PL202498B1 - Doustny środek leczniczy w postaci granulek zawierający związek benzimidazolu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Doustny środek leczniczy w postaci granulek zawierający związek benzimidazolu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL202498B1 PL202498B1 PL355664A PL35566400A PL202498B1 PL 202498 B1 PL202498 B1 PL 202498B1 PL 355664 A PL355664 A PL 355664A PL 35566400 A PL35566400 A PL 35566400A PL 202498 B1 PL202498 B1 PL 202498B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- layer
- inert
- acid
- water
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 95
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 39
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 17
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 17
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 13
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 11
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 3
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowego preparatu benzimidazolu zawieraj acego (a) obojetny rdze n, (b) na- lozon a na n warstw e substancji czynnej, która zawiera zwi azek benzomidazolu o wzorze I w mieszani- nie ze zwi azkiem oddzia luj acym kwasowo, który dostarcza pH mniejsze ni z 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i z ewentualnie farmaceutycznie tolerowanymi srodkami pomocniczymi, (c) przynajmniej jedn a warstw e oboj etn a i (d) przynajmniej jedn a warstw e zewn etrzn a, naniesion a na warstw e oboj etn a i obejmuj ac a warstw e jelitow a. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania tego preparatu. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego doustnego środka leczniczego zawierającego benzimidazol, w szczególności omeprazol lub podobny związek, który pozostaje trwały, chociaż nie zawiera żadnego związku oddziałującego alkalicznie, lecz zawiera związek oddziałujący kwasowo, znajdujący się w kontakcie z benzimidazolem. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania tego rodzaju środków.
Wiadomo ogólnie, że benzimidazole, takie jak omeprazol, nie są trwałe w środowisku kwaśnym i dlatego preparaty galenowe, które zawierają benzimidazol tego typu, powinny zawierać związek oddziałujący alkalicznie. Przykład tego typu preparatu został opisany w opisie EP-A 0 247 983.
Przez kombinację benzimidazoli z wystarczającą ilością związku oddziałującego alkalicznie można otrzymać preparaty galenowe, które wykazują rzeczywiście dobrą trwałość. Tego rodzaju preparaty galenowe wykazują jednak nieodłączne problemy. Jeśli np., w powłoce jelitowej preparatu znajdują się grupy kwasowe, to mogą one reagować ze związkiem z rdzenia oddziałującym alkalicznie. Znane jest szeroko, że alkalicznie reagujący rdzeń oddziela się od powłoki jelitowej międzywarstwą. Podczas wytwarzania takich preparatów galenowych należy dołożyć starań, aby tak dopasować grubość i rodzaj między warstwy oraz rodzaj powłoki jelitowej do alkaliczności rdzenia, żeby można było otrzymać preparat galenowy o wystarczającej trwałości i dobrej dostępności biologicznej. Tego typu problemy omawiano przykładowo w przykładzie 1 opisu EP-A 0 247 983.
Niedawno opracowano preparaty, w których benzimidazolu nie łączy się ze związkami reagującymi alkalicznie. Przykład takiego opracowania jest opisany w opisie patentowym US-A 5 626 875, odpowiadającym opisowi EP-A 0 773 025. W tych opisach ujawniono preparaty obejmujące:
- oboję tny rdzeń ,
- który powleczony jest pierwszą warstwą , która zawiera benzimidazol razem z polimerem rozpuszczalnym w wodzie,
- dalszą warstwę obejmującą polimer rozpuszczalny w wodzie i
- powłokę jelitową .
W przykładach z tych opisów patentowych sporządza się kompozycje benzimidazolu ze środkami pomocniczymi, które ogólnie uznaje się jako obojętne, np., z talkiem. Talk jakości farmaceutycznej może zawierać jednak zanieczyszczenia i wartości pH zawiesiny talku w wodzie mogą wynosić często więcej niż 7 (metoda ISFET/jonowymienna lub wskaźnik czerwieni fenolowej).
W wielu niedawno opracowanych środkach leczniczych zawierających omeprazol, w celu podwyższenia trwałości środka, łączy się omeprazol ze szczególnym stabilizatorem, takim jak np., mannit (EP-A 646 006), TiO2 (WO 96/37195), lub cyklodekstryny (WO 98/40069) czy aminokwasy. Byłoby jednak oczekiwane oddanie do dyspozycji środka leczniczego zawierającego omeprazol, który byłby wystarczająco trwały bez takiego stabilizatora.
Istnieje zapotrzebowanie na środki lecznicze, zawierające związki benzimidazolowe, a w szczególnoś ci omeprazol, lub podobne zwią zki, jako substancje czynne, które łączą doskonałą trwałość w połączeniu z dobrą biodostępnością i nie wykazują problemów i wad środków ze znanego stanu techniki.
Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym wynalazku, że benzimidazole, które uważane są za bardzo nietrwałe w środowisku kwasów, rzeczywiście wykazują doskonałą trwałość, jeśli sporządzi się z nich preparat razem ze związkami, które mają pH mniejsze niż 7, jeśli nanosi się je w kontakcie z wystarczającą ilością wody, aby moż na było mierzyć pH (związki oddziałujące kwasowo, materiał kwaśny).
Wynalazek oddaje więc do dyspozycji trwały doustny środek leczniczy, który zawiera związek benzimidazolu o wzorze I
w którym R1 oznacza wodór, metoksyl lub difluorometoksyl, R2 oznacza wodór, metyl lub metoksyl, R3 oznacza metoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl lub 3-metoksypropoksyl zaś R4 oznacza wodór, metyl lub metoksyl, obejmujący:
PL 202 498 B1 (a) obojętny rdzeń, (b) nałożoną nań warstwę substancji czynnej, która zawiera związek benzimidazolu o wzorze I w mieszaninie ze zwią zkiem oddział ującym kwasowo, który dostarcza pH mniejsze niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i z ewentualnie farmaceutycznie tolerowanymi środkami pomocniczymi, (c) przynajmniej jedną warstwę obojętną i (d) przynajmniej jedną warstwę zewnętrzną, naniesioną na warstwę obojętną i obejmującą warstwę jelitową.
Korzystnie w środku istnieje pierwsza warstwa obojętna i druga warstwa obojętna, przy czym pierwsza warstwa obojętna nałożona jest na warstwę substancji czynnej, a druga warstwa obojętna naniesiona jest na pierwszą warstwę obojętną.
Korzystnie pierwsza warstwa obojętna zawiera obojętny polimer rozpuszczalny w wodzie, ewentualnie związek oddziałujący kwasowo i ewentualnie farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze a druga warstwa obojętna zawiera obojętny polimer rozpuszczalny w wodzie i ewentualnie farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze.
Korzystnie pierwsza warstwa obojętna zawiera związek oddziałujący kwasowo.
Korzystnie polimer rozpuszczalny w wodzie obejmuje hydroksypropylometylocelulozę i/lub hydroksypropylocelulozę.
Korzystne jest, gdy zawiesina granulek obojętnego rdzenia i substancji czynnej w 4 μΐ wody wykazuje pH w zakresie od 6,5 do 6,95, w szczególności od 6,6 do 6,95.
Korzystnie związek oddziałujący kwasowo obejmuje diwodorofosforan sodu.
W korzystnym wykonaniu warstwa substancji czynnej i, jeśli istnieje, pierwsza warstwa obojętna nie zawierają talku.
Korzystnie związek benzimidazolu o wzorze I stanowi omeprazol.
W korzystnym wykonaniu środek leczniczy zawiera:
(a) obojętny rdzeń, (b) nałożoną nań warstwę substancji czynnej, która składa się zasadniczo z omeprazolu, hydroksypropylometylocelulozy i związku oddziałującego kwasowo, przy czym związek oddziałujący kwasowo zawarty jest w takiej ilości, aby zawiesina rdzenia z warstwą czynną w 4 μl wody wykazywała pH w zakresie od 6, 6 do 6, 95, (c) pierwszą obojętną warstwę, zawierającą głównie hydroksypropylometylocelulozę, związek oddziałujący kwasowo i środek smarny, (d) drugą warstwę obojętną, zawierającą głównie hydroksypropylometylocelulozę, talk i pigment, w szczególności TiO2 i (e) warstwę zewnętrzną, zawierającą głównie powłokę jelitową, utworzoną z kopolimeru kwasu metakrylowego/ (met)akrylanu alkilu, cytrynianu trietylu i talku.
W powyższym korzystnym środku leczniczym związkiem oddziałującym kwasowo jest korzystnie diwodorofosforan sodu.
Wynalazek stanowi także sposób wytwarzania środka leczniczego według wynalazku, który obejmuje następujące etapy:
(i) przygotowanie obojętnego rdzenia, (ii) powlekanie obojętnego rdzenia zawiesiną, która zawiera związek benzimidazolu o wzorze I i przynajmniej jeden związek oddziałujący kwasowo, który dostarcza pH mniejsze niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i która wykazuje pH w zakresie 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6,95, (iii) nanoszenie przynajmniej jednej warstwy obojętnej, (iv) nanoszenie powłoki jelitowej.
Korzystnie sposób wytwarzania środka obejmuje następujące etapy:
(i) przygotowanie obojętnego rdzenia, (ii) powlekanie obojętnego rdzenia zawiesiną, która zawiera związek benzimidazolu o wzorze I i przynajmniej jeden związek oddziałujący kwasowo, który dostarcza pH mniejsze niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i która wykazuje pH w zakresie 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6,95, (iii) nanoszenie pierwszej warstwy obojętnej, (iv) nanoszenie drugiej warstwy obojętnej, (v) nanoszenie powłoki jelitowej.
