BG64643B1

BG64643B1 - Нови соли с полезни органолептични свойства

Info

Publication number: BG64643B1
Application number: BG104153A
Authority: BG
Inventors: Laszlo Ledniczky; Istvan Seres
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2005-10-31
Also published as: BG104153A

Abstract

Новите соли на известни лекарства имат приятен вкус и могат да бъдат приготвени от дротаверин, преноксазин, селегилин, лекарствени средства с фенотиазинова структура, ципрофлоксацин, флуоксетин, еналаприл, клопидогел, ирбесартан, азитромицин, еритромицин, кларитромицин, циметидин и ранитидин. Солите или техните солвати имат същия лечебен ефект като на първоначално известните фармацевтични препарати, но са с приемливи органолептични свойства, в резултат на използването на природни и/или синтетични подсладители като захарин, ацесулфам, аспартам, алитам, циклохексиламиносулфонова киселина, глицирицинова киселина и други.

Description

(54) НОВИ СОЛИ С ПОЛЕЗНИ ОРГАНОЛЕПТИЧНИ СВОЙСТВА

Област на техниката

Предмет на изобретението са съединенията с общата формула

А----X (I) и техните солваги, които имат полезни органолептични свойства, фармацевтични състави, съдържащи посочените съединения и/или техните солвати, както и получаването на съединения с обща формула (I).

Предшестващо състояние на техниката

Неприятният и горчив вкус, който се среща по време на или веднага след приемане през устата, е типичен за широк кръг от лекарствени вещества. Те включват различни активни съставки, като дротаверин, преноксидиазин, азитромицин, циметидин, ципрофлоксацин, еритромицин, флуоксетин, кларитромицин и ранитидин.

Горчивият вкус на лекарствено вещество, което е приготвено под формата на течна суспензия, може да бъде установен по време на пиене на суспензията или веднага след поглъщане на суспензията. Веднага след това горчивият вкус на съставката, която съдържа горчива активна съставна част, може да бъде усетен само по време на приложението, ако това горчиво средство (дължи се на държане в устата за твърде дълго време, случайното му дъвчене или отделяне по всякакъв друг начин) влиза в контакт с вкусовите рецептори.

Общо сред начините на приложение на някои лекарствени вещества оралната дозирана форма е предпочетена, защото тя позволява проста и евтина дозирана форма. Необходимо е да се преценява как се чувстват лекуваните пациенти, когато трябва да приемат таблетка, капсула или суспензия. Пациентите имат ред причини да не искат или да им е невъзможно да приемат приложени орално съставки, например, поява на непоносимост към дозирана форма, поради нейния голям размер, лош вкус или просто поради страх, че несдъвканото лекарство може да заседне в гърлото. Пациент, който има зат руднения при приемане на орални дозирани форми, често изпитва гадене, което наистина пречи на оралното приложение. Този проблем е много обичаен при децата, но също така се среща и при възрастни.

Поради това е желателно да се създадат такива лекарствени средства, с които посочените проблеми да бъдат елиминирани. Най-общо, покритието и маскирането са полезни за замаскирането на горчивината на лекарствените вещества. Следователно, например, таблетки за дъвчене са били създадени и те бяха все повече приемани от пациенти, деца и други, имащи проблеми с поглъщане на цели таблетки или капсули. Обаче, много често се случва така, че лекарственото вещество има толкова горчив вкус, че е наистина непоносимо за дъвчене и лошият вкус или по-късно усещаният вкус, причинен от тази горчива съставка, спира пациента да приема лекарството чрез орално приложение.

Техническа същност на изобретението

Поради това, нашата цел беше да открием производни на лекарствени вещества, които не притежават лошия вкус или по-късно усещания вкус на лекарствени вещества, но са лекарствено еквивалентни на познатите състави от фармацевтични активни съставки, главно хидрохлоридни соли.

Целта на изобретението е постигната не чрез облицоване или маскиране, а чрез получаване на соли или соли-солвати на лекарствени вещества, получени с подсладител, и тяхното използване като активни съставки или като част от активни съставки за фармацевтични състави.

