SK284641B6 - Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje - Google Patents
Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK284641B6 SK284641B6 SK107-2000A SK1072000A SK284641B6 SK 284641 B6 SK284641 B6 SK 284641B6 SK 1072000 A SK1072000 A SK 1072000A SK 284641 B6 SK284641 B6 SK 284641B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- salt
- solvates
- compound
- anion
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 3
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 claims description 55
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N prenoxdiazine Chemical compound C1CCCCN1CCC(ON=1)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004202 prenoxdiazine Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 10
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 13
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 12
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 6
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 6
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 acesulpham Chemical compound 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Soľ všeobecného vzorca (X-A), kde A je katión drogy a X je anión sladidla, má priaznivé organoleptické vlastnosti a je súčasťou upokojujúceho, antidementného, protizápalového, protialergického, protiastmatického, diuretického prostriedku a prostriedku chrániaceho pečeň. Spôsob prípravy spočíva v reakcii katiónovej formy drogy s aniónom sladidla, pričom reakcia prebieha v kvapalnom prostredí.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
X-A (I),
A je kladne nabitý ión (katión) drogy,
X je záporne nabitý ión (anión) sladidla a ich solvátov, ktoré majú priaznivé organoleptické vlastnosti, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a/alebo ich solváty a týka sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Doterajší stav techniky
Nepríjemná horká chuť, ktorá sa vyskytuje pri požívaní alebo krátko po požití, je typická pre veľa drog. Drogy obsahujú rôzne zložky, ako drotaverín, prenoxdiazín, azitromycín, cimetidín, ciprofloxacín, erytromycín, fluoxetín, claritromycín a ranitidin. Horká chuť drogy, požitej vo forme tekutej suspenzie, môže byť vnímaná počas pitia suspenzie alebo po prehltnutí. Horká chuť prostriedku, ktorý obsahuje horkú účinnú látku, môže byť vnímaná iba keď sa dostane do styku s chuťovými pohárikmi po veľmi dlhom držaní v ústach alebo pri náhodnom rozhryzeni, alebo ak sa inak uvoľní.
Medzi spôsobmi podávania rôznych drogových prostriedkov sa dáva prednosť orálnemu podávaniu, pretože umožňuje jednoduché a lacné dávkovanie. Často je však nutné vziať do úvahy, ako sú pacienti schopní spolupracovať, keď musia brať tabletu, kapsulu alebo suspenziu. Pacienti majú veľa dôvodov, prečo nechcú alebo nie sú schopní prijímať prostriedky orálne, vrátane napríklad odpudzujúceho tvaru dávky, jej príliš veľkého rozmeru, nepríjemnej chuti alebo iba z obavy, že nerozhryzená droga im môže uviaznuť v hltane. Pacienti, ktorí majú problém s prijímaním orálnych tvarov dávok, často grgajú alebo majú pocit na vracanie, čo bráni orálnemu podávaniu. Tento problém sa veľmi často vyskytuje u detí, je však bežný aj u dospelých.
Je preto žiaduce formulovať liečivá tak, aby boli uvedené problémy vylúčené. Zvyčajne stačí potiahnutie alebo maskovanie na potlačenie horkej chuti drog. Podľa toho boli vyvinuté napríklad žuvacie tabletky a sú v narastajúcej miere prijímané pacientmi, tak detskými, ako aj ostatnými, ktorí majú problém s prehítanim tabliet alebo kapsúl ako celku. Veľmi často sa však stáva, že droga má takú horkú chuť, že je skutočne neznesiteľné rozhrýzť ju a zlá chuť alebo dodatočná pachuť, spôsobená touto horkou zložkou, odradí pacientov od orálneho podávania.
Úlohou vynálezu je preto nájsť deriváty drog, ktoré nemajú horkú chuť alebo nepríjemnú dodatočnú pachuť, sú však terapeuticky rovnocenné so známymi formami farmaceutický účinných látok, väčšinou v podobe hydrochloridovej soli. S prekvapením sa tohto cieľa nedosahuje potiahnutím alebo maskovaním, ale prípravou solí drog formovaných so sladidlom a následne ich použitím ako účinných zložiek alebo ako súčasti účinných zložiek farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami všeobecného vzorca (I)
X-A (I), kde znamená
A katión drogy,
X anión sladidla ajej solváty.
