TW482674B - A pharmaceutical composition comprising thienylcyclohexylamine derivatives for limiting or inhibiting the effects due to the exposure of exogenous neurotoxic or neurotoxinic substances - Google Patents

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482674 A7 B7 五、發明説明（〖） 本發明為關於瞎吩基環己胺單獨或與其他製藥物質組 合，應用於製備意欲限制或抑制神經毒性或神經毒素物 質效能之藥物。本發明亦關於一種産品，其包括瞎吩基 環己胺衍生物及至少一種物質選自抗膽素激導性物質、 鎮痙劑和膽鹼酯酶激活物質，及内含其之藥學組成物。 此産品亦因其限制或抑制神經毒性或神經毒素物質所引 起之效能之能力，而特別引人注意。 神經毒性或神經毒素物質包括如有機磷酸鹽類物質群 ，其可在例如家庭或工業用殺昆蟲劑或殺蟲劑中發現， 以及在戰事毒氣，如沙門（soman)、沙林（sarin)、塔崩 (tabun)或VX中之物質。現存之治療法例如控制此類化 合物毒性之多重給藥法，並無法完全預防神經病理性後 繼作用（after-effects)之出現。 本發明之課題為滿足式2-甲基-1-U-哌啶基）-卜（2 -瞎吩基）環己烷之瞎吩基環乙胺，應用於製備意欲限制 或抑制神經毒性或神經毒素物質於靈長類且主要為人類 中之效能之藥物。其可單獨或與其他可限制或抑制神經 毒性或神經毒素物質所引起之效能的製藥物質組合使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述定義之瞎吩基環己胺為被描述於專利EP 396734 中。由於存在兩個不對稱碩，故哮吩基環己胺可為消旋 型式或實質上由純的非對映異構體或對映體所組成。 為了由卜瞜盼基環己胺製備非對映異構體，令2-溴瞎 吩基鎂與2-甲基環己酮反應•，所得之2-甲基-1-(2-喀吩 基）環己醇以處理可産生對應的叠氮化物；此叠氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（^ ) 化物還原成胺，其最後以1，5 -鹵基戊烷處理。順式和反 式-非對映異構體為於矽膠上，使用9 5/ 5體積比之己烷 和醚混合物之製備性層析予以分離；第一餾分，對應於 反式化合物，於4 ϋ - 4 1 °C下結晶；第二餾分，對應於順 式化合物，於80-81 °C下結晶。對映體可經由使用光學 活性酸類，如二-0 , (Γ - 4 -甲苯醯基酒石酸而取得。 本發明之特別課題為如上逑定義之瞎盼基璟己胺與至 少一種物質選自抗膽素激導性物質、鎮痙劑及激活膽鹼 酯酶物質之應用。 本發明之特別課題為如上述定義之瞎吩基環己胺與至 少一種抗膽素激導性物質、至少一種鎮痙劑及至少一種 激活瞻鹼酯酶物質之應用。 所使用之藥理用語，具有類似專業上之傳統意義。因 此可提及下列抗膽素激導性物質；可托品、莨菪胺、阿 托品之N-氧化物、聯環已哌乙酯、和替摩林門（tienonium) 硫酸甲酯。至於鎮痙劑物質，可提及例如下列：苯巴比 妥、捕癇酮、卡馬西平、乙琥胺、苯妥英、丙戊酸鈉、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 普羅葛白德（progabide)、葛巴偏丁 （gabapentin)、微 葛巴推英（vigabatrin)、羅普拉左蘭（loprazolam)、苯 並二氮雜箄類如氮硝西泮、氣巴廇、苯甲二氮箄和普羅 苯甲二氮箪。激活瞻鹸酯酶物質中，可提及者為解磷定 、雙復磷和Η 1 6。 本發明之課題亦為如上述定義之_吩基琛己胺之應用 ，其特徴在於瞎吩基環己胺為與一種意欲在暴露至神經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（》） 毒性和神經毒素物質前投予之可逆的膽鹼酯酶抑制劑來組 合。可逆的膽鹼酯酶抑制劑中，可提及者為吡啶斯的明 和毒扁S齡。 依據藥物之角度，本發明之課題亦為一種物質，其内 含如上述定義之瞎盼基璟己胺與至少一種可限制或抑制 神經毒性和神經毒素物質效能之製藥物質之組合j及内 含其之藥學組成物。 