PL199151B1 - Sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego, produkty pośrednie tego sposobu oraz zastosowanie tego sposobu - Google Patents
Sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego, produkty pośrednie tego sposobu oraz zastosowanie tego sposobuInfo
- Publication number
- PL199151B1 PL199151B1 PL349712A PL34971200A PL199151B1 PL 199151 B1 PL199151 B1 PL 199151B1 PL 349712 A PL349712 A PL 349712A PL 34971200 A PL34971200 A PL 34971200A PL 199151 B1 PL199151 B1 PL 199151B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- carboxylic acid
- diene
- hydroxypregna
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- RSQQRYIOUVDIMD-DFGIHTTNSA-N 3-[(3S,10S,13R,17S)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical class CC1(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)C(CC[C@]3(C4=CC[C@@H]3CCC(O)=O)C)=C4CCC21 RSQQRYIOUVDIMD-DFGIHTTNSA-N 0.000 title 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims abstract description 13
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- AULJJTFBKRXQOS-UPFQVLICSA-N CC1(C2CC[C@H]3[C@@H]4C=CC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O)C Chemical compound CC1(C2CC[C@H]3[C@@H]4C=CC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O)C AULJJTFBKRXQOS-UPFQVLICSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 11
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- WYSFNKTUNPOKBT-BIPBYPOISA-N ethyl 3-[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoate Chemical compound C1C=C2C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CCC(=O)OCC)[C@@]1(C)CC2 WYSFNKTUNPOKBT-BIPBYPOISA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXXFKUXFHCPHMY-WYRGBBIHSA-N 3-[(10S,13R,17R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(C[C@H]1CC=C2C=3CCC4CCCC[C@]4(C)C=3CC[C@]12C)C(=O)O OXXFKUXFHCPHMY-WYRGBBIHSA-N 0.000 description 1
- FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZXREZVEDFMNG-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methylpent-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCI GYZXREZVEDFMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ACVIZOLCXIQMPF-YJGBXNTNSA-N COC(=O)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4CCCC[C@]4(C)C3CC[C@]12C Chemical compound COC(=O)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4CCCC[C@]4(C)C3CC[C@]12C ACVIZOLCXIQMPF-YJGBXNTNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical compound C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N cholesta-5,7-dien-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-BQNIITSRSA-N lanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-BQNIITSRSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3 ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 w którym R 1 oznacza wodór, rozga leziony lub nierozga leziony C 1 -C 6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para- metylofenyl, z androstenodionu 3 w którym a) dimetyluje si e androstenodion 3 do 4,4-dimetyloandrostenodionu o wzorze 4 b) alkiluje si e zwi azek 4 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3 ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 5 w którym R 1 oznacza wodór, rozga leziony lub nierozga leziony C 1 -C 6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylo- fenyl, c) prowadzi si e redukcj e zwi azku 5 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3 ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 6 w którym R 1 oznacza wodór, rozga leziony lub nierozga leziony C 1 -C 6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylo- fenyl, d) prowadzi si e redukcj e podwójnego wi azania 17 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3 ß-hydro-ksypregn-5-eno-21-karbo- ksylowego o wzorze ogólnym 7 w którym R 1 oznacza wodór, rozga leziony lub nierozga leziony C 1 -C 6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylo- fenyl, i nast epnie prowadzi si e halogenowanie, dehydrohalogenowanie i izomeryzacj e oraz zamian e w estry kwasu 4,4- -dimetylo-3 ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym (1). PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego (1) i produkty pośrednie tego sposobu
w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl, i zastosowanie tego sposobu do wytwarzania 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-olu (2) (FF-MAS).
Badania Byskova i innych (Nature 1995, 374, 559) pokazały, że 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-ol o wzorze 2, nazywany dalej FF-MAS, wyodrębniony z ludzkiej cieczy pęcherzykowej, jest endogenną substancją regulującą mejozę, której przypisuje się ciekawe efekty hormonalne. Tak więc substancja ta jest ważna do zastosowań farmaceutycznych, na przykład do wspomagania płodności.
