SK283613B6 - Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave - Google Patents

Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave Download PDF

Info

Publication number
SK283613B6
SK283613B6 SK1325-2001A SK13252001A SK283613B6 SK 283613 B6 SK283613 B6 SK 283613B6 SK 13252001 A SK13252001 A SK 13252001A SK 283613 B6 SK283613 B6 SK 283613B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethyl
carboxylic acid
diene
formula
ortho
Prior art date
Application number
SK1325-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13252001A3 (sk
Inventor
Jens Geisler
Eric Winter
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK13252001A3 publication Critical patent/SK13252001A3/sk
Publication of SK283613B6 publication Critical patent/SK283613B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) a zlúčeniny všeobecného vzorca (5), (6) a (7), ktoré sú medziproduktmi, ako aj použitie esterov kyseliny 4,4-dimetyl- 3beta-hydroxypregna-8,14-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (1) na prípravu 4,4-dimetyl-5alfa-cholesta-8,14,24-trien-3beta- olu všeobecného vzorca (2). ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3 P-hydroxypregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca (1)
R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina, medziproduktov získaných pri tejto príprave a ich použitia pri príprave 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu (FF-MAS) vzorca (2).
Doterajší stav techniky
Výskumy Byskova a spolupracovníkov (Náture 1995, 374, 559) ukazujú, že 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3-ol vzorca (2) (v ďalšom texte označovaný ako FF-MAS) izolovaný z ľudskej folikulámej tekutiny, je endogénna látka regulujúca meiózu. Tejto látke sú pripisované zaujímavé hormonálne účinky a má teda význam na farmaceutické využitie, napríklad v oblasti zlepšenia fertility.
Prvú syntézu tejto prírodnej látky, založenú na biosyntéze cholesterínu z lantosterínu, opísal Dolle a spolupracovníci (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278). Zlúčenina FF-MAS bola získaná 18-stupňovou náročnou syntézou, pričom veľká časť syntézy je venovaná čiastočnej chemickej degradácii vedľajšieho reťazca ergosterínu, následnej výstavbe vedľajšieho reťazca v FF-MAS a príslušnej chémii chrániacich skupín potrebných na dosiahnutie určeného cieľa.
Druhú syntézu zlúčeniny FF-MAS opísali Schroepfer a spolupracovníci (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Syntéza vychádza z dehydrocholesterolu a má 13 stupňov. Rovnako pri tejto syntéze sa na výstavbu postranného reťazca musí uskutočniť náročná ochrana diénového systému. Len na túto ochranu sú potrebné štyri reakčné kroky (epoxidácía a prešmyk pri chránení a redukcii a eliminácii pri regenerácii diénového systému).
Tretia syntéza zlúčeniny FF-MAS bola vypracovaná Ruanom a spolupracovníkmi (Med. Chem. Letters 1998, 233). Autori vychádzali z cholestcrónu a syntetizovali FF-MAS pri 15 stupňoch. Veľká časť syntézy je pritom veno vaná náročnej výstavbe systémov dvojitých väzieb v steroide a výstavbe postranného reťazca.
Ďalšie syntézy sú opísané v dosiaľ neuverejnených spisoch DE 198 17 520 a 198 23 677. Tieto postupy vychádzajú z esterov kyseliny 3-oxopregn-4-en-21-karboxylovej a ich ústrednými medziproduktmi sú estery kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca (1).
Účelom predloženého vynálezu sú nové spôsoby prípravy týchto ústredných medziproduktov. Predmetom tohto vynálezu sú rovnako nové, dosiaľ neopísané medziprodukty, vznikajúce v rámci tejto prípravy, ktoré samy osebe alebo v derivovanej forme môžu byť použité ako východiskové zlúčeniny na syntézu iných cieľových zlúčenín, napríklad na syntézu analógov zlúčeniny FF-MAS (pozri spis WO 96/00235) a použitie týchto zlúčenín na prípravu 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3 β-olu.
