SK284641B6 - Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje - Google Patents

Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK284641B6
SK284641B6 SK107-2000A SK1072000A SK284641B6 SK 284641 B6 SK284641 B6 SK 284641B6 SK 1072000 A SK1072000 A SK 1072000A SK 284641 B6 SK284641 B6 SK 284641B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
salt
solvates
compound
anion
Prior art date
Application number
SK107-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1072000A3 (en
Inventor
L�Szl� Ledniczky
Istv�N Seres
Original Assignee
Chinoin Gy�gyszer �s Vegy�szeti Term�kek Gy�ra Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gy�gyszer �s Vegy�szeti Term�kek Gy�ra Rt. filed Critical Chinoin Gy�gyszer �s Vegy�szeti Term�kek Gy�ra Rt.
Publication of SK1072000A3 publication Critical patent/SK1072000A3/sk
Publication of SK284641B6 publication Critical patent/SK284641B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Soľ všeobecného vzorca (X-A), kde A je katión drogy a X je anión sladidla, má priaznivé organoleptické vlastnosti a je súčasťou upokojujúceho, antidementného, protizápalového, protialergického, protiastmatického, diuretického prostriedku a prostriedku chrániaceho pečeň. Spôsob prípravy spočíva v reakcii katiónovej formy drogy s aniónom sladidla, pričom reakcia prebieha v kvapalnom prostredí.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
X-A (I),
A je kladne nabitý ión (katión) drogy,
X je záporne nabitý ión (anión) sladidla a ich solvátov, ktoré majú priaznivé organoleptické vlastnosti, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a/alebo ich solváty a týka sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Doterajší stav techniky
Nepríjemná horká chuť, ktorá sa vyskytuje pri požívaní alebo krátko po požití, je typická pre veľa drog. Drogy obsahujú rôzne zložky, ako drotaverín, prenoxdiazín, azitromycín, cimetidín, ciprofloxacín, erytromycín, fluoxetín, claritromycín a ranitidin. Horká chuť drogy, požitej vo forme tekutej suspenzie, môže byť vnímaná počas pitia suspenzie alebo po prehltnutí. Horká chuť prostriedku, ktorý obsahuje horkú účinnú látku, môže byť vnímaná iba keď sa dostane do styku s chuťovými pohárikmi po veľmi dlhom držaní v ústach alebo pri náhodnom rozhryzeni, alebo ak sa inak uvoľní.
Medzi spôsobmi podávania rôznych drogových prostriedkov sa dáva prednosť orálnemu podávaniu, pretože umožňuje jednoduché a lacné dávkovanie. Často je však nutné vziať do úvahy, ako sú pacienti schopní spolupracovať, keď musia brať tabletu, kapsulu alebo suspenziu. Pacienti majú veľa dôvodov, prečo nechcú alebo nie sú schopní prijímať prostriedky orálne, vrátane napríklad odpudzujúceho tvaru dávky, jej príliš veľkého rozmeru, nepríjemnej chuti alebo iba z obavy, že nerozhryzená droga im môže uviaznuť v hltane. Pacienti, ktorí majú problém s prijímaním orálnych tvarov dávok, často grgajú alebo majú pocit na vracanie, čo bráni orálnemu podávaniu. Tento problém sa veľmi často vyskytuje u detí, je však bežný aj u dospelých.
Je preto žiaduce formulovať liečivá tak, aby boli uvedené problémy vylúčené. Zvyčajne stačí potiahnutie alebo maskovanie na potlačenie horkej chuti drog. Podľa toho boli vyvinuté napríklad žuvacie tabletky a sú v narastajúcej miere prijímané pacientmi, tak detskými, ako aj ostatnými, ktorí majú problém s prehítanim tabliet alebo kapsúl ako celku. Veľmi často sa však stáva, že droga má takú horkú chuť, že je skutočne neznesiteľné rozhrýzť ju a zlá chuť alebo dodatočná pachuť, spôsobená touto horkou zložkou, odradí pacientov od orálneho podávania.