Pierwszą syntezę tej substancji naturalnej, która przebiegała podczas biosyntezy cholesteryny z lanosteryny, opisali Dolle i inni (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278). Wychodząc z ergosteryny w 18-stopniowej pracochłonnej syntezie otrzymano FF-MAS. Znaczne części tej syntezy dotyczą częściowego chemicznego rozkładu łańcucha bocznego ergosteryny, następnie syntezy chemicznej bocznego łańcucha FF-MAS i potrzebnej do osiągnięcia tego celu chemii grup ochronnych.
Drugą syntezę FF-MAS opisali Schroepfer i inni, wychodząc z dehydrocholesterolu, w syntezie 13-stopniowej (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Także w tej syntezie konieczna jest pracochłonna ochrona układu dienowego podczas syntezy łańcucha bocznego. Strategii grup bocznych poświęcono tylko cztery etapy (epoksydowanie i przegrupowanie dla ochrony; redukcję i eliminowanie dla regeneracji układu dienowego).
Trzecią syntezę FF-MAS opracowali Ruan i inni (Med. Chem. Letters 1998, 233). Wychodząc z cholesteronu zsyntetyzowano przy tym FF-MAS w 15-stopniowej syntezie. Duże części syntezy poświęcono przy tym pracochłonnej syntezie układu wiązań podwójnych w steroidzie oraz syntezie łańcucha bocznego.
Inne sposoby ujawniono w jeszcze nieopublikowanych opisach DE 198 17 520 i DE 198 23 677. Syntezy te wychodzą z estrów kwasu 3-oksopregn-4-eno-21-karboksylowego. Centralnymi produktami pośrednimi tych sposobów są estry kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 1.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych sposobów syntezy tych centralnych etapów pośrednich. Przedmiotem niniejszego wynalazku są także nowe, nieznane dotychczas produkty pośrednie, przez które przechodzi się podczas syntez i które per se, lub których pochodne mogą być stosowane jako materiały wyjściowe do syntezy innych cząsteczek docelowych, na przykład do syntezy analogów FF-MAS (patrz publikacja WO 96/00235) oraz zastosowanie związków do wytwarzania 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-olu.
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 1
PL 199 151 B1
1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl, z androstenodionu 3
a) przez dimetylowanie do 4,4-dimetyloandrostenodionu o wzorze 4
b) przez alkilowanie do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 5
1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl,
c) przez redukcję do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 6
w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl,
d) przez redukcję podwójnego wiązania 17 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 7
PL 199 151 B1
1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl, i przez następne halogenowanie, dehydrohalogenowanie i izomeryzację oraz zamianę w estry kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym (1).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto produkt pośredni ester kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopregna-5,17-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 5
1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl.
Przedmiotem wynalazku jest także produkt pośredni ester kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-5,17-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 6
1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie sposobu opisanego powyżej do wytwarzania 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-olu.
Przedmiotem wynalazku jest także produkt pośredni ester kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego wzorze ogólnym 7
1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl.
Sposobem według niniejszego wynalazku przechodzi się przez mniejszą liczbę etapów pośrednich niż w znanych syntezach według stanu techniki oraz znacznie zmniejsza się liczba etapów oczyszczania.
Sposób według wynalazku:
Według schematu 1 wytwarza się w pięciostopniowej sekwencji wychodząc z androstenodionu (3) estry kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 1.
PL 199 151 B1
Androstenodion stosowany jako substancja wyjściowa jest produkowany w skali przemysłowej.
Reakcja związku o wzorze 3 do związku o wzorze 4 odbywa się znanymi sposobami (na przykład: Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). Na przykład związek o wzorze 3 w obecności zasad, takich jak na przykład sole metali alkalicznych niskich alkoholi, korzystnie tert-butylan potasu, poddaje się w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak siarczan dimetylu, węglan dimetylu lub także jodek metylu. Jako rozpuszczalniki można stosować niskie alkohole, korzystnie alkohole trzeciorzędowe, a także etery, na przykład eter metylowo-tert-butylowy lub tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Korzystne jest zastosowanie tert-butanolu lub mieszaniny tert-butanolu z tetrahydrofuranem. Reakcję wykonuje się w zakresie temperatury od 0°C do 65°C, korzystnie jednak w zakresie temperatury od 15°C do 50°C.
