KR100594916B1

KR100594916B1 - 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산에스테르의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 수득한 중간체생성물

Info

Publication number: KR100594916B1
Application number: KR1020017011874A
Authority: KR
Inventors: 옌스 가이슬러; 에릭 빈터
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2006-07-03
Also published as: CA2365083A1; PT1163257E; DK1163257T3; CN1344272A; WO2000056758A1; IL145017A0; KR20020002483A; CN1152045C; SK283613B6; DE19914019C1; PL199151B1; AU764034B2; ES2186638T3; NO20014530D0; EP1163257B1; NO320033B1; HUP0200411A2; ZA200108570B; DE50000755D1; AU3556600A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 재연하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이제껏 알려지지 않은 중간체 생성물 형태의 화합물(화학식 5, 6 및 7), 및 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (화학식 2)을 제조하기 위한 하기 화학식 1의 4,4-디메틸-3β히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르의 용도에 관한 것이다.

<화학식 1>

안드로스텐디온, FF-MAS, 디메틸화, 알킬화, 브롬화수소제거, 이성질화

Description

4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 수득한 중간체 생성물{Method for Producing 4,4-Dimethyl-3β-Hydroxypregna-8,14-Diene-21-Carboxylic Acid Esters and Intermediate Products Obtained by Said Method}

본 발명은 하기 화학식 1의 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르의 제조 방법 및 이 방법으로 수득되는 중간체 생성물, 및 하기 화학식 2의 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (FF-MAS)의 제조를 위한 하기 화학식 1의 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르의 용도에 관한 것이다.

(식 중, R¹은 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬, 페닐, 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-메틸페닐이다)

비스코브(Byskov) 등의 연구(Nature 1995, 374, 559)는, 하기에 FF-MAS로 언급되고 인간의 난포액으로부터 단리되는 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (화학식 2)이 유리한 호르몬 효과를 초래하는, 감수분열을 조절하는 내인성 물질임을 나타낸다. 따라서, 이 물질은 제약학상 용도, 예를 들어 생식력의 증진에 중요하다.

라노스테롤로부터 콜레스테롤을 생합성하는 과정에서 발생하는 이 천연 물질의 제1 합성은 돌(Dolle) 등에 의해 기술되었다(J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278). FF-MAS는 에르고스테롤로부터 출발하여 18 단계의 원료 집약적 합성 수순(resource-intensive synthesis)으로 수득된다. 합성의 상당 부분은 에르고스테롤 측쇄의 화학적 부분 분해와 후속하는 FF-MAS 측쇄의 조성 및 이 목표를 성취하는 데 필요한 보호기 화학에 할애된다.

FF-MAS의 제2 합성은 탈수소콜레스테롤로부터 출발하여 13 단계 합성으로 수득되는 것으로 슈뢰엡퍼(Schroepfer) 등에 의해 기술되었다(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). 이 합성에서도 또한, 측쇄의 조성을 위해 디엔 계의 원료 집약적 보호가 수행되어야 한다. 단지 4 단계(보호를 위한 에폭시화 및 재배치, 디엔 계의 재생을 위한 환원 및 제거)만이 보호기 전략을 위해 요구된다.

FF-MAS의 제3 합성은 루안(Ruan) 등에 의해 개발되었다(Med. Chem. Letters 1998, 233). 이 경우에, FF-MAS는 콜레스테롤로부터 출발하여 15 단계 합성으로 형성된다. 이 때, 합성의 상당 부분은 스테로이드에 이중 결합 계를 원료 집약적으로 형성하는 것과 측쇄의 조성에 할애된다.

추가의 방법은 아직 미공개된 독일 특허 출원 제198 17 520호 및 동 제198 23 677호에 기재되어 있다. 이 합성은 3-옥소프레근-4-엔-21-카르복실산 에스테르로부터 출발한다. 이 방법의 주요한 중간체 생성물은 화학식 1로 기재된 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르이다.

본 발명의 목적은 이러한 주요 중간체 단계의 합성을 위한 신규한 방법이다. 본 발명의 주제는 또한 합성가능하며, 다른 표적 분자의 합성, 예를 들어 FF-MAS 유사체의 합성(WO 96/00235호 참조)에 대한 출발 물질로서 그 자체로 사용되거나 유도체로 사용될 수 있는 이전에 공지되지 않은 신규한 중간체 생성물 및 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올의 제조를 위한 이 화합물의 용도이다.

