SK212000A3 - 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy - Google Patents

6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy Download PDF

Info

Publication number
SK212000A3
SK212000A3 SK21-2000A SK212000A SK212000A3 SK 212000 A3 SK212000 A3 SK 212000A3 SK 212000 A SK212000 A SK 212000A SK 212000 A3 SK212000 A3 SK 212000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mixture
dihydro
compound
pyrindine
pyrrolidin
Prior art date
Application number
SK21-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Alistair Lochead
Samir Jegham
Frederic Galli
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of SK212000A3 publication Critical patent/SK212000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 6-pyrolidin-2-ylpyrindinov, spôsobu ich prípravy a ich použitia pre farmaceutické prostriedky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a
R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Keď R2 znamená atóm vodíka, molekula zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahuje dva asymetrické atómy uhlíka, to je atóm uhlíka v polohe 6 a atóm uhlíka pyrolidínového kruhu, ku ktorému je pripojený. S rovnakou kombináciou substituentov R1,
R3, R4 a R5 zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať vo forme rôznych izomérov.
Keď R2 je iný ako atóm vodíka, atóm uhlíka v polohe 7 je tiež asymetrický. S rovnakou kombináciou substituentov R1, R2, R2, R a r5 zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovatí vo forme 8 rôznych optických izomérov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež existovaé vo forme zásad alebo adičných solí s kyselinami.
Podľa vynálezu je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravíú podľa postupu znázorneného v ďalej uvedenej schéme.
Schéma
(I) (VI)
Derivát všeobecného vzorca II, kde X znamená atóm halogénu a R2, R3, R4 a R5 majú už skôr uvedený význam, sa nechá reagovať s dietylpropándioátom v zásaditom prostredí, čím sa získa cez bis-alkyláciu cyklizovaný diester všeobecného vzorca III, ktorý sa zmydelní za kyslých podmienok, alebo prípadne za zásaditých podmienok, na kyselinu všeobecného vzorca IV, kde
Y znamená hydroxyskupinu. Táto kyselina sa môže previesť na ester všeobecného vzorca IV, kde Y znamená alkoxyskupinu, alebo alternatívne na Weinrebov amid všeobecného vzorca IV, kde
Y znamená (N-alkoxy)alkylaminoskupinu.
Derivát všeobecného vzorca IV sa potom spracuje buď podľa metódy opísanej v Tetrahedron Lett., (1984) 25 (46) 5271 alebo podľa metódy opísanej v J. Med. Chem. (1997) 39 3235. Podľa prvej z týchto metód sa derivát všeobecného vzorca IV nechá reagovať s oŕganohorečnatým činidlom odvodeným od 3-brómpropanamínu, v ktorom je amínová funkcia chránená silylovou funkciou, potom sa táto funkcia hydrolyzuje v kyslom prostredí. Podľa druhej z týchto metód sa derivát všeobecného vzorca IV nechá reagovať s N-vinylpyrolid-2-ónom za zásaditých podmienok, čím vznikne medziprodukt, ktorý sa hydrolyzuje v kyslom prostredí.
Získa sa imín všeobecného vzorca V, ktorý sa redukuje na derivát všeobecného vzorca VI činidlom, ako je borohydrid sodný alebo kyanoborohydrid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle.
Cis a trans stereoizoméry, ktoré vzniknú v priebehu tohto stupňa sa môžu oddeliť chromatografiou na viac polárne izoméry a menej polárne izoméry.
V prípade potreby je možné v tomto stupni rozdeliť tiež enantioméry, napríklad spracovaním cis alebo trans stereoizoméru všeobecného vzorca VI chirálnym substrátom, napríklad
S-prolínovým derivátom, za podmienok peptidovej kondenzácie, napríklad v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, čím sa získa derivát všeobecného vzorca I, kde R1 znamená prolinylovú skupinu, vo forme zmesi diastereoizomérov, ktoré je možné rozde4 liú chromatograficky. Enantioméry sa potom získajú spracovaním každého z diastereoizomérov v kyslom prostredí. Nakoniec a v prípade potreby je možné zaviesé skupinu R1 inú ako je atóm vodíka, tým, že sa uskutoční alkylácia dusíka v pyrolidínovom kruhu akýmkoľvek známym postupom, napríklad reduktívnou metyláciou podľa Eschweiler-Clarkovej metódy (formaldehyd a kyselina mravčia), alebo reduktívnou amináciou v prítomnosti aldehydu a kyanoborohydridu sodného, alebo alternatívne acyláciou, čím sa získa amid, ktorý sa redukuje na amín s použitím činidla, ako je lítiumalumíniumhydrid.
Pre určité zlúčeniny nemôžu byč vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca I prítomné všetky substituenty R2, R3, R4 a r5, v závislosti na ich povahe je možné tieto zlúčeniny zavádzač do jednej a/alebo ďalších zlúčenín všeobecných vzorcov III, IV, V, VI a I, kde R2, R3, R4 a/alebo R5 znamenajú atómy vodíka, podľa akéhokoľvek zo známych spôsobov, napríklad podľa spôsobu opísaného v J. Het. Chem. (1996) 33 1051 až 1056, prípadne po aktivácii dusíka v pyridínovom kruhu tvorbou zodpovedajúceho N-oxidu.
