SK284239B6

SK284239B6 - Stable galenic preparations comprising a benzimidazole and method for the production thereof

Info

Publication number: SK284239B6
Application number: SK780-2002A
Authority: SK
Inventors: Benoit Schmitt
Original assignee: Ratiopharm Gmbh
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2004-11-03
Also published as: ES2217025T3; ZA200204536B; PL202498B1; NO20022260D0; PL355664A1; HK1046364B; EP1235555A2; JP2003516342A; AU776384B2; TR200401304T4; EP1235555B1; HUP0203310A3; HK1046364A1; WO2001041734A3; US7105180B2; HUP0203310A2; CA2393483A1; PT1235555E; DK1235555T3; WO2001041734A2

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nového farmaceutického prostriedku benzimidazolu, predovšetkým omeprazolu alebo podobnej zlúčeniny, ktorá je stabilná, aj keď neobsahuje alkalický reagujúce zlúčeniny, ale naopak, kyslo reagujúcu zlúčeninu v kontakte s benzimidazolom. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy takéhoto prostriedku.

Doterajší stav techniky

Všeobecne sa predpokladá, že benzimidazoly ako je omeprazol sú nestabilné v kyslom prostredí, a že z tohto dôvodu farmaceutické prostriedky obsahujúce taký benzimidazol musia obsahovať alkalický reagujúcu zlúčeninu. Jeden príklad takéhoto zloženia je opísaný v EP-A 0 247 983.

Možné je, spojením benzimidazolov s dostatočným množstvom alkalický reagujúcej zlúčeniny, získať farmaceutické prostriedky majúce pomerne dobrú stabilitu. Ale aj farmaceutické prostriedky tohto typu majú vnútorné problémy. Napríklad v enterickom poťahu prostriedkov sú prítomné kyslé skupiny a sú schopné reagovať s alkalický reagujúcou zlúčeninou jadra. Vzhľadom na to, že je veľmi dobre známe oddeľovať alkalický reagujúce jadro od enterického poťahu strednou - vloženou vrstvou, musíme venovať veľkú pozornosť priebehu výroby takýchto farmaceutických prostriedkov, aby sa prispôsobila hrúbka a povaha strednej vrstvy a povaha enterického poťahu alkalite jadra tak, aby sa získal farmaceutický prostriedok so zodpovedajúcou stabilitou a dobrou biodostupňosťou. Problémy tohto typu sú diskutované napríklad v EP-A 0 247 983, príklad 1.

Niektoré formulácie, v ktorých nie je benzimidazol spojený s alkalický reagujúcou zlúčeninou, boli vyvinuté nedávno. Jeden príklad takéhoto vývoja je opísaný v US-A 5 62 6 875, zodpovedajúcim EP-A 0 773 025. Tento dokument opisuje zloženie obsahujúce: inertné jadro, ktoré je povlečené prvou vrstvou, ktorá obsahuje benzimidazol spoločne s polymérom rozpustným vo vode, ďalšiu vrstvu obsahujúcu polymér rozpustný vo vode, a enterický poťah.

V príkladoch tohto dokumentu je benzimidazol formulovaný s excipientmi, ktoré sú všeobecne považované za inertné, ako je napríklad mastenec. Mastenec vo farmaceutickej kvalite ale môže obsahovať nečistoty, a často je nameraná suspenzia mastenca vo vode pH vyššia ako 7 (ISFET technika pre fenolový červený indikátor).

Niekoľko nedávno vyvinutých liečiv obsahujúcich omeprazol kombinuje omeprazol s konkrétnym stabilizátorom, aby sa zvýšila stabilita prostriedku, akým je napríklad mannitol (EP-A 646 006), TiO₂ (WO 96/37195) alebo cyklodextriny (WO 98/40069), alebo aminokyseliny. Bolo by ale žiaduce mať dostupné liečivá obsahujúce omeprazol, ktoré sú dostatočne stabilné bez takýchto stabilizátorov.

Preto existuje potreba liečiv, ktoré obsahujú benzimidazolovú zlúčeninu a najmä omeprazol alebo podobnú zlúčeninu ako aktívnu látku, ktoré majú vynikajúcu stabilitu spojenú s dobrou biodostupňosťou, a ktoré nemajú problémy a nevýhody niektorých predchádzajúcich liečiv.