이 목적은 청구의 범위의 교시 내용에 의해 달성된다.

본 발명에 따른 방법에 의하면, 선행 기술의 공지된 합성에서보다 중간 단계가 더 적을 것이며, 정제 단계의 수가 상당히 매우 더 적을 것이다.

<본 발명에 따른 방법>

하기 반응식 1에 따르면, 화학식 1의 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르는 하기 화학식 3의 안드로스텐디온으로부터 출 발하여 5 단계 수순으로 제조된다.

출발 물질로 사용된 안드로스텐디온은 상업적으로 이용가능하다.

화학식 3의 화합물이 화학식 4의 화합물을 형성하는 반응은 당업계에 공지된 방법(예컨대, 문헌[Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852])에 따라 수행된다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물은 예를 들어, 저급 알콜의 알칼리 염과 같은 염기, 바람직하게는 포타슘 tert-부틸레이트의 존재하에, 예를 들어 용매 또는 용매 혼합물 중의 디메틸 술페이트, 디메틸 카보네이트 또는 다른 메틸 요오드화물과 같은 알킬화제와 반응시킨다. 용매로는 저급 알콜, 바람직하게는 3급 알콜 뿐만 아니라 에테르, 예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란, 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. tert-부탄올, 또는 tert-부탄올과 테트라히드로푸란으로 이루어진 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 ℃ 내지 65 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

상기 화학식 4의 화합물이 상기 화학식 5의 화합물을 형성하는 반응은 당업계에 공지된 방법(예컨대, 문헌[Synth. Commun. 1977, 7, 215; JOC 1988, 3947; J. Prackt. Chem. 1990, 367])에 따라 수행된다. 예를 들어, 화학식 4의 화합물은 예를 들어, 저급 알콜의 알칼리 염과 같은 염기, 바람직하게는 소듐 메틸레이트의 존재하에, 예를 들어 용매 또는 용매 혼합물 중의 트리에틸포스포노아세테이트 또는 트리메틸포스포노아세테이트와 같은 트리알킬포스포노아세테이트와 반응시킨다. 용매로는, 저급 알콜, 바람직하게는 1급 알콜 뿐만 아니라 에테르, 예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃내지 80 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

화학식 4의 화합물로부터 출발하여 멜드럼(Meldrum)의 산 또는 말론산 에스테르와 축합시킨 후, 비누화시키고 탈카르복실화시키고 에스테르화시켜 상기 화학식 5의 화합물을 또한 제조할 수 있다.

화학식 5의 화합물의 R¹이 표준 방법에 따란 다양할 수 있다는 것을 당업계 의 숙련자는 잘 알고 있다. 이는 에스테르화 단계에서 다른 알콜을 사용하거나, 기존의 에스테르를 재에스테르화하여 발생할 수 있다. 따라서, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 상응하는 부틸 이성체, 펜틸 및 상응하는 펜틸 이성체 뿐만 아니라 헥실 및 상응하는 헥실 이성체, 페닐, 벤질, 오르토-, 메타- 및 파라-메틸페닐을 의미할 수 있다.

화학식 5의 케톤이 상응하는 화학식 6의 3-알콜로 반응하는 데에는 상당수의 환원제가 사용될 수 있다. 예를 들어, BH₃ 착물(예를 들어, tert-부틸아민 또는 트리메틸아민과 함께), 셀렉트라이드(selectride), 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소리튬, 방해(inhibited) 수소화알루미늄리튬(예컨대, LiAl(O^tBu)₃H); 예를 들어 제빵용 이스트 또는 효소와 같은 미생물, 예컨대 3β-히드록시스테로이드 탈수소효소 또한 사용될 수 있다.

사용되는 환원제에 따라서 다양한 용매 또는 용매 혼합물 및 반응 온도가 사용될 수 있다는 것은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 본 명세서에서는, 예를 들어 저급 알콜, 또는 알콜과 다른 용매(예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 물)와의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 수소화붕소화물, 예컨대 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 반응은 -20 내지 40 ℃, 바람직하게는 -10 내지 10 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

상기 화학식 6의 화합물에서 17 번 탄소 위치의 이중 결합을 환원시키는 것 은 당업계에 공지된 방법에 따라 가능하다. 이 경우에, 근본적으로 상이한 2 가지의 방법이 사용될 수 있다.