Katiónom drogy Aje napríklad katión drotaverínu, prenoxdiazínu, selegilínu, azitromycínu, cimetidínu, ciprofloxacínu, clopidogrelu, irbesartanu, erytromycinu, ŕluoxetínu, ranitidínu, claritromycínu alebo enalaprilu.
Aniónom sladidla X je napríklad anión zlúčeniny vzorca (1), (2), (3), (4), (5) alebo (6)
(1) (2)
Pojem droga sa tu používa na označenie účinných zložiek akýchkoľvek drog pre ľudí alebo zvieratá, ktorých organoleptické vlastnosti, najmä chuť a dodatočná pachuť sú pacientom nepríjemné alebo sú nepríjemné pre niektorých pacientov alebo zvieratá.
Sladidlami sú mienené akékoľvek prírodné alebo syntetické sladidlá, ktoré sa používajú na sladenie ľudskej potravy alebo zvieracieho krmiva a sú z literatúry všeobecne známe. Užitočnými sladidlami sú napríklad sacharín, acesulpham, aspartam, alitam, cyklohexylaminosulfónová kyselina, glycirizínová kyselina a podobné zlúčeniny.
Aj keď sa tu používa označenie droga pre uvedené zlúčeniny, nevylučujú sa žiadne ostatné látky, ktoré majú nepríjemné organoleptické vlastnosti.
Medzi drogy, z ktorých sa môžu pripravovať nové deriváty všeobecného vzorca (I), bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, drotaverín, prenoxdiazín, selegilín, drogy s fentiazinovou štruktúrou, ciprofloxacín, fluoxetín, enalapril, clopidogrel, irbesartan, azitromycín, erytromycín, claritromycín, cimetidín a ranitidin.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú rovnaký terapeutický profil ako východiskové farmaceutický aktívne látky a ich známe soli. Napríklad je známe, že spazmolytický drotaverín a jeho hydrochlorid sú inhibítor mi izoenzýmu (PDE-IV) fosfodiesterázy IV (európsky patentový spis číslo EP 0 664127 A2). Nové soli drotaverinu a ich solváty všeobecného vzorca (I) sú tiež selektívnymi inhibítormi PDE-IV.
Zlúčenina | Inhibícia IC50 PDE-IV ľudské U 937 (bunkové línie) |
drotaverín hydrochlorid | 4,7.10 6 mol |
drotaveríncyklamát (príklad 2) | 1.106 mol |
drotaverín sacharimid (príklad 1) | 3,8.10'6 mol |
Test
Aktivita cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy sa meria v dvojstupňovom postupe.
Štandardná skúšobná zmes obsahuje:
μΐ enzýmu PDE IV, μΐ skúšanej zlúčeniny alebo jej roztoku, μΐ substrátu [3H]cAMP (220 000 dpm), μΐ 40 mM Tris-pufra (pH = 7,6) obsahujúceho 2,5 mM MgSO4.
Reakcia sa začína pridaním substrátu. Vzorky sa inkubujú 30 minút pri teplote 30 °C a reakcia sa skončí po 2 minútovom vare skúšobných skúmaviek. Po vychladnutí skúmaviek sa pridá 50 μΐ Crotalux atrox (0,5 mg/ml destilovanej vody) a vzorky sa inkubujú a pretrepávajú počas 30 minút pri teplote 37 °C. Nezreagovaný cAMP sa odstráni chromatografiou na Dowexe 1 x 8 Cl-forma): Do vzorky sa pridá 1 ml Dowexu a po vírivom premiešaní sa živica nechá usadzovať 60 minút pri teplote miestnosti. Zmes 500 μΐ supematantu a 5 ml tekutého scintilačného kokteilu sa meria kvôli zisteniu množstva vytvoreného 3H adenozinu.
Výsledky výpočtov:
I-C
Inhibícia = 100 . -----T-C
I: aktivita enzýmu za prítomnosti inhibítora
C: kontrola (čas 0)
T: celková aktivita enzýmu
Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou Medusa Version 1,4.