V nasledujúcich príkladoch je opísaná príprava radu zlúčenín podľa vynálezu. Elementárne mikroanalýzy a IR a NMR spektrá potvrdzujú štruktúry získaných zlúčenín.
Čísla v názvoch príkladov uvedené v zátvorkách zodpovedajú číslam v prvom stĺpci tabuľky 1 uvedenej ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Zlúčeniny č. 1 a 2)
Hydrochloridy (2:1) izomérov (±)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
1.1 Dietyl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6,6-dikarboxylát
3,25 g (0,140 mol) sodíka sa rozpustí v 200 ml etanolu v 500 ml trojhrdlovej banke. Pridá sa 7,53 g (0,047 mol) dietylmalonátu a roztok sa mieša počas 5 minút. Potom sa pridá 10 g (0,047 mol) 2,3-bis(chlórmetyl)pyridínu (opísaného v J. Het. Chem. (1972) 9 (4) 843 až 848) suspendovaného v 150 ml etanolu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín.
Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa 11,9 g produktu vo forme oleja.
1.2 6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-karboxylová kyselina vo forme hydrochloridu
Zmes 9,25 g (0,035 mol) dietyl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6,6-dikarboxylátu a 200 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín v 500 ml banke s okrúhlym dnom.
Zmes sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa vysuší v prítomnosti oxidu fosforečného. Získa sa 5,1 g produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
1.3 N-metoxy-N-metyl - 6,7 -dihydro- 5H-1 -pyrindin- 6 -karboxamid
Do 250 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom sa zavedie
9,9 g (49,6 mmol) 6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-karboxylovej kyseliny vo forme hydrochloridu rozpustenej v 120 ml dimetylformamidu. Po častiach sa pridá 9,65 g (59,5 mmol) 1,1'-karbonylbis-lH-imidazolu a reakčná zmes sa mieša, až vývin plynu ustane. Pridá sa 5,8 g (59,5 mmol) N-metoxymetylamín-hydrochloridu a v miešaní sa pokračuje počas 3 hodín.
. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje sa chloroformom. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli a eluuje sa zmesou 10/90 heptánu a etylacetátu. Získa sa 7,3 g produktu vo forme oleja.
1.4 Hydrochloridy izomérov (±)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
Do 250 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom sa zavedie 2,06 g (10 mmol) N-metoxy-N-metyl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-karboxamidu rozpusteného v 100 ml éteru, pridáva sa roztok [lakuna] (30 mmol) bróm[3-(2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disilacyklopent-l-yl)propyl] magnézia rozpusteného v 10 ml éteru pri teplote miestnosti počas 15 minút a roztok sa mieša počas 15 hodín. Zmes sa ochladí na 4°C a pomaly sa pridáva 20 ml
3,55 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Vzniknutá zrazenina sa odoberie, vyberie sa do etanolu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Po častiach sa pri 4°C pridáva 6,28 g (100 mmol) kyanoborohydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie do vody a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom, čím sa získajú surové reakčné produkty. Izoméry sa rozdelia chromatograficky na silikagéli, elúciou zmesí 95/5/0,5 chloroformu, metanolu a vodného amoniaku. Získa sa 0,65 g menej polárneho izoméru (označený ako izomér A) vo forme amorfnej pevnej látky, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (2:1) obvyklým postupom, teplota topenia: 228 až 229°C, a 0,27 g viac polárneho izoméru (označený ako izomér B) vo forme amorfnej pevnej látky, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (2:1) rovnakým postupom. Teplota topenia: 176 až 177°C.
Príklad 2 (Zlúčenina č. 7)
Hydrochlorid (2:1) (±)-6-(l-metylpyrolidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu (odvodeného od izoméru A)
Zmes 0,38 g (1,45 mmol) izoméru A (±)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu rozpusteného v 3,5 ml kyseliny mravčej a 3,5 ml 37 % vodného roztoku formaldehydu sa zohrieva na teplotu 100°C počas 2,5 hodiny v 25 ml banke s okrúhlym dnom.
Zmes sa ochladí a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje chloroformom a organická fáza sa vysuší a odparí sa, čím sa získa produkt vo forme zásady. Zásada sa prevedie na hydrochlorid (2:1) pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Získa sa 0,25g produktu.
Teplota topenia: 87 až 89°C.
Príklad 3 (Zlúčenina č. 8)
Fumarát (2:1) (±)-6-(l-metylpyrolidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrindinu (odvodeného od izoméru B)
Vychádza sa z viac polárneho izoméru získaného v stupni
1.4 a pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 2, pričom sa získa výsledná zlúčenina, ktorá sa prevedie na fumarát (2:1) .
Teplota topenia: 116 až 118°C.