Използва се терминът на лекарствено вещество за активните съставки от всяко лекарство за хора или животни, чиито органолептични свойства, особено вкусът или по-късно усещаният вкус, са неприятни за пациенти или някои групи от пациенти или за животни.

Подсладителите са определени тук като всеки природен или синтетичен подсладител, който е използван за подслаждане на човешка храна или животинска храна и е познат от литературата по времето на подаване на тази патентна заявка. Полезни подсладители са например, захарин, ацесулфам, аспартам, алитам, циклохексиламиносулфонова киселина, глициррици2 нова киселина и подобни съединения.

Въпреки, че се използва терминът за лекарствено вещество главно за изброените съединения, не се изключва всяко друго съединение, което има неприятни органолептични свойства.

Лекарствените вещества, от които могат да бъдат приготвени новите производни с общата формула (I), включват, но не са ограничени до следните: дротаверин, преноксазин, селегилин, лекарствени вещества с фенатиазинова структура, ципрофлоксацин, флуоксетин, еналаприл, клопидогрел, ирбесартан, азитромицин, еритромицин, кларитромицин, циметидин и ранитидин.

Новите съединения с общата формула (I) показват същият качествен лечебен профил, как5 то първоначално известните фармацевтично активни съставки и техните известни соли. Например, както е известно, спазмолитичният дротаверин и неговият хидрохлорид са инхибитори на изозима фосфодиестераза IV (PDE-IV) (ЕР10 0664127А2). Новите дротаверинови соли и техни солвати, представени с общата формула (I), са също селективни PDE-IV инхибитори:

Съединение	Човешко U937 (клетъчна линия) PDE-IV ензимно инхибиране 1С₅₀
Дротаверин хидрохлорид	4.7 х 10-⁶ mol
Дротаверин цикламат (Пример 2)	1 х 10^б mol
Дротаверин захаримид (Пример 1)	3.8 х 10-⁰ mol

Анализ.

Циклична нуклеотидна фосфодиестеразна активност е измерена чрез двуетапен метод.

Стандартната смес за анализа съдържа:

μΐ от PDE-IV ензим, μΐ от тестово съединение или негов разтворител, μΐ от 40 тМ Трие буфер (pH = 7.6), съдържащ 2.5 тМ MgSO₄.

Реакцията се инициира чрез прибавяне на субстрата.

Пробите се инкубират за 30 min при 30°С и реакцията се спира чрез кипене на епруветките за анализ за 2 min.

След охлаждане на епруветките се прибавят 50 μΐ от Crotalux atrox (0.5 mg/ml дестилирана вода) и пробите се инкубират и разклащат 30 min при 37°С.

Нереагиралият сАМР се отстранява чрез хроматография върху Dowex 1x8 (Cl-форма): към пробата се прибавя 1 ml Dowex и след завихрящо разбъркване смолата се оставя да се утаи за 60 min при стайна температура. Сместа от 500 μΐ утайка и 5 ml от течен сцинтилационен коктейл се измерва за определяне на количеството на по35 лучения Ή аденозин.

Изчисление на резултатите

I-C инхибиране % = 100 -------Т-С

I: ензимна активност в присъствие на инхибитор

С: контрола (0 време)

Т: обща ензимна активност

1С₅₀ стойности са изчислени чрез използване на Medusa Version 1.4.

Описание на приложените фигури

На фигурите от 1 до 7 са показани фармакологичните профили, които са същите в случая на дротаверинови соли с обща формула (I) и известния дротаверин хидрохлорид.

Фигура 1. Изпитан е отпускащият ефект на спонтанния трахеен тон при две дротаверинови соли. И двете соли концентрационно-зависимо отпускат трахейния тон. Както може да се види на фигура 1, няма значителна разлика между двете соли по отношение на ефикасността.

Фигура 2. Изпитан е хистаминовият пре45 контрактиран трахеен тон отпускащ ефект на две дротаверинови соли. И двете соли концентрационно-зависимо отпускат хистаминово предизвиканата контракция на трахеята. Както може да се види на фигура 1, няма значителна разлика между двете соли по отношение на ефикасността.