Okrem toho je na obr. 1 až 7 dokázané, že farmakologické profily sú rovnaké v prípade solí drotaverinu všeobecného vzorca (I) a známeho hydrochloridu drotaverinu.
Vynález objasňujú sprievodné obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1
Účinok solí drotaverínhydrochloridových a cyklamátových solí na spontánny tracheálny tonus morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento tracheálneho relaxačného účinku. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Stred ± SD; n = 7 - 8.
Obr. 2
Účinok solí drotaverínhydrochloridových a cyklamátových solí na histamínom predbežne kontraktované tracheálne preparáty morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento tracheálneho relaxačného účinku. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 3
Účinok drotaveríncyklamátu a hydrochloridových solí na novalbumínom navodenú tracheálnu kontrakciu morčiat.
Na osi x je koncentrácia (M) a na osi y je percento poklesu AUC. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 4
Účinok drotaveríncyklamátu a hydrochloridových solí na alergénom navodenú bronchokonstrikciu u anestetizovaných morčiat 30 minút po intraduodenálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rossler).
Na osi x je logaritmus dávky (pmol/kg), na osi y je inhibícia bronchokonstrikcie.
Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnané so skupinami ošetrenými nosičom; n. s. = nestanovené, *** = p < 0,001;
n = 3 - 4.
Čiara s kolieskom piati pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 5
Časová závislosť broncholytického účinku drotaverinhydrochloridu a cyklamátových solí od alergénom vyvolanej bronchokonstrikcie u morčiat po orálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rossler)
Na osi x je čas v hodinách po orálnej aplikácii, na osi y je percento inhibicie bronchokonstrikcie.
Perorálne ošetrovanie v bdelom stave. Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnávané so skupinami ošetrenými nosičom;
*** = p < 0,001; n = 4/časový úsek.
Čiara s kolieskom platí pre 3 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaverínhydrochloridu), so štvorčekmi pre 4 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaveríncyklamátu).
Obr. 6
Účinok drotaverínhydrochloridu a cyklamátových solí na histamínom vyvolanú bronchokonstrikciu u anestetizovaných morčiat 30 minút po intraduodenálnej aplikácii. (Spôsob Konzett-Rossler)
Na osi x je logaritmus dávky (pmol/kg), na osi y je percento inhibicie bronchokonstrikcie.
Stred ± SD; n = 3 - 4. Čiara s kolieskom platí pre drotaverínhydrochlorid, so štvorčekmi pre drotaveríncyklamát.
Obr. 7
Účinok 7-denného orálneho ošetrovania drotaverínhydrochloridom alebo cyklamátovou soľou na alergénom vyvolanú bronchokonstrikciu u morčiat 24 hodín po poslednom ošetrení a na akútny broncholytický účinok oboch solí.
Na osi y je percento inhibicie bronchokonstrikcie.
Štatistická analýza nepárového Študentovho t-testu; skupiny ošetrené drogou porovnávané so skupinami ošetrenými nosičom; ** p < 0,01, *** p < 0,001; n = 5. Ošetrenie jednou dávkou za deň. Prvé dva stĺpce platia pre 24 hodín po poslednom ošetrení, druhé dva sa týkajú akútneho pôsobenia po subchronickom ošetrení.
Vynález objasňuje nasledujúci podrobný opis.
Skúša sa spontánny relaxačný účinok dvoch drotaverínových testovaných solí. Obe soli uvoľňujú tracheálny tonus v závislosti od koncentrácie. Z obr. 1 vyplýva, že z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa relaxačný účinok dvoch drotaverínových solí na histamínom predbežne vyvolaný tracheálny tonus. Obe soli uvoľňujú histamínom vyvolanú tracheálnu kontraktúru v závislosti od koncentrácie. Z obr. 2 vyplýva, že z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa inhibičný účinok dvoch drotaverínových solí na tracheálnu kontrakciu vyvolanú alergénom (ovalbumínom) na izolovaných tracheálnych preparátoch odobratých z ovalbumínom predbežne senzitivovaných morčiat. Vyráta sa plocha pod krivkou ovalbumínom vyvolanej kontrakcie (AUC) a jej percentuálne zmenšenie sa použije na charakterizovanie účinku drogy. Obe soli znižujú reakciu alergénu v závislosti od koncentrácie. Z obr. 3 vyplýva, že z tohto hľadiska nie je významný rozdiel medzi obidvoma soľami.