Riešenie uvedenej úlohy j c zrejmé z patentových nárokov.
Spôsob podľa predloženého vynálezu zahŕňa menej medzistupňov ako dosiaľ známe syntézy a počet čistiacich krokov je značne menší.
Podstata vynálezu
Estery kyseliny 4,4-dimetyl-3p>-hydroxypregna-8,l4-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (1) sa pripravia z androstendiónu vzorca (3) päťstupňovou syntézou zná-
Zlúčenina vzorca (3) sa prevedie na zlúčeninu vzorca (4) spôsobom, ktorý je sám osebe známy (napríklad Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). Tak napríklad zlúčenina vzorca (3) sa v prítomnosti báz, ako sú alkalické alkoholáty nižších alkoholov, výhodne íerc-butoxid draselný, podrobí reakcii s alkylačným činidlom, ako je napríklad dimetylsulfát, dimetylkarbonát alebo tiež metyljodid, v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá je možné použiť nižšie alkoholy, výhodne terciárne alkoholy, étery ako napríklad metyl-terc-butyléter alebo tetrahydrofurán alebo ich zmesi. Výhodné je použitie Zerc-butanolu alebo zmesi Zerc-butylalkoholu a tetrahydrofuránu. Reakcia sa uskutočňuje v teplotnom rozmedzí od 0 °C do 65 °C, výhodne od 15 °C do 50 °C.
Premena zlúčeniny vzorca (4) na zlúčeninu vzorca (5) sa uskutoční osebe známym spôsobom (pozri napríklad Synth. Commun. 1977, 7, 215; JOC 1988, 3947; J. Prakt. Chem. 1990, 367). Tak napríklad zlúčenina vzorca (4) sa v prítomnosti báz, ako sú alkalické alkoholáty nižších alkoholov, výhodne však v prítomnosti etoxidu sodného, podrobí reakcii s trialkylfosfonoacetátom, ako je trietylfosfonoacetát alebo trimetylfosfonoacetát, v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá sa môžu použiť nižšie, výhodne primárne alkoholy, práve tak, ako étery, napríklad metyl-terc-butyléter alebo tetrahydrofurán alebo ich zmesi. Výhodné je použitie etanolu. Reakcia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt od 0 °C do 100 °C, výhodne od 20 °C do 80 °C.
Zlúčenina vzorca (5) sa môže pripraviť zo zlúčeniny vzorca (4) tiež kondenzáciou s Meldrumovou kyselinou alebo s estermi kyseliny malónovej, následným zmydelnením a dekarboxyláciou a esterifikáciou.
Odborníkovi je jasné, že R1 v zlúčeninách vzorca (5) môže znamenať rôzne skupiny. Toho je možné docieliť použitím iných alkoholov v esterifikačnom kroku, ale rovnako transesterifikáciou už získaného esteru. Skupina R1 môže teda znamenať atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu a zodpovedajúce izoméme butylové skupiny, pentylovú skupinu a zodpovedajúce pentylové izoméry, práve tak, ako hexylovú skupinu a zodpovedajúce hexylové izoméry, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo orto-, metá- a para-metylfenolovú skupinu.
Prevedenie ketónu vzorca (5) na zodpovedajúci 3-alkohol vzorca (6) sa dá uskutočniť pomocou celého radu redukčných činidiel. Ako príklady takýchto činidiel je možné uviesť: komplexy boránu BH3 (napríklad s íerc-butylamínom alebo trimetylamínom), selektrid, borohydrid sodný alebo borohydrid lítny, substituované lítiumalumíniumhydridy so zníženou reaktivitou (napríklad LiAl(O-’Bu)jH) a tiež mikroorganizmy, ako napríklad pekárenské droždie, alebo enzýmy, ako napríklad 3j5-hydroxysteroid-dehydrogenáza.