Príklad 4 (Zlúčeniny č. 3 a 4)
Hydrochloridy (2:1) enantiomérov 6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu (odvodeného od izoméru A)
4.1 Etyl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-karboxylát
Do 1 1 banky s okrúhlym dnom sa zavedie 38 g (0,193 mol)
6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-karboxylovej kyseliny vo forme hydrochloridu rozpustenej v 500 ml etanolu a roztok sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín.
Reakčná zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie do vody a vodný roztok sa zalkalizuje pridaním uhličitanu draselného. Získaná zmes sa extrahuje chloroformom a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi 97/3 chloroformu a metanolu a odparí sa za zníženého tlaku. Získa sa 15 g produktu vo forme oleja.
4.2 Hydrochlorid (2:1) (±)-6-(4,5-dihydro-3H-pyrol-2-yl)-6,7-dihydro- 5 H-1 -pyrindinu
Do 500 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom sa v atmosfére argónu zavedie 65,5 ml (130 mmol) 2M roztoku lítiumdiizopropylamidu v hexáne. Roztok sa ochladí na -78°C a po kvapkách sa v priebehu 20 minút pridáva 14,56 g (130 mmol) N-vinylpyrolidin-2-ónu rozpusteného v 100 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša pri teplote -70°C počas 1 hodiny. Potom sa pridá 25 g (130 mmol) etyl-6,7-dihydro-5H-l-pyridin-6-karboxylátu rozpusteného v 100 ml tetrahydrofuránu a v miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas 20 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie do 500 ml vodnej 6 M kyseliny chlorovodíkovej . Získaný roztok sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa ochladí na 4°C. Potom sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom. Získa sa 18 g produktu vo forme oleja.
Hydrochlorid (2:1) sa získa obvyklým spracovaním zásady kyselinou chlorovodíkovou v etanole.
Teplota topenia: 204 až 205°C.
4.3 Izoméry (±)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu
Do 250 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom sa zavedie 18 g (97 mmol) ( + )-6-(4,5-dihydro-3H-pyrol-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu rozpusteného v 100 ml metanolu v prítomnosti 11 ml (193 mmol) kyseliny octovej . Zmes sa ochladí na 4°C a po častiach sa pridávajú 4 g (106 mmol) borohydridu sodného. Zmes sa mieša pri teplote 4°C počas 1 hodiny a hydrolyzuje sa pridaním 100 ml vody.
Vzniknutá zmes sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom a rozpúšťad lo sa odparí. Získané izoméry (A a B) sa rozdelia chromatograficky na silikagéli elúciou zmesí 90/10/1 chloroformu, metanolu a vodného amoniaku. Získa sa 6,6 g menej polárneho izoméru (izomér A) a 3,45 g viac polárneho izoméru (izomér B) .
4.4 Diastereoizoméry (S)-2-(6,7-dihydro-5H-l-pyridin-6-yl)-
-1-(pyrolidin-2-ylkarbonyl)pyrolidínu (odvodeného od izoméru A)
Do 100 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom sa zavedie pri teplote miestnosti 6,18 g (32,8 mmol) A izoméru (±)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu. Pridá sa 6,77 g (32,8 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 7,06 g (32,8 mmol) N-(1,1-dimetyletoxykarbonyl) - (S)-prolínu. Rýchlo sa vytvorí zrazenina. Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny.
Zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa spracuje 50 ml trifluóroctovej kyseliny, pričom sa roztok mieša počas 30 minút.
Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie do 200 ml ľadovej vody a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom a chloroformové extrakty sa vysušia a odparia. Produkty sa získajú ako zmes diastereoizomérov, ktoré sa rozdelia chromatograficky na silikagéli elúciou zmesí 90/10/1 chloroformu, metanolu a vodného amoniaku.
Získa sa 2,86 g menej polárneho diastereoizoméru vo forme hustého oleja, [oe]D 20 = + 48° (c = 1, MeOH) a 2,71 g viac polárneho diastereoizoméru vo forme hustého oleja, [a] = = -133,7° (c = 1, MeOH).
4.5 Hydrochlorid (2:1) (-)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-
-pyrindinu (zlúčenina č. 4)
2,70 g (9,46 mmol) menej polárneho diastereoizoméru (S)
-2-(6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-yl)-1- (pyrolidin-2-ylkarbonyl)pyrolidínu získaného v už skôr uvedenom stupni, rozpusteného v 50 ml vodnej 6 M kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu 100°C počas 48 hodín v 100 ml banke s okrúhlym dnom. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje chloroformom a extrakty sa vysušia a odparia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli elúciou zmesí 90/10/1 chloroformu, metanolu a vodného amoniaku. Vyčistený produkt sa spracuje 2 ekvivalentami kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Získa sa 1,8 g produktu vo forme hydrochloridu.
Teplota topenia: 241 až 242°C. [a)D 20 = -8,9° (c = 1, MeOH).
4.6 Hydrochlorid (2:1) (+)-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu (zlúčenina č. 3)
Vychádza sa z viac polárneho diastereoizoméru získaného v stupni 4.4 a pracuje sa podľa postupu opísaného v stupni 4.5 a získa sa výsledná zlúčenina vo forme hydrochloridu (2:1). Teplota topenia: 240 až 241°C. [a]D 20 = + 7,7° (c = 1, MeOH).