Reakcję związku o wzorze 4 do związku o wzorze 5 wykonuje się znanymi sposobami (na przykład: Synth. Commun. 1977, 7, 215; JOC 1988, 3947; J. Prakt. Chem. 1990, 367). Na przykład związek o wzorze 4 w obecności zasad, takich jak sole metali alkalicznych niskich alkoholi, korzystnie metylan, poddaje się w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników reakcji z octanem trialkilofosfonowym, jak na przykład octan trietylofosfonowy lub octan trimetylofosfonowy. Jako rozpuszczalniki można stosować niskie alkohole, korzystnie alkohole pierwszorzędowe, a także etery, na przykład eter metylowo-tert-butylowy lub tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Korzystne jest zastosowanie etanolu. Reakcję wykonuje się w zakresie temperatury od 0°C do 100°C, korzystnie w zakresie temperatury od 20°C do 80°C.
Wychodząc ze związku o wzorze 4 można otrzymać związek o wzorze 5 także przez kondensację z kwasem meldrumowym lub z estrami kwasu malonowego, następne zmydlenie i dekarboksylację oraz estryfikację.
Fachowiec wie, że standardowymi sposobami można zmieniać R1 w związkach o wzorze 5.
Można to wykonać przez zastosowanie innych alkoholi w etapie estryfikacji, a także przez transestryfikację obecnego estru. R1 może oznaczać wodór, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i odpowiednie
PL 199 151 B1 izomery butylowe, pentyl i odpowiednie izomery pentylowe, a także heksyl i odpowiednie izomery heksylowe, fenyl, benzyl, orto-, meta- i para-metylofenyl.
Reakcję ketonu o wzorze 5 do odpowiedniego 3-alkoholu o wzorze 6 można wykonać za pomocą wielu różnych środków redukujących. Przykładowo można wymienić: kompleksy BH3 (na przykład kompleksy z tert-butyloaminą lub z trimetyloaminą), selektrydy, borowodorek sodu i litu, wodorki litu i glinu z zawadą przestrzenną (na przykład LiAl(O-tert-Bu)3H; można stosować także mikroorganizmy, jak na przykład drożdże piekarnicze lub enzymy, na przykład dehydrogenazę 3e-hydroksysteroidową.
Fachowiec wie, że w zależności od użytego odczynnika można stosować różne rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników i różną temperaturę reakcji. Korzystnie stosuje się borowodorki, jak na przykład borowodorek sodu, w odpowiednich rozpuszczalnikach, jak na przykład w niskich alkoholach lub w mieszaninach alkoholi z innymi rozpuszczalnikami, na przykład z dichlorometanem, tetrahydrofuranem lub wodą. Reakcje wykonuje się w zakresie temperatury od -20°C do 40°C, korzystnie jednak w zakresie temperatury od -10°C do 10°C.
Redukcję podwójnego wiązania 17 w związkach o wzorze ogólnym 6 można wykonywać znanymi sposobami. Można przy tym stosować dwa zasadniczo różne sposoby.
Odpowiednim środkiem redukującym jest przy tym, w odniesieniu do reakcji znanych z danych literaturowych (Synthesis 1996, 455), mieszanina metali ziem alkalicznych w niskich alkoholach. Można na przykład związek o wzorze ogólnym 6 w niskim alkoholu, korzystnie w metanolu, poddać reakcji z metalem ziem alkalicznych, korzystnie z magnezem. Reakcję wykonuje się w zakresie temperatury od 0°C do 80°C, korzystnie jednak w zakresie temperatury od 20°C do 50°C.