Odborníkovi je známe, že podľa použitého činidla sa volia rôzne rozpúšťadlá alebo ich zmesi a pracuje sa pri rôznych teplotách. Preťerované sú borohydridy ako borohydrid sodný, vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú nižšie alkoholy alebo zmesi alkoholov s inými rozpúšťadlami, napríklad s dichlórmetánom, tetrahydrofuránom alebo vodou. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách od -20 °C do 40 °C, výhodne od -10 °C do 10 °C.
Dvojitú väzbu v polohe 17 pri zlúčeninách všeobecného vzorca (6) je možné redukovať známymi metódami. Môžu sa pritom použiť dve principiálne odlišné metódy.
Pri prvej z nich sa podľa literatúry (Synthesis 1996, 455) ako vhodné redukčné činidlo použije zmes kovu alkalických zemín a nižšieho alkoholu. Tak napríklad sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (6) pôsobí v nižšom alkohole, výhodne v metanole, kovom alkalických zemín, výhodne horčíkom. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách 0 °C až 80 °C, výhodne pri 20 °C až 50 °C.
Druhou redukčnou metódou je katalytická hydrogenácia. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je vzácny kov alebo jeho oxid, výhodne platinoxid. Ako rozpúšťadlo sa môžu použiť nižšie alkoholy, zvlášť etanol, alebo étery, napríklad metyl-terc-butyléter alebo tetrahydrofurán alebo ich zmesi. Preferované je použitie tetrahydrofu ránu. Prekvapivo sa pri tom nehydrogenuje dvojitá väzba v polohe 5,6.
Ukázalo sa, že je výhodné pridať katalytické množstvo kyseliny, ako je kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina citrónová, pričom preferovaná je kyselina fosforečná. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách od 10 °C do 100 °C a je možné pracovať za atmosférického tlaku, aj za tlaku zvýšeného. Preferované sú hydrogenácie pri teplotách od 20 °C do 50 °C za atmosférického tlaku.
Zavedenie dvojitej väzby do polohy 7,8 a izomerizácia dvojitých väzieb na systém dvojitých väzieb, prítomný v cieľovej zlúčenine, sa docieli kombináciou bromácia/dehydrobromácia/ izomerizácia (rovnako je schodná cesta cez zodpovedajúci chlorid a jeho dehydrochloráciu), uskutočnenou v jednej nádobe.
Zlúčenina sa bromuje v polohe 7, ktorá je v allylovej polohe vzhľadom na 5,6-dvojitú väzbu, na čo sa tepelnou elimináciou bromovodíka získa systém 5,7-dvojitých väzieb, ktorý kyslou izomerizáciou prejde na žiadaný systém dvojitých väzieb. Prídavok kyseliny nie je nutný, pretože túto úlohu dostatočne splní vznikajúci bromovodik.
Bromácia sa uskutoční postupmi, ktoré sú samy osebe známe. Tak napríklad je možné použiť A'-brómsukcinimid alebo AjiV-dibróm-dimctylhydantoín vo vhodnom rozpúšťadle, ako je benzén, nižšie alkány alebo tiež halogenované uhľovodíky ako tetrachlórmetán. Je ale možné použiť aj iné rozpúšťadlá, napríklad metylformiát (pozri napríklad: Angew. Chem. 1980,92,471).
Preferované je použitie heptánu ako rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt od 30 °C do 130 °C, výhodne v rozmedzí 60 °C až 100 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
a) 4,4-Dimetylandrostendión (4)
K roztoku 500 g androstendiónu v 5 litroch terc-butanolu sa pridá za laboratórnej teploty 411 g íerc-butoxidu draselného. Potom sa prikvapká 229 ml metyljodidu a zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa k zmesi pridá 400 ml 1 M H2SO4 a 2 litre vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 413 g 4,4-dimetylandrostendiónu, 1.1. 165 - 167 °C.