Úlohou vynálezu je preto nájsť deriváty drog, ktoré nemajú horkú chuť alebo nepríjemnú dodatočnú pachuť, sú však terapeuticky rovnocenné so známymi formami farmaceutický účinných látok, väčšinou v podobe hydrochloridovej soli. S prekvapením sa tohto cieľa nedosahuje potiahnutím alebo maskovaním, ale prípravou solí drog formovaných so sladidlom a následne ich použitím ako účinných zložiek alebo ako súčasti účinných zložiek farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami všeobecného vzorca (I)
X-A (I), kde znamená
A katión drogy,
X anión sladidla ajej solváty.
Katiónom drogy Aje napríklad katión drotaverínu, prenoxdiazínu, selegilínu, azitromycínu, cimetidínu, ciprofloxacínu, clopidogrelu, irbesartanu, erytromycinu, ŕluoxetínu, ranitidínu, claritromycínu alebo enalaprilu.
Aniónom sladidla X je napríklad anión zlúčeniny vzorca (1), (2), (3), (4), (5) alebo (6)
(1) (2)
Pojem droga sa tu používa na označenie účinných zložiek akýchkoľvek drog pre ľudí alebo zvieratá, ktorých organoleptické vlastnosti, najmä chuť a dodatočná pachuť sú pacientom nepríjemné alebo sú nepríjemné pre niektorých pacientov alebo zvieratá.
Sladidlami sú mienené akékoľvek prírodné alebo syntetické sladidlá, ktoré sa používajú na sladenie ľudskej potravy alebo zvieracieho krmiva a sú z literatúry všeobecne známe. Užitočnými sladidlami sú napríklad sacharín, acesulpham, aspartam, alitam, cyklohexylaminosulfónová kyselina, glycirizínová kyselina a podobné zlúčeniny.
Aj keď sa tu používa označenie droga pre uvedené zlúčeniny, nevylučujú sa žiadne ostatné látky, ktoré majú nepríjemné organoleptické vlastnosti.
Medzi drogy, z ktorých sa môžu pripravovať nové deriváty všeobecného vzorca (I), bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, drotaverín, prenoxdiazín, selegilín, drogy s fentiazinovou štruktúrou, ciprofloxacín, fluoxetín, enalapril, clopidogrel, irbesartan, azitromycín, erytromycín, claritromycín, cimetidín a ranitidin.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú rovnaký terapeutický profil ako východiskové farmaceutický aktívne látky a ich známe soli. Napríklad je známe, že spazmolytický drotaverín a jeho hydrochlorid sú inhibítor mi izoenzýmu (PDE-IV) fosfodiesterázy IV (európsky patentový spis číslo EP 0 664127 A2). Nové soli drotaverinu a ich solváty všeobecného vzorca (I) sú tiež selektívnymi inhibítormi PDE-IV.
Zlúčenina Inhibícia IC50 PDE-IV ľudské U 937 (bunkové línie)
drotaverín hydrochlorid 4,7.10 6 mol
drotaveríncyklamát (príklad 2) 1.106 mol
drotaverín sacharimid (príklad 1) 3,8.10'6 mol
Test
Aktivita cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy sa meria v dvojstupňovom postupe.
Štandardná skúšobná zmes obsahuje:
μΐ enzýmu PDE IV, μΐ skúšanej zlúčeniny alebo jej roztoku, μΐ substrátu [3H]cAMP (220 000 dpm), μΐ 40 mM Tris-pufra (pH = 7,6) obsahujúceho 2,5 mM MgSO4.