Príklad 5 (Zlúčeniny č. 5 a 6)
Hydrochloridy (2:1) enantiomérov 6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu (odvodeného od izoméru B)
5.1 Diastereoizoméry (S)-2-(6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-yl)-1-(pyrolidin-2-ylkarbonyl)pyrolidínu (odvodeného od izoméru B)
Vychádza sa z B izoméru získaného v stupni 4.3 a pracuje sa podľa postupu opísaného v stupni 4.4, pričom sa získajú požadované zlúčeniny.
Menej polárny diastereoizomér sa získa vo forme hustého oleja, [alD 20 = + 40,4° (c = 1, MeOH), a viac polárny diastereoizomér sa získa vo forme hustého oleja, [α]^2θ = -118,5° (c = 1, MeOH) .
5.2 Hydrochlorid (2:1) (-)-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-
-pyrindinu (zlúčenina č. 6)
Vychádza sa z menej polárneho diastereoizoméru získaného v stupni 5.1 a pracuje sa podľa postupu opísaného v stupni 4.5, pričom sa získa výsledná zlúčenina vo forme hydrochloridu (2:1) .
Teplota topenia: 223 až 224°C. [alD 20 = - 9,1° (c = 1, MeOH).
5.3 Hydrochlorid (2:1) (+)-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-
-pyrindinu (zlúčenina č. 5)
Vychádza sa z viac polárneho diastereoizoméru získaného v stupni 5.1 a pracuje sa podľa postupu opísaného v stupni 4.5, pričom sa získa výsledná zlúčenina vo forme hydrochloridu (2:1) .
Teplota topenia: 219 až 220°C. [a]D 20 = + 6,6° (c = 1, MeOH).
Príklad 6 (Zlúčenina č. 9)
Fumarát (3:2) (+)-6-(l-metylpyrolidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu
Vychádza sa z hydrochloridu (2:1) (-)-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu získaného v stupni 5.2 a pracuje sa postupom opísaným v príklade 2, pričom sa získa výsledná zlúčenina vo forme fumarátu (3:2).
Teplota topenia: 91 až 93°C. [a)D 20 = + 12,4° (c = 1, MeOH).
Príklad 7 (Zlúčenina č. 10)
Fumarát (3:2) (-)-6-(l-metylpyrolidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
Vychádza sa z hydrochloridu (2:1) (+)-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu získaného v stupni 5.3 a pracuje sa postupom opísaným v príklade 2, pričom sa získa výsledná zlúčenina vo forme fumarátu (3:2).
Teplota topenia: 110 až 112°C. [a]D 20 = - 10,3° (c = 1, MeOH) .
Príklad 8 (Zlúčenina č. 11)
Hydrobromid (2:1) ( + ) -4-chlór-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
8.1 1,1- dime tyle tyl -2-(6,7 -dihydro - 5H-pyrindin-6 -yl) pyrol i - dín-1-karboxylát
1/3 g (4,68 mmol) hydrochloridu (2:1) (±)-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu sa spracuje hydroxidom sodným, čím sa uvoľní zásada, ktorá sa extrahuje dichlôrmetánom a organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Odparený zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa 1,08 g (4,98 mmol) bis(1,1-dimetyletyl)dikarbonátu, zmes sa mieša počas 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Získa sa 1,44 g zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
8.2 1, l-dimetyletyl-2- (N-oxid-6,7-dihydro-5H-pyrindin-6-yl) pyrolidín-1-karboxylát
1,43 g (4,98 mmol) 1,l-dimetyletyl-2- (6,7-dihydro-5H-pyrindin-6-yl)pyrolidín-l-karboxylátu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa 1,11 g (6,47 mmol) 3-chlórperbenzoovej kyseliny a zmes sa mieša počas 1 hodiny.
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa dichlôrmetánom, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 1,50 g hustého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
8.3 Hydrobromid (2:1) (±)-4-chlór-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5 H-1-pyrindinu
1,50 g (4,93 mmol) l,l-dimetyletyl-2-(N-oxid-6,7-dihydro-5H-pyrindin-6-yl)pyrolidín-l-karboxylátu sa rozpustí v 21,lml fosforoxychloridu a roztok sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín.
Zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa vyberie do vody a vodného amoniaku na pH 10, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúciou zmesí 90/10 dichlórmetánu a metanolu. Produkt sa prevedie na soľ s kyselinou bromovodíkovou a hydrobromid sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a 2-propanolu. Získa sa 0,305 g zlúčeniny.
Teplota topenia: 210°C (rozklad) .