依據藥物之角度，本發明之更特別之課題為一種物質 ，其内含如上述定義之以消旋型式或實質上由純的非對 映異構體或對映體所組成之瞎吩基環己胺，與至少一種 物質選自抗膽素激導性物質、鎮痙劑及膽鹼酯酶激活物 質之組合。如上述定義之産品較佳包括如上逑定義之瞎 盼基環己胺，與至少一種抗膽素激導性物質、一種鎮痙 劑物質及一種激活膽鹼酯酶物質之組合。 本發明亦關於一種産品，其包括瞎吩基環己胺和至少 一種物質選自抗膽素激導性物質、鎮痙劑和膽鹸酯酶激 活物質，作成一種同時地、分開地或持缠整値時間使用 以限制或抑制神經毒性或神經毒素物質效能之組合産品。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之課題亦為一種如上述定義之産品，其特徴在 於其亦包括一種意欲在暴露至神經毒性和神經毒素産品 前投予之膽鹾酯酶抑制劑。 如上逑定義之瞎吩基環己胺可於0.001至10毫克/公 斤之間，較佳為0.01至0.1毫克/公斤之間之劑量下投 予。與其組合之物質，如藥理學所熟知之抗膽素激導性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（4 ) 物質、鎮痙劑或膽鹼酯酶激活物質，為以其各別藥理領 域中所通常推薦之劑量下投予。 如上述定義之瞜吩基環己胺及可與其組合之製藥物質 可例如經由經口、肌肉内、腹膜内、皮下或靜脈内方式 傳統地投予。其可同時或分開地以相同或不同的投予方 式進行投予。瞎吩基環己胺較佳為靜脈内投予，且與其 組合之製藥物質如抗騰素激導性物質、鎮痙劑和膽鹼酯 酶激活物質則為肌肉内或靜脈内投予。當瞎吩基環己胺 與至少一種如上述定義之製藥物質組合時，瞎吩基環己 胺可隨後於其他物質投予。 瞎盼基環己胺亦可由中毒時間開始直到數小時後進行 投予。此類投予較佳於中毒後的二室期内進行。再佳則 為在中毒後10分鐘至45分鐘間進行此類投予。 下列實驗部分所列出之結果顯示出順式瞎盼基環己胺 於中毒10至45分鐘後之間補充地投予的最大功效。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因而本發明之課題為如上所述之應用，其特徽在於以 消旋型式或實質上由純的非對映異構體或非對映體所組 成之2-甲基-1-(1-¾¾啶基）-卜（2-喈吩基）琛己烷，及於 神經毒性或神經毒素物質中毒後之二小時且較佳為該小 時中進行投予。 下列實施例為列舉用於說明上述步驟且應該決不被視 為限制本發明之範疇。 啻驗部分 藥理研究 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482674 A 7 B7 五、發明説明（Γ ) 1 )第一备統啻驗 研究步趣 九隻短尾猿於以吡啶斯的明（pyrido stigffline,0.2毫 克/公斤；肌肉内投予）中毒前1小時進行處理。此吡 啶斯的明劑量，抑制30 %之胞漿性膽鹼酯酶，且相當於 N A T 0國家中所採用之保護標準。動物以5 L D 之沙門 (soman，一種有機磷酸鹽化合物，3 0微克/公斤；肌肉 内投予）投藥，其後於中毒一分鐘後以阿托品硫酸鹽（0.5 毫克/公斤；肌肉内投予）+苯甲二氮箪（valium, 0.2 毫克/公斤；肌肉内投予）+解磷定（pralid〇xime,30毫 克/公斤；肌肉内投予）之「治療性雞尾酒」處理。此 3種藥物之混合物相等於以自動注射器型式供應至人員 的緊急治療条統。中毒10分鐘後，對動物以靜脈内投予 順式_瞎吩基環己胺（〇·〇1; 0.03和0.1毫克/公斤，每3 隻動物之測量）。

經濟部中央標準局員工消費合作社印I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其後將（未監禁）動物於觀察下放置：於中毒後以2分 鐘範圍之17値觀察時段期間，注意其急性毒性及恢復之 徽候，直至3星期。中毒3星期後，令動物鎮靜，摘出 腦並於福馬林溶液中浸漬1個月後，作成組織切Μ (ΙΟ#®) 且以Luxol Fast Blue HE染色，以觀察作用後的任何神 經病理。 吾等使用未投予順式_瞎吩基環己胺之對照動物進行 相同實驗。其使得吾等可察見此化合物對於中毒動物中 的臨床徽候及作用後之神經病理之影饗。