Reakcia sa začína pridaním substrátu. Vzorky sa inkubujú 30 minút pri teplote 30 °C a reakcia sa skončí po 2 minútovom vare skúšobných skúmaviek. Po vychladnutí skúmaviek sa pridá 50 μΐ Crotalux atrox (0,5 mg/ml destilovanej vody) a vzorky sa inkubujú a pretrepávajú počas 30 minút pri teplote 37 °C. Nezreagovaný cAMP sa odstráni chromatografiou na Dowexe 1 x 8 Cl-forma): Do vzorky sa pridá 1 ml Dowexu a po vírivom premiešaní sa živica nechá usadzovať 60 minút pri teplote miestnosti. Zmes 500 μΐ supematantu a 5 ml tekutého scintilačného kokteilu sa meria kvôli zisteniu množstva vytvoreného 3H adenozinu.
Výsledky výpočtov:
I-C
Inhibícia = 100 . -----T-C
I: aktivita enzýmu za prítomnosti inhibítora
C: kontrola (čas 0)
T: celková aktivita enzýmu
Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou Medusa Version 1,4.
Okrem toho je na obr. 1 až 7 dokázané, že farmakologické profily sú rovnaké v prípade solí drotaverinu všeobecného vzorca (I) a známeho hydrochloridu drotaverinu.
Vynález objasňujú sprievodné obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1
Účinok solí drotaverínhydrochloridových a cyklamátových solí na spontánny tracheálny tonus morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento tracheálneho relaxačného účinku. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Stred ± SD; n = 7 - 8.
Obr. 2
Účinok solí drotaverínhydrochloridových a cyklamátových solí na histamínom predbežne kontraktované tracheálne preparáty morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento tracheálneho relaxačného účinku. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 3
Účinok drotaveríncyklamátu a hydrochloridových solí na novalbumínom navodenú tracheálnu kontrakciu morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento poklesu AUC. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 4
Účinok drotaveríncyklamátu a hydrochloridových solí na alergénom navodenú bronchokonstrikciu u anestetizovaných morčiat 30 minút po intraduodenálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rossler).
Na osi x je logaritmus dávky (pmol/kg), na osi y je inhibícia bronchokonstrikcie.
Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnané so skupinami ošetrenými nosičom; n. s. = nestanovené, *** = p < 0,001;
n = 3 - 4.
Čiara s kolieskom piati pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 5
Časová závislosť broncholytického účinku drotaverinhydrochloridu a cyklamátových solí od alergénom vyvolanej bronchokonstrikcie u morčiat po orálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rossler)
Na osi x je čas v hodinách po orálnej aplikácii, na osi y je percento inhibicie bronchokonstrikcie.
Perorálne ošetrovanie v bdelom stave. Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnávané so skupinami ošetrenými nosičom;
*** = p < 0,001; n = 4/časový úsek.
Čiara s kolieskom platí pre 3 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaverínhydrochloridu), so štvorčekmi pre 4 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaveríncyklamátu).
Obr. 6
Účinok drotaverínhydrochloridu a cyklamátových solí na histamínom vyvolanú bronchokonstrikciu u anestetizovaných morčiat 30 minút po intraduodenálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rossler)
Na osi x je logaritmus dávky (pmol/kg), na osi y je percento inhibicie bronchokonstrikcie.
Stred ± SD; n = 3 - 4. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 7
Účinok 7-denného orálneho ošetrovania drotaverínhydrochloridom alebo cyklamátovou soľou na alergénom vyvolanú bronchokonstrikciu u morčiat 24 hodín po poslednom ošetrení a na akútny broncholytický účinok oboch solí.
Na osi y je percento inhibicie bronchokonstrikcie.
Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnávané so skupinami ošetrenými nosičom; ** p < 0,01, *** p < 0,001; n = 5. Ošetrenie jednou dávkou za deň. Prvé dva stĺpce platia pre 24 hodín po poslednom ošetrení, druhé dva sa týkajú akútneho pôsobenia po subchronickom ošetrení.
Vynález objasňuje nasledujúci podrobný opis.
