CZ20013277A3 - Způsob přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3ß-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové a meziprodukty při této přípravě - Google Patents

Způsob přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3ß-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové a meziprodukty při této přípravě Download PDF

Info

Publication number
CZ20013277A3
CZ20013277A3 CZ20013277A CZ20013277A CZ20013277A3 CZ 20013277 A3 CZ20013277 A3 CZ 20013277A3 CZ 20013277 A CZ20013277 A CZ 20013277A CZ 20013277 A CZ20013277 A CZ 20013277A CZ 20013277 A3 CZ20013277 A3 CZ 20013277A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethyl
diene
group
carboxylic acid
formula
Prior art date
Application number
CZ20013277A
Other languages
English (en)
Inventor
Jens Geisler
Eric Winter
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20013277A3 publication Critical patent/CZ20013277A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3P-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové obecného vzorce 1 a meziproduktů při této přípravě,
(1) kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, nebo ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina, a jejich použití při přípravě 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu (FF-MAS) vzorce 2
Dosavadní stav techniky
Výzkumy Byskova a spolupracovníků (Nátuře 1995, 374, 559) ukazují, že 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P~ol vzorce 2 (v dalším textu označovaný jako FF-MAS), izolovaný z lidské folikulární tekutiny, je endogenní látka, regulující miózu. Této látce jsou připisovány zajímavé hormonální účinky a má tedy význam pro farmaceutické využití, například v oblasti zlepšení fertility.
·· ··
-2První syntézu této přírodní látky, založenou na biosyntéze cholesterinu z lanosterinu, popsal Dolle a spolupracovnici (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278). Sloučenina FF-MAS byla získána 18tistupňovou náročnou syntézou, přičemž velká část syntézy je věnována částečné chemické degradaci vedlejšího řetězce ergosterinu, následné výstavbě vedlejšího řetězce v FF-MAS a příslušné chemii chránících skupin, potřebných k dosažení určeného cíle.
Druhou syntézu sloučeniny FF-MAS popsali Schroepfer a spolupracovníci (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233).
Syntéza vychází z dehydrocholesterolu a má 13 stupňů. Rovněž při této syntéze se pro výstavbu postranního řetězce musí provést náročná ochrana dřeňového systému. Jen pro tuto ochranu je potřebí čtyř reakčních kroků (epoxidace a přesmyk při chránění, a redukce a eliminace při regeneraci dřeňového systému).
Třetí syntéza sloučeniny FF-MAS byla vypracována Ruanem a spolupracovníky (Med. Chem. Letters 1998, 233). Autoři vycházeli z cholesteronu a syntetizovali FF-MAS v 15 stupních. Velká část syntézy je přitom věnována náročné výstavbě systému dvojných vazeb ve steroidu a výstavbě postranního řetězce.
Další syntézy jsou popsány v dosud neuveřejněných spisech DE 198 17 520 a 198 23 677. Tyto postupy vycházejí z esterů kyseliny 3-oxopregn-4-en-21-karboxylové a jejich ústředními
meziprodukty jsou estery kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové obecného vzorce 1.
Účelem předloženého vynálezu jsou nové způsoby přípravy těchto ústředních meziproduktů. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž nové, dosud nepopsané meziprodukty, vznikající v rámci této přípravy, které samy o sobě nebo v derivatizované formě mohou být použity jako výchozí sloučeniny pro syntézu jiných cílových sloučenin, například pro syntézu analogů sloučeniny FF-MAS (viz spis WO 96/00235), a použití těchto sloučenin pro přípravu
4,4-dimethyl-5oc-cholesta-8,14,2 4-trien-3p-olu.
-3f ·· ·· ··
• • • · · · •
• • · • · · · · ·
• · ·
Řešeni uvedeného úkolu je zřejmé z patentových nároků.
Způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje méně mezistupňů než dosud známé syntézy a počet čisticích kroků je značně menší.
