої|1,5-
а|П1,4бензодіазепін
Структура: т, й ке
Я як
Щ У 4
Є я 7
У, пянкчнт . кати
І і ку оку
ОК р ОТ
С яп к - ї х і», Щ 2
Ох и, ї ск. ЕД і ку ше ки
Ша шо є
Формула: СівНізСТЕМз
Молекулярна маса: 325,7 71
ВУАМОРЕХ? (дантролен натрію) являє собою схвалений ЕОБА лікарський засіб для лікування злоякісної гіпертермії у поєднанні з відповідними підтримувальними заходами і для профілактики злоякісної гіпертермії у пацієнтів із високим ризиком.
Дантролен натрію: Хімічна назва: гідрат 1-((5-(4-нітрофеніл)-2-фураніл|метиленіаміно|-2,4- імідазолідиндіону натрієвої солі
Структура: я : З я й б: му и у КИ ХХ я з є су т
Се» вені я х пи ве ни М то еко ку гу няння ї ху ї що у ння Молю Й й печей,
Ще
А
0
Молекулярна маса: 399
Ексципієнти: маніт (25 мг/мл), полісорбат 80 (5 мг/мл); повідон К12 (0,8 мг/мл 5 95 розчин маніту: 5 95 розчин маніту (в стерильній воді)
Формула: СеНі«Ов
Тварини
Для цього дослідження в дослідженні використовують 120 самців щурів лінії Спрег-Доулі (плюс 20 додаткових / замін загалом 140; Спагіє5 Кімег І арогайогіє5), віком » 8 тижнів і масою 300-500 г із судинними катетерами в яремній вені, імплантованими постачальником. Щурів ідентифікують за хвостовою міткою або вушною біркою з унікальним буквено-дифровим позначенням (див., наприклад, ОР МКІ-1504, "Ргоседигте їТог Ідепійісайоп ої Апітаї!5 апа
Садев").
Усі щури, включені в дослідження, мають задовільний стан, без будь-яких ознак клінічного захворювання і мають прохідні катетери, відповідні для дозування на початку дослідження.
Зо Після доставки тварин оглядають на наявність ознак погіршення стану здоров'я і вміщують на карантин у звичайне приміщення для тварин не менш ніж на 48 годин. Ветеринар перевіряє здоров'я тварин і випускає їх для дослідження (див., наприклад, БОР МКІ-1501, "Ассіїтаїйоп апа/ог Оцагапіїпе Ргоседигез Тог Апітаї!5"). Тварин зважують протягом трьох днів після доставки.
Протягом періоду з дня після прибуття тварин протягом усього дослідження працівники обробляють щурів не менше двох разів на день для акліматизації і систематичності протягом усього дослідження.
Усім щурам надають сертифікований для гризунів лабораторний корм із вказівкою джерела, номера партії і сертифіката аналізу, ай Ірйит. Жодних забруднювальних речовин, які могли б вплинути на результати дослідження, в кормі не було, що підтверджується сертифікатом аналізу (для кожної партії, наданої постачальником; див., наприклад, ЗОР МРАЇІ-1510, "Ргоседиге їог Реєдіпд Апіта!І5"). Пляшки з водою (одна пляшка з водою / на клітку) забезпечують водопровідною водою протягом усього дослідження.
Тварин утримують у полікарбонатній клітці Теспіріабї з дротяною кришкою (Теспіріаві,
РпоеєпіхміПе, РА) протягом періоду акліматизації / карантину і життя. Тварин розміщують окремо для запобігання пошкодженню катетерів. Щурів утримують у приміщеннях із контрольованим мікрокліматом, щонайменше із 10 замінами повітря на годину. У кімнатах підтримують температуру від 20 "С до 26,11 С і відносну вологість 50 90220 95 із 12-годинним циклом світло/темрява на добу. Кімнатну температуру, вологість і цикли освітлення (12 годин:12 годин, змінні світлоллемрява) контролюють за допомогою системи моніторингу Атедаміежм/ 24 години на добу або за допомогою гігротермографа під час дослідження (див., наприклад, БОР. МКІ- 1170, "Тетрегаїште апа Нитіану Мопіюгіпа іп Апіта! Ноотв").