Skúša sa broncholytický účinok in vivo dvoch drotaverínových solí na alergénom (ovalbumínom) vyvolanú bronchokonstrikciu u ovalbumínom predbežne senzitivovaných morčiat po intraduodenálnej aplikácii. Obe drotaverínové soli vykazujú broncholytický účinok závislý od koncentrácie. Z obr. 4 vyplýva, že z hľadiska broncholytického účinku nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Skúša sa trvanie broncholytického účinku ekvimolámej dávky (približne dávky ED50) dvoch drotaverínových solí na alergénom (ovalbumínom) vyvolanú bronchokonstrikciu. Z obr. 5 vyplýva, že rozdiel medzi obidvoma krivkami závislosti od času nie je relevantný, pretože farmakologický účinok oboch solí je prakticky totožný.
Broncholytický účinok in vivo dvoch drotaverínových solí sa skúša testom histamínom vyvolanej bronchokonstrikcie u morčiat po intraduodenálnej aplikácii. Obe drotaverínové soli vykazujú broncholytický účinok závislý od koncentrácie. Z obr. 6 vyplýva, že z hľadiska broncholytického účinku nie je významný rozdiel medzi obidvoma soľami.
Alergénom (ovalbumínom) predbežne senzitivované zvieratá sa ošetrujú niekoľko dní ekvimolámymi dávkami drotaverínových solí (jedna p. o. dávka'deň). 8 deň sa polovica zvierat skupiny ošetrovanej soľami ošetrí nosičom a o 30 minút neskôr sa vyvolá bronchokonstrikcia intravenóznou injekciou alergénu (ovalbumínu). Z obr. 7 vyplýva, že obe soli majú významný broncholytický účinok 24 hodín po ošetrení. Z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Druhá polovica každej skupiny ošetrenej soľou sa ošetrí znovu príslušnou soľou a o 30 minút neskôr sa vyvolá bronchokonstrikcia intravenóznou injekciou alergénu. Akútny broncholytický účinok, nasledujúci po subchronickom podávaní oboch solí, je vyšší a bol očakávaný na základe akútnych testov (obr. 4). Z hľadiska účinnosti nie je významný rozdiel medzi obidvomi soľami.
Uvedené nové drotaverínové soli a ich solváty, vykazujúce príjemnú sladkú chuť, majú preto veľké využitie v liečivách, ako sú napríklad spazmolytické, antidepresívne, upokojujúce, protidementné, protizápalové, antialergické, antiastmatické činidlá, činidlá chrániace pečeň, diuretiká a tiež v liečivách na prevenciu a terapiu rôznych chorôb, vrátane porúch centrálneho nervového systému, ako sú depresie a demencie, rovnako ako ďalších chorôb, ako sú zápaly, alergické choroby, astma, pečeňové a obličkové choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať reakciou kladne nabitej (katiónovej) formy drogy sa záporne (aniónovo) nabitou formou sladidla známymi spôsobmi. Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa získavajú a čistia známymi spôsobmi.
Použité drogy a sladidlá sú obchodne dostupnými produktmi.