’H-NMR (CDClj): δ 0,89 a 0,90 (2s, 3H, 18- a 19-H3); 1,06 až 2,66 (m, 17H, androstendión); 1,25 (s, 6H, 4-(CH3)2); 5,58-5,61 (m, 1H, 6-H).
Elementárna analýza: vypočítané: 80,21 % C, 9,62 % H; nájdené: 79,96 % C, 9,61 % H.
b) Etylester kyseliny (20£j-4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién-21-karboxylovej (5, R1 = etyl)
K 310 g 4,4-dimetylandrostendiónu v 818 ml etanolu sa pridá 837 ml 20 %-ného roztoku etoxidu sodného a 387 ml trietylfosfonoacetátu. Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom a potom sa reakcia ukončí pridaním 1,6 litra vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje a vysuší. Získa sa 369 g etylesteru kyseliny (20/7)-4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién-21-karboxylovej, t. t. 136- 138 °C.
’H-NMR (CDClj): δ 0,85 a 0,88 (2s, 3H, 18- a 19-H,); 1,02 až 2,91 (m, 17H. androstendión); 1,26 (s, 6H, 4-(CH3)2); 1,29 (t, 3H, J = 7,0, CO2CH2C7/3); 4,15 (q, 2H, J = 7,1, CO2CJ/2CHj); 5,55 - 5,58 (m, 2H, 6-H a 20-H).
c) Etylester kyseliny (20£)-4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovej (6, R1 = etyl)
K 200 g produktu zo stupňa b) v 2 litroch etanolu sa pri teplote 0 °C pridá 20 g borohydridu sodného v 0,4 litroch vody a zmes sa mieša 11 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá roztok 328 g kyseliny citrónovej v 2,8 litroch vody a po 1 hodine sa oddelí pevná látka. Zvyšok sa niekoľkokrát premyje vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 190 g etylesteru kyseliny (20£)-4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovej, 1.1. 171 - 173 °C, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
'H-NMR (CDCIj): δ 0,83, 1,08, 1,10 a 1,15 (4s, 3H, 4-(CH3)2, 18-a 19-H3); 0,91 - 2,90 (m, 1711, androstendión); 1,28 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2C/7j); 3,24 (dd á 1H, J = 10,2, 5,5, 3-H); 4,15 (q, 2H, J = 7,1, CO2C//2CH3); 5,53 - 5,59 (m, 2H, 6-H a 20-H).
Elementárna analýza: vypočítané: 77,68 % C, 9,91 % H: nájdené: 77,75% C, % H.
d) Etylester kyseliny 4,4-dimctyl-3[J-hydroxy-pregn-5-én-21-karboxylovej (7, R1 = etyl); príprava hydrogenáciou:
K roztoku 200 g etylesteru kyseliny (20£)-4,4-dimctyl-3P-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovej v 1,2 litri tetrahydrofuránu sa pridá 0,4 ml 85 %-nej kyseliny fosforečnej a 4 g oxidu platičitého. Reakčná nádoba sa naplní vodíkom pod tlakom 1 bar. Po skončení spotreby vodíka sa odfiltruje katalyzátor a oddestiluje sa rozpúšťadlo. Odparok je 210 g etylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregn-
5- én-21-karboxylovej, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom reakčnom stupni.
Etylester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregn-5-én-21-karboxylovej (7, R1 = etyl); príprava redukciou horčíkom:
5,0 g etylesteru kyseliny (20E)-4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregna-5,17-dién-21-karboxylovcj sa rozpustí za laboratórnej teploty v 100 ml metanolu a k roztoku sa pridá 0,5 ml kyseliny octovej. Potom sa k tejto zmesi po častiach pridávajú horčíkové hobliny. Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes okyslí 25 ml kyseliny octovej a nakoniec sa pridá 200 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa 4,7 g etylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregn-5-én-21-karboxylovej, 1.1. 127 - 129 °C, ktorý sa bez čistenia použije ďalej.