Дози
НІ-6, зоман, атропіну сульфат, атропін метилнітрат, 2-РАМ СІ їі мідазолам: разові дози НІ-б (в/ч, 125 мг/кг); зоман (п/ш, 154 мкг/кг, 1,4 х Ого), атропін метилнітрат (в/м, 2 мг/кг); атропіну сульфат (0,45 мг/кг), 2-РАМ СІ (25 мг/кг), і мідазолам (в/м, 1,8 мг/кг) вибирають на основі попереднього досвіду з моделлю. Включення НіІ-б, атропін метилнітрат і мідазолам необхідні для забезпечення адекватного виживання. Очікується, що цей режим викличе судоми, за яких оцінка за шкалою Расіна становитиме щонайменше 3, і буде прийнятною кількість таких, що вижили, для подальшого дослідження.
ВАУАМОБЕХ?": Під час оцінювання переносимості одноразової дози у щурів внутрішньовенні
Зо болюсні дози 12, 40 ії 60 мг/кг ЕЖМАМООЕХ?У? дають окремим групам щурів із канюльованою яремною веною. Дози ЕМАМОЮЕХ?У 10 і 30 мг/кг у щурів еквівалентні до людських доз приблизно 2 і 6 мг/кг відповідно.
Схема дозування
Загалом 120 плюс до 20 додаткових самців щурів лінії Спрег-Доулі з катетерами в яремних венах, імплантованими продавцем, використовували в 6 групах, як показано в таблиці нижче.
Кількість тварин становить 20 у групах. Усі розподіли за групами будуть здійснені випадковим способом із умовою, що кожна дозова група буде представлена принаймні однією твариною в кожній групі тварин.
Таблиця
Присвоєння виду лікування за групами мідазолам
Попереднє . (в/м, 20 НУАМОРЕХ? пз атропін ; в/в через 20 г введення НІ-6 (в/ч; зоман"оо й хвилин після рупа метилнітрат (в/м, або 60 хвилин за 30 хвилин до (п/ш) 1 хв. після 50) початку після початку зараження 0) І судомної . . нападів активності)
Стерильна вода (контроль) або
Е (п-20) 125 мг/кг 154 мкг (14| 20 мкг 2,0 мг/кг | стерильна х ГОрБо) водакманіт (контроль) через 50 хв.
Примітка: для груп С і ЮО ЕХМАМООЕХ?З давали відразу після ін'єкції мідазоламу.
Отримання дози
СО отримували в крижаному 0,9 9о хлориді натрію згідно, наприклад, із БОР МКІ-5821 "Ргерагайоп ої біапдага5 апа Затрієв їгтот Незеагсп ОеємеІортепі апа Тевіїпуд Емаїнайоп (АОТЕ) ріїше боІшіопв".
ВАМАМОРЕХ? отримують шляхом додання 5 мл стерильної води для ін'єкцій (без бактеріостатичного агента) в один флакон із ліофілізованим продуктом.
НІ-6 отримують, довівши його до концентрації 250 мг/мл шляхом додання стерильного 0,9 9о сольового розчину в ампулу шприца.
Атропін метилнітрат отримують, довівши його до концентрації 4 мг/мл шляхом додання стерильної води для ін'єкцій (М/РІ) в ампулу шприца.
Атропіну сульфат отримують, довівши його до концентрації 0,8 мг/мл стерильним фізіологічним розчином. 2-РАМ СІ отримують до концентрації 100 мг/мл стерильним фізіологічним розчином.
Атропіну сульфат і 2-РАМ СІ потім змішують 1:1 і вводять внутрішньом'язово в дозі 0,5 мл/кг.
Мідазолам закуповують у постачальника у вигляді розчину з концентрацією 10 мг/мл і вводять, як Є.
План дослідження
Підготовка тварин
До або у день дослідження 1 (день впливу 50) щурів переводять у місце проведення дослідження.