Podstata vynálezu
Estery kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-8,14-dien21-karboxylové obecného vzorce 1 se připraví vzorce 3 pětistupňovou syntézou, znázorněnou z androstendionu ve schématu 1.
1
Schéma 1
• • • · • · • ·
• • • · · • • · • • · · • • • • · • · · • · · · · • · • · • · • 0 • · • · • ·
Sloučenina vzorce 3 se převede na sloučeninu vzorce 4 způsobem, který je sám o sobě znám (například Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, Ί6, 2852). Tak například sloučenina vzorce 3 se v přítomnosti bází jako jsou alkalické alkoholáty nižších alkoholů, s výhodou terc-butoxid draselný, podrobí reakci s alkylačním činidlem jako je například dimethylsulfát, dimethylkarbonát nebo též methyljodid, v prostředí rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědla je možno použít nižší alkoholy, s výhodou terciární alkoholy, ethery jako například methyl-tercbutylether nebo tetrahydrofuran, nebo jejich směsi. Výhodné je použití terc-butanolu nebo směsi terc-butylalkoholu a tetrahydrofuranu. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 65 °C, s výhodou od 15 °C do 50 °C.
Přeměna sloučeniny vzorce 4 na sloučeninu vzorce 5 se uskuteční o sobě známým způsobem (viz například Synth. Commun. 1977, 7,
215; JOC 1988, 3947; J. Prakt. Chem. 1990, 367). Tak například sloučenina vzorce 4 se v přítomnosti bází jako jsou alkalické alkoholáty nižších alkoholů, s výhodou však v přítomnosti ethoxidu sodného, podrobí reakci s trialkylfosfonoacetátem, jako je triethylfosfonoacetát nebo trimethylfosfonoaceťát, v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědla se mohou použít nižší, s výhodou primární, alkoholy, právě tak jako ethery, například methyl-terc-butylether nebo tetrahydrofuran nebo jejich směsi. Výhodné je použiti ethanolu. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 20 °C do 80 °C.
Sloučenina vzorce 5 se může připravit ze sloučeniny vzorce 4 také kondenzací s Meldrumovou kyselinou nebo s estery kyseliny malonové, následným zmýdelněním, a dekarboxylací a esterifikací.
Odborníkovi je jasné, že Ri ve sloučeninách vzorce 5 může znamenat různé skupiny. Toho je možno docílit použitím jiných alkoholů v esterifikačnim kroku, ale rovněž transesterifikací
• • · ® • · ·· ·
• • • • · • • •
• • • * • · • • • · •
• • • • • e
• · · • · · « · • • • · • c
již získaného esteru. Skupina Ri může tedy znamenat atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu a odpovídající izomerní butylové skupiny, pentylovou skupinu a odpovídající pentylové izomery, právě tak jako hexylovou skupinu a odpovídající hexylové izomery, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, nebo ortno-, meta- a para-methylfenylovou skupinu.
Převedení ketonu vzorce 5 na odpovídající 3-alko.hol vzorce 6 se dá provést pomocí celé řady redukčních činidel. Jako příklady takových činidel je možno jmenovat: komplexy boranu BH3 (například s terc-butylaminem nebo trimethylaminem), selektrid, borohydrid sodný nebo borohydrid lithný, substituované lithiumaluminium-hydridy se sníženou reaktivitou (například LiAl (O-tBu) 3H) , a také mikroorganismy jako například pekařské droždí, nebo enzymy jako například 3p-hydroxyst.eroiddehydrogenasa.
Odborníkovi je známo, že podle použitého činidla se volí různá rozpouštědla nebo jejich směsi a pracuje se při různých teplotách. Preferovány jsou borohydridy jako borohydrid sodný, ve vhodných rozpouštědlech jako jsou nižší alkoholy nebo směsi alkoholů s jinými rozpouštědly, například s dichlormethanem, tetrahydrofuranem nebo vodou. Reakce se provádí při teplotách od -20 °C do 40 °C, s výhodou od -10 °C do 10 °C.