Podstata vynálezu

Predložený vynález je založený na neočakávanom zistení, že benzimidazoly, ktoré boli považované ako veľmi kyslo-labilné, majú v skutočnosti vynikajúcu stabilitu, keď sú formulované spoločne so zlúčeninou, ktorá zaisťuje pH nižšie ako 6, pokiaľ sú uvedené do kontaktu s postačujúcim množstvom vody na meranie pH (kyslá reagujúca zlúčenina).

Vynález teda poskytuje stabilné orálne liečivo, ktoré obsahuje benzimidazolovú zlúčeninu vzorca (I)

v ktorej R] je vodík, metoxyskupina alebo diíluórmetoxyskupina,

R₂ je vodík, metyl alebo metoxyskupina,

R₃ je metoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina alebo 3-metoxypropoxyskupina a

R4 je vodík, metyl alebo metoxyskupina, obsahujúca:

(a) inertné jadro, (b) na ňom vrstvu účinnej zložky, ktorá obsahuje benzimidazolovú zlúčeninu vzorca (I) zmiesenú s kyslou reagujúcou zlúčeninou a, pokiaľ je to vhodné, farmaceutický prijateľnými adjuvans, (c) aspoň jednu inertnú vrstvu a (d) vonkajšiu vrstvu, ktorá jc nanesená na inertnú vrstvu a ktorá obsahuje enterický poťah.

Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy liečiv podľa vynálezu, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:

(i) prípravu inertného jadra, (ii) povliekanie inertného jadra benzimidazolovou vrstvou, (iii) nanesenie jednej alebo viacerých inertných vrstiev, (iv) nanesenie enterického poťahu.

Benzimidazoly vzorca (I) sú všeobecne známe ako účinné inhibítory vylučovania žalúdočnej kyseliny. Typickými príkladmi takýchto benzimidazolových zlúčenín sú omeprazol, lanzoprazol a pantoprazol. Prednosť sa dáva 0meprazolu.

Inertným jadrom je prednostne známy cukor/škrob. Toto inertné jadro je potiahnuté benzimidazolovou vrstvou. Benzimidazolová vrstva obsahuje účinnú zložku, benzimidazol, v kombinácii s kyslo reagujúcou zlúčeninou. Ďalej môžu byť prítomné farmaceutický prijateľné excipienty. Benzimidazolová vrstva bude všeobecne obsahovať vo vode rozpustný polymér (ktorý je prednostne nealkalický) ako spojivo, ktoré bude ďalej vysvetlené.

Benzimidazolová vrstva je povlečená inertným poťahom, ktorý oddeľuje prvý poťah obsahujúci benzimidazol a enterický poťah. Inertný poťah všeobecne obsahuje vo vode rozpustný polymér a, kde je to potrebné, ďalšie farmaceutický prijateľné excipienty.

Výhodné je, aby pH vodnej suspenzie alebo roztoku získaných z inertného poťahu bolo okolo 7. Pokiaľ sú prítomné dva inertné poťahy, pH vodnej suspenzie alebo roztoku z prvého inertného poťahu je prednostne nižšie ako pH vodnej suspenzie alebo roztoku z druhého inertného poťahu.

Dáva sa prednosť tomu, aby boli prítomné aspoň dva inertné poťahy (alebo vrstvy; „vrstva“ a „poťah“ sú v tomto opise používané ako synonymá). Prvý inertný poťah obvykle obsahuje vo vode rozpustný polymér, ktorý je prednostne nealkalický, kde je to vhodne kyslo reagujúcu zlúčeninu a, kde je to vhodné, farmaceutický prijateľné excipienty. Druhý inertný poťah, ktorý je aplikovaný medzi pr vý inertný poťah a entericky poťah, obvykle obsahuje vo vode rozpustný polymér, ktorý je prednostne nealkalický, kde je to vhodné kyslú reagujúcu zlúčeninu a, kde je to vhodné, farmaceutický prijateľné excipienty. Druhý inertný poťah a prvý inertný poťah majú prednostne rozdielne zloženia.

Prvý inertný poťah (pokiaľ je prítomný) slúži ako bariéra medzi aktívnou benzimidazolovou vrstvou a druhým inertným poťahom, ktorý môže obsahovať zložky, ktoré by nemali prísť do kontaktu s benzimidazolovou vrstvou. Táto prvá vrstva normálne obsahuje vo vode rozpustný polymér, prednostne kyslú reagujúcu zlúčeninu a bežné excipienty, ako sú napríklad mazadlá. Polyetylén/polypropylénglykol, známy ako poloxamer je preferovaný ako mazadlo.