이와 관련하여, 문헌(Synthesis 1996, 455)에 공지된 반응과 유사한 방법에서 적합한 환원제는 저급 알콜 중의 알칼리토금속의 혼합물이다. 예를 들어, 화학식 6의 화합물은 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올 중에서 알칼리토금속, 바람직하게는 마그네슘과 반응시킨다. 반응은 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

추가의 환원 방법에는 촉매접촉 수소화가 존재한다. 예를 들어, 화학식 6의 화합물은 예를 들어, 귀금속 또는 그의 산화물, 바람직하게는 백금 산화물과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소화된다. 용매로는, 저급 알콜, 바람직하게는 에탄올 뿐만 아니라 에테르, 예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 매우 놀랍게도 5 번, 6 번 탄소 위치의 이중 결합이 수소화되지 않는다.

예를 들어 황산, 인산 또는 시트르산과 같은 산을 촉매량 첨가하는 것이 이로운 것으로 입증되었다. 인산을 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 10 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행되며, 상압 및 승압하에서 모두 수행될 수 있다. 이와 관련하여, 20 내지 50 ℃의 온도 범위 및 상압에서의 반응이 바람직하다.

7 번, 8 번 탄소 위치의 이중 결합을 도입하고 이를 표적 화합물내에 형성된 이중결합계로 이성질화시키는 것은 브롬화/브롬화수소제거/이성질화에 의해 단일 반응기내 방법으로 성취될 수 있다(이는 또한 상응하는 염화물 및 염산제거를 사용한 방법이다).

먼저, 알릴을 사용한 브롬화를 수행하여 7 번 탄소 위치에 5 번, 6 번 탄소의 이중 결합을 형성한 후, 브롬화수소를 가열 제거하여 5 번, 6 번 탄소의 이중 결합계를 얻으며, 이를 산성 이성질화에 의해 바람직한 이중 결합계로 변화시킨다. 산 첨가는 불필요하며, 그 동안 형성된 브롬화수소가 이 목적을 만족스러운 방식으로 수행한다.

브롬화는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 벤젠, 저급 알칸 또는 예컨대 사염화탄소와 같은 다른 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 용매중에서 예를 들어, N-브로모숙신이미드 또는 N,N-디브로모디메틸히단토인이 사용될 수 있다. 상기 언급한 것을 제외한 용매, 예컨대 메틸 포르메이트 또한 사용될 수 있다(예컨대, 문헌(Angew. Chem. [Applied Chemistry] 1980, 92, 471)).

그러나, 헵탄을 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 30 ℃ 내지 130 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

a) 4,4-디메틸안드로스텐디온 (화학식 4)

실온에서 포타슘 tert-부틸레이트 411 g을 tert-부탄올 5 ℓ중의 안드로스텐디온 500 g에 첨가하였다. 그 후, 메틸 요오드화물 229 ml를 적가하고, 혼합물을 1 시간 이상 교반하였다. 마무리 공정으로, 1 M H₂SO₄400 ml를 첨가한 후, 물 2 ℓ를 첨가하였다. 침전물을 여과해내어, 에탄올로부터 재결정화시켰다. 4,4-디메틸안드로스텐디온 413 g을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=0.89 및 0.90 (2 s, 3H, 18- 및 19-H₃), 1.06 내지 2.66 (m, 17H, 안드로스텐디온), 1.25 [s, 6H, 4-(CH₃)₂], 5.58 내지 5.61 (m, 1H, 6-H).

융점: 165 내지 167 ℃

연소분석: 이론치 C 80.21 H 9.62

실측치 C 79.96 H 9.61

b) (20E)-4,4-디메틸-3-옥소프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 5)

20% 소듐 에틸레이트 용액 837 ml 및 트리에틸포스포노아세테이트 387 ml를 에탄올 818 ml 중의 4,4-디메틸안드로스텐디온 310 g에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨 후, 물 1.6 ℓ를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 침전물을 여과해내어, 재세척하고 건조시켰다. (20E)-4,4-디메틸-3-옥소프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 369 g을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=0.85 및 0.88 (2 s, 3H, 18- 및 19-H₃), 1.02 내지 2.91 (m, 17H, 안드로스텐디온), 1.26 [s, 6H, 4-(CH₃)₂], 1.29 (t, 3H, J = 7.0, CO₂CH₂CH₃), 4.15 (q, 2H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.55 내지 5.58 (m, 2H, 6-H 및 20-H).