Innym sposobem redukcji jest w tym przypadku uwodornienie katalityczne. Na przykład związek o wzorze 6 uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak metale szlachetne lub ich tlenki, a korzystnie tlenek platyny. Jako rozpuszczalniki można stosować niskie alkohole, korzystnie etanol, a także etery, na przykład eter metylowo-tert-butylowy lub tetrahydrofuran, lub ich mieszaniny. Korzystne jest stosowanie tetrahydrofuranu. Podwójne wiązanie 5,6 nieoczekiwanie nie ulega przy tym uwodornieniu.
Korzystne jest wprowadzenie katalitycznych ilości kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas cytrynowy. Korzystne jest użycie kwasu fosforowego. Reakcję wykonuje się w zakresie temperatury od 10°C do 100°C; można ją wykonywać zarówno pod ciśnieniem normalnym, jak i pod ciśnieniem podwyższonym. Korzystna jest przy tym reakcja w zakresie temperatury od 20°C do 50°C i pod ciśnieniem normalnym.
Wprowadzenie wiązań podwójnych 7,8 i izomeryzację wiązań podwójnych do układu wiązań podwójnych założonego dla związku docelowego można wykonać sposobem jednoreaktorowym przez bromowanie/dehydrobromowanie/izomeryzację (można także zastosować drogę przez odpowiedni chlorek i przez dehydrochlorowanie).
Najpierw bromuje się allilowo w położeniu 7 do wiązań podwójnych 5,6 i następnie przez termiczną eliminację bromowodoru otrzymuje układ wiązań podwójnych 5,7, który w wyniku kwaśnej izomeryzacji przechodzi w pożądany układ wiązań podwójnych. Wprowadzenie kwasu nie jest konieczne; bromowodór wytwarzany podczas reakcji przejmuje w sposób zadowalający rolę kwasu.
Bromowanie wykonuje się znanymi skądinąd sposobami.
Można zastosować na przykład imid kwasu N-bromobursztynowego lub N,N-dibromodimetylohydantoinę w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, niskie alkany lub także halogenowane węglowodory, takie jak czterochlorek węgla. Można jednak zastosować także rozpuszczalniki inne niż wymienione powyżej, na przykład ester metylowy kwasu mrówkowego (na przykład: Angew. Chem. 1980, 92, 471).
Korzystne jest stosowanie heptanu jako rozpuszczalnika. Reakcję wykonuje się w zakresie temperatury od 30°C do 130°C, korzystnie jednak w zakresie temperatury od 60°C do 100°C.
P r z y k ł a d y
a) 4,4-dimetyloandrostenodion (4).
Do 500 g androstenodionu w 5 l tert-butanolu wprowadzono w temperaturze pokojowej 411 g tert-butylanu potasu. Następnie wkroplono 229 g ml jodku metylu i mieszano w ciągu 1 h. Dla przerobu wprowadzono 400 ml 1 M H2SO4 i następnie 2 l wody. Osad odsączono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 413 g 4,4-dimetyloandrostenodionu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 i 0,90 (2 s, 3H, 18- i 19-H3), 1,06-2,66 (m, 17H, androstenodion),
1,25 (s, 6H, 4-(CH3)2), 5,58-5,61 (m, 1H, 6-H).
Temperatura topnienia: 165-167°C,
PL 199 151 B1 analiza elementarna: obliczono C 80,21, H 9,62 znaleziono C 79,96, H 9,61
b) Ester etylowy kwasu (20E)-4,4-dimetylo-3-oksopregna-5,17-dieno-21-karboksylowego (5).
Do 310 g 4,4-dimetyloandrostenodionu w 818 ml etanolu wprowadzono 837 ml 20-procentowego roztworu etylanu sodu i 387 ml octanu trietylofosfonowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 h, następnie zakończono reakcję przez wprowadzenie 1,6 l wody. Osad odsączono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 369 g estru etylowego kwasu (20E)-4,4-dimetylo-3-oksopregna-5,17-dieno-21-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,85 i 0,88 (2 s, 3H, 18- i 19-H3), 1,02-2,91 (m, 17H, androstenodion), 1,26 (s, 6H, 4-(CH3)2), 1,29 (t, 3H, J = 7,0, CO2CH2CH3), 4,15 (q, 2H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 5,55-5,58 (m, 2H, 6-H i 20-H).
