SK283613B6 - Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave - Google Patents
Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave Download PDFInfo
- Publication number
- SK283613B6 SK283613B6 SK1325-2001A SK13252001A SK283613B6 SK 283613 B6 SK283613 B6 SK 283613B6 SK 13252001 A SK13252001 A SK 13252001A SK 283613 B6 SK283613 B6 SK 283613B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- carboxylic acid
- diene
- formula
- ortho
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- RSQQRYIOUVDIMD-DFGIHTTNSA-N 3-[(3S,10S,13R,17S)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical class CC1(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)C(CC[C@]3(C4=CC[C@@H]3CCC(O)=O)C)=C4CCC21 RSQQRYIOUVDIMD-DFGIHTTNSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 FF-MAS compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 8
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 8
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AULJJTFBKRXQOS-UPFQVLICSA-N CC1(C2CC[C@H]3[C@@H]4C=CC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O)C Chemical compound CC1(C2CC[C@H]3[C@@H]4C=CC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O)C AULJJTFBKRXQOS-UPFQVLICSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 7
- MVYDHZJVWUBFHL-KINZOLOUSA-N 3-[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 MVYDHZJVWUBFHL-KINZOLOUSA-N 0.000 claims 1
- OFJGVOGVSKVQTR-OMQCJUIOSA-N CC1(C2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H](CC)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC[C@@H]1O)C)C)C Chemical compound CC1(C2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H](CC)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC[C@@H]1O)C)C)C OFJGVOGVSKVQTR-OMQCJUIOSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HIUWEGVABOYWOL-VLISHMGKSA-N (2r)-2-[(3s,5r,10s,13r,17r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-6-methylhept-5-en-1-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](CO)CCC=C(C)C)CC=C21 HIUWEGVABOYWOL-VLISHMGKSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYARJFLAMJBGW-CPYLJJDXSA-N COC(=O)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4C([C@H](CC[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O)(C)C Chemical compound COC(=O)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4C([C@H](CC[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O)(C)C NCYARJFLAMJBGW-CPYLJJDXSA-N 0.000 description 2
- ACVIZOLCXIQMPF-YJGBXNTNSA-N COC(=O)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4CCCC[C@]4(C)C3CC[C@]12C Chemical compound COC(=O)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4CCCC[C@]4(C)C3CC[C@]12C ACVIZOLCXIQMPF-YJGBXNTNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- KGEVAVORRFJCQV-IAWDSNLNSA-N ethyl 3-[(3s,10s,13r,17s)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)C1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H](CCC(=O)OCC)CC=C21 KGEVAVORRFJCQV-IAWDSNLNSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LMOCYMUAEXSGEV-FUFWMRPGSA-N tert-butyl-dimethyl-[[(3s,5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]silane Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LMOCYMUAEXSGEV-FUFWMRPGSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 0.000 description 1
- GYZXREZVEDFMNG-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methylpent-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCI GYZXREZVEDFMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHPQISUWCOBLA-SQPFGPPDSA-N COC(=O)C[C@H](CCC=C(C)C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C([C@H](CC[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O[Si](C(C)(C)C)(C)C)(C)C Chemical compound COC(=O)C[C@H](CCC=C(C)C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C([C@H](CC[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O[Si](C(C)(C)C)(C)C)(C)C KZHPQISUWCOBLA-SQPFGPPDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N cholesta-5,7-dien-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N ergosterol Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 1
- WYSFNKTUNPOKBT-BIPBYPOISA-N ethyl 3-[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoate Chemical compound C1C=C2C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CCC(=O)OCC)[C@@]1(C)CC2 WYSFNKTUNPOKBT-BIPBYPOISA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) a zlúčeniny všeobecného vzorca (5), (6) a (7), ktoré sú medziproduktmi, ako aj použitie esterov kyseliny 4,4-dimetyl- 3beta-hydroxypregna-8,14-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (1) na prípravu 4,4-dimetyl-5alfa-cholesta-8,14,24-trien-3beta- olu všeobecného vzorca (2). ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3 P-hydroxypregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca (1)
R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina, medziproduktov získaných pri tejto príprave a ich použitia pri príprave 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu (FF-MAS) vzorca (2).