Дозування
У день дослідження 1 усіх тварин зважували з точністю до грама, і всі дози для лікування розраховували на основі цих мас. Групи А-Е отримували реактиватор холінестерази, НІ-6 (125 мг/кг) внутрішньочеревинним (в/ч) шляхом за 30 хвилин до зараження СО. Усі щури в групах А-
Е зазнавали впливу 50 (154 мкг/кг (308 мкг/мл) або «1,4 х ЇО50) шляхом однієї підшкірної ін'єкції. Приблизно через одну хвилину після ін'єкції ОО для груп А-Е вводили шляхом внутрішньом'язового введення атропін метилнітрат (АММ) (2,0 мг/кг). Приблизно через 20
Зо хвилин після початку судомної активності після впливу СО, як визначено в таблиці вище, всі тварини в групах А-Е отримували атропіну сульфат (0,45 мг/кг), змішаний із 2-РАМ-СІ (25 мг/кг) внутрішньом'язово, і отримували мідазолам у дозі 1,8 мг/кг внутрішньом'язово. Група Е не отримувала ні НІ-6б, ні СО, ні АММ, ні мідазолам, ні ЕМАМОРЕХУ. АВМАМООЕХ? вводили за допомогою мікрошприца Натійоп 100 мкл або шприца з наконечником Люер-Лок (1 см), залежно від об'єму дози, яка буде вводитися, потім катетер промивали щонайменше 0,2 мл стерильної води для ін'єкцій для забезпечення повної доставки у вену.
Ініціація судомної активності визначали балом "3" за шкалою Расіна, як описано нижче: 1- іммобілізація і фіксація погляду; 2 хитання головою, "обтрушування мокрої собаки"; 3- клонус передніх кінцівок, ритмічне стукотіння вух, що супроводжується миганням очей і лицьовим клонусом; 4- білатеральний клонус передніх кінцівок; 5- білатеральний клонус передніх кінцівок, підняття на задні лапи і втрата рівноваги.
Якщо щур не досягав цього бала "3" приблизно через 20 хвилин після впливу СО, його замінювали в дослідженні.
Як показано в таблиці вище, щури в групах А і С отримували дозу 10 мг/кг КХАМООЕХЗ в/в і щури в групах В і ЮО отримували дозу 30 мг/кг ЕМАМООЕХ? в/в через 60 або 20 хвилин після початку судомних нападів (за шкалою Расіна "3"). Щурам групи Е вводять контроль (стерильна вода або 5 95 розчин маніту (кількість маніту, що доставляється дозою 30 мг/кг ЕХМАМООЕХЗУ) у стерильній воді для ін'єкцій) в/в в об'ємі, порівнянному з максимальною дозою ЕМАМООЕХ? через 60 хвилин після початку судомних нападів.
Приблизно через 6 годин після контрольного зараження СО для груп А-Е щурам вводять 5 мл розчину Рінгера з лактатом, щоб допомогти відновленню.
Маси тіла
Маси тіла реєструють для кожної тварини під час дослідження протягом перших 72 годин після отримання від постачальника, а потім знов у дні дослідження 1 і 2. Будь-яку тварину, яка не набирає масу між першим зважуванням під час отримання і зважуванням у день дослідження 1, замінювали.
Клінічні спостереження
Спостереження за загальним станом здоров'я проводять щодня протягом періоду карантину і акліматизації. Тварин оглядають двічі на день протягом усього періоду карантину і акліматизації, а також протягом усього життя. У день дослідження 1 щурів обстежують і
Зо зважують до впливу. Після впливу ЗО щурів постійно контролювали для документування первинної появи судомних нападів. Після введення мідазоламу, РЕМАМООЕХ? і/або контрольного розчину тварин обстежують через 1, 2, 4 і 6 годин після початку судомних нападів і щонайменше один раз у день евтаназії. Клінічні спостереження, включаючи згорблену позу, зневоднення, грубу шерсть і відсутність апетиту, оцінюють і записують. Оцінку за шкалою
Расіна реєструють у кожній точці спостереження у разі потреби. Будь-які інші патологічні клінічні спостереження також реєстрували в цей час у журналі для дослідження або у відповідній формі збору даних згідно, наприклад, із БОР МКІ-1528 "Ргоседиге їог Орзегмайоп ої Апітаїв". Час смерті документували; будь-яких тварин, знайдених мертвими, реєстрували в момент їх виявлення.
Евтаназія і збирання і оброблення тканин
Для кожної групи у день дослідження 2 всіх щурів, які вижили, піддають загальній анестезії за допомогою внутрішньочеревинної ін'єкції 275 мг/кг розчину пентобарбіталу. Щурів перфузують транскардіально гепаринізованим фізіологічним розчином, потім 0,4 95 параформальдегідом або 10 95 нейтральним забуференим формаліном (протокол перфузії відповідає Као, еї а! (2006). Серце кожного щура збирають і зберігають у фіксаторі для можливого оцінювання.