Фигура 3. Изпитан е инхибиторният ефект на двете дротаверинови соли върху предизвикана от алерген (овалбумин) контракция на трахея на изолиран препарат от трахея, произхождащ от морски свинчета (Cavia cobaya) с овалбуминно присъствие. Площта под предизвиканата от овалбумина крива на контракция е изчислена (AUC) и нейното процентно намаляване е използвано за охаракгеризиране на лекарствения ефект. И двете соли концентрационно-зависимо намаляват алергичната реакция. Няма значителна разлика между двете соли в това отношение.

Фигура 4. Изпитан е in vivo бронхолитичният ефект на двете дротаверинови соли върху предизвикано от алерген (овалбумин) свиване на бронхите на морски свинчета (Cavia cobaya) с алергенно (овалбуминно) присъствие, след вътрешно приложение към дванадесетопръстника. И двете дротаверинови соли показват зависим от дозата бронхолитичен ефект. Няма значителна разлика между двете соли по отношение бронхолитичния ефект.

Фигура 5. Изпитано е времетраенето на бронхолитичния ефект на еквимоларни дози (~ ED₅₀ доза) от двете дротаверинови соли върху тест на предизвикано от алерген (овалбумин) свиване на бронхите. И двете соли имат дълготраен бронхолитичен ефект. Разликата между двете временни криви не е от практическо значение, така че фармакологичният ефект на двете соли е на практика еднакъв.

Фигура 6. Изпитан е in vivo бронхолитичният ефект на двете дротаверинови соли върху тест на предизвикано от хистамин свиване на бронхите на морски свинчета (Cavia cobaya), след вътрешно приложение към дванадесетопръстника. И двете дротаверинови соли показват зависим от дозата бронхолитичен ефект. Няма значителна разлика между двете соли по отношение на бронхолитичния ефект.

Фигура 7. Животни с алергенно (овалбуминно) присъствие бяха обработени с еквимоларни дози от дротаверинови соли за седем дни (единична орална доза на ден). На 8 ден полови ната от животните, обработени с всяка сол група, бяха обработени с разтворител и 30 min покъсно свиването на бронхите беше предизвикано чрез венозно инжектиране на алерген (овалбумин). И двете соли имат значителен бронхолитичен ефект дори 24 h след последната обработка. Няма значителна разлика между двете соли по отношение на ефикасността.

Другата половина от група, обработена с всяка сол, беше обработена отново със съответната сол и 30 min по-късно свиването на бронхите беше предизвикано чрез венозно инжектиране на алерген. Острият бронхолитичен ефект, следващ субхронична обработка и с двете соли, беше по-висок, отколкото беше очакван на основата на остри тестове (виж фиг. 4). Няма значителна разлика между двете соли по отношение на ефикасността.

Подробно описание на изобретението

Следователно горните нови дротаверинови соли и техни солвати, показващи приятен сладък вкус, са от огромно значение при лекарства, такива като спазмолитични средства, антидепресивни средства, успокояващи средства, средства против шизофрения, противовъзпалителни средства, противоалергични средства, противоастматични средства, средства, защитаващи черния дроб, диуретични средства и т.н., и също при лекарствата за предпазване и лечение на различни болести, включващи разстройване на централната нервна система, такива като депресия и деменция, както и други, като възпаление, алергични болести, астма, чернодробни болести и бъбречни болести.

Съединения с общата формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействието на положително заредената форма (катион) от лекарственото вещество с отрицателно заредената форма (анион) от подсладителя, използвайки методи, познати per se. Горното взаимодействие протича благоприятно в разтворител и съединенията с общата формула (I) се получават и пречистват при използване на обичайни техники.

Използваните лекарствени вещества и подсладителите са търговски продукти.

Фармацевтичните състави могат да бъдат получени от съединения с общата формула (I) чрез обичайни методи на получаване и изпол зване на приемливи пълнители, разредители, смазочни вещества, свързващи средства, оцветители и стабилизатори.