Doterajší stav techniky
Výskumy Byskova a spolupracovníkov (Náture 1995, 374, 559) ukazujú, že 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3-ol vzorca (2) (v ďalšom texte označovaný ako FF-MAS) izolovaný z ľudskej folikulámej tekutiny, je endogénna látka regulujúca meiózu. Tejto látke sú pripisované zaujímavé hormonálne účinky a má teda význam na farmaceutické využitie, napríklad v oblasti zlepšenia fertility.
Prvú syntézu tejto prírodnej látky, založenú na biosyntéze cholesterínu z lantosterínu, opísal Dolle a spolupracovníci (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278). Zlúčenina FF-MAS bola získaná 18-stupňovou náročnou syntézou, pričom veľká časť syntézy je venovaná čiastočnej chemickej degradácii vedľajšieho reťazca ergosterínu, následnej výstavbe vedľajšieho reťazca v FF-MAS a príslušnej chémii chrániacich skupín potrebných na dosiahnutie určeného cieľa.
Druhú syntézu zlúčeniny FF-MAS opísali Schroepfer a spolupracovníci (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Syntéza vychádza z dehydrocholesterolu a má 13 stupňov. Rovnako pri tejto syntéze sa na výstavbu postranného reťazca musí uskutočniť náročná ochrana diénového systému. Len na túto ochranu sú potrebné štyri reakčné kroky (epoxidácía a prešmyk pri chránení a redukcii a eliminácii pri regenerácii diénového systému).
Tretia syntéza zlúčeniny FF-MAS bola vypracovaná Ruanom a spolupracovníkmi (Med. Chem. Letters 1998, 233). Autori vychádzali z cholestcrónu a syntetizovali FF-MAS pri 15 stupňoch. Veľká časť syntézy je pritom veno vaná náročnej výstavbe systémov dvojitých väzieb v steroide a výstavbe postranného reťazca.
Ďalšie syntézy sú opísané v dosiaľ neuverejnených spisoch DE 198 17 520 a 198 23 677. Tieto postupy vychádzajú z esterov kyseliny 3-oxopregn-4-en-21-karboxylovej a ich ústrednými medziproduktmi sú estery kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca (1).
Účelom predloženého vynálezu sú nové spôsoby prípravy týchto ústredných medziproduktov. Predmetom tohto vynálezu sú rovnako nové, dosiaľ neopísané medziprodukty, vznikajúce v rámci tejto prípravy, ktoré samy osebe alebo v derivovanej forme môžu byť použité ako východiskové zlúčeniny na syntézu iných cieľových zlúčenín, napríklad na syntézu analógov zlúčeniny FF-MAS (pozri spis WO 96/00235) a použitie týchto zlúčenín na prípravu 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3 β-olu.
Riešenie uvedenej úlohy j c zrejmé z patentových nárokov.
Spôsob podľa predloženého vynálezu zahŕňa menej medzistupňov ako dosiaľ známe syntézy a počet čistiacich krokov je značne menší.
Podstata vynálezu
Estery kyseliny 4,4-dimetyl-3p>-hydroxypregna-8,l4-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (1) sa pripravia z androstendiónu vzorca (3) päťstupňovou syntézou zná-
Zlúčenina vzorca (3) sa prevedie na zlúčeninu vzorca (4) spôsobom, ktorý je sám osebe známy (napríklad Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). Tak napríklad zlúčenina vzorca (3) sa v prítomnosti báz, ako sú alkalické alkoholáty nižších alkoholov, výhodne íerc-butoxid draselný, podrobí reakcii s alkylačným činidlom, ako je napríklad dimetylsulfát, dimetylkarbonát alebo tiež metyljodid, v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá je možné použiť nižšie alkoholy, výhodne terciárne alkoholy, étery ako napríklad metyl-terc-butyléter alebo tetrahydrofurán alebo ich zmesi. Výhodné je použitie Zerc-butanolu alebo zmesi Zerc-butylalkoholu a tetrahydrofuránu. Reakcia sa uskutočňuje v teplotnom rozmedzí od 0 °C do 65 °C, výhodne od 15 °C do 50 °C.