W korzystnym wykonaniu pierwszą warstwę obojętną nanosi się z roztworu lub zawiesiny do powlekania, która wykazuje wartość pH w zakresie od 6,5 do 6,95, w szczególności w zakresie od 6,6 do 6,95.
PL 202 498 B1
Korzystnie warstwy nanosi się we fluidyzacyjnym urządzeniu do powlekania.
Benzimidazole o wzorze I znane są ogólnie jako skuteczne inhibitory wydzielania kwasu żołądkowego. Typowymi przykładami takich związków benzimidazolowych są omeprazol, lanzoprazol i pantoprazol. Najbardziej korzystny jest omeprazol.
Obojętnym rdzeniem jest korzystnie znany rdzeń z cukru/skrobi. Ten obojętny rdzeń powlekany jest warstwą benzimidazolową. Warstwa benzimidazolowa zawiera substancję czynną, benzimidazol, w kombinacji ze związkiem oddziałującym kwasowo. Mogą tam znajdować się takż e farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze. Ogólnie, warstwa benzimidazolowa zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie, jako ś rodek wiążący, co zostanie dalej objaś nione.
Warstwa benzimidazolowa jest powleczona obojętną powłoką, która oddziela pierwsza powłokę, która zawiera benzimidazol, od powłoki jelitowej. Obojętna powłoka zawiera ogólnie polimer rozpuszczalny w wodzie i ewentualnie inne farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze.
Korzystne jest, aby pH wodnej zawiesiny lub roztworu, z której otrzymuje się obojętną powłokę, wynosiło około 7. Gdy istnieją dwie obojętne powłoki, to korzystne jest aby pH wodnej zawiesiny lub roztworu na pierwszą powłokę obojętną, było niższe niż pH wodnej zawiesiny lub roztworu na drugą obojętną powłokę.
Korzystne jest jeśli istnieją przynajmniej dwie obojętne powłoki (lub warstwy; „warstwa” lub „powłoka” w ramach niniejszego wynalazku stosuje się jak synonimy). Pierwsza obojętna powłoka obejmuje ogólnie polimer rozpuszczalny w wodzie, który korzystnie nie jest alkaliczny, ewentualnie związek oddziałujący kwasowo i ewentualnie środki pomocnicze tolerowane farmaceutycznie. Druga powłoka obojętna, która nanoszona jest między pierwszą powłoką obojętną a powłoką jelitową, obejmuje ogólnie polimer rozpuszczalny w wodzie, który korzystnie nie jest alkaliczny, ewentualnie związek oddziałującym kwasowo i ewentualnie środki pomocnicze tolerowane farmaceutycznie. Druga powłoka obojętna i pierwsza powłoka obojętna mają korzystnie różniące się składy.
Pierwsza powłoka obojętna, jeśli występuje, służy jako bariera między benzimidazolowa warstwą czynną i drugą powłoką obojętną, która może zawierać składniki, które nie powinny się stykać z warstwą benzimidazolowa. Ta pierwsza warstwa zawiera zwykle polimer rozpuszczalny w wodzie, korzystnie związek oddziałujący kwasowo i zwykłe środki pomocnicze, takie jak np., środki smarne. Jako środek smarny stosuje się korzystnie poli(glikol polietylenowo-polipropylenowy), znany jako Poloxamer.
Druga powłoka obojętna, służy jako międzywarstwa między powłoką jelitową i wewnętrzną częścią preparatu. Zawiera ona zwykle polimer rozpuszczalny w wodzie i nie zawiera zwykle związku oddziałującego kwasowo (lecz może go zawierać). Może ona zawierać ponadto zwykłe środki pomocnicze, takie jak talk czy pigmenty, np., tlenek tytanu.
Jeśli istnieje tylko jedna warstwa obojętna, ma ona zwykle taki sam skład, jak poprzednio opisana druga warstwa obojętna.
Powłoka jelitowa służy jako klasyczna powłoka jelitowa. Obejmuje ona zwykłe substancje jelitowe, znane ze stanu techniki, takie jak ftalany celulozy i kopolimery z kwasu metakrylowego, np., kopolimery kwas akrylowy/estry kwasu akrylowego, które znajdują się na rynku przykładowo pod handlową nazwą Eudragit®. Jako reszta alkilowa korzystne są reszta metylowa i reszta etylowa.
Korzystny jest kopolimer kwasu metakrylowego typ C, według Farmakopei USA. Szczególnie korzystny jest produkt Eudragit L30D55. Korzystnym polimerem jest kopolimer na bazie kwasu metakrylowego i akrylanu etylu. Jego wzór przedstawia się następująco:
ch3 h 1
-CH,— Ć—CH,—CI l_
I 0 ί °
OH OC2H5
Stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi korzystnie 1:1. Średni ciężar cząsteczkowy wynosi przykładowo około 250 000.
Tego typu kopolimer łatwo rozpuszcza się przy pH powyżej 5,5 z utworzeniem soli.