Съединенията с общата формула (I) показват неочевидни предимства в областта на бионаличността и/или методите на получаване. Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. Към разтвор на 9.02 g захаримид в 60 cm³ горещ, абсолютен (безводен) етилов алкохол се прибавя разтвор на 20 g дротаверин база в 20 cm³ абсолютен етилов алкохол с температура 40°С. Разтворът се охлажда бавно за изкристализиране на разтвора; когато разтворът достигне 10°С, той се избистря и покрива с алкохол; получените 28.2 g от суров дротаверинзахаринимид енолат се прекристализират от 96% алкохол в трикратен обем, при което се получава добив от 95%. Получените кристали са светложълти, т.т. 95-97°С.

Чрез данните от елементния и спектралния анализ (ИЧ, ЯМР) е доказано, че полученото вещество е солват (съдържащ 1 mol етилов алкохол) на солта, получена чрез взаимодействието на дротаверин и захаринимид.

Данните от елементния анализ, изчислени за емпиричната формула C₃₁H₄₂N₂O_gS.C₂H₅OH, са следните:

Изчислено: С%=63.24; Н%=6.75, N%=4.47, S%=5.12;

Измерено: С%=63.59; Н%=6.68, N%=4.37, S%=5.25.

Отнасяне на спектрите:

ИЧ (Broker IFS28, таблетка с Kbr): 3498 ОН етанол; 3085, 3064 vCH (ароматика); 2978, 2933, 2882 vCH (алифатика); 2788-2338 vNH⁺; 1654 vC=O; 1610, 1571, 1518 ароматни структурни трептения; 1258,1044VC-O-C.

Ή ЯМР (Broker DRX-400; 400 MHz, CDC1₃): 7.79 m [2H] захарин 4.7-H; 7.58 m[2H] захарин 5.6-H; 7.28 s [1H] 8-H, 6.95 d [1H] 2’-H J₂..₆ = 1.9; 6.82 dd [1H] 6'-H J₅..₆=8.2; 6.75 d 6'-H; 6.73 s [1H] 5-H; 4.49 s [2H] CH₂; 4.17 q [2H] 6OCH₂ Jochj _CH3 = 7.0; 4.09 m [2H] 3-H₂; 4.00 q [6H]

7-OCH₂, 3'-OCH₂, 4'-OCH₂; 3.72 q [2H] етанол OCH₂; 3.00 m [2H] 4-H2; 1.48 t [3H], 1.401 [3H], 1.38 t [3H], 1.33 t [3H] CH₃; 1.22 t [ЗН] етанол CH₃.

Пример 2. B 40 cm³ 96% горещ алкохол се разтварят 21.6 g дротаверин-хидрохлорид и след това се прибавя разтвор на 10.2 g натриев цикламат в 25 cm³ дестилирана вода. При охлаждане на разтвора дротаверинцикламатната сол изкристализира при 32°С; след по-нататъшно охлаждане, разтворът се държи 2 h при 5°С за пълно изкристализиране, избистря се, покрива се и се суши с 50% алкохол; Тегло: 14.4 g (Цвят: почти бял)

Суровият продукт се прекристализира из 96% алкохол в трикратен обем, с добив от 80%; полученият продукт е почти бял. Т.т.: Топенето започва при 158°С и е дълъг продължителен процес.

Чрез данните от елементния и спектралния анализ (ИЧ, ЯМР) е доказано, че полученото вещество е солта, получена чрез взаимодействието на дротаверин и циклохексиламиносулфонова киселина.

Отнасяне на спектрите:

ИЧ (Broker IFS28, таблетка с Kbr): 3285 vNH; 3093, 3056 vCH (ароматика); 2975, 2923, 2854 vCH (алифатика); 1661 vC=N; 1603, 1562, 1518 ароматни структурни трептения; 1278,1035 vC-O-C.