Premena zlúčeniny vzorca (4) na zlúčeninu vzorca (5) sa uskutoční osebe známym spôsobom (pozri napríklad Synth. Commun. 1977, 7, 215; JOC 1988, 3947; J. Prakt. Chem. 1990, 367). Tak napríklad zlúčenina vzorca (4) sa v prítomnosti báz, ako sú alkalické alkoholáty nižších alkoholov, výhodne však v prítomnosti etoxidu sodného, podrobí reakcii s trialkylfosfonoacetátom, ako je trietylfosfonoacetát alebo trimetylfosfonoacetát, v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá sa môžu použiť nižšie, výhodne primárne alkoholy, práve tak, ako étery, napríklad metyl-terc-butyléter alebo tetrahydrofurán alebo ich zmesi. Výhodné je použitie etanolu. Reakcia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt od 0 °C do 100 °C, výhodne od 20 °C do 80 °C.
Zlúčenina vzorca (5) sa môže pripraviť zo zlúčeniny vzorca (4) tiež kondenzáciou s Meldrumovou kyselinou alebo s estermi kyseliny malónovej, následným zmydelnením a dekarboxyláciou a esterifikáciou.
Odborníkovi je jasné, že R1 v zlúčeninách vzorca (5) môže znamenať rôzne skupiny. Toho je možné docieliť použitím iných alkoholov v esterifikačnom kroku, ale rovnako transesterifikáciou už získaného esteru. Skupina R1 môže teda znamenať atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu a zodpovedajúce izoméme butylové skupiny, pentylovú skupinu a zodpovedajúce pentylové izoméry, práve tak, ako hexylovú skupinu a zodpovedajúce hexylové izoméry, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo orto-, metá- a para-metylfenolovú skupinu.
Prevedenie ketónu vzorca (5) na zodpovedajúci 3-alkohol vzorca (6) sa dá uskutočniť pomocou celého radu redukčných činidiel. Ako príklady takýchto činidiel je možné uviesť: komplexy boránu BH3 (napríklad s íerc-butylamínom alebo trimetylamínom), selektrid, borohydrid sodný alebo borohydrid lítny, substituované lítiumalumíniumhydridy so zníženou reaktivitou (napríklad LiAl(O-’Bu)jH) a tiež mikroorganizmy, ako napríklad pekárenské droždie, alebo enzýmy, ako napríklad 3j5-hydroxysteroid-dehydrogenáza.
Odborníkovi je známe, že podľa použitého činidla sa volia rôzne rozpúšťadlá alebo ich zmesi a pracuje sa pri rôznych teplotách. Preťerované sú borohydridy ako borohydrid sodný, vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú nižšie alkoholy alebo zmesi alkoholov s inými rozpúšťadlami, napríklad s dichlórmetánom, tetrahydrofuránom alebo vodou. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách od -20 °C do 40 °C, výhodne od -10 °C do 10 °C.
Dvojitú väzbu v polohe 17 pri zlúčeninách všeobecného vzorca (6) je možné redukovať známymi metódami. Môžu sa pritom použiť dve principiálne odlišné metódy.
Pri prvej z nich sa podľa literatúry (Synthesis 1996, 455) ako vhodné redukčné činidlo použije zmes kovu alkalických zemín a nižšieho alkoholu. Tak napríklad sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (6) pôsobí v nižšom alkohole, výhodne v metanole, kovom alkalických zemín, výhodne horčíkom. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách 0 °C až 80 °C, výhodne pri 20 °C až 50 °C.