Druhá inertná vrstva slúži ako medzivrstva medzi enterickým poťahom a inertnou časťou prípravku. Normálne obsahuje vo vode rozpustný polymér a je obvykle zbavená kyslých reagujúcich zlúčenín (ale môže obsahovať naposledy zmienené). Ďalej môže obsahovať bežné excipienty ako je mastenec a pigmenty, napríklad oxid titaničitý.

Pokiaľ je prítomná len jedna inertná vrstva, má táto inertná vrstva obvykle rovnaké zloženie ako opísaná druhá inertná vrstva.

Enterický poťah slúži ako bežný enterický poťah. Obsahuje bežné enterická látky známe zo stavu techniky, ako sú ftaláty celulózy a kopolyméry typu metakrylovej kyseliny, napríklad kopolyméry metakrylovej kyseliny/alkyl(met)akrylátu, ktoré sú napríklad predávané pod názvom Eudragit®. Ako alkylové radikály sú preferované metylradikál a etylradikál.

Prednosť sa dáva kopolyméru metakrylovej kyseliny typu C, ktorý vyhovuje US liekopisu. Najmä sa dáva prednosť: produktu Eudragit L30D55. Preferovaným polymérom je kopolymér založený na metakrylovej kyseline a etylakryláte. Vzorec je nasledujúci:

Γϊ

-CHj— Č—CH—θ'— ς=ΟC

OH

Pomer voľných karboxylových skupín k esterovým skupinám je prednostne okolo 1:1. Priemerná molekulová hmotnosť je napríklad okolo 250 000.

Kopolymér tohto typu sa bude rozpúšťať ľahšie pri hodnotách pH nad 5,5 za tvorby solí.

Ako plastifikátory v enterických poťahoch môžeme použiť trietylcitrát a/alebo polyetylénglykol, alebo podobné zlúčeniny. Rovnako môže byť prítomný mastenec. Ďalšie bežné excipienty môžu byť tiež prítomné.

Na kyslé reagujúce zlúčeniny prítomné vo farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu nie sú kladené žiadne zvláštne obmedzenia. Kyslá reagujúca zlúčenina je definovaná poskytnutím pH nižším ako 7, keď je suspendovaná alebo rozpustená vo vode.

Konkrétne, vodná zmes použitá na povliekanie a obsahujúca benzimidazol a kyslé reagujúce zlúčeniny by mala mať: pH nižšie ako 7, prednostne pH v rozmedzí od 6,5 do

6,95, výhodnejšie v rozmedzí 6,6 až 6,95.

Vrstva, ktorá obsahuje omeprazol a kyslú reagujúcu zlúčeninu, by teda mala mať pH nižšie ako 7, keď je suspendovaná vo vode. Množstvo 5 až 50 mg materiálu vrstvy, suspendované v 100 mg vody, by malo prednostne poskyt núť: pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, prednostne od 6,6 do

6,95. Merania pH by mali prednostne prebiehať bezprostredne potom, čo bol materiál vrstvy suspendovaný vo vode. „Bezprostredne“ znamená v tejto súvislosti do 30 minút, prednostne do 5 minút potom, čo bol materiál pridaný do vody. Z praktických dôvodov môže byť výhodné merať pH v roztoku alebo suspenzii obsahujúce inertné jadro spolu s vrstvou obsahujúcou benzimidazol. Pokiaľ sa meranie uskutočňuje za prítomnosti inertného jadra, je zvlášť výhodné, aby sa meranie uskutočňovalo bezprostredne (prednostne tak skoro ako je to možné) potom, čo bol materiál daný do vody, aby sa zabránilo riziku rozpúšťania materiálu jadra a ovlyvneniu pH. Konkrétne, jadro by sa nemalo rozbiť, takže materiál jadra by sa mal rozpúšťať tak pomaly, ako je to možné.

Pokiaľ inertný poťah obsahuje kyslú reagujúcu zlúčeninu, pH roztoku alebo suspenzia inertného roztoku by malo byť nižšie ako 7; 5 až 50 mg povliekacieho materiálu, suspendované alebo rozpustené v 100 mg vody, by malo prednostne poskytnúť pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, výhodnejšie v rozmedzí od 6,6 do 6,95.

Je nepodstatné, ako sa pH meria, s tým, že prednosť sa dáva známej ISFET technológii používajúcej ISFET elektródu. Pokiaľ nie je uvedené inak, merania pH uvádzané v tomto opise sa uskutočnili použitím ISFET technológie pri teplote 25 °C.