Skúša sa spontánny relaxačný účinok dvoch drotaverínových testovaných solí. Obe soli uvoľňujú tracheálny tonus v závislosti od koncentrácie. Z obr. 1 vyplýva, že z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa relaxačný účinok dvoch drotaverínových solí na histamínom predbežne vyvolaný tracheálny tonus. Obe soli uvoľňujú histamínom vyvolanú tracheálnu kontraktúru v závislosti od koncentrácie. Z obr. 2 vyplýva, že z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa inhibičný účinok dvoch drotaverínových solí na tracheálnu kontrakciu vyvolanú alergénom (ovalbumínom) na izolovaných tracheálnych preparátoch odobratých z ovalbumínom predbežne senzitivovaných morčiat. Vyráta sa plocha pod krivkou ovalbumínom vyvolanej kontrakcie (AUC) a jej percentuálne zmenšenie sa použije na charakterizovanie účinku drogy. Obe soli znižujú reakciu alergénu v závislosti od koncentrácie. Z obr. 3 vyplýva, že z tohto hľadiska nie je významný rozdiel medzi obidvoma soľami.
Skúša sa broncholytický účinok in vivo dvoch drotaverínových solí na alergénom (ovalbumínom) vyvolanú bronchokonstrikciu u ovalbumínom predbežne senzitivovaných morčiat po intraduodenálnej aplikácii. Obe drotaverínové soli vykazujú broncholytický účinok závislý od koncentrácie. Z obr. 4 vyplýva, že z hľadiska broncholytického účinku nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa trvanie broncholytického účinku ekvimolámej dávky (približne dávky ED50) dvoch drotaverínových solí na alergénom (ovalbumínom) vyvolanú bronchokonstrikciu. Z obr. 5 vyplýva, že rozdiel medzi obidvoma krivkami závislosti od času nie je relevantný, pretože farmakologický účinok oboch solí je prakticky totožný.
Broncholytický účinok in vivo dvoch drotaverínových solí sa skúša testom histamínom vyvolanej bronchokonstrikcie u morčiat po intraduodenálnej aplikácii. Obe drotaverínové soli vykazujú broncholytický účinok závislý od koncentrácie. Z obr. 6 vyplýva, že z hľadiska broncholytického účinku nie je významný rozdiel medzi obidvoma soľami.
Alergénom (ovalbumínom) predbežne senzitivované zvieratá sa ošetrujú niekoľko dní ekvimolámymi dávkami drotaverínových solí (jedna p. o. dávka'deň). 8 deň sa polovica zvierat skupiny ošetrovanej soľami ošetrí nosičom a o 30 minút neskôr sa vyvolá bronchokonstrikcia intravenóznou injekciou alergénu (ovalbumínu). Z obr. 7 vyplýva, že obe soli majú významný broncholytický účinok 24 hodín po ošetrení. Z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Druhá polovica každej skupiny ošetrenej soľou sa ošetrí znovu príslušnou soľou a o 30 minút neskôr sa vyvolá bronchokonstrikcia intravenóznou injekciou alergénu. Akútny broncholytický účinok, nasledujúci po subchronickom podávaní oboch solí, je vyšší a bol očakávaný na základe akútnych testov (obr. 4). Z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Uvedené nové drotaverínové soli a ich solváty, vykazujúce príjemnú sladkú chuť, majú preto veľké využitie v liečivách, ako sú napríklad spazmolytické, antidepresívne, upokojujúce, protidementné, protizápalové, antialergické, antiastmatické činidlá, činidlá chrániace pečeň, diuretiká a tiež v liečivách na prevenciu a terapiu rôznych chorôb, vrátane porúch centrálneho nervového systému, ako sú depresie a demencie, rovnako ako ďalších chorôb, ako sú zápaly, alergické choroby, astma, pečeňové a obličkové choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať reakciou kladne nabitej (katiónovej) formy drogy sa záporne (aniónovo) nabitou formou sladidla známymi spôsobmi. Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa získavajú a čistia známymi spôsobmi.