Druhou redukčnou metódou je katalytická hydrogenácia. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je vzácny kov alebo jeho oxid, výhodne platinoxid. Ako rozpúšťadlo sa môžu použiť nižšie alkoholy, zvlášť etanol, alebo étery, napríklad metyl-terc-butyléter alebo tetrahydrofurán alebo ich zmesi. Preferované je použitie tetrahydrofu ránu. Prekvapivo sa pri tom nehydrogenuje dvojitá väzba v polohe 5,6.
Ukázalo sa, že je výhodné pridať katalytické množstvo kyseliny, ako je kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina citrónová, pričom preferovaná je kyselina fosforečná. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách od 10 °C do 100 °C a je možné pracovať za atmosférického tlaku, aj za tlaku zvýšeného. Preferované sú hydrogenácie pri teplotách od 20 °C do 50 °C za atmosférického tlaku.
Zavedenie dvojitej väzby do polohy 7,8 a izomerizácia dvojitých väzieb na systém dvojitých väzieb, prítomný v cieľovej zlúčenine, sa docieli kombináciou bromácia/dehydrobromácia/ izomerizácia (rovnako je schodná cesta cez zodpovedajúci chlorid a jeho dehydrochloráciu), uskutočnenou v jednej nádobe.
Zlúčenina sa bromuje v polohe 7, ktorá je v allylovej polohe vzhľadom na 5,6-dvojitú väzbu, na čo sa tepelnou elimináciou bromovodíka získa systém 5,7-dvojitých väzieb, ktorý kyslou izomerizáciou prejde na žiadaný systém dvojitých väzieb. Prídavok kyseliny nie je nutný, pretože túto úlohu dostatočne splní vznikajúci bromovodik.
Bromácia sa uskutoční postupmi, ktoré sú samy osebe známe. Tak napríklad je možné použiť A'-brómsukcinimid alebo AjiV-dibróm-dimctylhydantoín vo vhodnom rozpúšťadle, ako je benzén, nižšie alkány alebo tiež halogenované uhľovodíky ako tetrachlórmetán. Je ale možné použiť aj iné rozpúšťadlá, napríklad metylformiát (pozri napríklad: Angew. Chem. 1980,92,471).
Preferované je použitie heptánu ako rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt od 30 °C do 130 °C, výhodne v rozmedzí 60 °C až 100 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
a) 4,4-Dimetylandrostendión (4)
K roztoku 500 g androstendiónu v 5 litroch terc-butanolu sa pridá za laboratórnej teploty 411 g íerc-butoxidu draselného. Potom sa prikvapká 229 ml metyljodidu a zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa k zmesi pridá 400 ml 1 M H2SO4 a 2 litre vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 413 g 4,4-dimetylandrostendiónu, 1.1. 165 - 167 °C.
’H-NMR (CDClj): δ 0,89 a 0,90 (2s, 3H, 18- a 19-H3); 1,06 až 2,66 (m, 17H, androstendión); 1,25 (s, 6H, 4-(CH3)2); 5,58-5,61 (m, 1H, 6-H).
Elementárna analýza: vypočítané: 80,21 % C, 9,62 % H; nájdené: 79,96 % C, 9,61 % H.
b) Etylester kyseliny (20£j-4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién-21-karboxylovej (5, R1 = etyl)
K 310 g 4,4-dimetylandrostendiónu v 818 ml etanolu sa pridá 837 ml 20 %-ného roztoku etoxidu sodného a 387 ml trietylfosfonoacetátu. Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom a potom sa reakcia ukončí pridaním 1,6 litra vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje a vysuší. Získa sa 369 g etylesteru kyseliny (20/7)-4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién-21-karboxylovej, t. t. 136- 138 °C.