PL 202 498 B1
Cytrynian trietylu i/lub poli(glikol etylenowy) lub podobne związki można stosować w powłoce jelitowej, jako zmiękczacz. Może występować także talk. Mogą być zawarte także inne zwykłe środki pomocnicze.
Związki oddziałujące kwasowo, które zawarte są w środkach leczniczych według niniejszego wynalazku nie są szczególnie ograniczone. Związek oddziałujący kwasowo określany jest tak, że dostarcza on pH mniejszego niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie.
W szczególności, wodna mieszanina, stosowana do powlekania, która zawiera benzimidazol i związek oddziałujący kwasowo, powinna wykazywać pH mniejsze niż 7, korzystnie pH w zakresie od 6,5 do 6,95, bardziej korzystnie w zakresie od 6,6 do 6,95.
Stosownie do tego, warstwa, która zawiera omeprazol i związek oddziałujący kwasowo, jeśli zostanie zdyspergowana w wodzie, powinna zapewniać pH mniejsze niż 7. Korzystnie, ilość od 5 do 50 mg materiału na warstwę, zdyspergowana w 100 mg wody powinna wykazywać pH w zakresie od 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6,95. Pomiary pH powinny być prowadzone korzystnie bezpośrednio po zdyspergowaniu materiału przeznaczone na warstwę w wodzie. „Bezpośrednio” oznacza, w związku z tym, w cią gu 30 minut, korzystnie w cią gu 5 minut, po dodaniu materiał u do wody. Z praktycznego punktu widzenia może być korzystne, dokonywanie pomiaru pH w roztworze lub zawiesinie, która zawiera obojętny rdzeń wraz z warstwą zawierająca benzimidazol. Jeśli prowadzi się pomiary w obecności obojętnego rdzenia, jest szczególnie ważne, aby pomiary były prowadzone bezpośrednio (korzystnie tak szybko jak to możliwe) po wprowadzeniu materiału do wody, w celu uniknięcia ryzyka rozpuszczenia materiału rdzenia i jego wpływu na pH. W szczególności rdzeń nie powinien być rozdrobniony, tak, żeby materiał rdzenia rozpuszczał się możliwie jak najwolniej.
Jeśli powłoka obojętna zawiera związek oddziałujący kwasowo, to wartość pH roztworu lub zawiesiny na powłokę obojętną powinna być mniejsza niż 7, korzystnie ilość od 5 do 50 mg materiału na warstwę, zdyspergowana w 100 mg wody, powinna wykazywać pH w zakresie od 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6, 95.
Nie jest decydujące, jak mierzy się wartość pH. Korzystne są znane techniki ISFET/jonoselektywne z zastosowaniem elektrody ISFET/jonoselektywnej. Jeśli inaczej nie podano, pomiary pH, które bierze się pod uwagę w niniejszym opisie, prowadzi się metodą jonoselektywną w temperaturze 25°C.
Związek oddziałujący kwasowo stanowi korzystnie diwodorofosforan sodu (NaH2PO4), za pomocą którego można uzyskać najlepsze wyniki odnośnie trwałości. Ilość związku oddziałującego kwasowo określa się na podstawie żądanego pH.
Związek oddziałujący kwasowo jest niezbędny w warstwie zawierającej benzimidazol i korzystnie występuje w warstwie obojętnej. Jeśli występują dwie warstwy obojętne (korzystna postać wykonania) związek oddziałujący kwasowo obecny jest korzystnie w pierwszej warstwie, podczas gdy korzystnie nie występuje on w drugiej warstwie.
Polimer rozpuszczalny w wodzie, który ogólnie występuje w warstwie benzimidazolowej i w warstwie(ach) obojętnej(ych), działa jak środek wiążący i może on być dowolnym polimerem o którym wiadomo, że jest rozpuszczalny w wodzie, lub łatwo rozpada się w wodzie. Jest możliwe, aby stosować taki sam polimer rozpuszczalny w wodzie we wszystkich warstwach, w których on występuje, lub też różne polimery rozpuszczalne w wodzie w różnych warstwach. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są nie-alkaliczne polimery rozpuszczalne w wodzie, a szczególnie korzystne są hydroksypropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza.
Zwykłe farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze, znane fachowcom, mogą występować w każdej warstwie środka leczniczego. Korzystnie te środki pomocnicze dostarczają w wodnym roztworze lub zawiesinie wartości pH około 7 (np., 5 do 9). Typ i ilość tych środków pomocniczych może być łatwo określona przez fachowca na podstawie jego ogólnej wiedzy fachowej.
Jeśli inaczej nie podano, środki pomocnicze obejmują zwykłe środki wiążące, zmiękczacze, barwniki, pigmenty, takie jak tlenek tytanu, talk i inne znane środki pomocnicze.