Použité drogy a sladidlá sú obchodne dostupnými produktmi.
Farmaceutické prostriedky je možné vyrábať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) bežnými spôsobmi s použitím vhodných plnív, rozpúšťadiel, mazadiel, spojív, pigmentov a stabilizačných činidiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať nezvyčajné výhody v oblasti biologickej dostupnosti a/alebo formulačnej technológie, ako bližšie objasňujú príklady praktického uskutočnenia, ktoré ale vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 9,02 g teplého sacharimidu (60 cm3) v absolútnom (bezvodom) etanole sa pridá roztok 20 g drotaverínovej zásady s teplotou 40 °C v 20 cm3 absolútneho etanolu. Roztok, podrobený kryštalizácii, sa pomaly nechá vychladnúť a po dosiahnutí teploty 10 °C sa vyčerí a prekryje alkoholom; 28,2 g surového etanolátu drotaverínsacharimidu sa rekryštalizuje z trojnásobného objemu 96 % alkoholu pri získaní produktu v 95 % výťažku. Získané kryštály sú svetložlté, s teplotou topenia 95 až 97 °C. Elementárna a spektrálna analýza [IR, NMR] potvrdzuje, že výsledná látka je solvát soli vzniknutej reakciou drotaverínu a sacharimidu, obsahujúca 1 mol etanolu.
Elementárna analýza pre C3iH42N2O8SC2H5OH vypočítané: C 63,24 H 6,75 N 4,47 S 5,12% nájdené: C 63,59 H 6,68 N 4,37 S 5,25 %.
Charakteristiky:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3498 vOH etanol; 3085, 3064 vCH (aromatický); 2978, 2933 vCH (alifatický); 2788 až 2338 VNH+; 1654 vC=O; 1610, 1571, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1258,1044vC-O-C.
’H-NMR (Bruker DRX-400; 400 MHz CDC13) 7,79 m [2H] sacharín 4,7-H; 7,58 m [2H] sacharín 5,6-H 7,28 s [1H] 8-H, 6,95 d [1H] 2'-H J2-6 = 1,9; 6,82 dd [1H] 6’-H J5·,6 = 8,2; 6,75 d ó'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,49 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 Jochjchs = 7,0; 4,09 m [2H] 3-H2; 4,00 q [6H] 7-OCH2, 3'-OCH2, 4'-OCH2; 3,72 q [2H] etanol OCH2; 3,00 m [2H] 4-H2; 1,48 t [3H], 1,40 t [3H], 1,38 t [3H], 1,33 t [3H] CH3; 1,221 [3H] etanol CH3.
Príklad 2
V 40 cm3 96 % teplého alkoholu sa rozpustí 21,6 g drotavcrínhydrochloridu a pridá sa roztok 10,2 g cyklamátu sodného v 25 cm3 destilovanej vody. Pri chladení roztoku vykryštalizuje drotaveríncyklamátová soľ pri teplote 32 °C; po ďalšom ochladení na 5 °C sa soľ nechá kryštalizovať dve hodiny, potom sa vyčerí, prekryje a vysuší sa 50 % etanolom. Získa sa 14,4 g produktu (farba takmer biela). Surový produkt sa nechá rekryštalizovať z trojnásobného objemu 96 % alkoholu pri získaní produktu v 80 % výťažku; získaný produkt je takmer biely. Tavenie začína pri teplote 158 °C ako dlhodobý proces.
Elementárna a spektrálna analýza [ÍR, NMR] potvrdzuje, že produktom je soľ vytvorená reakciou drotaverínu a cyklohexylaminosulfónovej kyseliny.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1661 vC=N; 1603, 1562, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1278, 1034 vC-O-C.