Ή ЯМР (Broker DRX-400; 400 MHz, CDC1₃): 7.24 s [1H] 8-H, 6.94 d [1H] 2’-H J₂. ₆ = 1.9; 6.82 dd [1H] 6'-H J₅, = 8.2; 6.77 d 6’-H; 6.73 s [1H] 5-H; 4.36 s [2H] CH₂; 4.17 q [2H] 6-OCH₂ ^joch2.ch3 ^{= 7}·θ;⁴·⁰⁹ q [2H] 7-och₂ Jqchj _CH3 = 7.0; 4.02 m [2H] 3-H₂; 4.03 q [2H], 3.99 q [2H], 3’OCH₂,4'-OCH₂ Jqchjchj = 7.0; 3.28 m [1H] цикламат 1-H; 2.98 m [2H] 4-H₂; 1.49 t [3H], 1.42 t [3H], 1.41 t [3H], 1.40 t [3H] CH₃; 2.11 m [2-H]; 1.68 m [2HJ; 1.55 m [1H], 1.4-1.05 m [5H] цикламат 2,3,4,5,6-H₂.

Ако продуктът се прекристализира из смес от вода-органичен разтворител, може да бъде отделен продукт, съдържащ 1 mol вода, като хидрат. При случая на този монохидрат на дротаверинцикламат Ή ЯМР спектърът е същият, както в случая на свободна от вода сол, но ИЧ спектърът е следният:

ИЧ (Broker IFS28, таблетка с Kbr): 3285 vNH; 3093, 3056 СН (ароматика); 2975, 2923, 2854 vCH (алифатика); 1646 vC=N; 1603, 1562, 1518 ароматни структурни трептения; 1278,1035 vC-O-C; vOH (Н₂О) 3477, 3441.

Пример 3. 10.9 g преноксдиазин-база и

5.55 g (всеки по 0.03 mol) захаринимид се разтварят в 75 cm³ кипящ, безводен етилов алко5 хол. Бистрият разтвор изкристализира чрез охлаждане и разбъркване; получените кристали се изваждат и покриват с етилов алкохол. Полученият суров продукт се подлага на сушене под вакуум. 5

Тегло: 16.03 g (97.4 % ), т.т.: 131-132°С.

Получената преноксдиазин-захаринимидна сол се прекристализира при използване на безводен алкохол в 5.2-кратен обем, с добив от 96%; т.т.: 131-132°С.

Елементен анализ на C₃₀H₃₂N₄O₄S:

с%	Н%	N%	S%
66.16	5.92	10.29	5.89
66.45	6.06	10.48	5.92

Чрез данните от елементния и спектралния анализ (ИЧ, ЯМР) е доказано, че полученото вещество е солта, получена чрез взаимодействието на преноксдиазин и захаринимид.

Отнасяне на спектрите:

ИЧ (Bruker IFS28, таблетка с КЬг): 3064, 3035, 3013 vCH (ароматика); 2962, 2940, 2919, 2868 vCH (алифатика); 2766-2120 vNH⁺; 1644 захарин vC=O; 1583, 1525, 1495 ароматни структурни трептения; 751, 716 монозаместена ароматика.

Ή ЯМР (Bruker DRX-400; 400 MHz, CDC1₃): 7.79 m [2H] захарин 4.7-Н; 7.62 m [2Н] захарин 5.6-Н; 7.3-7.15 m [10Н] ароматни-Н; 4.60 t [1Н] СН, J_CHCH2 = 8.2; 3.55 t [2Н] NCH₂ J_NCH2.₅_ сн2⁼ 7 A’, 3.44 m [4Н] 3-СН₂ 5-СН,; 3.1 широк m [4Н] 2’6'-Н₂; 1.98 широк [4Н]; 1.65 широк [2Н] 3', 4', 5'-Н₂.

Пример 4. Сух сироп

Смесени са следните съставни части:

дротаверин цикламат	Ю.О g (пример 2)
натриев пиросулфит	3.0 g
лимонена киселина	3.0 g
Keltrol®	5.0 g
Nipagin® Μ	5.0 g
захароза	10.0 g
манит	5.0 g
ароматизиращо средство	qu. sat.

Тази смес се смесва с питейна вода до

100 ml и дава течна сиропна форма с общ обем

100 ml.

Изпитването на органолептичните свойства на горния състав показва, че не се появява характеристичният горчив вкус на дротаверина.

Пример 5. Готова за използване суспензия

Същите съставки, както в пример 4 се смесват, но към твърдата смес се прибавя дестилирана вода и тя се бутилира.