Príklad 9 (Zlúčenina č. 12)
Hydrobromid (2:1) ( + )-4-chlór-6-(l-metylpyrolidin-2-yl)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu
0,262 g (0,683 mmol) hydrobromidu (2:1) (±)-4-chlór-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindinu sa rozpustí v 20 ml etanolu, pridá sa 102 μΐ (1,37 mmol) 37 % formaldehydu, potom
78,2 μΐ (1,37 mmol) kyseliny octovej a potom pri teplote 0°C a v atmosfére argónu 86 mg (1,37 mmol) kyanoborohydridu sodného a zmes sa mieša počas 2 hodín.
Zmes sa zahustí do sucha, zvyšok sa vyberie do vody a potom do hydroxidu sodného na pH 10 a zmes sa extrahuje dichlórmetánom.
Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 0,167 g produktu, ktorý sa čistí chro14 matografiou na tenkej vrstve.
Získa sa 0,133 g zásady, ktorá sa spracuje bromovodíkovou kyselinou v prítomnosti kyseliny octovej a nakoniec sa izoluje 0,224 g hydrobromidu.
Teplota topenia: 220°C (rozklad).
Príklad 10 (Zlúčeniny č. 13 a 14)
Hydrobromid (2:1) ( + ) -2-chlór-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
10.1 6-chlórpyridín-2,3-dikarboxylová kyselina (pozri J. Org. Chem. (1990) 55 1928 až 1932).
1596 g (7 mol) kyseliny jodistej sa rozpustí vil vody, 1 1 acetonitrilu, potom sa pridá 80,67 g (0,493 mol) 2-chlórchinolínu rozpusteného vil tetrachlórmetánu.
Homogénna dvojfázová zmes sa mieša a pridá sa 2,04 g (9,86 mmol) chloridu ruténia. Reakcia je exotermická a spôsobuje var tetrachlórmetánu počas viac ako 1 hodiny. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a nechá sa stáť cez noc.
Zmes sa prefiltruje cez filtračný papier, vodná fáza sa oddelí po usadení fáz a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom a organické fázy sa spoja. Po premytí vodou, vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa izoluje 59,78 g zlúčeniny.
Teplota topenia: 139,5°C.
10.2 Dietyl-6-chlórpyridín-2,3-dikarboxylát g (54,6 mmol) 6-chlórpyridín-2,3-dikarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 70 ml etanolu, roztok sa ochladí na 4°C, po kvapkách sa pridáva 8 ml (109 mmol) tionylchloridu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zní15 ženého tlaku, zvyšok sa vyberie do 100 ml vody, pridá sa uhličitan draselný na pH 8 a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Po premytí, vysušení a odparení rozpúšťadla sa získa 13,7 g zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
10.3 6-chlórpyridín-2,3-dimetanol
13,56 g (52,6 mmol) dietyl-6-chlórpyridín-2,3-dikarboxylátu sa rozpustí v 100 ml etanolu, roztok sa ochladí na 3°C, pridajú sa 4 g (105 mmol) borohydridu sodného, potom po častiach 5,84 g (52,6 mmol) chloridu vápenatého, pričom sa monitoruje teplota. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje počas 24 hodín.
Zmes sa ochladí na teplotu 3°C, pridá sa roztok 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 36 ml vody, zmes sa mieša počas 30 minút, prefiltruje sa, zrazenina sa prepláchne etanolom, k filtrátu sa pridá koncentrovaný hydroxid sodný na pH 10, zmes sa zahustí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie do etanolu, zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku.
Získa sa 6,11 g zlúčeniny. Teplota topenia: 368 až 369°C.
10.4 6-chlór-2,3-di(chlórmetyl)pyridín
K 35 ml tionylchloridu sa pridá 5,45 g (31,4 mmol)
6-chlórpyridín-2,3-dimetanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín.
Zmes sa nechá vychladnúť, naleje sa na ľad a neutralizuje sa koncentrovaným hydroxidom sodným. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Získa sa 4,79 g zlúčeniny vo forme oleja.
10.5 Dietyl-2-chlór-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6,6-dikarboxylát
1,03 g (44,6 mmol) sodíka sa rozpustí v 60 ml etanolu, pridá sa 3,58 g (22,3 mmol) dietylmalonátu, zmes sa mieša počas 5 minút, ochladí sa na +2°C a pomaly sa pridáva 4,7 g 6-chlór-2,3-di (chlórmetyl)pyrindinu rozpusteného v 45 ml etanolu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a miešanie sa uskutočňuje počas 4 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie do vody, zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Získa sa 6,4 g zlúčeniny vo forme oleja.
10.6 Hydrobromid (2:1) (±)-2-chlór-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5 H-1-pyrindinu
2-chlór-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-karboxylová kyselina sa pripraví za podmienok podobných podmienkam opísaným v stupni 1.2, potom sa uskutočňuje postup za podmienok podobných podmienkam opísaným v stupňoch 4.1 až 4.3.
Teplota topenia: 200 až 203°C (A izomér)
224 až 225°C (B izomér).
Príklad 11 (Zlúčeniny č. 17 a 18)
Hydrobromid (2:1) (±)-2-metoxy-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
11.1 Dimetyl - 6 - chlórpyridín- 2,3 -dikarboxylát
Vychádza sa z 59,3 g (0,294 mol) 6-chlórpyridín-2,3-dikarboxylovej kyseliny, 500 ml metanolu a 47 ml tionylchloridu a pracuje sa za podmienok podobných podmienkam opísaným v stupni 10.2, pričom sa získa 64,8 g diesteru.