Temperatura topnienia: 136-138°C.
c) Ester etylowy kwasu (20E)-4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-5,17-dieno-21-karboksylowego (6).
200 g związku opisanego w etapie b) umieszczono w 2 l etanolu i wprowadzono 20 g borowodorku sodu w 0,43 l wody w temperaturze 0°C. Następnie mieszano w ciągu 11 g. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono roztwór 328 g kwasu cytrynowego w 2,8 l wody i po 1 h oddzielono stałą substancję. Pozostałość przemyto kilka razy wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 190 g estru etylowego kwasu (20E)-4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-5,17-dieno-21-karboksylowego, który użyto bez oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83, 1,08, 1,10 i 1,15 (4 s, 3H, 4-(CH3)2, 18- i 19-H3), 0,91-2,90 (m, 17H, androstenodion), 1,28 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 3,24 (dd ά 1H, J = 10,2, 5,5, 3-H), 4,15 (q, 2H, J =
7,1, CO2CH2CH3), 5,53-5,59 (m, 2H, 6-H i 20-H).
Temperatura topnienia: 171-173°C, analiza elementarna: obliczono C 77,68, H 9,91 znaleziono C 77,75, H
d) Ester etylowy kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego (7) (przez uwodornienie).
200 g estru etylowego kwasu (20E)-4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-5,17-dieno-21-karboksylowego rozpuszczono w 1,2 l THF i wprowadzono 0,4 ml 85-procentowego kwasu fosforowego i 4 g tlenku platyny. Następnie do naczynia reakcyjnego wprowadzono gazowy wodór pod ciśnieniem 1 bara. Po zakończeniu pobierania wodoru odsączono katalizator i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 210 g estru etylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego, który użyto bez oczyszczania.
Ester etylowy kwasu 4,4-dimetylo-3p-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego (7) (przez redukcję magnezem).
5,0 g estru etylowego kwasu (20E)-4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-5,17-dieno-21-karboksylowego rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 100 ml metanolu i wprowadzono 0,5 ml kwasu octowego. Następnie do mieszaniny wprowadzono porcjami wióry magnezu. Po 2,5 h zakwaszono 25 ml kwasu octowego i następnie wprowadzono 200 ml wody. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 4,7 g estru etylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego, który użyto bez oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,61, 1,08, 1,10 i 1,15 (4 s, 3H, 4-(CH3)2, 18- i 19-H3), 0,90-2,42 (m, 18H, androstenodion), 1,25 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 3,22-3,26 (m, 1H, 3-H), 4,11 (q, 2H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 5,55-5,58 (m, 1H, 6-H).
Temperatura topnienia: 127°C-129°C, analiza elementarna: obliczono C 77,27, H 10,38 znaleziono C 77,00, H 10,20.
e) Ester etylowy kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego (1).
100 g związku opisanego w etapie d) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 2,5 l heptanu z 48 g 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiny w ciągu 20 h. Po ochłodzeniu ekstrahowano mieszaninę octanem etylu, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą i zatężono. Otrzymano 50 g estru etylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego.
PL 199 151 B1 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,75, 0,83, 1,02 i 1,03 (4 s, 3H, 4-(CH3)2, 18- i 19-H3), 0,62-2,59 (m, 17H, androstenodion), 1,26 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 3,25 (dd, 1H, J = 11,4, 4,8, 3-H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 5,35 (br, s, 1H, 15-H).
MS (obliczono 386,58): pik M+ przy 387.
Dalszy przerób do 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-olu (2) (FF-MAS):
f) zaczynając od estru metylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego dalej aż do g) estru metylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego.
g estru metylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego mieszano w ciągu 18 h w temperaturze 70°C z 0,75 l N,N-dimetyloformamidu, 51 g chlorku tert-butylodimetylosililu i 27,8 g imidazolu. Po ostygnięciu wylano na 10 l ochłodzonego lodem 0,5 molowego roztworu kwasu solnego i odsączono. Placek filtracyjny przeniesiono do octanu etylu, przemyto do zobojętnienia 1 N ługiem sodowym, przesączono i zatężono. Otrzymano 124,8 g estru metylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililoksy]pregna-8,14-dieno-21-karboksylowego, który użyto bez oczyszczania.
h) Ester metylowy kwasu 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5e-cholesta-8,14,24-trieno-21-karboksylowego.