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（k ) 結果 對照動物（n= 4): 吾等在此等動物中觀察到嚴重的徽候（肌肉痙擊、搖 動和咀嚼），其為在投予沙門1至2分鐘後出現；其後 動物苦於連缠緊張-陣孿性全身痙孿及角弓反張。所有 動物其後於約5分鐘快速進入昏睡。動物保持20至40分 鐘昏睡。於此昏睡期後，動物慢慢於中毒8小時後復原 ,震顫逐漸停止。中毒一天後，所有動物能走動、抓握 、攀爬、但正常的活動則於中毒4天後恢復原狀。中毒 三週後，腦部組織之病理組織學檢視顯示出，所有靈長 類中之顳頂骨皮質之第二層中的神經單位顯著減少〇 以睐盼某瑱R胺處理之動物（毎劑量n= 3): 順式it盼基環己胺為如吾在研究步驟中所指示，於動 物昏睡中，由靜脈内投予。臨床上之觀察為摘述於下表 中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印1i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（7 ) 順式-瞎吩基 環己胺劑量（ 毫克/公斤） 同於對照 組之急性 毒性徵候 呼吸問 題之預 防 振動之 快速停 止 失 調 症 復原時間 (對照組： 4天） 0 . 1 X X X X 4天 0.03 X X X 4天 0.01 X 2 4小時， 於2 4小時 復原 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中毒三週後，以喧盼基環己胺處理動物之腦部組織的 病理組織學撿視顯示出，無論給予何種劑量之順式-瞎 吩基環己胺，於前頂骨皮質之第II層中均為呈正常的神 經單位密度。於此腦部區域中所做之計數，顯示出在對 照組動物及在瞜吩基環己胺處理動物中所觀察到的神經 單位密度為顯著不同。瞎吩基環己胺於最低劑量下出現 具有保護神經作用。 结論 於吾等實驗之條件中，於中毒一分鐘後投予緊急處理 。於此類狀況中，受制於沙門之反應僅持鑛3至5分鐘 。然而，神經病理性後作用於中毒後殘存3週。順式- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（X ) 瞎吩基環己胺以Q.(31毫克/公斤劑量之靜脈内投予，加 上緊急的多種給藥法，則可顯著改善中毒動物於投予沙 門4 8小時後之復原，且預防在對照組動物之顳頂頂骨皮 質中所觀察到的神經單元之稀薄化。 2 )第二备列奮驗 下述之賁驗条列更為接近類似於真實狀況。採用下列 步驟： 投藥8LD so之動物，僅於中毒1分鐘接受等量之内含 阿托品硫酸鹽，苯甲二氮箄和解磷定之單一自動注射器 。於45分鐘後靜脈内投予順式-瞎吩基環己胺；此45分 鐘乃假設相當於發現受傷者並將他/她帶至緊急救護站 、經由專業小組將他/她衣物淨化並由翳護人員進行靜 脈内注射所需之時間。 審驗步驟 於實驗前一個月，使用標準化步驟對六隻短尾猿以皮 層電極手術地植入EEG記錄器（Mestries等，Sci.Tech. Anira· Lab·，1984,9, 35-46)進行適當的手術後處理（普 通的抗生素處理10天及消毒劑之局部塗敷5天）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於實驗前一天，將動物麻醉（Imalgene, 3毫克/公 斤，肌肉内投予）且其後將其監禁放置。24小時後（移除 9 9 %以上I m a 1 g e n e之所需時間），將此靈長類連接至E E G 記錄器（ALVAR 16 -頻道）。連續6小時記錄動物之EEG活 動並且以FFT分析法分析頻率帶之能量分佈（5帶Q . 5-5HZ 、0帶5-1〇[^、 α 帶 10-16HZ、 帶 16-48HZ)，用以計算 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 482674 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) EEG指數（％ J %办）。動物於以沙門致毒1小時前 ，予以吡啶斯的明處理（0 · 2毫克/公斤經肌肉内注射）。 