W przypadku niniejszego wynalazku nie jest konieczne, aby warstwa zawierają ca benzimidazol zawierała specjalny stabilizator dla benzimidazolu, jak to zostało opisane dla wielu środków leczniczych ze stanu techniki, taki jak mannit (EP-A 646 006), TiO2 (WO 96/37195), lub cyklodekstryny (WO 98/40069 czy aminokwasy. Najczęściej warstwa zawierająca benzimidazol zawiera korzystnie tylko benzimidazol, środek wiążący i związek oddziałujący kwasowo.
Szczególnie korzystnym środkiem leczniczym według niniejszego wynalazku jest preparat granulowany obejmujący:
(a) obojętny rdzeń, stanowiący rdzeń z cukru/skrobi,
PL 202 498 B1 (b) powlekany mieszaniną omeprazolu, hydroksypropylometylocelulozy i taką ilością diwodorofosforanu sodu, żeby rozpuszczone lub zdyspergowane w wodzie 5 do 50 mg materiału powłokowego dostarczało pH w zakresie od 6,5 do 6,95, korzystnie 6, 6 do 6, 95, (c) pierwszą obojętną powłokę naniesioną na warstwę zawierającą omeprazol, przy czym pierwsza warstwa obojętna składa się głównie z hydroksypropylometylocelulozy, poli(glikolu polipropylenowopolietylenowego) i takiej ilości diwodorofosforanu sodu, żeby rozpuszczone lub zdyspergowane w wodzie 5 do 50 mg materiału powłokowego dostarczało pH w zakresie od 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6,95, (d) drugą warstwę obojętną, naniesioną na pierwszą warstwę obojętną, przy czym druga warstwa obojętna składa się głównie z hydroksypropylometylocelulozy, talku i tlenku tytanu i (e) warstwy zewnętrznej, nałożonej na drugą warstwę obojętną, składającej się głównie z kopolimeru kwasu metakrylowego/ (met) akrylanu alkilu, cytrynianu trietylu i talku.
Korzystne jest także, żeby granulka, która wykazuje tylko wewnętrzny rdzeń i powłokę zawierającą benzimidazol, wykazywała wartość pH w zakresie od 6,6 do 6,95, gdy zostanie zdyspergowana w 4 μΐ wody dejonizowanej. Gdy istnieją dwie lub więcej warstw obojętnych, korzystne jest także, żeby granulka, która wykazuje tylko rdzeń wewnętrzny, powłokę zawierającą benzimidazol i pierwszą powłokę obojętną, wykazywała wartość pH w zakresie od 6,6 do 6,95, gdy zostanie zdyspergowana w 4 μl wody dejonizowanej. Podobnie korzystne jest, żeby pomiar pH został przeprowadzony bezpośrednio, po dodaniu materiału do wody, w celu zminimalizowania możliwego wpływu obojętnego rdzenia (w ciągu 30 minut, korzystnie w ciągu 5 minut po dodaniu materiału do wody).
Środek według niniejszego wynalazku można wytworzyć znanymi sposobami. Etapy nakładania powłoki realizuje się korzystnie we fluidyzacyjnym urządzeniu do powlekania. Środki lecznicze według niniejszego wynalazku znajdują się w postaci granulatu a ostateczną postacią dozowania, która podawana jest pacjentom, jest kapsułka zawierająca granulki. Alternatywnie możliwe jest prasowanie granulatu do postaci tabletek.
Korzystne jest, aby pomiędzy etapami powlekania przeprowadzany był etap suszenia, nie jest to jednak bezwzględnie konieczne. Jeśli prowadzi się etap suszenia, nie jest konieczne przerywanie pracy złoża fluidalnego (to znaczy etap suszenia może być prowadzony w złożu fluidalnym), lecz oczywiście podczas etapu suszenia należy wstrzymać natrysk. Jeśli prowadzi się etap suszenia, trwa on 10 do 20 minut.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek, nie są jednak ograniczające.
P r z y k ł a d 1
Wytwarza się dyspersję z 140 g wody dejonizowanej, 20 g omeprazolu i 16 g hydroksypropylometylocelulozy. Wartość pH tej dyspersji nastawia się na wartość 6,65 za pomocą 0,5 molowego wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu. Wartość pH mierzy się za pomocą elektrody jonowymiennej ISFET. 140 g obojętnych granulek powleka się tak wytworzoną dyspersją we fluidyzacyjnym urządzeniu do powlekania.
Zawiesinę na powłokę obojętną wytwarza się przez dyspergowanie 125 g wody dejonizowanej, 3 g tlenku tytanu, 5 g talku i 15 g hydroksypropylometylocelulozy. Granulki z powłoką omeprazolu powleka się tą zawiesiną we fluidyzacyjnym urządzeniu do powlekania.
Tak wytworzone tabletki powleka się powłoką jelitową w znany sposób. Zawiesinę na powłokę jelitową wytwarza się z 30 g kopolimeru kwasu metakrylowego typu C (według Farmakopei USA), 12 g talku, 4,5 g cytrynianu trietylu i 95 g wody dejonizowanej. Ponownie wykorzystuje się fluidyzacyjne urządzenie do powlekania.