Dvojnou vazbu v poloze 17 u sloučenin obecného vzorce 6 je možno redukovat známými metodami. Mohou se přitom použít dvě principiálně odlišné metody.
Při prvé z nich se podle literatury (Synthesis 1996, 455) jako vhodné redukční činidlo použije směs kovu alkalických zemin a nižšího alkoholu. Tak například se na sloučeninu obecného vzorce 6 působí v nižším alkoholu, s výhodou v methanolu, kovem alkalických zemin, s výhodou hořčíkem. Reakce se provede při teplotách 0 °C až 80 °C, s výhodou při 20 °C až 50 °C.
Druhou redukční metodou je katalytická hydrogenace. Tak například sloučenina obecného vzorce 6 se hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je vzácný kov nebo jeho oxid, s výhodou platinoxid. Jako rozpouštědlo se mohou použít nižší alkoholy, zvláště ethanol, nebo ethery, například methyl-terc-butylether nebo tetrahydrofuran, nebo jejich směsi. Preferováno je použiti tetrahydrofuranu. Překvapivě se při ťom nehydrogenuje dvojná vazba v poloze 5,6.
Ukázalo se, že je výhodné přidat katalytická množství kyseliny jako je kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina citrónová, přičemž preferována je kyselina fosforečná. Reakce se provádí při teplotách od 10 °C do 100 °C a je možno pracovat za atmosférického tlaku i za tlaku zvýšeného. Preferovány jsou hydrogenace při teplotách od 20 °C do 50 °'C za atmosférického tlaku.
Zavedení dvojné vazby do polohy 7,8 a izomerizace dvojných vazeb na systém dvojných vazeb, přítomný v cílové sloučenině, se docílí kombinací bromace/dehydrobromace/izomerizace (rovněž je schůdná cesta přes odpovídající chlorid a jeho dehydrochloraci), provedenou v jedné nádobě.
Sloučenina se brómuje v poloze 7, která je v allylové poloze vůči 5,6-dvojné vazbě, načež se tepelnou eliminací bromovodíku získá systém 5,7-dvojných vazeb, který kyselou izomerizací přejde na žádaný systém dvojných vazeb. Přídavek kyseliny není nutný, protože tuto úlohu dostatečně splní vznikající , bromovodík.
Bromace se provede postupy, které jsou samy o sobě známy. Tak například je možno použít N-bromsukcinimid nebo N,N-dibromí.
dimethylhydantoin ve vhodném rozpouštědle jako je benzen, nižší alkany, nebo také halogenované uhlovodíky jako tetrachlormethan. Je ale možno použít i jiná rozpouštědla, například methylformiát (viz například: Angew. Chem. 1980, 92, 471) .
-ΊPreferováno je použiti heptanu jako rozpouštědla. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 30 °C do 130 °C, s výhodou v rozmezí 60 °C až 100 °C.
Příklady provedení vynálezu
a) 4,4-Dimethylandrostendion (4)
K roztoku 500 g androstendionu v 5 litrech terc-butanolu se přidá za laboratorní teploty 411 g terc-butoxidu draselného. Pak se přikape 229 ml methyljodidu a směs se míchá 1 hodinu. Pak se ke směsi přidá 400 ml 1 M H2SO4 a 2 litry vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 413 g 4,4-dimethylandrostendionu, t.t. 165 - 167 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ 0,89 a 0,90 (2s, 3H, 18- a 19-H3); 1,06 - 2,66 (m, 17H, androstendion) ; 1,25 (s, 6H, 4-(CH3)2); 5,58 - 5,61 (m, 1H, 6-H) .