Farmaceutické prostriedky je možné vyrábať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) bežnými spôsobmi s použitím vhodných plnív, rozpúšťadiel, mazadiel, spojív, pigmentov a stabilizačných činidiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať nezvyčajné výhody v oblasti biologickej dostupnosti a/alebo formulačnej technológie, ako bližšie objasňujú príklady praktického uskutočnenia, ktoré ale vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 9,02 g teplého sacharimidu (60 cm3) v absolútnom (bezvodom) etanole sa pridá roztok 20 g drotaverínovej zásady s teplotou 40 °C v 20 cm3 absolútneho etanolu. Roztok, podrobený kryštalizácii, sa pomaly nechá vychladnúť a po dosiahnutí teploty 10 °C sa vyčerí a prekryje alkoholom; 28,2 g surového etanolátu drotaverínsacharimidu sa rekryštalizuje z trojnásobného objemu 96 % alkoholu pri získaní produktu v 95 % výťažku. Získané kryštály sú svetložlté, s teplotou topenia 95 až 97 °C. Elementárna a spektrálna analýza [IR, NMR] potvrdzuje, že výsledná látka je solvát soli vzniknutej reakciou drotaverínu a sacharimidu, obsahujúca 1 mol etanolu.
Elementárna analýza pre C3iH42N2O8SC2H5OH vypočítané: C 63,24 H 6,75 N 4,47 S 5,12% nájdené: C 63,59 H 6,68 N 4,37 S 5,25 %.
Charakteristiky:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3498 vOH etanol; 3085, 3064 vCH (aromatický); 2978, 2933 vCH (alifatický); 2788 až 2338 VNH+; 1654 vC=O; 1610, 1571, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1258,1044vC-O-C.
’H-NMR (Bruker DRX-400; 400 MHz CDC13) 7,79 m [2H] sacharín 4,7-H; 7,58 m [2H] sacharín 5,6-H 7,28 s [1H] 8-H, 6,95 d [1H] 2'-H J2-6 = 1,9; 6,82 dd [1H] 6’-H J5·,6 = 8,2; 6,75 d ó'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,49 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 Jochjchs = 7,0; 4,09 m [2H] 3-H2; 4,00 q [6H] 7-OCH2, 3'-OCH2, 4'-OCH2; 3,72 q [2H] etanol OCH2; 3,00 m [2H] 4-H2; 1,48 t [3H], 1,40 t [3H], 1,38 t [3H], 1,33 t [3H] CH3; 1,221 [3H] etanol CH3.
Príklad 2
V 40 cm3 96 % teplého alkoholu sa rozpustí 21,6 g drotavcrínhydrochloridu a pridá sa roztok 10,2 g cyklamátu sodného v 25 cm3 destilovanej vody. Pri chladení roztoku vykryštalizuje drotaveríncyklamátová soľ pri teplote 32 °C; po ďalšom ochladení na 5 °C sa soľ nechá kryštalizovať dve hodiny, potom sa vyčerí, prekryje a vysuší sa 50 % etanolom. Získa sa 14,4 g produktu (farba takmer biela). Surový produkt sa nechá rekryštalizovať z trojnásobného objemu 96 % alkoholu pri získaní produktu v 80 % výťažku; získaný produkt je takmer biely. Tavenie začína pri teplote 158 °C ako dlhodobý proces.
Elementárna a spektrálna analýza [ÍR, NMR] potvrdzuje, že produktom je soľ vytvorená reakciou drotaverínu a cyklohexylaminosulfónovej kyseliny.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1661 vC=N; 1603, 1562, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1278, 1034 vC-O-C.
’H-NMR (Bruker DRX-400; 400 MHz CDC13) 7,24 s [1H] 8-H, 6,94 d [1H] 2 -H J2-.6- = 1,9; 6,82 dd [1H] 6'-H
J5 6· = 8,2; 6,77 d 6'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,36 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 JOCh2 CH3 = 7,0; 4,09 q [2H] 7-OCH2 JoCH2.CH3 = 7,0; 4,02 m [2H] 3-H2; 4,03 q [2H], 3,99 q [2H], 3'-OCH2, 4'-OCH2 Joch2ch3 = 7,0; 3,28 m [1H] cyklamát 1-H; 2,98 m [2H] 4-H2; 1,491 [3H], 1,42 t [3H], 1,411 [3H]; l,40t[3H]CH3; 2,11 m [2-H] 1,68 m [2H] 1,55 m [1 H], 1,4 až 1,05 m [5H] cyklamát 2,3,4,5,6-H2
Ak sa nechá produkt kryštalizovať zo zmesi vody a organického rozpúšťadla, môže sa oddeliť produkt obsahujúci 1 mol vody v podobe hydrátu. V prípade tohto monohydrátu drotaveríncyklamátu je spektrum ’H-NMR rovnaké ako v prípade soli bez vody, ale IR spektrum je nasledovné:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1646 vC=N; 1603, 1562, 1518 aromatická štruktúrna vibrácia, 1278,1035 vC-O-C; vOH(H2O) 3477, 3441.