Tak otrzymane granulki są trwałe i wykazują wspaniałą biodostępność.
P r z y k ł a d 2
Powtarza się przykład 1, z tym wyjątkiem, że po powlekaniu rdzenia obojętnego warstwą zawierająca omeprazol, najpierw nanosi się pierwszą warstwę powłokową. W tym celu stosuje się roztwór do powlekania, który wytworzony został z 5 g hydroksypropylometylocelulozy, 1,0 Poloxamer'u 188, 40 g wody dejonizowanej i wodnego 0,5 molowego roztworu diwodorofosforanu sodu, do nastawienia pH na wartość 6,9. Powłokę nanosi się we fluidyzacyjnym urządzeniu do powlekania. Na tę pierwszą warstwę obojętną nanosi się następnie dalszą warstwę obojętną (drugą warstwę obojętną) i powłokę jelitową, przy czym stosuje się takie same składniki, ilości i sposoby, jakie o-pisano poprzednio w przykładzie 1.
Tak otrzymane granulki wykazują wspaniałą trwałość i doskonałą biodostępność.
Gdy w ramach niniejszego zgłoszenia mówi się o tym, że (ilość w granicach) 5 do 50 mg materiału na powłokę lub warstwę w 100 mg wody oddaje do dyspozycji pH w określonym zakresie, oznaPL 202 498 B1 cza to oczywiście, że do spełnienia tego warunku wystarcza, aby dowolna ilość materiału w tym zakresie od 5 do 50 mg w 100 mg wody zapewniała pH w określonym zakresie. Do spełnienia tego warunku jest także przykładowo, wystarczające, żeby 5 mg materiału w 100 mg wody zapewniało pH w okreś lonym zakresie takż e, jeś li inna ilość materiał u na warstwę , taka jak 10 mg materiał u na warstwę (lub 50 mg materiału) w 100 mg wody daje inne pH, leżące poza określonym zakresem.
Claims (15)
1. Doustny środek leczniczy w postaci granulek zawierający związek benzimidazolu o wzorze I w którym R1 oznacza wodór, metoksyl lub difluorometoksyl, R2 oznacza wodór, metyl lub metoksyl, R3 oznacza metoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl lub 3-metoksypropoksyl zaś R4 oznacza wodór, metyl lub metoksyl, obejmujący:
(a) obojętny rdzeń, (b) nałożoną nań warstwę substancji czynnej, która zawiera związek benzomidazolu o wzorze I w mieszaninie ze związkiem oddział ują cym kwasowo, który dostarcza pH mniejsze niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i z ewentualnie farmaceutycznie tolerowanymi środkami pomocniczymi, (c) przynajmniej jedną warstwę obojętną i (d) przynajmniej jedną warstwę zewnętrzną, naniesioną na warstwę obojętną i obejmującą warstwę jelitową.
2. Środek leczniczy wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e istnieje pierwsza warstwa oboję tna i druga warstwa oboję tna, przy czym pierwsza warstwa oboję tna nał oż ona jest na warstwę substancji czynnej, a druga warstwa obojętna naniesiona jest na pierwszą warstwę obojętną.
3. Ś rodek leczniczy wed ług zastrz. 2, znamienny tym, ż e pierwsza warstwa oboję tna zawiera obojętny polimer rozpuszczalny w wodzie, ewentualnie związek oddziałujący kwasowo i ewentualnie farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze, a druga warstwa obojętna zawiera obojętny polimer rozpuszczalny w wodzie i ewentualnie farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze.
4. Ś rodek leczniczy wed ług zastrz. 3, znamienny tym, ż e pierwsza warstwa oboję tna zawiera związek oddziałujący kwasowo.
5. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie obejmuje hydroksypropylometylocelulozę i/lub hydroksypropylocelulozę.
6. Ś rodek leczniczy wed ług dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, ż e zawiesina granulek obojętnego rdzenia i substancji czynnej w 4 ul wody wykazuje pH w zakresie od 6,5 do 6,95, w szczególnoś ci od 6,6 do 6,95.
7. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że związek oddziałujący kwasowo obejmuje diwodorofosforan sodu.
8. Ś rodek leczniczy według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, ż e warstwa substancji czynnej i, jeśli istnieje, pierwsza warstwa obojętna nie zawierają talku.
9. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, ż e związek benzimidazolu o wzorze I stanowi omeprazol.
10. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:
(a) obojętny rdzeń, (b) nałożoną nań warstwę substancji czynnej, która składa się zasadniczo z omeprazolu, hydroksypropylometylocelulozy i związku oddziałującego kwasowo, przy czym związek oddziałujący kwasowo zawarty jest w takiej ilości, aby zawiesina rdzenia z warstwą czynną w 4 μΐ wody wykazywała pH w zakresie od 6, 6 do 6, 95, (c) pierwszą obojętną warstwę, zawierającą głównie hydroksypropylometylocelulozę, związek oddziałujący kwasowo i środek smarny,
PL 202 498 B1 (d) drugą warstwę obojętną, zawierającą głównie hydroksypropylometylocelulozę, talk i pigment, w szczególności TiO2 i (e) warstwę zewnętrzną, zawierającą głównie powłokę jelitową, utworzoną z kopolimeru kwasu metakrylowego/ (met)akrylanu alkilu, cytrynianu trietylu i talku.