융점: 136 내지 138 ℃

c) (20E)-4,4-디메틸-3β-히드록시-프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 6)

단계 b)에 기재된 화합물 200 g을 에탄올 2 ℓ중에 도입하고, 0 ℃에서 물 0.4 ℓ중의 수소화붕소나트륨 20 g과 혼합하였다. 그 후, 11 시간 동안 교반하였다. 물 2.8 ℓ중의 시트르산 328 g의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 1 시간 후, 고상물을 분리하였다. 잔여물을 물로 여러차례 세척하고, 진공 건조시켰다. (20E)-4,4-디메틸-3β-히드록시-프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 190 g을 수득하였고, 이는 나중에 정제하지 않고 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=0.83, 1.08, 1.10 및 1.15 [4 s, 3H, 4-(CH₃)₂, 18- 및 19-H₃), 0.91 내지 2.90 (m, 17H, 안드로스텐디온), 1.28 [t, 3H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 3.24 (dd 내지 1H, J = 10.2, 5.5, 3-H), 4.15 (q, 2H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.53 내지 5.59 (m, 2H, 6-H 및 20-H).

융점: 171 내지 173 ℃

연소분석: 이론치 C 77.68 H 9.91

실측치 C 77.75 H

d) 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레근-5-엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 7) (수소화에 의함)

(20E)-4,4-디메틸-3β-히드록시-프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 200 g을 THF 1.2 L 중에 용해시키고, 85% 인산 0.4 ml 및 백금 산화물 4 g과 혼합하였다. 그 후, 반응용기를 수소로 채웠다(1 bar). 수소 흡수를 완료시킨 후, 촉매를 여과제거하고, 용매를 증류제거하였다. 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레근-5-엔-21-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이는 나중에 정제하지 않고 사용하였다.

4,4-디메틸-3β-히드록시-프레근-5-엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 7) (마그네슘 환원에 의함)

실온에서 (20E)-4,4-디메틸-3β-히드록시-프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 5.0 g을 메탄올 100 ml 중에 용해시키고, 아세트산 0.5 ml와 혼합시켰다. 그 후, 마그네슘 조각을 혼합물에 분할 첨가하였다. 2.5 시간 후, 아세트산 25 ml로 산성화시킨 후, 물 200 ml와 혼합시켰다. 침전물을 여과해내어 물로 재세척하고 건조시켰다. 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레근-5-엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 4.7 g을 수득하였고, 이는 나중에 정제하지 않고 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=0.61, 1.08, 1.10 및 1.15 [4 s, 3H, 4-(CH₃)₂, 18- 및 19-H₃), 0.90 내지 2.42 (m, 18 H, 안드로스텐디온), 1.25 [t, 3H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 3.22 내지 3.26 (m, 1H, 3-H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.55 내지 5.58 (m, 1H, 6-H).

융점: 127 내지 129 ℃

연소분석: 이론치 C 77.27 H 10.38

실측치 C 77.00 H 10.20

e) 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 1)

단계 d)에 기재된 화합물 100 g을 n-헵탄 2.5 ℓ중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 48 g과 함께 20 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 여러차례 세척하고, 증발 농축시켰다. 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에틸 에스테르 50 g을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=0.75, 0.83, 1.02 및 1.03 [4 s, 3H, 4-(CH₃)₂, 18- 및 19-H₃), 0.62 내지 2.59 (m, 17 H, 안드로스텐디온), 1.26 [t, 3H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 3.25 (dd, 1H, J = 11.4, 4.8, 3-H), 4.13 (q, 2H, J = 7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.35 (br. s, 1H, 15-H).

MS (이론치 386.58): 387에서 .M + - 피크

<4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (화학식 2) (FF-MAS)을 형성하기 위한 추가의 방법>

f) 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 메틸 에스테르로 시 작하여

g) 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 메틸 에스테르를 형성

4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 메틸 에스테르 92 g을 70 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 0.75 ℓ, tert-부틸디메틸실릴 염화물 51 g 및 이미다졸 27.8 g과 함께 18 시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시킨 후, 얼음냉각시킨 0.5 몰 농도의 수성 염산 10 ℓ에 붓고, 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트중에 녹이고, 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 중성으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 증발농축시켰다. 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 메틸 에스테르 124.8 g을 수득하였고, 이것을 나중에 정제하지 않고 사용하였다.