Kyslá reagujúca zlúčenina je prednostne dihydrogenfosforečnan sodný (NaH₂PO₄), s ktorým boli vo vzťahu k stabilite dosiahnuté najlepšie výsledky, Množstvo kyslej reagujúcej zlúčeniny je stanovené požadovaným pH.

Kyslá reagujúca zlúčenina je nevyhnutne prítomná vo vrstve, ktorá obsahuje benzimidazol a je prednostne prítomná v inertnej vrstve. Pokiaľ sú prítomné dve inertné vrstvy (výhodné uskutočnenie), je kyslá reagujúca zlúčenina prednostne prítomná v prvej inertnej vrstve, zatiaľ čo prednostne nie je prítomná v druhej inertnej vrstve.

Vo vode rozpustný polymér, ktorý je obvykle prítomný v benzimidazolovej vrstve a v inertnej vrstve (vrstvách), pôsobí ako spojivo a môže to byť akýkoľvek polymér známy ako rozpustný vo vode alebo vo vode sa rýchlo rozkladajúci. Môžeme použiť rovnaký vo vode rozpustný polymér vo všetkých vrstvách, v ktorých je prítomný, alebo použiť rôzne vo vode rozpustné polyméry v rôznych vrstvách. Výhodnými vo vode rozpustnými polymérmi sú nealkalické vo vode rozpustné polyméry, pričom sa dáva prednosť hydroxypropylmetylcelulóze a hydroxypropylcelulóze.

V ktorejkoľvek z vrstiev farmaceutického prostriedku môžu byť prítomné bežné farmaceutický prijateľné excipienty známe odborníkovi zo stavu techniky. Tieto excipienty poskytujú prednostne vo vodnom roztoku alebo suspenzii pH okolo 7 (napríklad 5 až 9). Povaha a množstvo týchto excipientov môžu byť odborníkom z danej oblasti techniky stanovené na základe svojich všeobecných odborných znalosti.

Pokiaľ nebude uvedené inak, excipienty zahŕňajú bežné spojivá, plastifikátory, farbivá, pigmenty ako je oxid titaničitý , mastenec a iné známe excipienty.

Nie jc nevyhnutné, aby podľa predloženého vynálezu zahŕňala benzimidazol obsahujúca vrstva špecifický stabilizátor pre benzimidazol, ako je opísané v rade známych liečiv, ako mannitol (EP-A 646 006), TiO₂ (WO 96/37195) alebo cyklodextríny (WO 98/40069) alebo aminokyseliny. Naopak, vrstva obsahujúca benzimidazol obsahuje prednostne len benzimidazol, spojivo a kyslú reagujúcu zlúčeninu.

Predovšetkým výhodným liečivom podľa predloženého vynálezu je zloženie pelety zahŕňajúce

a) inertné jadro, ktorým je jadro z cukru/škrobu,

b) povlečené zmesou omeprazolu, hydroxypropylmetylcelulózy a dihydrogenfosfátu sodného dostačujúceho pre 5 až 50 mg povliekacieho materiálu, suspendovaného alebo rozpusteného v 100 mg vody, na získanie pH v rozmedzí od

6.5 do 6,95, prednostne 6,6 až 6,95,

c) prvý inertný poťah aplikovaný na vrstvu obsahujúcu omeprazol, kde prvý inertný poťah pozostáva v podstate z hydroxypropylmetyicelulózy, polyetylén/polypropylénglyukolu a dihydrogenfosfátu sodného postačujúceho na 5 až 50 mg povliekacieho materiálu v 100 mg vody za získania pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, prednostne v rozmedzí

6.6 až 6,95,

d) druhý inertný poťah aplikovaný na prvý inertný poťah, kde druhý inertný poťah pozostáva v podstate z hydroxypropylmetylcelulózy, mastenca a oxidu titaničitého, a

e) vonkajšiu vrstvu aplikovanú na druhý inertný poťah, pozostávajúcu v podstate z kopolyméru metakrylovej kyseliny/alkyl(met)akrylátu, trietylcitrátu a mastenca.