11. Środek leczniczy według zastrz. 10, znamienny tym, że związkiem oddziałującym kwasowo jest diwodorofosforan sodu.
12. Sposób wytwarzania środka leczniczego według dowolnego z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(i) przygotowanie obojętnego rdzenia, (ii) powlekanie obojętnego rdzenia zawiesiną, która zawiera związek benzimidazolu o wzorze I i przynajmniej jeden związek oddziałujący kwasowo, który dostarcza pH mniejsze niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i która wykazuje pH w zakresie 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6, 95, (iii) nanoszenie przynajmniej jednej warstwy obojętnej, (iv) nanoszenie powłoki jelitowej.
13. Sposób wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 12, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(i) przygotowanie obojętnego rdzenia, (ii) powlekanie obojętnego rdzenia zawiesiną, która zawiera związek benzimidazolu o wzorze I i przynajmniej jeden związek oddziałujący kwasowo, który dostarcza pH mniejsze niż 7, gdy jest rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie i która wykazuje pH w zakresie 6,5 do 6,95, korzystnie 6,6 do 6,95, (iii) nanoszenie pierwszej warstwy obojętnej, (iv) nanoszenie drugiej warstwy obojętnej, (v) nanoszenie powłoki jelitowej.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że pierwszą warstwę obojętną nanosi się z roztworu lub zawiesiny do powlekania, która wykazuje wartość pH w zakresie od 6,5 do 6,95, w szczególności w zakresie od 6,6 do 6,95.
15. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 14, znamienny tym, że warstwy nanosi się we fluidyzacyjnym urządzeniu do powlekania.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19959419A DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP2000/012286 WO2001041734A2 (de) | 1999-12-09 | 2000-12-06 | Stabile galenische zubereitungen umfassend ein benzimidazol und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355664A1 PL355664A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL202498B1 true PL202498B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=7932028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355664A PL202498B1 (pl) | 1999-12-09 | 2000-12-06 | Doustny środek leczniczy w postaci granulek zawierający związek benzimidazolu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7105180B2 (pl) |
| EP (1) | EP1235555B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003516342A (pl) |
| AT (1) | ATE267005T1 (pl) |
| AU (1) | AU776384B2 (pl) |
| CA (1) | CA2393483C (pl) |
| CZ (1) | CZ295266B6 (pl) |
| DE (2) | DE19959419A1 (pl) |
| DK (1) | DK1235555T3 (pl) |
| ES (1) | ES2217025T3 (pl) |
| HK (1) | HK1046364B (pl) |
| HU (1) | HUP0203310A3 (pl) |
| NO (1) | NO20022260L (pl) |
| PL (1) | PL202498B1 (pl) |
| PT (1) | PT1235555E (pl) |
| RU (1) | RU2257885C2 (pl) |
| SK (1) | SK284239B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401304T4 (pl) |
| WO (1) | WO2001041734A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204536B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1524967E (pt) * | 2002-08-02 | 2008-04-03 | Ratiopharm Gmbh | Preparação farmacêutica contendo um composto de benzimidazole misturado com celulose microcristalina e método para a sua preparação. |
| CA2558535A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| WO2013122554A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | Pellet formulations comprising esomeprazole |
| CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2024088913A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-05-02 | Hermes Pharma Gmbh | Talc-free active ingredient coating |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB646006A (en) | 1944-08-19 | 1950-11-15 | Amalgamated Wireless Australas | Improved short circuiting piston devices for waveguides |
| GB1190387A (en) | 1966-05-24 | 1970-05-06 | Green Cross Corp | Enteric Coated Medicaments |
| JPS4819231B1 (pl) * | 1970-03-06 | 1973-06-12 | ||
| ZA743391B (en) | 1974-05-28 | 1975-08-27 | A Warren | Therapeutic products |
| DE2732335C2 (de) | 1976-07-27 | 1983-01-20 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Tablette zur enteralen Verabreichung von Indolyloxyalkanolamin-Derivaten |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4370313A (en) * | 1981-10-26 | 1983-01-25 | Eaton Laboratories, Inc. | Nitrofurantoin dosage form |
| DE3151196A1 (de) | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer | Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen |
| JPS58109413A (ja) | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Eisai Co Ltd | 耐衝撃性腸溶錠 |
| JPS5920219A (ja) | 1982-07-26 | 1984-02-01 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 腸溶性コ−テイング製剤の製造方法 |
| DE3233764C2 (de) | 1982-09-11 | 1987-05-07 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| JPS59193831A (ja) | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| JPH0768125B2 (ja) | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| EP0519144B1 (en) * | 1991-06-21 | 1997-08-13 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. | New galenic process for omeprazole containing pellets |
| FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| JP3833314B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 発泡性組成物およびその製造方法 |
| PT101826A (pt) | 1996-02-06 | 1997-09-30 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Processo para a preparacao de microgranulos contendo omeprazole |
| EP0941074B1 (en) | 1996-11-06 | 2004-07-21 | Wockhardt Europe Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| NZ337592A (en) | 1997-03-13 | 2001-01-26 | Hexal Ag | Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino/cyclodextrin combinations |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| DK173431B1 (da) * | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
-
1999
- 1999-12-09 DE DE19959419A patent/DE19959419A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-12-06 CA CA002393483A patent/CA2393483C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-06 EP EP00989954A patent/EP1235555B1/de not_active Revoked
- 2000-12-06 HU HU0203310A patent/HUP0203310A3/hu unknown
- 2000-12-06 ES ES00989954T patent/ES2217025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-06 DK DK00989954T patent/DK1235555T3/da active
- 2000-12-06 AU AU26720/01A patent/AU776384B2/en not_active Ceased
- 2000-12-06 CZ CZ20021875A patent/CZ295266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 WO PCT/EP2000/012286 patent/WO2001041734A2/de active IP Right Grant
- 2000-12-06 SK SK780-2002A patent/SK284239B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 JP JP2001542902A patent/JP2003516342A/ja active Pending
- 2000-12-06 PL PL355664A patent/PL202498B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 AT AT00989954T patent/ATE267005T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 US US10/149,068 patent/US7105180B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-06 RU RU2002114862/15A patent/RU2257885C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 TR TR2004/01304T patent/TR200401304T4/xx unknown
- 2000-12-06 PT PT00989954T patent/PT1235555E/pt unknown
- 2000-12-06 DE DE50006531T patent/DE50006531D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-10 NO NO20022260A patent/NO20022260L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-06 ZA ZA200204536A patent/ZA200204536B/en unknown
- 2002-10-25 HK HK02107747.9A patent/HK1046364B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2217025T3 (es) | 2004-11-01 |
| ZA200204536B (en) | 2003-09-29 |
| NO20022260D0 (no) | 2002-05-10 |
| PL355664A1 (pl) | 2004-05-04 |
| HK1046364B (zh) | 2004-10-21 |
| EP1235555A2 (de) | 2002-09-04 |
| JP2003516342A (ja) | 2003-05-13 |
| AU776384B2 (en) | 2004-09-09 |
| TR200401304T4 (tr) | 2004-09-21 |
| EP1235555B1 (de) | 2004-05-19 |
| HUP0203310A3 (en) | 2004-01-28 |
| HK1046364A1 (en) | 2003-01-10 |
| SK284239B6 (en) | 2004-11-03 |
| WO2001041734A3 (de) | 2001-12-06 |
| US7105180B2 (en) | 2006-09-12 |
| HUP0203310A2 (hu) | 2003-02-28 |
| CA2393483A1 (en) | 2001-06-14 |
| PT1235555E (pt) | 2004-09-30 |
| DK1235555T3 (da) | 2004-07-26 |
| WO2001041734A2 (de) | 2001-06-14 |
| DE50006531D1 (de) | 2004-06-24 |
| CZ20021875A3 (cs) | 2002-11-13 |
| AU2672001A (en) | 2001-06-18 |
| RU2257885C2 (ru) | 2005-08-10 |
| RU2002114862A (ru) | 2004-01-27 |
| SK7802002A3 (en) | 2003-01-09 |
| US20030114494A1 (en) | 2003-06-19 |
| DE19959419A1 (de) | 2001-06-21 |
| NO20022260L (no) | 2002-05-10 |
| CA2393483C (en) | 2009-09-15 |
| ATE267005T1 (de) | 2004-06-15 |
| CZ295266B6 (cs) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU748445B2 (en) | Omeprazole formulation | |
| CA2231223C (en) | Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation | |
| US6183776B1 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| JP4885347B2 (ja) | 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤 | |
| AU2008310735B2 (en) | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food | |
| JPH11501949A (ja) | プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤を含有する経口用医薬剤形 | |
| HU198385B (en) | Process for producing peroral pharmaceutical compositions containing acid-sensitive benzimidazol derivatives for treating gastrointestinal illnesses | |
| US20080050444A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ilaparazole | |
| WO2007080601A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same | |
| JP2011157390A (ja) | 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物 | |
| CN101626755B (zh) | 包含酸不稳定药物的双单元片剂 | |
| PL202498B1 (pl) | Doustny środek leczniczy w postaci granulek zawierający związek benzimidazolu i sposób jego wytwarzania | |
| AU1588799A (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| WO2004066982A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| WO2007054565A2 (en) | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation | |
| KR20130128019A (ko) | 시클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하는 경구투여용 약제 및 이의 제조방법 | |
| MXPA00008985A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| MXPA00001385A (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101206 |