Do roztworu 1,04 mola diizopropyloamidu litu, otrzymanego z 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i z 174 ml diizopropyloaminy w 320 ml tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze -20°C 123,5 g związku opisanego w etapie b) rozpuszczonego w 2,0 l tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w ciągu 40 minut w temperaturze 0°C ochłodzono do temperatury -10°C i wkroplono 270 g 5-jodo-2-metylo-2-pentenu. Po mieszaniu w ciągu 3 h w temperaturze 0°C rozdzielono między octanem etylu i nasyconym roztworem chlorku amonu. Po przemyciu fazy organicznej wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszeniu nad siarczanem sodu i przesączeniu zatężono i przesączono przez gruboziarnisty żel krzemionkowy przy użyciu mieszaniny n-heksanu z octanem etylu. Otrzymano 113 g (0,2 mola) estru metylowego kwasu 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5e-cholesta-8,14,24-trieno-21-karboksylowego, który użyto bez oczyszczania.
i) 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-ol.
Do 15,04 g wodorku litu i glinu zawieszonego w 0,7 l tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wkroplono 112,5 g związku opisanego w etapie c) rozpuszczonego w 0,7 l tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w ciągu 3 h w temperaturze pokojowej wprowadzono 60 ml ochłodzonego lodem nasyconego roztworu chlorku amonu. Po mieszaniu w ciągu 20 minut wprowadzono siarczan sodu i odsączono po upływie 10 minut. Pozostałość po odparowaniu przesączono przez krótką kolumnę z dichlorometanem jako rozpuszczalnikiem. Po zatężeniu eluatu otrzymano 103,2 g 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu, który użyto bez oczyszczania.
j) Metanosulfonian 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu.
W temperaturze 0°C wkroplono 21,8 ml chlorku kwasu metanosulfonowego do roztworu 102,3 g związku opisanego w etapie d) w mieszaninie 440 ml dichlorometanu z 84 ml trietyloaminy. Po 3 h w temperaturze pokojowej rozdzielono między wodą i dichlorometanem. Po przemyciu fazy organicznej roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszeniu nad siarczanem sodu, odsączeniu i zatężeniu chromatografowano na żelu krzemionkowym mieszaniną heksanu z octanem etylu. Otrzymano 78,2 g metanosulfonianu 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu.
k) 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5a-cholesta-8,14,24-trien.
77,2 g związku opisanego w etapie e) poddano reakcji sposobem opisanym w etapie d). Po przesączeniu surowego produktu przez żel krzemionkowy przy użyciu mieszaniny n-heksanu z octanem etylu otrzymano 63 g 4,4-dimetylo-3e-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-5a-cholesta-8,14,24-trienu.
l) 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-ol.
g związku opisanego w etapie f) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 g w mieszaninie zawierającej 5 ml 6 N kwasu solnego, 10 ml etanolu i 30 ml tetrahydrofuranu. Następnie rozdzielono między octanem etylu i wodą. Po przemyciu fazy organicznej 1 N ługiem sodowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszeniu nad siarczanem sodu i przesączeniu pozostałość po odparowaniu chromatografowano na żelu krzemionkowym mieszaniną n-heksanu z octanem etylu. Otrzymano 1,45 g 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-olu.
Dane NMR są zgodne z danymi literaturowymi (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl, z androstenodionu 3 w któryma) dimetyluje się androstenodion 3 do 4,4-dimetyloandrostenodionu o wzorze 4b) alkiluje się związek 4 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 5 1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl,c) prowadzi się redukcję związku 5 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 6 1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl,PL 199 151 B1d) prowadzi się redukcję podwójnego wiązania 17 do estrów kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 7 1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl, i następnie prowadzi się halogenowanie, dehydrohalogenowanie i izomeryzację oraz zamianę w estry kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym (1).