’H-NMR (CDClj): δ 0,85 a 0,88 (2s, 3H, 18- a 19-H,); 1,02 až 2,91 (m, 17H. androstendión); 1,26 (s, 6H, 4-(CH3)2); 1,29 (t, 3H, J = 7,0, CO2CH2C7/3); 4,15 (q, 2H, J = 7,1, CO2CJ/2CHj); 5,55 - 5,58 (m, 2H, 6-H a 20-H).
c) Etylester kyseliny (20£)-4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovej (6, R1 = etyl)
K 200 g produktu zo stupňa b) v 2 litroch etanolu sa pri teplote 0 °C pridá 20 g borohydridu sodného v 0,4 litroch vody a zmes sa mieša 11 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá roztok 328 g kyseliny citrónovej v 2,8 litroch vody a po 1 hodine sa oddelí pevná látka. Zvyšok sa niekoľkokrát premyje vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 190 g etylesteru kyseliny (20£)-4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovej, 1.1. 171 - 173 °C, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
'H-NMR (CDCIj): δ 0,83, 1,08, 1,10 a 1,15 (4s, 3H, 4-(CH3)2, 18-a 19-H3); 0,91 - 2,90 (m, 1711, androstendión); 1,28 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2C/7j); 3,24 (dd á 1H, J = 10,2, 5,5, 3-H); 4,15 (q, 2H, J = 7,1, CO2C//2CH3); 5,53 - 5,59 (m, 2H, 6-H a 20-H).
Elementárna analýza: vypočítané: 77,68 % C, 9,91 % H: nájdené: 77,75% C, % H.
d) Etylester kyseliny 4,4-dimctyl-3[J-hydroxy-pregn-5-én-21-karboxylovej (7, R1 = etyl); príprava hydrogenáciou:
K roztoku 200 g etylesteru kyseliny (20£)-4,4-dimctyl-3P-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovej v 1,2 litri tetrahydrofuránu sa pridá 0,4 ml 85 %-nej kyseliny fosforečnej a 4 g oxidu platičitého. Reakčná nádoba sa naplní vodíkom pod tlakom 1 bar. Po skončení spotreby vodíka sa odfiltruje katalyzátor a oddestiluje sa rozpúšťadlo. Odparok je 210 g etylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregn-
5- én-21-karboxylovej, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom reakčnom stupni.
Etylester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregn-5-én-21-karboxylovej (7, R1 = etyl); príprava redukciou horčíkom:
5,0 g etylesteru kyseliny (20E)-4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovcj sa rozpustí za laboratórnej teploty v 100 ml metanolu a k roztoku sa pridá 0,5 ml kyseliny octovej. Potom sa k tejto zmesi po častiach pridávajú horčíkové hobliny. Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes okyslí 25 ml kyseliny octovej a nakoniec sa pridá 200 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa 4,7 g etylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregn-5-én-21-karboxylovej, 1.1. 127 - 129 °C, ktorý sa bez čistenia použije ďalej.
‘H-NMR (CDClj): δ 0,61, 1,08, 1,10 a 1,15 (4s, 3H, 4-(CH3)2,18- a 19-H3); 0,90 - 2,42 (m, 18H, androstendión);
1.25 (t, 3H, J = 7,1, CO,CH2C/73); 3,22 - 3,26 (m, 1H, 3-H); 4,11 (q, 2H, J = 7,1, CO2C//2CH3); 5,55 - 5,58 (m, 1H,
6- H).
Elementárna analýza: vypočítané: 77,27 % C, 10,38 % H; nájdené: 77,00 % C, 10,20 % H.
e) Etylester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxypregna-8,14-dién-21-karboxylovej (1, R1 = etyl)
Zmes 100 g produktu stupňa d), 48 g l,3-dibróm-5,5-dimetyl-hydantoinu a 2,5 litrov n-heptánu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou a zahustí sa. Získa sa 50 g etylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregna-8,14-dién-21 -karboxylovej.