‘H-NMR (CDClj): δ 0,61, 1,08, 1,10 a 1,15 (4s, 3H, 4-(CH3)2,18- a 19-H3); 0,90 - 2,42 (m, 18H, androstendión);
1.25 (t, 3H, J = 7,1, CO,CH2C/73); 3,22 - 3,26 (m, 1H, 3-H); 4,11 (q, 2H, J = 7,1, CO2C//2CH3); 5,55 - 5,58 (m, 1H,
6- H).
Elementárna analýza: vypočítané: 77,27 % C, 10,38 % H; nájdené: 77,00 % C, 10,20 % H.
e) Etylester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxypregna-8,14-dién-21-karboxylovej (1, R1 = etyl)
Zmes 100 g produktu stupňa d), 48 g l,3-dibróm-5,5-dimetyl-hydantoinu a 2,5 litrov n-heptánu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou a zahustí sa. Získa sa 50 g etylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregna-8,14-dién-21 -karboxylovej.
’H-NMR (CDCIj): δ 0,75, 0,83, 1,02 a 1,03 (4s, 3H, 4-(CHj)2, 18- a 19-Hä): 0,62 - 2,59 (m, 17H, androstendión);
1.26 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2C7/3); 3,25 (dd, 1H, J = 11,4, 4,8, 3-H); 4,13 (q, 2H, J = 7,1, CO2C.ff2CH3); 5,35 (br s, 1H, 15-H).
MS (vypočítané 386,58): M + pri 387.
Ďalšie spracovanie, vedúce k 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-olu (2; FF-MAS)
í) Z metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21-karboxylovej ako východiskovej zlúčeniny
g) Metylester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-[[dimctyl-(l,l-dimetyletyljsilyl] oxy]pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej
Zmes 92 g metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxy-pregna-8,14-dién-21-karboxylovej, 0,75 litrov AjA-dimetylformamidu, 51 g terc-butyldimetylsilylchloridu a 27,8 g imidazolu sa mieša pri teplote 70 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 10 litrov ľadovej 0,5 molámej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a zrazenina sa odfiltruje.
Filtračný koláč sa vyberie do etylacetátu, premyje sa 1 N roztokom hydroxidu sodného do neutrálnej reakcie, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 124,8 g metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3 P-[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]pregna-8,14-dién-21-karboxylovej, ktorý sa použije bez čistenia v ďalšom reakčnom stupni.
h) Metylester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trién-21-karboxylovej
Roztok 1,04 mol lítiumdiizopropylamidu sa pripraví z 652 ml 1,6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexáne a 174 ml diizopropylamínu v 320 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pri teplote -20 °C prikvapká roztok 123,5 g produktu, pripraveného v stupni g), v 2,0 litroch tetrahydrofúránu. Po 40 minútach miešania pri 0 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu -10 °C a prikvapká sa 270 g 5-jód-2-metyl-2-penténu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom sa roztrepe medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Surový odparok sa filtruje cez silikagél v zmesi n-hexánu a etylacetátu. Získa sa 113 g (0,2 mol) metylesteru kyseliny 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)sílyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trién-21-karboxylovej, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
i) 4,4-Dimetyl-3P-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21 -ol
K suspenzii 15,04 g lítiumalumíniumhydridu v 0,7 litri tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok
112,5 g zlúčeniny pripravenej v stupni h), v 0,7 litri tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa za ochladenia ľadom rozloží 60 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po 20 minútach miešania sa pridá síran sodný a po ďalších 10 minútach sa zmes odsaje. Filtrát sa odparí a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje sa cez krátku kolónku. Zahustením eluátu sa získa 103,2 g 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)sílyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
j) Metánsulfonát 4,4-dimetyl-3|5-[[dimetyl(l,l-dimetyl-etyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu
K roztoku 102,3 g zlúčeniny, pripravenej v stupni i), v zmesi 440 ml dichlórmetánu a 84 ml trietylamínu, sa pri teplote 0 °C prikvapká 21,8 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po 3 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes roztrepe medzi vodu a dichlórmetán, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteného roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chormatografii a silikagéli v sústave hexán-etylacetát, čím sa získa 78,2 g metánsulfonátu 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1 -dimctyletyl)silyl]oxy]-5a-cholcsta-8,14,24-tricn-21 -olu.