Elementární analýza: vypočteno: 80,21 %C, 9,62 %H; nalezeno: 79,96 %C, 9,61 %H.
b) Ethylester kyseliny (20E)-4,4-dimethyl-3-oxopregna-
-5,17-dien-21-karboxylové (5, Rx = ethyl)
Ke 310 g 4,4-dimethylandrostendionu v 818 ml ethanolu se přidá 837 ml 20%ního roztoku ethoxidu sodného a 387 ml triethylfosfonoacetátu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se reakce ukončí přidáním 1,6 litrů vody. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získá se 369 g ethylesteru kyseliny (20E)-4,4-dimethyl-3-oxopregna-5,17-dien-21-karboxylové, t.t. 136 - 138 °C.
XH-NMR (CDC13) : δ 0,85 a 0,88 (2s, 3H, 18- a 19-H3) ; 1,02 - 2,91 (m, 17H, androstendion); 1,26 (s, 6H, 4-(CH3)2); 1,29 (t, 3H, J = 7,0, CO2CH2CH3); 4,15 (q, 2H, J= 7,1, CO2CH2CH3) ;
5,55 - 5,58 (m, 2H, 6-H a 20-H).
c) Ethylester kyseliny (20E)-4,4-dimethyl-3p-hydroxy- pregna-5,17-dien-21-karboxylové (6, Ri = ethyl)
Ke 200 g produktu ze stupně b) ve 2 litrech ethanolu se při teplotě 0 °C přidá 20 g borohydridu sodného v 0,4 litrech vody a směs se míchá 11 hodin. Pak se k reakční směsi přidá roztok 328 g kyseliny citrónové ve 2,8 litrech vody a po 1 hodině se r oddělí pevná látka. Zbytek se několikrát promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 190 g ethylesteru kyseliny (20E)-4,4-dimethyl-3P~hydroxy-pregna-5,17-dien-21-karboxylové,
t.t. 171 - 173 °C, který se bez čištění použije v dalším stupni.
XH-NMR (CDC13) : δ 0,83, 1, 08, 1, 10 a 1,15 (4s, 3H, 4-(CH3)2,
18- a 19-H3) ; 0,91 - 2,90 (m, 17H, androstendion) ; 1,28 (t, 3H, J= 7,1, CO2CH2CH3) ; 3,24 (dd á 1H, J= 10,2, 5,5, 3-H) ; 4,15 (q, 2H, J = 7,1, CO2CH2CH3) ; 5,53 - 5, 59 (m, 2H, 6-H a 20-H) .
Elementární analýza: vypočteno: 77,68 %C, 9,91 %H; nalezeno: 77,75 %C, %H.
d) Ethylester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-pregn-5-en-21-karboxylóvé (7, Rx = ethyl); příprava hydrogenací:
K roztoku 200 g ethylesteru kyseliny (20E)-4,4-dimethyl-3P~hydroxy-pregna-5,17-dien-21-karboxyloyé v 1,2 litru tetrahydrofuranu se přidá 0,4 ml 85%ni kyseliny fosforečné a * 4 g kysličníku platičitého. Reakční nádoba se náplni vodíkem pod tlakem 1 baru. Po skončeni spotřeby vodíku se odfiltruje (katalyzátor a oddestiluje se rozpouštědlo. Odparek je 210 g ethylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-pregn-5-en; -21-karboxylové, který se bez čištění použije v dalším reakčním f ‘ stupni.
·· · • · ··· · · · · * · · · • · · ·. · · ·
Ethylester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-pregn-5-en-21-karboxylové (7, Rx = ethyl); příprava redukcí hořčíkem:
5,0 g ethylesteru kyseliny (20E)-4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-5,17-dien-21-karboxylové se rozpustí za laboratorní teploty ve 100 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,5 ml kyseliny octové. Pak se k této směsi po částech přidávají ..... hořčíkové hobliny. Po 2,5 hodinách se reakční směs okyselí 25 ml kyseliny octové a nakonec se přidá 200 ml vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 4,7 g ethylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-pregn-5-en-21-karboxylové, t.t. 127 - 129 °C, který se bez čištění použije dále.