’H-NMR (CDCIj): δ 0,75, 0,83, 1,02 a 1,03 (4s, 3H, 4-(CHj)2, 18- a 19-Hä): 0,62 - 2,59 (m, 17H, androstendión);
1.26 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2C7/3); 3,25 (dd, 1H, J = 11,4, 4,8, 3-H); 4,13 (q, 2H, J = 7,1, CO2C.ff2CH3); 5,35 (br s, 1H, 15-H).
MS (vypočítané 386,58): M + pri 387.
Ďalšie spracovanie, vedúce k 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-olu (2; FF-MAS)
í) Z metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21-karboxylovej ako východiskovej zlúčeniny
g) Metylester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-[[dimctyl-(l,l-dimetyletyljsilyl] oxy]pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej
Zmes 92 g metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregna-8,14-dién-21-karboxylovej, 0,75 litrov AjA-dimetylformamidu, 51 g terc-butyldimetylsilylchloridu a 27,8 g imidazolu sa mieša pri teplote 70 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 10 litrov ľadovej 0,5 molámej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a zrazenina sa odfiltruje.
Filtračný koláč sa vyberie do etylacetátu, premyje sa 1 N roztokom hydroxidu sodného do neutrálnej reakcie, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 124,8 g metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3 P-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]pregna-8,14-dién-21-karboxylovej, ktorý sa použije bez čistenia v ďalšom reakčnom stupni.
h) Metylester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trién-21-karboxylovej
Roztok 1,04 mol lítiumdiizopropylamidu sa pripraví z 652 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 174 ml diizopropylamínu v 320 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pri teplote -20 °C prikvapká roztok 123,5 g produktu, pripraveného v stupni g), v 2,0 litroch tetrahydrofúránu. Po 40 minútach miešania pri 0 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu -10 °C a prikvapká sa 270 g 5-jód-2-metyl-2-penténu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom sa roztrepe medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Surový odparok sa filtruje cez silikagél v zmesi n-hexánu a etylacetátu. Získa sa 113 g (0,2 mol) metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)sílyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trién-21-karboxylovej, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
i) 4,4-Dimetyl-3P-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21 -ol
K suspenzii 15,04 g lítiumalumíniumhydridu v 0,7 litri tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok
112,5 g zlúčeniny pripravenej v stupni h), v 0,7 litri tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa za ochladenia ľadom rozloží 60 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po 20 minútach miešania sa pridá síran sodný a po ďalších 10 minútach sa zmes odsaje. Filtrát sa odparí a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje sa cez krátku kolónku. Zahustením eluátu sa získa 103,2 g 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)sílyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
j) Metánsulfonát 4,4-dimetyl-3|5-[[dimetyl(l,l-dimetyl-etyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu
K roztoku 102,3 g zlúčeniny, pripravenej v stupni i), v zmesi 440 ml dichlórmetánu a 84 ml trietylamínu, sa pri teplote 0 °C prikvapká 21,8 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po 3 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes roztrepe medzi vodu a dichlórmetán, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteného roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chormatografii a silikagéli v sústave hexán-etylacetát, čím sa získa 78,2 g metánsulfonátu 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1 -dimctyletyl)silyl]oxy]-5a-cholcsta-8,14,24-tricn-21 -olu.
k) 4,4-Dimetyl-3P-[[dimetyl(l, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trién
77,2 g zlúčeniny pripravenej v stupni j) sa redukuje spôsobom opísaným v stupni i). Po filtrácii surového produktu cez silikagél v zmesi n-hexánu a etylacetátu sa získa 63 g 4,4-dimetyl-3P-((dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl)oxy)-5a-cholesta-8,14,24-triénu.
l) 4,4-Dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-ol g zlúčeniny, pripravenej v stupni k), sa mieša so zmesou 5 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej, 10 ml etanolu a 30 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje 1 N hydroxidom sodným, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa odparok podrobí chromatografíi na silikagéli v sústave n-hexánetylacetát, čím sa získa 1,45 g 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3 β-olu.