Príklad 3
V 75 cm3 nadbytku bezvodého etanolu sa rozpustí 10,9 g prenoxdiazínovej zásady a 5,55 g (každý 0,03 mol) sacharimidu. Číry roztok sa podrobí kryštalizácii pri chladení a miešaní; výsledné kryštály sa vyberú a prekryjú sa malým množstvom etylalkoholu. Surový produkt sa podrobí vákuovému sušeniu. Získa sa 16,03 g produktu (97,4 % výťažok) s teplotou topenia 131 až 132 °C.
Získaná prenoxdiazínsacharimidová soľ sa podrobí kryštalizácii v 5,2-násobnom objeme bezvodého alkoholu s 96 % výťažkom produktu s teplotou topenia 131 až 132 °C.
Elementárna analýza pre C30H32N4O4S:
vypočítané: C 66,16 H 5,92 N 10,29 S 5,89% nájdené: C 66,45 H 6,06 N 10,48 S 5,92%.
Elementárna a spektrálna analýza [IR, NMR] potvrdzuje, žc výsledná látka je soľ vzniknutá reakciou prenoxdiazínu a sacharimidu.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3064, 3035, 3013 vCH (aromatický); 2962, 2940, 2919, 2868 vCH (alifatický); 2766 - 2120 vNH+; 1644 sacharín vC=O; 1583, 1525, 1495 aromatická štruktúrna vibrácia; 751, 716 monosubstituovaný, aromatický.
’H-NMR (Bruker DRX-400,400 MHz, CDClj), 7,79 m [2H] sacharín 4,7-H; 7,62 m [2H] sacharín 5,6-H; 7,3 - 7,15 m [10H] aromat-H; 4,60 t [1H] CH, JCHCH2 = 8,2; 3,55 t [2H] NCH2 JNCh2.5-ch2 = 7,4; 3,44 m [4H] 3-CH2 5-CH2; 3,1 b m [4H] 2'6'-H2; 1,98 b [4H]; 1,65 b [2H] 3',4',5'-H;
Príklad 4
Suchý sirup
Zmiešajú sa nasledujúce zložky
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že cha-
rakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje. | |
Príklad 6 | |
Zloženie tabliet | |
Zmieša sa | |
150 g | drotaverínsacharimidu (príklad 1) |
5g | stearátu horečnatého |
8g | mastenca |
50 g | predželatínovaného škrobu |
10g | PVP |
100 g | laktózy |
90 g | mikrokryštalickej celulózy |
Zmes | sa granuluje a vylisuje sa na tabletky s celkovou |
hmotnosťou 413 mg obsahujúcich 150 mg účinnej látky. Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje. |
Priemyselná využiteľnosť
Soľ účinnej látky vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov bez nepríjemnej horkej chuti.
Claims (25)
1. Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami všeobecného vzorca (I)
X-A (I), kde znamená
A katión drogy,
X anión sladidla a jej solváty majúce organolepticky vhodné vlastnosti.
2. Soľ podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde A má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená
X anión sladidla zo súboru zahrnujúceho zlúčeninu vzorca (1),(2), (3), (4), (5) alebo (6) o o (2) drotaveríncyklamát pyrosulfit sodný kyselina citrónová Keltro]® Nipagin* M sacharóza manit ochucovadlo
Zmes sa zmieša s pitnou vodou do objemu 100 ml pri získaní sirupu v tekutej forme s celkovým objemom 100 ml.
Skúška organoleptických vlastností dokázala, že charakteristická horká chuť drotaverínu sa neprejavuje.
3. Soľ podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde X má význam, uvedený v nároku 1 a kde znamená
A katión drotaverínu, prenoxdiazínu, selegilínu, azitromycínu, cimetidínu, ciprofloxacínu, clopidogrelu, irbesartanu, erytromycínu, fluoxetínu, ranitidínu, claritromycínu alebo enalaprilu.