1H-NMR (CDC13) : δ 0,61, 1,08, 1,10 a 1,15 (4s, 3H, 4-(CH3j2,
18- a 19-H3) ; 0,90 - 2,42 (m, 18H, androstendion); 1,25 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3); 3, 22 - 3,26 (τη, 1H, 3-H) ; 4,11 (q, 2H, J= 7,1, CO2CH2CH3) ; 5,55 - 5,58 (m, 1H, 6-H) .
Elementární analýza: vypočteno: 77,27 %C, 10,38 %H; nalezeno: 77,00 %C, *10,20 %H.
e) Ethylester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové (1, Rx = ethyl)
Směs 100 g produktu stupně d), 48 g 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a 2,5 litrů n-heptanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se několikrát promyje vodou a zahustí se. Získá se 50 g ethylesteru kyseliny
4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové.
^-NMR (CDCI3) : δ 0,75, 0,83, 1,02 a 1,03 (4s, 3H, 4-(CH3)2,
18- a 19-H3) ; 0,62 - 2,59 (m, 17H, androstendion); 1,26 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3) ; 3,25 (dd, 1H, J= 11,4, 4,8, 3-H); 4,13 (q, 2H, J = 7,1, CO2CH2CH3) ; 5,35 (br s, 1H, 15-H) .
MS (vypočteno 386,58): M + při 387.
-10Další zpracování, vedoucí ke 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu (2; FF-MAS)
f) Z methylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxy- pregna-8,14-dien-21-karboxylové jako výchozí sloučeniny
g) Methylester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]pregna-8,14-dien-21-karboxylové
Směs 92 g methylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové, 0,75 litrů N,N-dimethylformamidu, 51 g terc-butyldimethylsilylchloridu a 27,8 g imidazolu se míchá při teplotě 70 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do 10 litrů ledové 0,5 molární vodné kyseliny chlorovodíkové a sraženina se odfiltruje. Filtrační koláč se vyjme do ethylacetátu, promyje se 1 N roztokem hydroxidu sodného do neutrální reakce, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 124,8 g methylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]pregna-8,14-dien~21-karboxylové, který se použije bez čištění v dalším reakčním stupni.
h) Methylester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-karboxylové
Roztok 1,04 mol lithiumdiisopropylamidu se připraví z 652 ml 1,6 molárního roztoku n-butyllithia v hexanu a 174 ml |? diisopropylaminu ve 320 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se při teplotě -20 °C přikape roztok 123,5 g produktu, t připraveného ve stupni g), ve 2,0 litrech tetrahydrofuranu. Po < 40 minutách míchání při 0 °C se reakční směs ochladí na teplotu
-10 °C a přikape se 270 g 5-jod-2-methyl-2-pentenu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a pak se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická fáze se promyje
-11··· vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Surový odparek se filtruje přes silikagel ve směsi n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 113 g (0,2 mol) methylesteru kyseliny
4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyljoxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-karboxylové, který se bez <· čištění použije v dalším stupni.
i) 4,4-Dimethyl-3p-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyljoxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-ol
K suspenzi 15,04 g lithiumaluminiumhydridu v 0,7 litru tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape roztok 112,5 g sloučeniny, připravené ve stupni h), v 0,7 litru tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě a pak se za chlazení ledem rozloží 60 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po 20 minutách míchání se přidá síran sodný a po dalších 10 minutách se směs odsaje. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes krátkou kolonku. Zahuštěním eluátu se získá 103,2 g
4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyljoxyj-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu, který se bez čištění použije v dalším stupni.
j) Methansulfonát 4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu
K roztoku 102,3 g sloučeniny, připravené ve stupni i), ve směsi 440 ml dichlormethanu a 84 ml triethylaminu, se při teplotě 0 °C přikape 21,8 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Po 3 hodinách při laboratorní teplotě se reakční směs roztřepe mezi vodu a dichlormethan, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ,‘k.