’H-NMR (Bruker DRX-400; 400 MHz CDC13) 7,24 s [1H] 8-H, 6,94 d [1H] 2 -H J2-.6- = 1,9; 6,82 dd [1H] 6'-H
J5 6· = 8,2; 6,77 d 6'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,36 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 JOCh2 CH3 = 7,0; 4,09 q [2H] 7-OCH2 JoCH2.CH3 = 7,0; 4,02 m [2H] 3-H2; 4,03 q [2H], 3,99 q [2H], 3'-OCH2, 4'-OCH2 Joch2ch3 = 7,0; 3,28 m [1H] cyklamát 1-H; 2,98 m [2H] 4-H2; 1,491 [3H], 1,42 t [3H], 1,411 [3H]; l,40t[3H]CH3; 2,11 m [2-H] 1,68 m [2H] 1,55 m [1 H], 1,4 až 1,05 m [5H] cyklamát 2,3,4,5,6-H2
Ak sa nechá produkt kryštalizovať zo zmesi vody a organického rozpúšťadla, môže sa oddeliť produkt obsahujúci 1 mol vody v podobe hydrátu. V prípade tohto monohydrátu drotaveríncyklamátu je spektrum ’H-NMR rovnaké ako v prípade soli bez vody, ale IR spektrum je nasledovné:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1646 vC=N; 1603, 1562, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1278,1035 vC-O-C; vOH(H2O) 3477, 3441.
Príklad 3
V 75 cm3 nadbytku bezvodého etanolu sa rozpustí 10,9 g prenoxdiazínovej zásady a 5,55 g (každý 0,03 mol) sacharimidu. Číry roztok sa podrobí kryštalizácii pri chladení a miešaní; výsledné kryštály sa vyberú a prekryjú sa malým množstvom etylalkoholu. Surový produkt sa podrobí vákuovému sušeniu. Získa sa 16,03 g produktu (97,4 % výťažok) s teplotou topenia 131 až 132 °C.
Získaná prenoxdiazínsacharimidová soľ sa podrobí kryštalizácii v 5,2-násobnom objeme bezvodého alkoholu s 96 % výťažkom produktu s teplotou topenia 131 až 132 °C.
Elementárna analýza pre C30H32N4O4S:
vypočítané: C 66,16 H 5,92 N 10,29 S 5,89% nájdené: C 66,45 H 6,06 N 10,48 S 5,92%.
Elementárna a spektrálna analýza [IR, NMR] potvrdzuje, žc výsledná látka je soľ vzniknutá reakciou prenoxdiazínu a sacharimidu.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3064, 3035, 3013 vCH (aromatický); 2962, 2940, 2919, 2868 vCH (alifatický); 2766 - 2120 vNH+; 1644 sacharín vC=O; 1583, 1525, 1495 aromatická štruktúrna vibrácia; 751, 716 monosubstituovaný, aromatický.
’H-NMR (Bruker DRX-400,400 MHz, CDClj), 7,79 m [2H] sacharín 4,7-H; 7,62 m [2H] sacharín 5,6-H; 7,3 - 7,15 m [10H] aromat-H; 4,60 t [1H] CH, JCHCH2 = 8,2; 3,55 t [2H] NCH2 JNCh2.5-ch2 = 7,4; 3,44 m [4H] 3-CH2 5-CH2; 3,1 b m [4H] 2'6'-H2; 1,98 b [4H]; 1,65 b [2H] 3',4',5'-H;
Príklad 4
Suchý sirup
Zmiešajú sa nasledujúce zložky
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že cha-
rakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
Príklad 6
Zloženie tabliet
Zmieša sa
150 g drotaverínsacharimidu (príklad 1)
5g stearátu horečnatého
8g mastenca
50 g predželatínovaného škrobu
10g PVP
100 g laktózy
90 g mikrokryštalickej celulózy
Zmes sa granuluje a vylisuje sa na tabletky s celkovou
hmotnosťou 413 mg obsahujúcich 150 mg účinnej látky. Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
Priemyselná využiteľnosť
Soľ účinnej látky vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov bez nepríjemnej horkej chuti.