11.2 Dimetyl-6-metoxypyridín-2,3-dikarboxylát
6,1 g (0,265 mol) sodíka sa rozpustí v 300 ml metanolu, pridá sa 47 g (0,205 mol) metyl-6-chlórpyridín-2,3-dikarboxylátu rozpusteného v 100 ml metanolu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Chlorid sodný sa oddelí filtráciou, pridá sa opatrne niekoľko kúskov suchého ľadu, čím sa zmes nasýti oxidom uhličitým, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa rozdrobí v 100 ml vody a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa 39,3 g zlúčeniny.
Teplota topenia: 56 až 59 °C.
11.3 6-metoxypyridín-2,3-di(metanol) g (0,173 mol) dimetyl-6-metoxypyridín-2,3-dikarboxylátu sa rozpustí vil dietyléteru, pomaly sa pridá 13,14 g (0,346 mol) lítiumalumíniumhydridu, pričom sa teplota udržiava pod 30°C, potom sa zmes nechá miešať počas 1 hodiny a 30 minút. Pridá sa nasýtený vodný roztok síranu sodného, zmes sa chladí na 4°C, keď ustane vývin plynu a v miešaní sa pokračuje za studených podmienok počas 1 hodiny a 30 minút.
Zmes sa prefiltruje, pevná látka sa prepláchne metanolom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
11.4 Hydrobromid (2:1) (±)-2-metoxy-6-pyrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindinu
Vychádza sa zo 6-metoxypyridín-2,3-di(metanolu) a pracuje sa za podmienok podobných podmienkam podľa príkladov 10.4 až 10.6.
Teploty topenia: 208 až 209°C (A izomér)
172 až 174°C (B izomér).
V nasledujúcej tabuľke sú znázornené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti radu zlúčenín podľa vynálezu.
Tabulka
0 o N Q 'í0 1 1 r- % r+ σ> x 00 1 co CD + r-1 1 1 1 +12,4
o 0 • M P 228-229 176-177 240-241 241-242 219-220 223-224 87-89 116-118 91-93
Sol HC1 2:1 HC1 2:1 HC1 2:1 HC1 2:1 HC1 2:1 HC1 2:1 HC1 2:1 fum. 2:1 fum. 3:2
Poznámky A izomér B izomér odvodený od A izoméru odvodený od B izoméru odvodený od č.l odvodený od č.2 odvodený od č. 6
Stereochémia + 1 + 1 (+) enantiomér č.l (-) enantiomér č.l {+) enantiomér č.2 (-) enantiomér č.2 + 1 + 1 (+) enantiomér č.8
m Cú x x x x x x x x x
tá x x x x x x x x x
r4 (Z x x x x x x r> X o n X U m X o
KJ rH CM m m CD t CO CH
-10,3 1 1 1 1 f 1 1 1
04 <n m cn M* σι
rd M M o CM m cn o r-
<—1 **** CM CM CM rd CM rd
ο o o o TF o rd 00 CM
rd 04 o CM n cn o r-
rd Csl Csl CM CM CM rd CM rd
Csl rd rd rd rd rd rd rd rd ‘
m 04 04 CM Csl CM rd CM CM
g M M M P M rd M M
X m x CQ X o X X
M-l X x x X X x X X
m
>ó M M M M M M M M
Ό MU MU MU MU 'Φ MU MU MU
O g g g g g g g g
O O O O O O O O
'> N N N N N N N N
C H Ή H •rd H •H •H •H
Φ
Ό X CQ a ca c x
>
75
0
co
>Ó
M
MU
g
O t**·. „«t ,Μ*.
•H + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1
+J **>* x—* x—* >—* X—* x—*
C
(0
K
<1)
X C1 C1 x x x X x x
(*) m
fd i“d •d x x
s s O o u o u o
o o
<n í*) m (*>
x x x x x x x x x
o υ o u
o rd CM CO LT) kO r> CO
rd rd rd rd rd rd rd rd rd
MO • -ri
C >1 0
<u Ό Ch
g <0 v-M
<0 n P
c M0 CO
N N
·· >
S >,
x c •
g H •o
□ r-1 <0
Md <U r—1
£ U) 2£
z >1 N
Q X 0
M
Ό >, <J MO
••d H C
g o <D g o (U g
M X» u Q. <0 c
O N
M >, XI MU C Q) X x M
•ú ?