NMR dáta produktu súhlasia s údajmi, publikovanými v literatúre (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278).
Claims (5)
1. Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca(1)
d), kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina, z androstendiónu vzorca (3) (3),
a) dimetyláciou, pričom vzniká 4,4-dimetylandrostendión
b) alkyláciou, pričom vzniká ester kyseliny 4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (5) kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina,
c) redukciou, pričom vzniká ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregna-5,17-dién-21 -karboxylovej všeobecného kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-mety\fenylová skupina,
d) redukciou dvojitej väzby v polohe 17, pričom vzniká ester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxypregn-5-en-21-kar kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca l až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina, a následnou halogenáciou, dehydrohalogcnáciou a izomerizáciou a prevedením na ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca(l).
2. Ester kyseliny 4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina,
3. Ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregna-5,17-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (6) kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina.
4. Použitie zlúčeniny vzorca (1) na prípravu zlúčeniny FF-MAS.
5. Ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregn-5-en- kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-mctylfenylová skupina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914019A DE19914019C1 (de) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-3beta-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureestern, deren Verwendung und Zwischenprodukte im Verfahren |
PCT/EP2000/002323 WO2000056758A1 (de) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4- DIMETHYL -3β- HYDROXYPREGNA -8,14-DIEN-21- CARBONSÄUREESTERN UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13252001A3 SK13252001A3 (sk) | 2002-02-05 |
SK283613B6 true SK283613B6 (sk) | 2003-10-07 |
Family
ID=7902688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1325-2001A SK283613B6 (sk) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6653491B1 (sk) |
EP (1) | EP1163257B1 (sk) |
JP (1) | JP2002540120A (sk) |
KR (1) | KR100594916B1 (sk) |
CN (1) | CN1152045C (sk) |
AT (1) | ATE227735T1 (sk) |
AU (1) | AU764034B2 (sk) |
BR (1) | BR0009116A (sk) |
CA (1) | CA2365083C (sk) |
CZ (1) | CZ20013277A3 (sk) |
DE (2) | DE19914019C1 (sk) |
DK (1) | DK1163257T3 (sk) |
ES (1) | ES2186638T3 (sk) |
HU (1) | HUP0200411A3 (sk) |
IL (1) | IL145017A (sk) |
MX (1) | MXPA01008816A (sk) |
NO (1) | NO320033B1 (sk) |
PL (1) | PL199151B1 (sk) |
PT (1) | PT1163257E (sk) |
SK (1) | SK283613B6 (sk) |
WO (1) | WO2000056758A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200108570B (sk) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5384313A (en) * | 1993-11-24 | 1995-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 21-norvitamin D compounds |
DE19813962A1 (de) * | 1998-03-28 | 1999-09-30 | Bosch Gmbh Robert | Verfahren zur Datenübertragung in einem über eine Busleitung vernetzten Rückhaltesystem |
DE19823677A1 (de) * | 1998-04-09 | 1999-11-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (I) |
-
1999
- 1999-03-19 DE DE19914019A patent/DE19914019C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-16 CN CNB008051631A patent/CN1152045C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 CZ CZ20013277A patent/CZ20013277A3/cs unknown
- 2000-03-16 US US09/936,910 patent/US6653491B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 IL IL14501700A patent/IL145017A/xx unknown
- 2000-03-16 EP EP00914141A patent/EP1163257B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 DE DE50000755T patent/DE50000755D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 MX MXPA01008816A patent/MXPA01008816A/es unknown