Claims (25)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami všeobecného vzorca (I)
X-A (I), kde znamená
A katión drogy,
X anión sladidla a jej solváty majúce organolepticky vhodné vlastnosti.
2. Soľ podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde A má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená
X anión sladidla zo súboru zahrnujúceho zlúčeninu vzorca (1),(2), (3), (4), (5) alebo (6) o o (2) drotaveríncyklamát pyrosulfit sodný kyselina citrónová Keltro]® Nipagin* M sacharóza manit ochucovadlo
Zmes sa zmieša s pitnou vodou do objemu 100 ml pri získaní sirupu v tekutej forme s celkovým objemom 100 ml.
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
3. Soľ podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde X má význam, uvedený v nároku 1 a kde znamená
A katión drotaverínu, prenoxdiazínu, selegilínu, azitromycínu, cimetidínu, ciprofloxacínu, clopidogrelu, irbesartanu, erytromycínu, fluoxetínu, ranitidínu, claritromycínu alebo enalaprilu.
3,0 g
3,0 g
4. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca (1) a j ej solváty.
5. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca (2) (4)
CH, (2) a j ej solváty.
5,0 g do nasýtenia
Príklad 5
Suspenzia na okamžité použitie
Rovnaké zložky ako podľa príkladu 4 sa zmiešajú, do zmesi pevných zložiek sa však pridá destilovaná voda a stáča sa do fliaš.
NHSO,® (6)
CH, (2) a ich solváty.
5,0 g
5,0 g
6. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (3) vzorca ‘j
O
Θ (5) (3) a jej solváty.
7. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (4) vzorca
NHSO,° (6)
II ° ch<\h, o ’ J a j ej solváty.
8. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (5) (4) vzorca
Q (5) a j ej solváty.
9. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (6) vzorca
NHSO,® (6) a jej solváty.
10. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca(1) o o a jej solváty.
10,0 g
10,0 g (príklad 2)
11. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca (2) a jej solváty.
12. Soľ vzorca(3) prenoxdiazínu tvorená aniónom ‘1
NH; O zlúčeniny <3>
(D a j ej solváty.
13. Soľ vzorca (4) prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny a jej solváty.
14. Soľ vzorca(5) prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny a jej solváty.
15. Soľ vzorca (6) prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny a jej solváty.
16. Farmaceutický prostriedok bez horkej chute, v y značujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
17. Pevný farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
18. Tekutý farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
19. Spôsob prípravy soli podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa katiónová forma (kladne nabitý ión) drogy nechá reagovať s aniónom (záporne nabitým iónom) sladidla.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v kvapalnom prostredí.
21. Inhibítor izoenzýmu fosfodiesterázy IV, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu soľ podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvát ako terapeuticky účinnú látku.
22. Použitie aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu izoenzýmu fosfodiesterázy IV.
23. Použite aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na výrobu upokojujúceho, antidemen6 tného, protizápalového, protialergického, protiastmatického prostriedku, prostriedku chrániaceho pečeň a diuretického prostriedku.
24. Spazmolytický farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu soľ podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvát.
25. Použitie aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na prípravu spazmolytického farmaceutického prostriedku.