- 2. Produkt pośredni ester kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopregna-5,17-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 5 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl.
- 3. Produkt pośredni ester kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregna-5,17-dieno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 6 1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl.
- 4. Zastosowanie sposobu z zastrz. 1 do wytwarzania 4,4-dimetylo-5a-cholesta-8,14,24-trien-3e-olu.
- 5. Produkt pośredni ester kwasu 4,4-dimetylo-3e-hydroksypregn-5-eno-21-karboksylowego o wzorze ogólnym 7 1 w którym R1 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C6 alkil, fenyl, benzyl, orto-, meta- lub para-metylofenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914019A DE19914019C1 (de) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-3beta-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureestern, deren Verwendung und Zwischenprodukte im Verfahren |
| PCT/EP2000/002323 WO2000056758A1 (de) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4- DIMETHYL -3β- HYDROXYPREGNA -8,14-DIEN-21- CARBONSÄUREESTERN UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL199151B1 true PL199151B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=7902688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349712A PL199151B1 (pl) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | Sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego, produkty pośrednie tego sposobu oraz zastosowanie tego sposobu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6653491B1 (pl) |
| EP (1) | EP1163257B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002540120A (pl) |
| KR (1) | KR100594916B1 (pl) |
| CN (1) | CN1152045C (pl) |
| AT (1) | ATE227735T1 (pl) |
| AU (1) | AU764034B2 (pl) |
| BR (1) | BR0009116A (pl) |
| CA (1) | CA2365083C (pl) |
| CZ (1) | CZ20013277A3 (pl) |
| DE (2) | DE19914019C1 (pl) |
| DK (1) | DK1163257T3 (pl) |
| ES (1) | ES2186638T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0200411A3 (pl) |
| IL (1) | IL145017A (pl) |
| MX (1) | MXPA01008816A (pl) |
| NO (1) | NO320033B1 (pl) |
| PL (1) | PL199151B1 (pl) |
| PT (1) | PT1163257E (pl) |
| SK (1) | SK283613B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000056758A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108570B (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5384313A (en) * | 1993-11-24 | 1995-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 21-norvitamin D compounds |
| DE19813962A1 (de) * | 1998-03-28 | 1999-09-30 | Bosch Gmbh Robert | Verfahren zur Datenübertragung in einem über eine Busleitung vernetzten Rückhaltesystem |
| DE19823677A1 (de) * | 1998-04-09 | 1999-11-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (I) |
-
1999
- 1999-03-19 DE DE19914019A patent/DE19914019C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-16 CN CNB008051631A patent/CN1152045C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 CZ CZ20013277A patent/CZ20013277A3/cs unknown
- 2000-03-16 US US09/936,910 patent/US6653491B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 IL IL14501700A patent/IL145017A/xx unknown
- 2000-03-16 EP EP00914141A patent/EP1163257B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 DE DE50000755T patent/DE50000755D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 MX MXPA01008816A patent/MXPA01008816A/es unknown
- 2000-03-16 CA CA002365083A patent/CA2365083C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 ES ES00914141T patent/ES2186638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 HU HU0200411A patent/HUP0200411A3/hu unknown
- 2000-03-16 AT AT00914141T patent/ATE227735T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 JP JP2000606619A patent/JP2002540120A/ja active Pending
- 2000-03-16 AU AU35566/00A patent/AU764034B2/en not_active Ceased