此吡啶斯的明劑量，抑制3〇%之胞獎性膽驗醋酶’其相 當於NATO國家所採用之保護標準0動物以8LD5◦之沙門 (―種有機磷酸鹽化合物，30微克/公斤；肌肉内投予） 投藥，其後於中毒1分鐘後以下列混合物處理··阿托品 硫酸鹽（0.2 5毫克/公斤，肌肉内注射）+苯甲二氮箄（ 〇·ΐ毫克/公斤，肌肉内注射）+解碟定（15毫克/公斤 肌肉内注射）。於靈長類中，此些劑量相等於對人投予 單一自動注射器〇其後將此些動物於觀察1"放置並於中 毒2 5 λ 〇 15、30和45分鐘後注意各動物之5個急性 毒性徵候（振動、陣孿或連缠緊張-陣擊性全身痙擊、 昏睡、呼吸困難、和對於可聽見或可觸覺剌激的過度反 應）及4個復原徽候（眼睛反射、咬合反射、抓握和視覺 追循）之出現與否。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中毒45分鐘後，令3隻動物以0.1毫克/公斤之順式-_吩基環己胺靜脈内投予處理。其他3隻動物為未處理 。其後於中毒1小時、1小時15分、1小時30分、1小 時4 5分、2小時、2小時3 0分、3小時、3小時3 0分、 4小時、4小時3 0分和5小時後，觀察各動物之上述毒 性及復原徵候。中毒5小時後（即顧及批旋斯的明削處 理時間之實驗開始6小時後），記錄休息動物之Ε Ε 6活動 ，將此靈長類移除監禁並轉至（未麻醉）較大籠子。其後 於中毒5小時、5小時3 0分、6小時及其後以24小時、 -1 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（⑺） 4 8小時、3天、4天、1週、2週和3週後，以所述之 急性毒性和復原之相同徵候為基準及其是否出現跪倒（ 毒性徵候）和坐下、走路、攀爬和進食能力（復原徵候） 、評價動物之臨床狀況。 中毒3週後，以靜脈内注射戊巴必妥令動物鎮靜、快 速移出腦並且放於1 0 %福馬林溶液中1個月（每週更換 溶液）。於以Hemalun -曙紅/ Fast Blue Luxol染色後進 行腦組織的組織學撿視。 结果 中羞後的首4 5分鐘 (投予順式-Ut吩基環己胺前，時段P 1 ) -臨床徽候 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 觀察到投予沙門2至3分鐘後所有動物出現中毒的嚴 重徽候（肌肉痙攣、搖動、咀嚼）。所有動物其後顯示出 連續緊張-陣攣性金身痙孿及伴隨角弓反張。全身痙孿 之潛伏狀態為約3至4分鐘。於此急性期間，動物顯示 出發紺。投藥之六隻動物中的五隻其後於5至8分鐘間陷 入昏睡。此昏睡期持缅約30分鐘。於所有6隻動物中觀 察到無規的呼吸蓮動（發音困難）及駸重的分泌物。中毒 4 5分鐘後，一隻動物仍然昏睡且六隻中僅一隻回復到具 有視覺追循容量之正常的眼瞼反射。 -E E G活動 上述出現的連續緊張-陣孿性危象為伴隨箸一種有機 磷酸鹽中毒之普通的全身痙攣（癲癇連續狀態）恃徵之狀 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482674 Α7 B7 ----—-- *" ' ~ 五、發明説明（、、） 態〇此狀態持續約5分鐘且其後於昏睡期中止’並於其 後再出現（卽，中毒約30#胃 顳和頂骨分枝中均為在β帶中之EEG能量分布增加而伴 隨著（J帶中相對能量之降低。此在較高_率中相對能量 之增加，乃完全為對動物注射苯甲二氣罩1之特激（Lipp， Arch int· Phariaacodyn·，1973，202，2440251)。計算 中毒後首45分鐘間的EEG指數（<ϊ+0/θ)’與注射沙門 前時段比較，則後者顯不出實質上非常降低。依據文獻 中之數據，此反映出腦中之過度剌激 ，Neurotox· Teratology， 1988， 10， 429-434)0 中羞45分鐘後至EEG記 (中毒5小時後，時段p2) 二臨床傲候_ 經濟中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 未給予順式-瞎吩基瓌己胺之3隻動物數小時持缠顯 示出搖動及痙孿，且呼吸節律困難且伴隨無規的腹蓮動 。其復原非常慢，因為3隻動物中僅1隻於中毒δ小時 後顯示出晈合和抓握反射及視覺追循能力。伴隨過度分 泌之呼吸困難則在整個時段Ρ2中察見。於中毒4小時後 一隻動物死於呼吸痛苦。 於給予順式-瞎吩基璟己胺之動物中，於靜脈内注射 此産品5至10分鐘後察見陣攀或連缠緊張-陣孿性全身 痙孿停止且呼吸困難完全消失。於昏睡初期後，3隻經 順式-瞎吩基環己胺處理之動物於中毒2小時至2小時 30分鐘後，恢復晈合、抓握和視覺追循之能力。經順式 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 482674 A7 B7 五、發明説明（ 小 δ 首 門 沙 射 注 於 未 均 物 動 隻 3 之 flE 理 處 胺 己 環 基 吩 喀 亡 死 後 時