3,0 g
3,0 g
4. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca (1) a j ej solváty.
5. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca (2) (4)
CH, (2) a j ej solváty.
5,0 g do nasýtenia
Príklad 5
Suspenzia na okamžité použitie
Rovnaké zložky ako podľa príkladu 4 sa zmiešajú, do zmesi pevných zložiek sa však pridá destilovaná voda a stáča sa do fliaš.
NHSO,® (6)
CH, (2) a ich solváty.
5,0 g
5,0 g
6. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (3) vzorca ‘j
O
Θ (5) (3) a jej solváty.
7. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (4) vzorca
NHSO,° (6)
II ° ch<\h, o ’ J a j ej solváty.
8. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (5) (4) vzorca
Q (5) a j ej solváty.
9. Soľ drotaverínu tvorená aniónom zlúčeniny (6) vzorca
NHSO,® (6) a jej solváty.
10. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca(1) o o a jej solváty.
10,0 g
10,0 g (príklad 2)
11. Soľ prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny vzorca (2) a jej solváty.
12. Soľ vzorca(3) prenoxdiazínu tvorená aniónom ‘1
NH; O zlúčeniny <3>
(D a j ej solváty.
13. Soľ vzorca (4) prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny a jej solváty.
14. Soľ vzorca(5) prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny a jej solváty.
15. Soľ vzorca (6) prenoxdiazínu tvorená aniónom zlúčeniny a jej solváty.
16. Farmaceutický prostriedok bez horkej chute, v y značujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
17. Pevný farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
18. Tekutý farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1 a/alebo jej solváty.
19. Spôsob prípravy soli podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde A a X majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa katiónová forma (kladne nabitý ión) drogy nechá reagovať s aniónom (záporne nabitým iónom) sladidla.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v kvapalnom prostredí.
21. Inhibítor izoenzýmu fosfodiesterázy IV, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu soľ podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvát ako terapeuticky účinnú látku.
22. Použitie aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu izoenzýmu fosfodiesterázy IV.
23. Použite aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na výrobu upokojujúceho, antidemen6 tného, protizápalového, protialergického, protiastmatického prostriedku, prostriedku chrániaceho pečeň a diuretického prostriedku.
24. Spazmolytický farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu soľ podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvát.
25. Použitie aspoň jednej soli podľa nároku 4 až 9 a/alebo jej solvátu na prípravu spazmolytického farmaceutického prostriedku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9701293A HUP9701293A3 (en) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | New salts without unsavoury taste and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU1998/000066 WO1999004822A2 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | New salts with beneficial organoleptic properties |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK1072000A3 SK1072000A3 (en) | 2000-11-07 |
SK284641B6 true SK284641B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=89995415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK107-2000A SK284641B6 (sk) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1003557B1 (sk) |
AR (1) | AR016540A1 (sk) |
AU (1) | AU8553598A (sk) |
EA (1) | EA002719B1 (sk) |
EE (1) | EE04098B1 (sk) |
GE (1) | GEP20022613B (sk) |
HR (1) | HRP20000037A2 (sk) |
HU (1) | HUP9701293A3 (sk) |
PL (1) | PL344038A1 (sk) |
SK (1) | SK284641B6 (sk) |
TW (1) | TW509569B (sk) |
UA (1) | UA69390C2 (sk) |
WO (1) | WO1999004822A2 (sk) |
YU (1) | YU3400A (sk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10013712A1 (de) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Nutrinova Gmbh | Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US20020081360A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-06-27 | Andreas Burgard | Salts of L-amino acid having improved taste and their preparation |
DE10130504B4 (de) | 2001-06-25 | 2005-02-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