SK107-2000A 1997-07-25 1998-07-22 Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje SK284641B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701293A HUP9701293A3 (en) 1997-07-25 1997-07-25 New salts without unsavoury taste and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU1998/000066 WO1999004822A2 (en) 1997-07-25 1998-07-22 New salts with beneficial organoleptic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1072000A3 SK1072000A3 (en) 2000-11-07
SK284641B6 true SK284641B6 (sk) 2005-08-04

Family

ID=89995415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK107-2000A SK284641B6 (sk) 1997-07-25 1998-07-22 Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1003557B1 (sk)
AR (1) AR016540A1 (sk)
AU (1) AU8553598A (sk)
EA (1) EA002719B1 (sk)
EE (1) EE04098B1 (sk)
GE (1) GEP20022613B (sk)
HR (1) HRP20000037A2 (sk)
HU (1) HUP9701293A3 (sk)
PL (1) PL344038A1 (sk)
SK (1) SK284641B6 (sk)
TW (1) TW509569B (sk)
UA (1) UA69390C2 (sk)
WO (1) WO1999004822A2 (sk)
YU (1) YU3400A (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20020081360A1 (en) * 2000-12-27 2002-06-27 Andreas Burgard Salts of L-amino acid having improved taste and their preparation
DE10130504B4 (de) 2001-06-25 2005-02-03 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CN101918418A (zh) * 2007-12-12 2010-12-15 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 替诺福韦地索普西的固体形式
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
CN103694171B (zh) * 2013-12-13 2016-06-29 浙江普洛康裕制药有限公司 盐酸屈他维林晶型iii和晶型iv及其制备方法
CN103664781B (zh) * 2013-12-13 2015-12-09 浙江普洛康裕制药有限公司 盐酸屈他维林晶型i和晶型ii及制备方法
US20240091217A1 (en) * 2022-07-29 2024-03-21 Sushma Paul BERLIA Stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE621917A (sk) *
GB1577196A (en) * 1977-06-03 1980-10-22 Ile De France Compositions containing erythromycin and metoclopramide
FR2633181B1 (fr) * 1988-06-24 1992-01-10 Glaxo Lab Sa Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation
FR2636532B1 (fr) * 1988-09-20 1993-11-19 Glaxo Group Ltd Compositions pharmaceutiques

Also Published As

Publication number Publication date
PL344038A1 (en) 2001-09-24
AU8553598A (en) 1999-02-16
SK1072000A3 (en) 2000-11-07
GEP20022613B (en) 2002-01-25
EP1003557B1 (en) 2003-05-02
HU9701293D0 (en) 1997-09-29
AR016540A1 (es) 2001-07-25
EE200000049A (et) 2000-10-16
EE04098B1 (et) 2003-08-15
HUP9701293A3 (en) 1999-08-30
YU3400A (sh) 2002-03-18
WO1999004822A3 (en) 1999-08-12
HUP9701293A2 (hu) 1999-02-01
TW509569B (en) 2002-11-11
EP1003557A2 (en) 2000-05-31
EA002719B1 (ru) 2002-08-29
WO1999004822A2 (en) 1999-02-04
HRP20000037A2 (en) 2000-10-31
UA69390C2 (uk) 2004-09-15
EA200000160A1 (ru) 2000-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4160827A (en) Metronidazole phosphate and salts
US20030158242A1 (en) Pharmaceutical tramadol salts
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
JPS60208982A (ja) アセチルコリンエステラーゼ抑制特性を有するヒソスチグミン誘導体およびその製造方法
JPS5923313B2 (ja) （＋）カテキンの水溶性複塩およびその製造方法
US20150353467A1 (en) 3,4-diaminopyridine tartrate and phosphate, pharmaceutical compositions and uses thereof
ES2264210T3 (es) Derivados de xantina para el tratamiento de la isquemia cerebral.
SK284641B6 (sk) Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
JP2001508400A (ja) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体
IE904308A1 (en) Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments
SK302003A3 (en) Stable gabapentin having pH within a controlled range
US7786168B2 (en) Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
CZ2000289A3 (cs) Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
EP1628656B1 (en) Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms
US20050069584A1 (en) Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use
US7115655B2 (en) Pyranocoumarin derivatives
PL194558B1 (pl) Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol
DE19706978A1 (de) Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
US4198414A (en) Compounds and methods for treating diabetic complications
BG64643B1 (bg) Нови соли с полезни органолептични свойства
US4075408A (en) Imidazopyrazolodiazepine compounds
EP0104053A1 (en) Benzodiazepines for treating panic disorders
JPH11505240A (ja) 減量用薬剤
JPH07255419A (ja) （＋）カテキンを配合した健康食品および医薬品