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Claims (1)

1. 482674 修正 本年月θ 丨補_充紙10. 24六、申請專利範圍 第861 1 8430號「用於限制或抑制起因於暴露至外源性神經毒 性或神經毒素物質效能之含有噻吩基環己胺衍生物之醫藥組 成物」專利案 （90年10月修正） Α申請專利範圍 1· 一種用於限制或抑制因暴露至選自有機磷酸鹽類外源性神 經毒性或神經毒素物質效能之醫藥組成物，其內含滿足式 2-甲基- 哌啶基）-1-(2-噻吩基）環己烷之以消旋型式或 實質上由純的非對映異構體或非對映體所組成之噻吩基環 己胺爲活性成分，並可組合一或多種醫藥物質選自抗膽素 激導性物質、鎭痙劑和激活膽鹼酯酶物質。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中噻吩基環己胺 爲與一或多種抗膽素激導性物質、一或多種鎭痙劑物質及 一或多種激活膽鹼酯酶物質組合。 3. 如申請專利範圍1項之醫藥組成物，其中抗膽素激導性物 質係選自阿托品（atropine)、莫菪胺（scopolamine)、阿托品 之N-氧化物、聯環己_乙酯（dihexyverine)、和替摩林門 (tiemonium)硫酸甲酯。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中鎭痙劑物質係 選自苯巴比妥（phenobarbital)、捕癇酮（primidone)、卡馬西 林（carbamazepine)、乙琥胺（ethosuximide)、苯妥英 (phenytoin)、丙戊酸鈉（sodium valproate)、普羅葛白德 (progabide)、葛巴偏丁（gabapentin)、微葛巴推英 (vigabatdn)、羅普拉左蘭（loprazolam)和苯並二氮雜草類如 氯硝西泮（clonozepam)、氯巴詹（clobazam)、苯甲二氮革 482674 六、申請專利範圍 (diazepam)和普羅苯甲二氮革（pr〇diazepam)。 5. ¾ ¥請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中激活膽鹼酯酶 物質係選自解磷定（pralidoxime)、雙復磷（obidoxime)和 H16。 6. 如甲請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中噻吩基環己胺 禾口一或多種物質選自抗膽素激導性物質、鎭痙劑和激活膽 鹼酯酶物質，爲一種同時地、分開地或持續整個時間使用 之組合產品。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中亦包括一種意 欲：&暴露至外源性神經毒性或神經毒素物質前投予之膽鹼 酯酶可逆之抑制劑。 8·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該膽鹼酯酶可 逆之抑制劑爲選自吡啶斯的明（pyridostigmine)和毒扁豆鹼 (physostigmine) ° 9_如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中爲令消旋型 式或實質上由純的非對映異構體或非對映體所組成之2-甲基-1-(1-哌啶基）-1-(2-噻吩基）環己烷，於暴露至外源性 神經毒性或神經毒素物質至毒後兩小時中且較佳於該小 時中投予。 10.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中所暴露之外 源性神經毒性或神經毒素物質爲沙門（soman)。