k) 4,4-Dimetyl-3P-[[dimetyl(l, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trién
77,2 g zlúčeniny pripravenej v stupni j) sa redukuje spôsobom opísaným v stupni i). Po filtrácii surového produktu cez silikagél v zmesi n-hexánu a etylacetátu sa získa 63 g 4,4-dimetyl-3P-((dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl)oxy)-5a-cholesta-8,14,24-triénu.
l) 4,4-Dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-ol g zlúčeniny, pripravenej v stupni k), sa mieša so zmesou 5 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej, 10 ml etanolu a 30 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje 1 N hydroxidom sodným, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa odparok podrobí chromatografíi na silikagéli v sústave n-hexánetylacetát, čím sa získa 1,45 g 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3 β-olu.
NMR dáta produktu súhlasia s údajmi, publikovanými v literatúre (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278).

Claims (5)

1. Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca(1)
d), kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina, z androstendiónu vzorca (3) (3),
a) dimetyláciou, pričom vzniká 4,4-dimetylandrostendión
b) alkyláciou, pričom vzniká ester kyseliny 4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (5) kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina,
c) redukciou, pričom vzniká ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregna-5,17-dién-21 -karboxylovej všeobecného kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-mety\fenylová skupina,
d) redukciou dvojitej väzby v polohe 17, pričom vzniká ester kyseliny 4,4-dimetyl-3p-hydroxypregn-5-en-21-kar kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca l až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina, a následnou halogenáciou, dehydrohalogcnáciou a izomerizáciou a prevedením na ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxy-pregna-8,14-dién-21 -karboxylovej všeobecného vzorca(l).
2. Ester kyseliny 4,4-dimetyl-3-oxopregna-5,17-dién kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina,
3. Ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregna-5,17-dién-21-karboxylovej všeobecného vzorca (6) kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-metylfenylová skupina.
4. Použitie zlúčeniny vzorca (1) na prípravu zlúčeniny FF-MAS.
5. Ester kyseliny 4,4-dimetyl-3P-hydroxypregn-5-en- kde R1 je atóm vodíka, rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina, orto-, metá- alebo para-mctylfenylová skupina.
SK1325-2001A 1999-03-19 2000-03-16 Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave SK283613B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19914019A DE19914019C1 (de) 1999-03-19 1999-03-19 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-3beta-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureestern, deren Verwendung und Zwischenprodukte im Verfahren
PCT/EP2000/002323 WO2000056758A1 (de) 1999-03-19 2000-03-16 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4- DIMETHYL -3β- HYDROXYPREGNA -8,14-DIEN-21- CARBONSÄUREESTERN UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13252001A3 SK13252001A3 (sk) 2002-02-05
SK283613B6 true SK283613B6 (sk) 2003-10-07

Family

ID=7902688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1325-2001A SK283613B6 (sk) 1999-03-19 2000-03-16 Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6653491B1 (sk)
EP (1) EP1163257B1 (sk)
JP (1) JP2002540120A (sk)
KR (1) KR100594916B1 (sk)
CN (1) CN1152045C (sk)
AT (1) ATE227735T1 (sk)
AU (1) AU764034B2 (sk)
BR (1) BR0009116A (sk)
CA (1) CA2365083C (sk)
CZ (1) CZ20013277A3 (sk)
DE (2) DE19914019C1 (sk)