Пример 6. Състав на таблетки

150 g дротаверинзахаринимид (пример 1) g магнезиев стеарат gTanK g предварително желатинизирано нишесте lOgPVP

100 g лактоза g микрокристална целулоза се смесват, гранулират и пресоват в таблетки с общо тегло от 413 mg, съдържащи 150 mg от активното вещество.

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с общата формула

А---X (I) в която А е положително зареден йон (катион) на лекарствено вещество, X е отрицателно зареден йон (анион) на подсладител, и техни солвати (солвати на тези съединения), притежаващи полезни органолептични свойства.
2. Съединения с общата формула (I) и техни солвати съгласно претенция 1, в която А е дефиниран, както в претенция 1, X означава съединения, съдържащи отрицателно зареден йон, с формулата (1), (2), (3), (4), (5) или (6) и техни солвати.
3. Съединения с общата формула (I) и техни солвати съгласно претенция 1, в която А е положително зареден йон на дротаверин, преноксдиазин, селегилин, азитромицин, циметидин, ципрофлоксацин, клопидогрел, ирбесартан, еритромицин, флуоксетин, ранитидин, кларитромицин, еналаприл.
4. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на дротаверин, получена от аниона с формулата (1) и негови солвати.
5. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на дротаверин, получена от аниона с формулата (2) и негови солвати.
6. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на дротаверин, получена от аниона с формулата (3) и негови солвати.
7. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на дротаверин, получена от аниона с формулата (4) и негови солвати.
8. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на дротаверин, получена от аниона с формулата (5) и негови солвати.
9. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на дротаверин, получена от аниона с формулата (6) и негови солвати.
10. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на преноксдиазин, получена от аниона с формулата (1) и негови солвати.
11. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на преноксдиазин, получена от аниона с формулата (2) и негови солвати.
12. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на преноксдиазин, получена от аниона с формулата (3) и негови солвати.
13. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на преноксдиазин, получена от аниона с формулата (4) и негови солвати.
14. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на преноксдиазин, получена от аниона с формулата (5) и негови солвати.
15. Съединение съгласно претенция 1, което е сол на преноксдиазин, получена от аниона с формулата (6) и негови солвати.
16. Фармацевтичен състав, характеризи ращ се с това, че съдържа поне едно съединение с общата формула (I), в която А и X са дефинирани съгласно претенция 1, и/или негов/негови солвати.
17. Фармацевтичен състав съгласно пре- 5 тенция 16, характеризиращ се с това, че съдържа поне едно съединение с общата формула (I), в която А и X са дефинирани съгласно претенция 1, и/или негов/негови солвати, формулирани в твърда форма.
18. Фармацевтичен състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че съдържа поне едно съединение с общата формула (I), в която А и X са дефинирани съгласно претенция 1, и/или негов/негови солвати, формулирани в течна форма.
19. Метод за получаване на съединения с общата формула (I), характеризиращ се с това, че катионна форма (положително зареден йон) на лекарствено вещество взаимодейства с анионна форма (отрицателно зареден йон) на подсладител.
20. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че взаимодействието протича в течна среда.
21. Използване на най-малко едно от съе диненията и/или техни солвати съгласно претенции от 4 до 9, като терапевтично активен компонент на инхибитор за PDE-4.
22. Използване на най-малко едно от съединенията и/или техни солвати съгласно претенциите от 4 до 9 за получаване на фармацевтични състави за инхибиране на PDE-IV-ензим.
23. Използване на най-малко едно от съединенията и/или техни солвати съгласно претенциите от 4 до 9 за получаване на антидепресивно средство, успокоително средство, антидеменциално средство, противовъзпалително средство, противоалергично средство, противоастматично средство, средство, защитаващо черния дроб и диуретично средство.
24. Спазмолитично средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно от съединенията и/или техни солвати съгласно претенциите от 4 до 9 като терапевтично активен компонент.
25. Използване на най-малко едно от съединенията и/или техни солвати съгласно претенциите от 4 до 9 за получаване на спазмолитични фармацевтични състави.