Після збирання тканини останки тварин утилізовують відповідно, наприклад, до БОР. МКАЇІ- 1526 "Оізрозаї! ої Апіта! Сагсаззез апа Медіса! У/авіє іп Те 5репсег Апітаї! Саге Расіїйу".
Мозок зберігають протягом ночі за 4 "С у параформальдегіді, на наступний день його відкачують і замінюють холодним РВ5 і тримають за 4 "С протягом ночі. На наступний день РВ5 зливають і замінюють 10 95 розчином сахарози і зберігають за 4 "С протягом ночі, а потім переносять у 1095 нейтральний забуферений формалін на ніч. Як альтернатива, мозок залишають у 1095 формаліновому фіксаторі протягом принаймні 4 днів за кімнатної температури і потім витягують. Кожний головний мозок рівномірно розділяють на 7 зрізів, як описано в Као, еї а! (2014) ії Воїоп, еї а! (2013), для отримання максимального анатомічного уявлення всього головного мозку, включаючи ділянки, про які відомо, що вони зазнали впливу зоману та інших фосфорорганічних нервово-паралітичних речовин (наприклад, піриформна кора, енторинальна кора, гіпокамп, мигдалеподібне тіло, таламус, мозочок). Зрізи зазвичай обробляють, роблять зрізи по 5 мкм, занурюють у парафін і забарвлюють гематоксиліном і бо еозином. Персонал працює зі знеособленими даними щодо дозових груп і лікування.
Невропатологія 7 зрізів головного мозку від кожного щура оцінюють під мікроскопом із використанням напівкількісної б-бальної системи. Мікроскопічні ушкодження оцінюють за б6-бальною шкалою.
Нейроповедінкові тести
Необов'язково до евтаназії, але після дня 1 впливу СО щурів піддають нейроповедінковим тестам, таким як описані в прикладі 1.
Claims (22)
1. Спосіб захисту суб'єкта-людини від нейронального некрозу після впливу на суб'єкта-людину нервово-паралітичної речовини, який включає введення суб'єктул/людині фармацевтичної композиції, яка містить від 1 до 30 мг/кг дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, і протисудомного засобу через 24 години або менше після впливу, де протисудомний засіб являє собою мідазолам.
2. Спосіб за п. 1, де лобово-тім'яна кора, гіпокамп і/або таламус захищені від нейронального некрозу.
3. Спосіб лікування суб'єкта-людини, що зазнала впливу нервово-паралітичної речовини, який включає введення суб'єкту-/лоюодині фармацевтичної композиції, яка містить від 1 до 30 мг/кг дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, і протисудомного засобу через 24 години або менше після впливу, де протисудомний засіб являє собою мідазолам.
4. Спосіб захисту суб'єкта-людини від зниження функції центральної нервової системи, що виникає внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини, який включає введення суб'єкту- людині фармацевтичної композиції, яка містить від 1 до 30 мг/кг дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, і протисудомного засобу через 24 години або менше після впливу, де протисудомний засіб являє собою мідазолам.
5. Спосіб лікування судомних нападів, індукованих нервово-паралітичною речовиною, зокрема епілептичного статусу, який включає введення суб'єкту-людині фармацевтичної композиції, яка містить від 1 до 30 мг/кг дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, і протисудомного засобу через 24 години або менше після впливу нервово-паралітичної речовини, де Зо протисудомний засіб являє собою мідазолам.
6. Спосіб захисту суб'єкта-людини від дисфункції центральної нервової системи, що виникає внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини, який включає введення суб'єкту-людині фармацевтичної композиції, яка містить від 1 до 30 мг/кг дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, і протисудомного засобу через 24 години або менше після впливу, де протисудомний засіб являє собою мідазолам.
7. Спосіб лікування змін поведінки, що виникають внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини, який включає введення суб'єкту-людині фармацевтичної композиції, яка містить від 1 до 30 мг/кг дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, і протисудомного засобу через 24 години або менше після впливу, де протисудомний засіб являє собою мідазолам.
8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де нервово-паралітична речовина являє собою інгібітор ацетилхолінестерази.
9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де нервово-паралітична речовина являє собою органофосфат.
10. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де нервово-паралітична речовина являє собою О- пінаколілметилфосфонофторидат (зоман), етил М,М-диметилфосфорамідоціанідат (табун), пропан-2-іл-метилфосфонофторидат (зарин), циклогексилметилфосфонофторидат (циклозарин) або 2-(диметиламіно)етил (М).
11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де нервово-паралітична речовина являє собою 0О- циклопентил-5-(2-діетиламіноетил)уметилфосфонотіолат (ЕА-3148), (5)-(етиліЦ2- (діеєтиламіно)етил|ісульфанілиетил)фосфінат) (МЕ), О,О-діетил-5-(2-(діетиламіно)етилі|- фосфоротіоат (МО), 5-(2-(діеєтиламіно)етил|-О-етилметилфосфонотіоат (ММ), М,М-діетил-2- (метил-(2-метилпропокси)уфосфорил)сульфанілетанамін (МК) або етил (2-Ібіс(пропан-2- іл)яуаміно|(етилусульфаніл)у"уметил)фосфінат (УХ).
12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтичну композицію вводять суб'єкту- людині в одній або декількох дозах.
13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, що додатково включає введення суб'єкту-людині реактиватора ацетилхолінестерази, зворотного антагоніста ацетилхолінових рецепторів або їх комбінації.
14. Спосіб за п. 13, де реактиватор ацетилхолінестерази являє собою азоксиму хлорид (НІ-6).
15. Спосіб за п. 13, де зворотний антагоніст ацетилхолінових рецепторів являє собою атропіну метилнітрат.
16. Спосіб за п. 13, де фармацевтичну композицію вводять після введення реактиватора ацетилхолінестерази.
17. Спосіб за п. 13, де фармацевтичну композицію вводять після введення реактиватора ацетилхолінестерази і після введення зворотного антагоніста ацетилхолінових рецепторів.
18. Спосіб за п. 17, де фармацевтичну композицію вводять одночасно або по суті одночасно із введенням протисудомного засобу.
19. Спосіб за п. 17, де фармацевтичну композицію вводять після введення протисудомного засобу.
20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтичну композицію вводять внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньокістково або трансдермально.
21. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтична композиція містить дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль, маніт, полісорбат, повідон, необов'язковий регулятор рН і воду.
22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де введення фармацевтичної композиції, яка містить дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль, приводить до поліпшення нейроповедінкових характеристик порівняно із суб'єктом-людиною, яка зазнала впливу нервово- паралітичної речовини, якій не вводили фармацевтичної композиції, що містить дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль. Єереднх маса тіла гражні уд Ж даже ев син сиве нн нн онко Еш ДЕ де х Ед 11 НТ З ши шини шини ше свои ми ми п п в п п по по п п п сов він ніннн нн -х 4 4-5 р 5 Я 45 От В 8 МКіріЗ р ж ух 36 р? БЖ ро Ж; 5 О2І З бе ЗХ я День досплження ян КОТОВ дв, нн В КИ Я хв. пеня ях ЗОВ КОЖ, ее ет ДЕК Ок, сення ЕК: ВОДО зв. «Ве Ж.О Нема впливу
Фіг.