Podobne je výhodné pre peletu, ktorá má len inertné jadro a benzimidazol obsahujúci poťah, aby mala pH v rozmedzí od 6,6 do 6,95, keď je suspendovaná v 4 pl deionizovanej vody. Pokiaľ sú prítomné dve alebo viac inertných vrstiev, je podobne výhodné pre peletu, ktorá má len inertné jadro, benzimidazol obsahujúci poťah a prvý inertný poťah na zaistenie pH v rozmedzí od 6,6 do 6,95, keď je suspendovaná v 4 pl deionizovanej vody. To je na odplatu výhodné na meranie pH, aby sa uskutočňovalo bezprostredne potom, čo bol materiál pridaný do vody, aby sa minimalizoval možný vplyv inertného jadra (v priebehu 30 minút, prednostne do 5 minút, potom čo bol materiál vnesený do vody).

Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť vyrábané známymi postupmi. Kroky povliekania sa prednostne uskutočňujú na fluidnom lôžku povliekacieho zariadenia. Liečivá podľa predloženého vynálezu sú vo forme peliet, a finálnou dávkovou formou podávanou pacientovi je kapsula obsahujúca pelety. Alternatívnou možnosťou je tiež zlisovanie peliet na tabletu.

Pre kroky sušenia je výhodné, aby sa uskutočňovali medzi krokmi povliekania, ale nie jc to absolútne nevyhnutné. Pokiaľ sa uskutočňuje krok sušenia, je nadbytočné prerušenie procesu na fluidnom lôžku (to znamená, že krok sušenia sa uskutočňuje na fluidnom lôžku), ale samozrejme rozprašovanie musí byť zastavené počas kroku sušenia. Pokiaľ prebieha krok sušenia, trvá okolo 10 až 20 minút.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale neobmedzujú ho.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripravená je disperzia zo 140 g deionizovanej vody, 20 g omeprazolu a 15 g hydroxypropylmetyicelulózy. pH tejto disperzie je upravené na pH 6,65 vodným 0,5M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného. pH je merané elektródou ISFET. 140 g neutrálnych peliet je potiahnutých na fluidnom lôžku povliekacieho zariadenia suspenziou pripravenou týmto postupom:

Suspenzia na inertný poťah je pripravená dispergovaním 125 g deionizovanej vody, 3 g oxidu titaničitého, 5 g mastenca a 15 g hydroxypropylmetyicelulózy. Pelety s omeprazolovým poťahom sú povlečené touto suspenziou na fluidnom lôžku povliekacieho zariadenia.

Pelety vyrobené týmto postupom sú potiahnuté známym spôsobom enterickým poťahom. Suspenzia enterického poťahu je pripravená z 30 g kopolyméru typu C metakrylovej kyseliny (zodpovedá US liekopisu), 12 g mastenca, 4,5 g trietylcitrátu a 95,0 g deionizovanej vody. Opäť sa použije fluidné lôžko povliekacieho zariadenia.

Pelety získané týmto spôsobom sú stabilné a majú vynikajúcu biodostupnosť.

Príklad 2

Príklad 1 sa zopakoval s tým rozdielom, že povliekanie inertných jadier vrstvou obsahujúcou omeprazol bolo najprv nasledované aplikáciou prvej povliekacej vrstvy. Na tento účel sa použil povliekací roztok pripravený z 5 g hydroxypropylmetylcelulózy, 1,0 g poloxaméru 188, 40 g deionizovanej vody a vodného 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného na úpravu pH na asi 6,9. Poťah je aplikovaný vo fluidnom lôžku povliekacieho zariadenia. Ďalší inertný poťah (druhý inertný poťah) a enterický poťah sú potom aplikované na tento prvý inertný poťah, použitím rovnakých zložiek, množstiev a techník, ako sú opísané v príklade 1.

Pelety získané týmto postupom majú výbornú stabilitu a vynikajúcu biodostupnosť.

Pokiaľ je v tejto prihláške uvedené, že (množstvo) 5 až 50 mg poťahu alebo materiálu vrstvy v 100 mg vody poskytne pH v napred definovanom rozmedzí, samozrejme to znamená, že na vyhovenie tomuto znaku, je to adekvátne akémukoľvek množstvu materiálu z rozmedzia od 5 do 50 mg, ktoré v 100 mg vody dá pH v definovanom rozmedzí. Na vyhovenie tomuto znaku je teda napríklad dostačujúce, keď 5 mg materiálu vrstvy v 100 mg vody poskytne pH v definovanom rozmedzí, dokonca aj keď odlišné množstvo materiálu vrstvy, ako 10 mg materiálu vrstvy (alebo 50 mg materiálu vrstvy), v 100 mg vody poskytne pH, ktoré je mimo definované rozmedzie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálny farmaceutický prípravok vo forme peliet, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzimidazolovú zlúčeninu vzorca (I) v ktorej R j je vodík, metoxyskupina alebo difluórmetoxyskupina,