CN101918418A (zh) * | 2007-12-12 | 2010-12-15 | 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 | 替诺福韦地索普西的固体形式 |
US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
CN103694171B (zh) * | 2013-12-13 | 2016-06-29 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 盐酸屈他维林晶型iii和晶型iv及其制备方法 |
CN103664781B (zh) * | 2013-12-13 | 2015-12-09 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 盐酸屈他维林晶型i和晶型ii及制备方法 |
US20240091217A1 (en) * | 2022-07-29 | 2024-03-21 | Sushma Paul BERLIA | Stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE621917A (sk) * | ||||
GB1577196A (en) * | 1977-06-03 | 1980-10-22 | Ile De France | Compositions containing erythromycin and metoclopramide |
FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
FR2636532B1 (fr) * | 1988-09-20 | 1993-11-19 | Glaxo Group Ltd | Compositions pharmaceutiques |
-
1997
- 1997-07-25 HU HU9701293A patent/HUP9701293A3/hu unknown
-
1998
- 1998-07-14 TW TW087111464A patent/TW509569B/zh active
- 1998-07-22 EE EEP200000049A patent/EE04098B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 AU AU85535/98A patent/AU8553598A/en not_active Abandoned
- 1998-07-22 YU YU3400A patent/YU3400A/sh unknown
- 1998-07-22 GE GEAP19985234A patent/GEP20022613B/en unknown
- 1998-07-22 EP EP98936573A patent/EP1003557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 PL PL98344038A patent/PL344038A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 WO PCT/HU1998/000066 patent/WO1999004822A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 SK SK107-2000A patent/SK284641B6/sk unknown
- 1998-07-22 EA EA200000160A patent/EA002719B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 UA UA2000021067A patent/UA69390C2/uk unknown
- 1998-07-24 AR ARP980103653A patent/AR016540A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-25 HR HR20000037A patent/HRP20000037A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL344038A1 (en) | 2001-09-24 |
AU8553598A (en) | 1999-02-16 |
SK1072000A3 (en) | 2000-11-07 |
GEP20022613B (en) | 2002-01-25 |
EP1003557B1 (en) | 2003-05-02 |
HU9701293D0 (en) | 1997-09-29 |
AR016540A1 (es) | 2001-07-25 |
EE200000049A (et) | 2000-10-16 |
EE04098B1 (et) | 2003-08-15 |
HUP9701293A3 (en) | 1999-08-30 |
YU3400A (sh) | 2002-03-18 |
WO1999004822A3 (en) | 1999-08-12 |
HUP9701293A2 (hu) | 1999-02-01 |
TW509569B (en) | 2002-11-11 |
EP1003557A2 (en) | 2000-05-31 |
EA002719B1 (ru) | 2002-08-29 |
WO1999004822A2 (en) | 1999-02-04 |
HRP20000037A2 (en) | 2000-10-31 |
UA69390C2 (uk) | 2004-09-15 |
EA200000160A1 (ru) | 2000-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4160827A (en) | Metronidazole phosphate and salts | |
US20030158242A1 (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
JPS60208982A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ抑制特性を有するヒソスチグミン誘導体およびその製造方法 | |
JPS5923313B2 (ja) | (+)カテキンの水溶性複塩およびその製造方法 | |
US20150353467A1 (en) | 3,4-diaminopyridine tartrate and phosphate, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
ES2264210T3 (es) | Derivados de xantina para el tratamiento de la isquemia cerebral. | |
SK284641B6 (sk) | Soľ s priaznivými organoleptickými vlastnosťami, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje | |
JP2001508400A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体 | |
IE904308A1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
SK302003A3 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
US7786168B2 (en) | Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use | |
GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
CZ2000289A3 (cs) | Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje | |
EP1628656B1 (en) | Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms | |
US20050069584A1 (en) | Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use | |
US7115655B2 (en) | Pyranocoumarin derivatives | |
PL194558B1 (pl) | Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol | |
DE19706978A1 (de) | Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika | |
US4198414A (en) | Compounds and methods for treating diabetic complications | |
BG64643B1 (bg) | Нови соли с полезни органолептични свойства | |
US4075408A (en) | Imidazopyrazolodiazepine compounds | |
EP0104053A1 (en) | Benzodiazepines for treating panic disorders | |
JPH11505240A (ja) | 減量用薬剤 | |
JPH07255419A (ja) | (+)カテキンを配合した健康食品および医薬品 |