Тест переваги сахщюзи: день 14 сан мих стат «З у; СА МО Хр МЕДИ тт тт тттттттттсос т и вод Ух шк й . ІЗ ее те Щі в - Кк т ДАЖЕ Же св. я СК у : УК Ж и ек -шШНН щу МОЗ их к ЧЕ їх БАС 7 шин ВИДЕ ЩЕ ак, ЕН КВ 5 ТЕ ЕЕ що І що КЖоЧех ее ее ев ОО йзжщекй 0 ропакаій Здуття З нежт Мрееио випІЙ Ж би кві Ж хв ОМ ха МН Ж Ахв Маха нема Ж - Ж що зага одро ЖЕО люхування щей об'єм ап'яєм об'єм НІЮ й ретнНи сахарози тА
Фіг. 2А Тест нереваги сахарозн:і день 1 З З Ж БЕЖ ме ВЕЖ тя то па МК то 355 | : В х за сх о Ех окре С ка їх й ен о о ДІ во ре ОЙ ке НЕ а Ух МЖК Кт, й Чех В Х 5 Ям 5 Іду Жодна вен Я МАКЕТА ЕХ ера НК 000 Ярусейею Зенон же ЗМ ее во педх КЕ Е Ще хв ЗЕ Ж хв Ше йхв нах ва хв нема ще во Зал зу ЗЕПАЛ, що СЯ аН о лікування ск вам во'єм Й дк сахарози А їм ТЛА
Фіг. 26 г т : і КЕ і ж ії ДЕ ті ТЯ й й та 1 І 1 Ж 15 з КоЖх ів . гі ї ж УА КИ феєю у в Ех ща ! ТЕ Ж ВИ : ТІ ККУ Я : ТЕ Ки ТЕ : т во зок ОК : ікну МХ ще і й ще МУ Мох оо» ГКУ М КТ Ух М Же СО ня у КА ВИХ К- вар ще ж МЕ Бек М У туя МКК . Ю Ку й й КК 3 КИ ща а КЕ -В я Ка ТК . х т о ей А І Ме КВ що з дк о ме - З ее УК глй Н В ЖК УКХ з -- « х п - т х ОКА ЗКУХ ПМК ви Кит ин АН т МН М ОР ЖЕ НО Є кр ТАКИ ще Я тей ни уя вам КК КК що ї Я ж Б: о о я а . СКК А й КУ аа ХИ чл що че ВК ке дву и гран є ОН г ас -. ЗЕ КК жо ОКХ З аагіве Те ду МЕ ке НН Ка ВІНИК Ов ІНК ов ДА Ох нема лікування «кіні г с ж ДЕК КК Міні бно Яхвниз ДОБА Ди ся сріг. З
ЛПЛобно-тім яна кора: оцінка некрозу зе в. Дн нн КВК
Фіг. 4
Фіг. БА
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762554049P | 2017-09-05 | 2017-09-05 | |
| US201862674406P | 2018-05-21 | 2018-05-21 | |
| PCT/US2018/049515 WO2019050923A1 (en) | 2017-09-05 | 2018-09-05 | METHODS OF USING DANTROLENE TO TREAT EXPOSURE TO A NEUROTOXIC AGENT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126688C2 true UA126688C2 (uk) | 2023-01-11 |
Family
ID=63708449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002205A UA126688C2 (uk) | 2017-09-05 | 2018-09-05 | Спосіб застосування дантролену для лікування впливу нервово-паралітичної речовини |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200383954A1 (uk) |
| EP (1) | EP3678659A1 (uk) |
| JP (2) | JP2020532555A (uk) |
| KR (1) | KR20200047655A (uk) |
| CN (1) | CN111093652A (uk) |
| AU (1) | AU2018328131B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020004429A2 (uk) |
| CA (1) | CA3074732A1 (uk) |
| IL (1) | IL272847A (uk) |
| MA (1) | MA50080A (uk) |
| MX (2) | MX2020002485A (uk) |
| SG (1) | SG11202001749SA (uk) |
| UA (1) | UA126688C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019050923A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202001258B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL312448A (en) * | 2021-11-05 | 2024-06-01 | Quorum Innovations Llc | Materials and methods for preventing or reducing toxicity to organophosphates and other toxic substances |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7758890B2 (en) * | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| WO2005013919A2 (en) * | 2003-03-04 | 2005-02-17 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| US20130071394A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | John K. Troyer | Compositions and combinations of organophosphorus bioscavengers and hyaluronan-degrading enzymes, and methods of use |
-
2018
- 2018-09-05 US US16/644,281 patent/US20200383954A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-05 BR BR112020004429-6A patent/BR112020004429A2/pt unknown
- 2018-09-05 MA MA050080A patent/MA50080A/fr unknown
- 2018-09-05 JP JP2020512813A patent/JP2020532555A/ja active Pending
- 2018-09-05 WO PCT/US2018/049515 patent/WO2019050923A1/en unknown
- 2018-09-05 CA CA3074732A patent/CA3074732A1/en active Pending
- 2018-09-05 AU AU2018328131A patent/AU2018328131B2/en active Active
- 2018-09-05 EP EP18779490.4A patent/EP3678659A1/en active Pending
- 2018-09-05 MX MX2020002485A patent/MX2020002485A/es unknown
- 2018-09-05 UA UAA202002205A patent/UA126688C2/uk unknown