« ·· ·· ··
• • • • · · • ·
• • • · • ··· • · ·
• • • • · •
• · · • · · 9 9 ·· • · • ·
hexan-ethylacetát, čímž se získá 78,2 g methansulfonátu
4., 4-dimethyl-3p-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trien-21-olu.
k) 4,4-Dimethyl-3P-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyljoxy]-
... -5a-cholesta-8,14,24-trien— — - — ~
77,2 g sloučeniny, připravené ve stupni j) se redukuje h způsobem, popsaným ve stupni i). Po filtraci surového produktu přes silikagel ve směsi n^hexanu a ethylacetátu se získá 63 g
4,4-dimethyl-3p-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-5a-cholesta-8,14,24-trienu.
1) 4,4-Dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p~ol g sloučeniny, připravené ve stupni k), se míchá se směsí 5 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, 10 ml ethanolu a 30 ml tetrahydrofuranu při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje 1 N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zfiltruje se. Po odpaření rozpouštědla se odparek podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě n-hexan-ethylacetát, čímž se získá 1,45 g 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P~olu.
NMR data produktu souhlasí s údaji, publikovanými v literatuře r (J. Tůn. Chem. Soc. 1989, 111, 278).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3P-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové obecného vzorce 1 (I) kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina, androstendionu vzorce 3
    Ί·.· (3)
    a) dimethylací za vzniku 4,4-dimethylandrostendionu vzorce 4 (4)
    b) alkylací za vzniku esteru kyseliny 4,4-dimethyl-
    -3-oxopregna-5,17-dien-21-karboxylové obecného vzorce 5 (5)
    • ·· • • · 99· • < ·* • • · • • • · · ··· · • · • 9 • • · • • • · · ··· • · ♦ ·> • 9. • ··
    kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina,
    c) redukcí za vzniku esteru kyseliny 4,.4-dimethyl-3P~hydroxypregna-5,17-dien-21-karboxylové obecného vzorce 6-------------------- (6) kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina,
    d) redukcí dvojné vazby v poloze 17 za vzniku esteru kyseliny
    4,4-dimethyl-3P~hydroxypregn-5-en-21-karboxylové obecného vzorce 7 kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina, a následnou halogenací, dehydrohalogenací a izomerizací a převedením na ester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové obecného vzorce 1.
  2. 2. Ester kyseliny 4,4-dimethyl-3-oxopregna-5,17-dien-
    -21-karboxylové obecného vzorce 5 (5) kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, metá- nebo para-methylfenylová skupina.
  3. 3. Ester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregna-5,17-dien-
    -21-karboxylové obecného vzorce 6 (6) kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina.
  4. 4. Použití sloučeniny vzorce 1 k přípravě sloučeniny FF-MAS.
    • 9 9
    9 «99
  5. 5. Ester kyseliny 4,4-dimethyl-3p-hydroxypregn-5-en-
    -21-karboxylové obecného vzorce 7 ř
    Λ kde Ri je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, ortho-, meta- nebo para-methylfenylová skupina.