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002323 patent/WO2000056758A1/de active IP Right Grant
- 2000-03-16 PL PL349712A patent/PL199151B1/pl unknown
- 2000-03-16 SK SK1325-2001A patent/SK283613B6/sk unknown
- 2000-03-16 DK DK00914141T patent/DK1163257T3/da active
- 2000-03-16 PT PT00914141T patent/PT1163257E/pt unknown
- 2000-03-16 KR KR1020017011874A patent/KR100594916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 BR BR0009116-2A patent/BR0009116A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-18 NO NO20014530A patent/NO320033B1/no unknown
- 2001-10-18 ZA ZA200108570A patent/ZA200108570B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0009116A (pt) | 2001-12-18 |
| IL145017A0 (en) | 2002-06-30 |
| HUP0200411A2 (hu) | 2002-07-29 |
| ATE227735T1 (de) | 2002-11-15 |
| KR20020002483A (ko) | 2002-01-09 |
| DE19914019C1 (de) | 2000-09-28 |
| AU764034B2 (en) | 2003-08-07 |
| EP1163257B1 (de) | 2002-11-13 |
| JP2002540120A (ja) | 2002-11-26 |
| CA2365083A1 (en) | 2000-09-28 |
| KR100594916B1 (ko) | 2006-07-03 |
| NO20014530D0 (no) | 2001-09-18 |
| ES2186638T3 (es) | 2003-05-16 |
| NO320033B1 (no) | 2005-10-10 |
| WO2000056758A1 (de) | 2000-09-28 |
| NO20014530L (no) | 2001-09-18 |
| DK1163257T3 (da) | 2003-03-03 |
| MXPA01008816A (es) | 2002-05-14 |
| ZA200108570B (en) | 2003-01-20 |
| CZ20013277A3 (cs) | 2002-01-16 |
| DE50000755D1 (de) | 2002-12-19 |
| HUP0200411A3 (en) | 2003-05-28 |
| SK13252001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| AU3556600A (en) | 2000-10-09 |
| CA2365083C (en) | 2006-12-19 |
| CN1152045C (zh) | 2004-06-02 |
| EP1163257A1 (de) | 2001-12-19 |
| PT1163257E (pt) | 2003-03-31 |
| SK283613B6 (sk) | 2003-10-07 |
| IL145017A (en) | 2005-09-25 |
| CN1344272A (zh) | 2002-04-10 |
| US6653491B1 (en) | 2003-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8227596B2 (en) | Process for the preparation of drospirenone | |
| SG187565A1 (en) | Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5 | |
| KR0132570B1 (ko) | 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| PL199151B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów kwasu 4,4-dimetylo-3ß-hydroksypregna-8,14-dieno-21-karboksylowego, produkty pośrednie tego sposobu oraz zastosowanie tego sposobu | |
| WO2022053937A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (3α,5α)-3-HYDROX Y -3-METHYL-PREGNAN -20- ONE (GANAXOLONE) | |
| US4145346A (en) | Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof | |
| HU182759B (en) | Process for preparing 5beta-hydroxy-delta up 6-steroid derivatives | |
| JPH0892131A (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| US20060111332A1 (en) | Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| EP4373831A1 (en) | Processes for the preparation of estetrol and intermediates thereof | |
| JP2782755B2 (ja) | ３ａ，８ｂ―シス―ジヒドロ―３Ｈ―５，７―ジブロモシクロペンタ［ｂ］ベンゾフランの製造法 | |
| EP3431486A1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof | |
| HU178087B (en) | Process for producing 4,5-seco-estrane-3,5,17-trione derivatives | |
| EP1627877A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and intermediate therefor | |
| EP0233543A1 (en) | Processes for preparing cholesta-1,5,7-trien-3-ol | |
| WO1995014032A1 (fr) | Procede pour produire du cholesterol hydroxyle en position 25 | |
| JPH0233708B2 (pl) | ||
| NO317297B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4,4-dimetyl-5<alfa>-kolesta-8,14,24-trien-3<beta>-ol og mellomprodukter erholdt ved fremgangsmaten | |
| EP0021235A1 (en) | Preparation of 25-hydroxycholesterol | |
| JPH02207096A (ja) | ２１―アシルオキシ―２０―ケト―△↑１↑６―ステロイドの製造法 | |
| HUT62913A (en) | Process for producing 2-iod-3-one delta 4-steroids | |
| JPH0525175A (ja) | ピロロピリミジン誘導体の製造法 | |
| JPH0273099A (ja) | ２１−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ↑１↑６−ステロイドの製造法 |