- 2018-09-05 KR KR1020207009450A patent/KR20200047655A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-05 SG SG11202001749SA patent/SG11202001749SA/en unknown
- 2018-09-05 CN CN201880057290.XA patent/CN111093652A/zh active Pending
-
2020
- 2020-02-23 IL IL272847A patent/IL272847A/en unknown
- 2020-02-27 ZA ZA2020/01258A patent/ZA202001258B/en unknown
- 2020-03-04 MX MX2023012415A patent/MX2023012415A/es unknown
-
2021
- 2021-12-02 US US17/540,878 patent/US20220087980A1/en active Pending
-
2023
- 2023-01-27 JP JP2023010846A patent/JP2023055802A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200383954A1 (en) | 2020-12-10 |
| ZA202001258B (en) | 2023-10-25 |
| CN111093652A (zh) | 2020-05-01 |
| CA3074732A1 (en) | 2019-03-14 |
| AU2018328131B2 (en) | 2024-04-18 |
| KR20200047655A (ko) | 2020-05-07 |
| MX2023012415A (es) | 2023-11-01 |
| EP3678659A1 (en) | 2020-07-15 |
| IL272847A (en) | 2020-04-30 |
| AU2018328131A1 (en) | 2020-03-12 |
| US20220087980A1 (en) | 2022-03-24 |
| MX2020002485A (es) | 2020-07-20 |
| WO2019050923A1 (en) | 2019-03-14 |
| JP2023055802A (ja) | 2023-04-18 |
| JP2020532555A (ja) | 2020-11-12 |
| SG11202001749SA (en) | 2020-03-30 |
| RU2020112318A (ru) | 2021-10-06 |
| BR112020004429A2 (pt) | 2020-10-20 |
| MA50080A (fr) | 2020-07-15 |
| RU2020112318A3 (uk) | 2021-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shih et al. | Anticonvulsants for nerve agent-induced seizures: the influence of the therapeutic dose of atropine | |
| McDonough Jr et al. | Comparative evaluation of benzodiazepines for control of soman-induced seizures | |
| Dickson et al. | Diazepam inhibits organophosphate‐induced central respiratory depression | |
| US20110230473A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Status Epilepticus and Seizures Causing Status Epilepticus | |
| Schultz et al. | The anticholinergic and antiglutamatergic drug caramiphen reduces seizure duration in soman-exposed rats: synergism with the benzodiazepine diazepam | |
| US9814729B2 (en) | Nerve agent antidotes | |
| Myhrer et al. | Choice of approaches in developing novel medical countermeasures for nerve agent poisoning | |
| UA126688C2 (uk) | Спосіб застосування дантролену для лікування впливу нервово-паралітичної речовини | |
| US8703762B2 (en) | Method of treating organophosphorous poisoning | |
| Myhrer et al. | Supralethal poisoning by any of the classical nerve agents is effectively counteracted by procyclidine regimens in rats | |
| Myhrer et al. | Two medical therapies very effective shortly after high levels of soman poisoning in rats, but only one with universal utility | |
| Thomas et al. | In vivo evaluation of a1 adenosine agonists as novel anticonvulsant medical countermeasures to nerve agent intoxication in a rat soman seizure model | |
| EP0414568A2 (en) | Use of anticholinergic compounds for protecting the central nervous system against cholinergic neurotoxins | |
| RU2817851C2 (ru) | Способы применения дантролена для лечения воздействия нервно-паралитического вещества | |
| Myhrer et al. | Roles of perirhinal and posterior piriform cortices in control and generation of seizures: a microinfusion study in rats exposed to soman | |
| Thompson | A central cholinergic inhibition system as a basis for tonic immobility in chickens | |
| Winkler et al. | Anticonvulsant efficacy of antihistamine cyproheptadine in rats exposed to the chemical warfare nerve agent soman | |
| Ivosevic et al. | Mechanism and clinical importance of respiratory failure induced by anticholinesterases | |
| US6784194B2 (en) | Therapeutic use of a thienylcyclohexylamine derivative | |
| Karayılanoğlu et al. | The protective and therapeutic effects of zinc chloride and desferrioxamine on skin exposed to nitrogen mustard | |
| Dawson | Recent Advances in the Treatment of Nerve Agent Poisoning1 | |
| EP1599197B1 (en) | The use of antimuscarinic drugs | |
| Waltersdorf | Dr. Debra Yourick Director, Science Education and Strategic Communications | |
| Joosen et al. | Organophosphate Toxicity Relating to Exposure Route and Type of Agent |