DK (1) DK1163257T3 (sk)
ES (1) ES2186638T3 (sk)
HU (1) HUP0200411A3 (sk)
IL (1) IL145017A (sk)
MX (1) MXPA01008816A (sk)
NO (1) NO320033B1 (sk)
PL (1) PL199151B1 (sk)
PT (1) PT1163257E (sk)
SK (1) SK283613B6 (sk)
WO (1) WO2000056758A1 (sk)
ZA (1) ZA200108570B (sk)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5384313A (en) * 1993-11-24 1995-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 21-norvitamin D compounds
DE19813962A1 (de) * 1998-03-28 1999-09-30 Bosch Gmbh Robert Verfahren zur Datenübertragung in einem über eine Busleitung vernetzten Rückhaltesystem
DE19823677A1 (de) * 1998-04-09 1999-11-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (I)

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014530D0 (no) 2001-09-18
CN1152045C (zh) 2004-06-02
HUP0200411A2 (hu) 2002-07-29
NO20014530L (no) 2001-09-18
MXPA01008816A (es) 2002-05-14
PL199151B1 (pl) 2008-08-29
EP1163257A1 (de) 2001-12-19
US6653491B1 (en) 2003-11-25
CZ20013277A3 (cs) 2002-01-16
NO320033B1 (no) 2005-10-10
ATE227735T1 (de) 2002-11-15
ES2186638T3 (es) 2003-05-16
IL145017A (en) 2005-09-25
IL145017A0 (en) 2002-06-30
EP1163257B1 (de) 2002-11-13
CA2365083A1 (en) 2000-09-28
WO2000056758A1 (de) 2000-09-28
DK1163257T3 (da) 2003-03-03
AU764034B2 (en) 2003-08-07
BR0009116A (pt) 2001-12-18
ZA200108570B (en) 2003-01-20
KR20020002483A (ko) 2002-01-09
PT1163257E (pt) 2003-03-31
DE50000755D1 (de) 2002-12-19
DE19914019C1 (de) 2000-09-28
AU3556600A (en) 2000-10-09
SK13252001A3 (sk) 2002-02-05
KR100594916B1 (ko) 2006-07-03
CA2365083C (en) 2006-12-19
JP2002540120A (ja) 2002-11-26
HUP0200411A3 (en) 2003-05-28
CN1344272A (zh) 2002-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8227596B2 (en) Process for the preparation of drospirenone
EP0984979B1 (en) Synthesis of 2-alkoxyestradiols
AU746559B2 (en) Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
KR102527821B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
WO2001060836A1 (fr) Procede de preparation de derives steroidiens
EP0071153A1 (de) Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
JPH04297490A (ja) １７β　アルカノイル　３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法
EP1525214B1 (en) Process and new intermediates for the preparation of steroids with a progestogen activity
DK171850B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden
SK283613B6 (sk) Spôsob prípravy esterov kyseliny 4,4-dimetyl-3beta-hydroxypregna- 8,14-dién-21-karboxylovej, ich použitie a medziprodukty získané pri tejto príprave
Hassner et al. Stereochemistry. 75. Allylic displacements and a novel ester-ether interchange in fused cyclobutanones
MX2012009251A (es) Un proceso para introducir un enlace doble en la posicion 15, 16 de un esteroide.
JP2953665B2 (ja) ステロイド誘導体の製造方法
EP0115965A2 (en) Process for converting 17-keto-steroids to 16-beta-methyl-17-keto-steroids
CA2327714C (en) Preparation of 4,4-dimethyl-5.alpha.-cholesta-8,14,24-triene-3.beta.-o1 and novel intermediate compounds
US20060111332A1 (en) Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one
US3294824A (en) 3alpha-alkoxy-6beta-methyl-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof
US6683197B1 (en) Process for the production of 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-01 and intermediate products in process (I)
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
CN115947773A (zh) 一种屈螺酮关键中间体的制备方法
DE19817520C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24,-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (1)
JPS6165898A (ja) １１−アンドロステン誘導体および抗アンドロジエン剤
JP2000273099A (ja) ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
WO1995014032A1 (fr) Procede pour produire du cholesterol hydroxyle en position 25