h) 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-21-카르복실산 메틸 에스테르

단계 b)에 기재된 화합물 123.5 g을 테트라히드로푸란 2.0 ℓ중에 용해시키고, -20 ℃에서 헥산 중의 1.6 몰 농도의 n-부틸리튬의 용액 652 ml 및 테트라히드로푸란 320 ml 중의 디이소프로필아민 174 ml로부터 제조된 리튬 디이소프로필아미드 1.04 몰의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 40 분간 교반한 후, -10 ℃로 냉각시키고, 5-요오도-2-메틸-2-펜텐 270 g을 적가하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 이 뱃치를 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 용액 사이에 분산시켰다. 유기상을 물 및 포화 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발 농축시키고, n-헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하여 실리카 겔 위에서 조야하게 여과시켰다. 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-21-카르복실산 메틸 에스테르 113 g (0.2 몰)을 수득하였고, 이것을 나중에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

i) 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-21-올

테트라히드로푸란 0.7 ℓ중에 용해된 단계 c)에 기재된 화합물 112.5 g을, 0 ℃에서 테트라히드로푸란 0.7 ℓ중에 현탁시킨 수소화알루미늄리튬 15.04 g에 적가시켰다. 이것을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 얼음 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 60 ml와 혼합시켰다. 20 분 동안 교반시킨 후, 황산나트륨과 혼합시키고, 추가의 10 분 후에 흡인해 내었다. 증발 잔여물을 디클로로메탄을 용매로 사용하여 단칼럼 상에서 여과시켰다. 용출액을 증발 농축시킨 후, 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-21-올을 수득하였고, 이것을 나중에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

j) 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-21-올-메탄술포네이트

0 ℃에서 메탄술폰산 염화물 21.8 ml를, 디클로로메탄 440 ml 및 트리에틸아민 84 ml로 이루어진 혼합물 중의 단계 d)에 기재된 화합물 102.3 g의 용액에 적가하였다. 실온에서 3 시간 후, 이것을 물과 디클로로메탄 사이에 분산시켰다. 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 포화 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조 시키고, 여과하여 증발농축시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래프시켰다. 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-21-올-메탄술포네이트 78.2 g을 수득하였다.

k) 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔

단계 e)에 기재된 화합물 77.2 g을 단계 d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 여과시켜 4,4-디메틸-3β-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔 63 g을 수득하였다.

l) 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올

단계 f)에 기재된 화합물 2 g을, 6 N 염산 5 ml, 에탄올 10 ml 및 테트라히드로푸란 30 ml로 이루어진 혼합물 중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분산시켰다. 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 식염 용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조하여 여과시키고, 증발 잔여물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래프시켰다.

4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 1.45 g을 수득하였다.

NMR 데이타는 문헌(J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278)의 NMR 데이타와 동일하였다.

Claims

하기 화학식 3의 안드로스텐디온으로부터

a) 하기 화학식 4의 4,4-디메틸안드로스텐디온으로 디메틸화시키는 단계,

b) 하기 화학식 5의 4,4-디메틸-3-옥소프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에스테르로 알킬화시키는 단계,

c) 하기 화학식 6의 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에스테르로 환원시키는 단계, 및

d) 17 번 탄소 위치의 이중 결합을 하기 화학식 7의 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레근-5-엔-21-카르복실산 에스테르로 환원시킨 후, 할로겐화, 할로겐화수소제거 및 이성질화시켜 하기 화학식 1의 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르로 전환하는 단계

에 의해 하기 화학식 1의 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르를 제조하는 방법.

<화학식 1>

<화학식 3>

<화학식 4>

<화학식 5>

<화학식 6>

<화학식 7>

(식 중, R¹은 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬, 페닐, 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-메틸페닐이다)
하기 화학식 5의 4,4-디메틸-3-옥소프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에스테르.

<화학식 5>

(식 중, R¹은 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬, 페닐, 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-메틸페닐이다)
하기 화학식 6의 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레그나-5,17-디엔-21-카르복실산 에스테르.

<화학식 6>

(식 중, R¹은 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬, 페닐, 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-메틸페닐이다)
화학식 1의 4,4-디메틸-3β-히드록시프레그나-8,14-디엔-21-카르복실산 에스테르를 이용하여 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올 (FF-MAS)을 제조하는 방법.
하기 화학식 7의 4,4-디메틸-3β-히드록시-프레근-5-엔-21-카르복실산 에스테르.

<화학식 7>

(식 중, R¹은 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬, 페닐, 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-메틸페닐이다)