R₂ je vodík, metyl alebo metoxyskupina,

R₃ je metoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina alebo 3-metoxypropoxyskupina a

R₄ je vodík, metyl alebo metoxyskupina, obsahujúci

a) inertné jadro

b) na ňom vrstvu účinnej zložky, ktorá obsahuje benzimidazolovú zlúčeninu vzorca (I) zmiesenú s kyslou reagujúcou zlúčeninou a, pokiaľ je to vhodné, farmaceutický prijateľnými adjuvans,

c) aspoň jednu inertnú vrstvu a

d) vonkajšiu vrstvu, ktorá je aplikovaná na inertnú vrstvu, a ktorá obsahuje enterický poťah.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sú prítomné prvá inertná vrstva a druhá inertná vrstva, pričom prvá inertná vrstva je aplikovaná na vrstvu účinnej zložky, a druhá inertná vrstva je aplikovaná na prvú inertnú vrstvu.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že prvá inertná vrstva obsahuje inertný vo vode rozpustný polymér, kde je to vhodné kyslú reagujúcu zlúčeninu a, kde je to vhodné, farmaceutický prijateľné excipienty, a druhá inertná vrstva obsahuje vo vode rozpustný polymér a, kde je to vhodné, farmaceutický prijateľné excipienty.
4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 3, v y značujúci sa tým, že prvá inertná vrstva obsahuje kyslú reagujúcu zlúčeninu.
5. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že vo vode rozpustný polymér obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu a/alebo hydroxypropylcelulózu.
6. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že suspenzia inertného jadra a vrstvy účinnej zložky pelety v 4 μΐ vody má pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, výhodne od 6,6 do 6,95.
7. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že kyslá reagujúca zlúčenina obsahuje dihydrogenfosforečnan sodný.
8. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že vrstva účinnej zložky a, pokiaľ je prítomná, prvá inertná vrstva, sú bez mastenca.
9. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že benzimidazolovou zlúčeninou vzorca (I) je omeprazol.
10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertné jadro, na ňom vrstvu účinnej zložky, ktorá pozostáva v podstate z omeprazolu, hydroxypropylmetylcelulózy a kyslej reagujúcej zlúčeniny, kde kyslá reagujúca zlúčenina je prítomná v takom množstve, že suspenzia inertného jadra s vrstvou účinnej zložky v 4 μΐ vody má pH v rozmedzí od 6,5 do

6,95,

c) prvú inertnú vrstvu pozostávajúcu v podstate z hydroxypropylmetylcelulózy, kyslej reagujúcej zlúčeniny a mazadla,

d) druhej inertnej vrstvy pozostávajúcej v podstate z hydroxypropylmetylcelulózy, mastenca a pigmentu, konkrétne oxidu titaničitého, a

e) vonkajšej vrstvy pozostávajúcej v podstate z enterického poťahu vytvoreného z kopolyméru metakrylovej kyseliny/alkyl(met)akrylátu, trietylcitrátu a mastenca.
11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že kyslá reagujúca zlúčenina je dihydrogenfosforečnan sodný.
12. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 11,vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa nasledujúce kroky:

(i) prípravu inertného jadra, (ii) povliekanie inertného jadra suspenziou, ktorá obsahuje benzimidazolovú zlúčeninu vzorca (I) a aspoň jednu kyslú reagujúcu zlúčeninu a má pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, výhodne od 6,6 do 6,95, (iii) aplikáciu aspoň jednej inertnej vrstvy, (iv) aplikáciu enterickej vrstvy.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa nasledujúce kroky:

(i) prípravu inertného jadra, (ii) povliekanie inertného jadra suspenziou, ktorá obsahuje benzimidazolovú zlúčeninu vzorca (I) a aspoň jednu kyslú reagujúcu zlúčeninu a má pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, výhodne od 6,6 do 6,95, (iii) aplikáciu prvej inertnej vrstvy, (iv) aplikáciu druhej inertnej vrstvy a (v) aplikáciu enterickej vrstvy.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že prvá inertná vrstva je aplikovaná z povliekacieho roztoku alebo suspenzie, ktorá má pH v rozmedzí od 6,5 do 6,95, výhodne v rozmedzí od 6,6 do 6,95.
15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 12 až 14, v y značujúci sa tým, že vrstvy sú aplikované prostredníctvom fluidného lôžka povliekacieho zariadenia.

Koniec dokumentu