CZ20013277A 1999-03-19 2000-03-16 Způsob přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3ß-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové a meziprodukty při této přípravě CZ20013277A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19914019A DE19914019C1 (de) 1999-03-19 1999-03-19 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-3beta-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureestern, deren Verwendung und Zwischenprodukte im Verfahren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013277A3 true CZ20013277A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=7902688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013277A CZ20013277A3 (cs) 1999-03-19 2000-03-16 Způsob přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3ß-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové a meziprodukty při této přípravě

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6653491B1 (cs)
EP (1) EP1163257B1 (cs)
JP (1) JP2002540120A (cs)
KR (1) KR100594916B1 (cs)
CN (1) CN1152045C (cs)
AT (1) ATE227735T1 (cs)
AU (1) AU764034B2 (cs)
BR (1) BR0009116A (cs)
CA (1) CA2365083C (cs)
CZ (1) CZ20013277A3 (cs)
DE (2) DE19914019C1 (cs)
DK (1) DK1163257T3 (cs)
ES (1) ES2186638T3 (cs)
HU (1) HUP0200411A3 (cs)
IL (1) IL145017A (cs)
MX (1) MXPA01008816A (cs)
NO (1) NO320033B1 (cs)
PL (1) PL199151B1 (cs)
PT (1) PT1163257E (cs)
SK (1) SK283613B6 (cs)
WO (1) WO2000056758A1 (cs)
ZA (1) ZA200108570B (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5384313A (en) * 1993-11-24 1995-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 21-norvitamin D compounds
DE19813962A1 (de) * 1998-03-28 1999-09-30 Bosch Gmbh Robert Verfahren zur Datenübertragung in einem über eine Busleitung vernetzten Rückhaltesystem
DE19823677A1 (de) * 1998-04-09 1999-11-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (I)

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009116A (pt) 2001-12-18
IL145017A0 (en) 2002-06-30
HUP0200411A2 (hu) 2002-07-29
ATE227735T1 (de) 2002-11-15
KR20020002483A (ko) 2002-01-09
DE19914019C1 (de) 2000-09-28
AU764034B2 (en) 2003-08-07
EP1163257B1 (de) 2002-11-13
JP2002540120A (ja) 2002-11-26
PL199151B1 (pl) 2008-08-29
CA2365083A1 (en) 2000-09-28
KR100594916B1 (ko) 2006-07-03
NO20014530D0 (no) 2001-09-18
ES2186638T3 (es) 2003-05-16
NO320033B1 (no) 2005-10-10
WO2000056758A1 (de) 2000-09-28
NO20014530L (no) 2001-09-18
DK1163257T3 (da) 2003-03-03
MXPA01008816A (es) 2002-05-14
ZA200108570B (en) 2003-01-20
DE50000755D1 (de) 2002-12-19
HUP0200411A3 (en) 2003-05-28
SK13252001A3 (sk) 2002-02-05
AU3556600A (en) 2000-10-09
CA2365083C (en) 2006-12-19
CN1152045C (zh) 2004-06-02
EP1163257A1 (de) 2001-12-19
PT1163257E (pt) 2003-03-31
SK283613B6 (sk) 2003-10-07
IL145017A (en) 2005-09-25
CN1344272A (zh) 2002-04-10
US6653491B1 (en) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8227596B2 (en) Process for the preparation of drospirenone
KR102527821B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
JP7116384B2 (ja) 高収率の血管漏出遮断薬の調製方法
JPH04297490A (ja) １７β　アルカノイル　３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法
US7884222B2 (en) Process for the production of tibolone
CZ20013277A3 (cs) Způsob přípravy esterů kyseliny 4,4-dimethyl-3ß-hydroxypregna-8,14-dien-21-karboxylové a meziprodukty při této přípravě
DK171850B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden
FR2552766A1 (fr) Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone
EP0115965B1 (en) Process for converting 17-keto-steroids to 16-beta-methyl-17-keto-steroids
EP1622926B1 (fr) Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-stero des-17-halogenes
US20060111332A1 (en) Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one
CA2327714C (en) Preparation of 4,4-dimethyl-5.alpha.-cholesta-8,14,24-triene-3.beta.-o1 and novel intermediate compounds
AU2002300302B2 (en) Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
US6753326B1 (en) 14, 15-.α.-methylene equilenine derivatives, methods for producing the same and medicaments containing them
US6683197B1 (en) Process for the production of 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-01 and intermediate products in process (I)
DE19817520C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24,-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (1)
EP0233543A1 (en) Processes for preparing cholesta-1,5,7-trien-3-ol
JP2000273099A (ja) ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP2011500740A (ja) １１β‐フルオロ‐３‐アセトキシエストラ‐３，５‐ジエン‐１７‐オン及びその生産方法