- 2000-03-16 CA CA002365083A patent/CA2365083C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 ES ES00914141T patent/ES2186638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 HU HU0200411A patent/HUP0200411A3/hu unknown
- 2000-03-16 AT AT00914141T patent/ATE227735T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 JP JP2000606619A patent/JP2002540120A/ja active Pending
- 2000-03-16 AU AU35566/00A patent/AU764034B2/en not_active Ceased
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002323 patent/WO2000056758A1/de active IP Right Grant
- 2000-03-16 PL PL349712A patent/PL199151B1/pl unknown
- 2000-03-16 SK SK1325-2001A patent/SK283613B6/sk unknown
- 2000-03-16 DK DK00914141T patent/DK1163257T3/da active
- 2000-03-16 PT PT00914141T patent/PT1163257E/pt unknown
- 2000-03-16 KR KR1020017011874A patent/KR100594916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 BR BR0009116-2A patent/BR0009116A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-18 NO NO20014530A patent/NO320033B1/no unknown
- 2001-10-18 ZA ZA200108570A patent/ZA200108570B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0009116A (pt) | 2001-12-18 |
IL145017A0 (en) | 2002-06-30 |
HUP0200411A2 (hu) | 2002-07-29 |
ATE227735T1 (de) | 2002-11-15 |
KR20020002483A (ko) | 2002-01-09 |
DE19914019C1 (de) | 2000-09-28 |
AU764034B2 (en) | 2003-08-07 |
EP1163257B1 (de) | 2002-11-13 |
JP2002540120A (ja) | 2002-11-26 |
PL199151B1 (pl) | 2008-08-29 |
CA2365083A1 (en) | 2000-09-28 |
KR100594916B1 (ko) | 2006-07-03 |
NO20014530D0 (no) | 2001-09-18 |
ES2186638T3 (es) | 2003-05-16 |
NO320033B1 (no) | 2005-10-10 |
WO2000056758A1 (de) | 2000-09-28 |
NO20014530L (no) | 2001-09-18 |
DK1163257T3 (da) | 2003-03-03 |
MXPA01008816A (es) | 2002-05-14 |
ZA200108570B (en) | 2003-01-20 |
CZ20013277A3 (cs) | 2002-01-16 |
DE50000755D1 (de) | 2002-12-19 |
HUP0200411A3 (en) | 2003-05-28 |
SK13252001A3 (sk) | 2002-02-05 |
AU3556600A (en) | 2000-10-09 |
CA2365083C (en) | 2006-12-19 |
CN1152045C (zh) | 2004-06-02 |
EP1163257A1 (de) | 2001-12-19 |
PT1163257E (pt) | 2003-03-31 |
IL145017A (en) | 2005-09-25 |
CN1344272A (zh) | 2002-04-10 |
US6653491B1 (en) | 2003-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8227596B2 (en) | Process for the preparation of drospirenone | |
EP0984979B1 (en) | Synthesis of 2-alkoxyestradiols | |
AU746559B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
WO2001060836A1 (fr) | Procede de preparation de derives steroidiens | |
EP0071153A1 (de) | Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
EP1525214B1 (en) | Process and new intermediates for the preparation of steroids with a progestogen activity | |
DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
SK283613B6 (sk) | Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave | |
Hassner et al. | Stereochemistry. 75. Allylic displacements and a novel ester-ether interchange in fused cyclobutanones | |
US4298537A (en) | Process for producing steroid compounds having an oxo group in the side chain | |
AU2002300302B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
MX2012009251A (es) | Un proceso para introducir un enlace doble en la posicion 15, 16 de un esteroide. | |
JP2953665B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
JP2984406B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
EP0115965A2 (en) | Process for converting 17-keto-steroids to 16-beta-methyl-17-keto-steroids | |
CA2327714C (en) | Preparation of 4,4-dimethyl-5.alpha.-cholesta-8,14,24-triene-3.beta.-o1 and novel intermediate compounds | |
US20060111332A1 (en) | Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one | |
US3294824A (en) | 3alpha-alkoxy-6beta-methyl-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
US6683197B1 (en) | Process for the production of 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-01 and intermediate products in process (I) | |
CN115947773A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
DE19817520C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24,-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (1) | |
JPS6165898A (ja) | 11−アンドロステン誘導体および抗アンドロジエン剤 | |
WO1995014032A1 (fr) | Procede pour produire du cholesterol hydroxyle en position 25 |