MO (U (0
C >
0) □
g <0
rú rí
C '3 N
N <n
tu
% U
x M X X < •rd u Ch Ή Λ 0 0
z P >C
n Ch
3
•o 4-1
•H g n
M o
0 p > •
rH <0 x
jC •H <0 o
0 •rH (U
0 M Ό g O c <u Ch o S S
> P rd
x: > P II 0
M0 C (D g K P MO 3 P 0 r—1 (U P Ch
<0 C N 0 •H Ό Ch <u •P (U •rl υ
G MO MÚ
i MU 4->
i—1 P c 0
υ 3 (U p
x Λ g
? l <0 MU
CM tí tí
S 1 N (U
ŕ-1 X~X Ό
Q M (U
n i U 0 > 3
o • '3
H Λ P n
O (U •
Ch r—1 P t
'r—1 <0 z
P o
m •rd *-*
+J υ
> MO α o N
M | Q
10 P 1—1
g <n
3 L—t
Ή >
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobia testom, ktoré preukazujú ich terapeutické vlastnosti.
Študovali sa na afinitu k receptorom nikotínu podľa postupov opísaných v prácach Anderson a Arneric, Eur. J. Pharmacol. (1994) 253 261 a Halí a kol., Brain Res. (1993) 600 127.
Samci krýs Sprague Dawley s hmotnosťou 150 až 200 g sa dekapitujú a rýchlo sa vyberie celý mozog, homogenizuje sa v 15 objemoch 0,32 M roztoku sacharózy pri teplote 4°C a potom sa centrifuguje pri 1 000 x g počas 10 minút. Sedimenty sa vyhodia a supernatant sa centrifuguje pri 20 000 x g počas 20 minút pri teplote 4°C. Sedimenty sa odoberú a homogenizujú sa s použitím homogenizátora Polytron™ v 15 objemoch dvakrát destilovanej vody pri teplote 4°C, potom sa centrifugujú pri 8 000 x g počas 20 minút. Sedimenty sa vyhodia a supernatant a povrchová vrstva kože (buffy coat) sa centrifuguje pri 4 000 x g počas 20 minút, sedimenty sa odoberú, premyjú sa dvakrát destilovanou vodou pri teplote 4°C a ešte raz sa centrifugujú a potom sa skladujú pri teplote -80°C.
V deň pokusu sa tkanivo nechá pomaly roztopiť a suspenduje sa v 3 objemoch pufra. 150 μΐ tejto membránovej suspenzie sa inkubuje pri teplote 4°C počas 120 minút v prítomnosti 100 μΐ 1 nM [3H]cytisínu vo výslednom objeme 500 μΐ pufra v prítomnosti alebo bez prítomnosti testovanej zlúčeniny. Reakcia sa ukončí filtráciou cez filtre Whatman GF/B™ vopred spracované polyetylénimínom, filtre sa premyjú dvakrát 5 ml pufra pri teplote 4°C a rádioaktivita zachytená na filtri sa meria kvapalinovou scintigrafiou. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 10 μπι (-)-nikotínu. Nešpecifická väzba predstavuje 75 až 85 % celkovej väzby zachytenej na filtri. Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa stanoví percento inhibície špecifickej väzby [3H]cytisínu a potom sa vypočíta IC50, čo je koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby. Hodnoty IC^q pre zlúčeniny podľa vynálezu sú v rozsahu 0,001 a 1 μΜ.
Výsledky biologických testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny sú účinnými a selektívnymi cholinergickými ligandami pre receptory nikotínu.
Tieto výsledky odporúčajú použitie týchto zlúčenín na ošetrovanie alebo prevenciu ochorení spojených s dysfunkciou receptorov nikotínu, najmä v centrálnom nervovom systéme alebo v gastrointestinálnom systéme.
V centrálnom nervovom systéme tieto ochorenia zahŕňajú poruchy vedomia presnejšie poruchy pamäti, ale tiež poruchy pozornosti spojené s Alzheimerovou chorobou, s patologickým stárnutím (Age-Associated Memory Impairment, AAMI), s Parkinsonovou chorobou, s trizómiou 21 (Downov syndróm), s Korsakoffovým alkoholickým syndrómom a s vaskulárnou demenciou (multi-infarct dementia, MID).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež použiteľné na ošetrovanie motorických porúch pozorovaných pri Parkinsonovej chorobe alebo iných neurologických porúch, ako sú Huntingtonova chorea, Tourettov syndróm, oneskorená dyskinéza a hyperkinéza.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť tiež na kuratívne alebo symptomatické liečenie cerebrovaskulárnych úrazov a cerebrálnych hypoxických záchvatov. Môžu sa použiť v prípadoch psychiatrickej patológie, ako sú schizofrénia, depresia, stavy úzkosti, záchvaty paniky, stavy nutkania a obsesívne chovanie. Môžu tiež preventívne pôsobiť proti symptómom spojeným s odvykaním tabaku, alkoholu alebo iných látok, ktoré vyvolávajú závislosť, ako sú kokaín, LSD, konope alebo benzodiazepíny. Takisto sa môžu použiť na liečenie bolesti.
V gastrointestinálnom systéme sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné na liečenie Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, syndrómu dráždivosti čriev a obezity.
Nakoniec sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť vo forme akéhokoľvek prostriedku vhodného na enterálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie, ako sú tablety, povlečené tablety, želatínové kapsuly, oblátkové kapsuly, piteľné alebo injikovateľné suspenzie alebo roztoky, ako sú sirupy alebo ampuly, transdermálne náplaste atď., v zmesi s vhodnými prísadami a v dávkach, ktoré umožňujú dennú aplikáciu od 0,01 do 20 mg/kg.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vo forme čistého optického izoméru alebo zmesi týchto izomérov, zodpovedajúca všeobecnému vzorcu I v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, o
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a
    R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa imín všeobecného vzorca V (V) kde , r\ a majú význam uvedený v nároku 1, redukuje na derivát všeobecného vzorca VI (VI) a potom sa v prípade potreby rozdelia stereoizoméry a/alebo enantioméry, a nakoniec sa v prípade potreby zavedie skupina R1, ktorá je iná ako atóm vodíka, alkyláciou na dusíku pyrolidínového kruhu.
  3. 3. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 spolu s pomocnou látkou.
SK21-2000A 1997-07-09 1998-07-07 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy SK212000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9708706A FR2765874B1 (fr) 1997-07-09 1997-07-09 Derives de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1998/001446 WO1999002517A1 (fr) 1997-07-09 1998-07-07 Derives de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK212000A3 true SK212000A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=9509040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK21-2000A SK212000A3 (en) 1997-07-09 1998-07-07 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6184229B1 (sk)
EP (1) EP1000056A1 (sk)
JP (1) JP2002508004A (sk)
KR (1) KR20010021617A (sk)
CN (1) CN1262680A (sk)
AR (1) AR013192A1 (sk)
AU (1) AU8544498A (sk)
BG (1) BG104037A (sk)
BR (1) BR9811672A (sk)
CA (1) CA2295666A1 (sk)
CO (1) CO4890850A1 (sk)
EE (1) EE200000018A (sk)
FR (1) FR2765874B1 (sk)
HU (1) HUP0003856A2 (sk)
IL (1) IL133536A0 (sk)
NO (1) NO20000066L (sk)
PL (1) PL338123A1 (sk)
SK (1) SK212000A3 (sk)
TR (1) TR200000057T2 (sk)
WO (1) WO1999002517A1 (sk)
ZA (1) ZA986047B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005126340A (ja) * 2003-10-22 2005-05-19 Kureha Chem Ind Co Ltd 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
KR20110075044A (ko) 2007-04-02 2011-07-05 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
CA2974324A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Zita S. Netzel Drug delivery methods and systems
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227391A (en) * 1992-04-10 1993-07-13 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232933A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000018A (et) 2000-08-15
AU8544498A (en) 1999-02-08
JP2002508004A (ja) 2002-03-12
TR200000057T2 (tr) 2000-08-21
FR2765874B1 (fr) 1999-08-13
EP1000056A1 (fr) 2000-05-17
CN1262680A (zh) 2000-08-09
CO4890850A1 (es) 2000-02-28
NO20000066D0 (no) 2000-01-06
WO1999002517A1 (fr) 1999-01-21
CA2295666A1 (en) 1999-01-21
FR2765874A1 (fr) 1999-01-15
HUP0003856A2 (hu) 2001-10-28
US6184229B1 (en) 2001-02-06
BG104037A (en) 2001-04-30
IL133536A0 (en) 2001-04-30
BR9811672A (pt) 2000-09-19
PL338123A1 (en) 2000-09-25
AR013192A1 (es) 2000-12-13
NO20000066L (no) 2000-03-09
KR20010021617A (ko) 2001-03-15
ZA986047B (en) 1999-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4995203B2 (ja) 精神病および神経変性障害の処置のための、ｎ−ＡＣｈＲのコリン作動性リガンドとしての（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ヘテロアリール］−アミン
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
CN101243083A (zh) 萘啶化合物
FR2786769A1 (fr) Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101243082A (zh) 治疗cns障碍的六氢－吡咯并－异喹啉化合物
JP2020502184A (ja) 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体
CN111867585A (zh) 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
SK284339B6 (sk) Deriváty pyridopyranoazepínu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
TW200303312A (en) 4-(Oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CA2171579A1 (en) Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and application thereof in therapeutics
JP5134755B2 (ja) ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
JPWO2002060907A1 (ja) 複素環化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
SK212000A3 (en) 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy
WO2010007032A1 (en) Piperidine based ureas as nk1 antagonists
US6143761A (en) 2,3-dihydrofuro [3,2-β]pyridin, preparation and application thereof in therapy
EP2496579B1 (en) 1-substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders
JP4402957B2 (ja) ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用
JP2022509434A (ja) 疼痛に対して活性があるピペラジニル及びピペリジニルキナゾリン－４（３ｈ）－オン誘導体
CZ139298A3 (cs) Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného
IL128902A (en) History - N- (2-Benzothiazol) - 1 piperidinethanamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2005514422A6 (ja) ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用
CZ200030A3 (cs) Deriváty 6-pyrrolidin-2-ylpyrindinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CN101878201B (zh) 稠合茚满化合物
MXPA00000352A (en) 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy
JP7390401B2 (ja) 縮合環化合物、その製造方法及び用途